專利名稱：氰基取代的二氫嘧啶化合物及其治療疾病的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型化合物，因?yàn)檫@種新型化合物阻止有絲分裂，使其可用于治療例如癌癥等增殖性疾病。
背景技術(shù)：
細(xì)胞增殖和程序性細(xì)胞死亡在生物生長發(fā)育中具有重要作用。在例如癌癥等增殖性疾病中，細(xì)胞增殖和/或程序性細(xì)胞死亡過程常常發(fā)生紊亂。例如，可能因?yàn)橥蛔兪辜?xì)胞周期正調(diào)節(jié)蛋白過量表達(dá)或細(xì)胞周期負(fù)調(diào)節(jié)蛋白缺乏，導(dǎo)致癌細(xì)胞的細(xì)胞分裂增強(qiáng)。或者，可能因?yàn)檫^量表達(dá)凋亡負(fù)調(diào)節(jié)蛋白，使癌細(xì)胞不能程序性細(xì)胞死亡。所以，需要開發(fā)使癌細(xì)胞恢復(fù)關(guān)卡控制和程序性細(xì)胞死亡過程的新型化療藥物。
一種治療人類癌癥的方法是以細(xì)胞周期發(fā)展中的重要蛋白為打擊目標(biāo)。細(xì)胞周期為了從一個階段進(jìn)入下一個階段，必須完成某些必要過程。細(xì)胞周期中存在多個迫使細(xì)胞過程和時相按正常順序進(jìn)行的關(guān)卡。一個關(guān)卡是在有絲分裂中期存在的紡錘體關(guān)卡。以有絲分裂重要功能蛋白為目標(biāo)的多種小分子啟動紡錘體關(guān)卡，從而抑制有絲分裂細(xì)胞。在抑制有絲分裂細(xì)胞的小分子中，在臨床具有抗腫瘤活性的小分子還誘導(dǎo)凋亡(即程序性細(xì)胞死亡伴有的形態(tài)變化)。有效治療癌癥的藥物可誘導(dǎo)關(guān)卡控制及其之后的程序性細(xì)胞死亡。
已知抑制有絲分裂和引起凋亡的大多數(shù)化合物以微管結(jié)合劑發(fā)揮作用。這些化合物改變微管動力不穩(wěn)定性，間接改變有絲分裂紡錘體的功能/結(jié)構(gòu)，從而抑制有絲分裂。因?yàn)槠渲写蠖鄶?shù)化合物以微管蛋白(所有微管的組分)為目標(biāo)，它們也影響微管具有作用的正常細(xì)胞過程。所以，需要特異性針對增殖細(xì)胞相關(guān)蛋白如Eg5的小分子。
Eg5是幾種驅(qū)動蛋白樣運(yùn)動蛋白之一，所述驅(qū)動蛋白樣運(yùn)動蛋白位于有絲分裂紡錘體而且已知其是雙極性有絲分裂紡錘體形成和/或功能所必需的。最近有關(guān)于一種小分子干擾有絲分裂紡錘體雙極性的報(bào)告(Mayer，T.U.等，1999，Science 286(5441)971-4)。更準(zhǔn)確地說，這種小分子誘導(dǎo)形成異常有絲分裂紡錘體，其中單星形排列的微管從一對中央中心體發(fā)出，而染色體與微管遠(yuǎn)端連接。觀測到單星形排列后，就稱所述小分子為“monastrol”。這種單星排列現(xiàn)象以前曾在免疫性去除Eg5運(yùn)動蛋白的有絲分裂細(xì)胞中觀察到。
表現(xiàn)不同的單星排列現(xiàn)象有助于確定monastrol為潛在Eg5抑制劑。實(shí)際上，進(jìn)而用體外檢測證實(shí)monastrol抑制Eg5驅(qū)動性微管運(yùn)動。此外，monastrol對相關(guān)驅(qū)動蛋白運(yùn)動或細(xì)胞內(nèi)高爾基體運(yùn)動有關(guān)的運(yùn)動沒有明顯影響。無論是免疫性去除Eg5或monastrol抑制Eg5而出現(xiàn)單星排列現(xiàn)象的細(xì)胞停止在細(xì)胞周期M期。然而不幸的是，無論哪種機(jī)制引起的有絲分裂停止均是暫時的。(Kapoor，2000.J.Cell.Biol.150(5)975-80)。單星排列現(xiàn)象和monastrol引起的細(xì)胞有絲分裂停止均是可逆的。細(xì)胞可以恢復(fù)形成正常的雙極性有絲分裂紡錘體，完成有絲分裂，并且進(jìn)入細(xì)胞周期和正常的細(xì)胞增殖。說明誘導(dǎo)短暫有絲分裂停止的Eg5小分子抑制劑不可能有效治療癌細(xì)胞增生。盡管如此，發(fā)現(xiàn)monastrol引起有絲分裂停止引起人們的極大關(guān)注，因此，需要進(jìn)一步研究鑒定能夠用來以有效治療人類癌癥的方式調(diào)節(jié)Eg5運(yùn)動蛋白的化合物。還需要探索這些化合物與其它抗腫瘤藥物的聯(lián)合應(yīng)用。
發(fā)明概述本發(fā)明化合物阻止有絲分裂，因此，可以用于治療增殖性疾病。例如，本發(fā)明化合物可用作抗增殖藥物和抗癌藥物。更具體地講，本發(fā)明包括式I化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物和溶劑化物， 其中R1選自氫、烷基和環(huán)烷基；R2和R3各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)H、烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基和雜芳基烷基；或者R2和R3也可一起構(gòu)成碳環(huán)或雜環(huán)；R4選自以下基團(tuán)烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、氨基烷基、雜環(huán)烷基烷基、CN、C(O)R5、CO2R5、C(O)SR5和CONR5R6；R5和R6各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)H、烷基、環(huán)烷基、羥烷基、鏈烯基、烷氧基、硫代烷氧基、烷氧基烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基和雜環(huán)烷基烷基，或者N-R5R6一起構(gòu)成雜環(huán)烷基；Z選自O(shè)、S和NR8；R8選自H、CN、亞磺酰氨基、OR7、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜芳基和雜芳基烷基；R7選自H、烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基和雜芳基烷基。
根據(jù)一個實(shí)施方案，本發(fā)明化合物包括式IA化合物、其對映異構(gòu)體、非對映并構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物和溶劑化物 其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5獨(dú)立選自H、鹵素、低級烷基、O-烷基、O-芳基、NH-烷基、NH-芳基、N-烷基烷基、N-烷基芳基、N-芳基芳基，前提是至少Y1、Y2、Y3、Y4和Y5其中之一為芳基或雜芳基，而剩余基團(tuán)同以上定義。
本發(fā)明還提供通過調(diào)節(jié)Eg5運(yùn)動蛋白治療增殖性疾病(例如癌癥)的方法，該方法包括給予需要所述治療的哺乳動物類有效量的至少一種同上定義的式I或IA化合物。
說明書本發(fā)明還提供同上定義的式I和IA化合物、使用所述化合物的藥用組合物以及使用所述化合物的方法。
下列各種術(shù)語的定義用于描述本發(fā)明化合物。各種術(shù)語無論是單獨(dú)使用或者作為更大基團(tuán)的一部分，對這些術(shù)語的定義適用于整個說明書(除非有其它限制性具體要求)。
除非有其它定義，本文中單獨(dú)使用或作為其它基團(tuán)一部分的術(shù)語“烷基”是指鏈烷(烴)衍生的包含1-12個碳原子的一價基團(tuán)。烷基為任選取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和烴基。當(dāng)被取代時，烷基可以被最多四個取代基(所定義的R)在任何有效的連接點(diǎn)上取代。當(dāng)涉及某個烷基被烷基取代時，替換使用“支鏈烷基”。示例性的未取代烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。示例性取代基包括但不限于一種或多種以下基團(tuán)芳基、鹵基(例如F、Cl、Br、I)、鹵代烷基(例如CCl3或CF3)、烷氧基、烷硫基、羥基、羧基(-COOH)、烷氧基羰基(-C(O)R)、烷基羰氧基(-OCOR)、氨基(-NH2)、氨基甲?；?-NHCOOR-或-OCONHR-)、脲(-NHCONHR-)或巰基(-SH)。定義的烷基還可以包含一個或多個碳碳雙鍵或一個或多個碳碳三鍵。
本文中單獨(dú)使用或作為其它基團(tuán)一部分的術(shù)語“鏈烯基”是指包含2-12個碳原子以及至少一個碳碳雙鍵的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴基。
本文中單獨(dú)使用或作為其它基團(tuán)一部分的術(shù)語“鏈炔基”是指包含2-12個碳原子以及至少一個碳碳三鍵的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴基。
符號“C”后面的下標(biāo)數(shù)字限定具體基團(tuán)可以包含的碳原子數(shù)。例如“C1-6烷基”是指1-6個碳原子的直鏈或支鏈的飽和碳鏈；其實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、異戊基和正己基。取決于上下文，“C1-6烷基”也可以指連接兩個基團(tuán)的C1-6亞烷基；其實(shí)例包括丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基、2-甲基-丁烷-1，4-二基等?！癈2-6鏈烯基”是指含有至少一個碳碳雙鍵以及2-6個碳原子的直鏈或支鏈的碳鏈；其實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基和己烯基。取決于上下文，“C2-6鏈烯基”也可以指連接兩個基團(tuán)的C2-6鏈烯二基；其實(shí)例包括乙烯-1，2-二基(次亞乙烯基)、2-甲基-2-丁烯-1，4-二基、2-己烯-1，6-二基等?！癈2-6鏈炔基”是指含有至少一個碳碳三鍵以及2-個碳原子的直鏈或支鏈的碳鏈；其實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和己炔基。
本文中單獨(dú)使用或作為其它基團(tuán)一部分的術(shù)語“環(huán)烷基”是指碳原子間沒有交替雙鍵或共振雙鍵的3-15個碳原子的環(huán)狀烷基。環(huán)烷基中可包含1-4個環(huán)。示例性的未取代環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛烷基等。示例性的取代基包括一個或多個以下基團(tuán)鹵素、烷基、烷氧基、烷基羥基、氨基、硝基、氰基、巰基和/或烷硫基。
本文中單獨(dú)使用或作為其它基團(tuán)一部分的術(shù)語“烷氧基”或“烷硫基”是指分別通過氧鍵(-O-)或硫鍵(-S-)連接的上述烷基。
本文中單獨(dú)使用或作為其它基團(tuán)一部分的術(shù)語“烷氧基羰基”是指通過羰基連接的烷氧基。烷氧基羰基為下式基團(tuán)-C(O)OR，其中R為直鏈或支鏈C1-6烷基。
本文中單獨(dú)使用或作為其它基團(tuán)一部分的術(shù)語“烷基羰基”是指通過羰基連接的烷基。
本文中單獨(dú)使用或作為其它基團(tuán)一部分的術(shù)語“烷基羰氧基”是指通過氧鍵連接的烷基羰基。
本文中單獨(dú)使用或作為其它基團(tuán)一部分的術(shù)語“芳基烷基”是指連接上述烷基的芳族環(huán)。
本文中單獨(dú)使用或作為其它基團(tuán)一部分的術(shù)語“芳基”是指單環(huán)或雙環(huán)芳族環(huán)，例如苯基、取代的苯基等以及稠合的基團(tuán)(例如萘基、菲基等)。因此芳基包含至少一個含6個原子的環(huán)、最多5個所述環(huán)、最多22個原子并且在相鄰碳原子或合適雜原子之間含有交替(共振)雙鍵。芳基可以任選被一個或多個取代基取代，所述取代基包括但不限于鹵素、烷基、烷氧基、羥基、羧基、氨基甲?；?、烷氧基羰基、硝基、鏈烯氧基、三氟甲基、氨基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、氰基、烷基S(O)m(m＝0、1或2)或巰基。
本文中單獨(dú)使用或作為其它基團(tuán)一部分的術(shù)語“氨基”是指-NH2。“氨基”可以任選被一個或兩個(相同或不同)取代基取代，例如以下取代基烷基、芳基、芳基烷基、鏈烯基、鏈炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基烷基、硫代烷基、羰基或羧基。上述取代基可進(jìn)一步被羧酸、本文限定的烷基或芳基的任何取代基取代。在某些實(shí)施方案中，氨基被羧基或羰基取代構(gòu)成N-?；騈-氨基甲?；苌铩?br> 本文中單獨(dú)使用或作為其它基團(tuán)一部分的術(shù)語“碳環(huán)”是指3-7個碳原子的飽和或部分飽和的穩(wěn)定單環(huán)烴基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。碳環(huán)可以被任選取代是指碳環(huán)可以在一個或多個可取代的環(huán)位置被一個或多個獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代烷基(優(yōu)選低級烷基)、烷氧基(優(yōu)選低級烷氧基)、硝基、單烷基氨基(優(yōu)選低級烷基氨基)、二烷基氨基(優(yōu)選二[低級]烷基氨基)、氰基、鹵基、鹵代烷基(優(yōu)選三氟甲基)、鏈烷酰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基酰氨基(優(yōu)選低級烷基酰氨基)、烷氧基烷基(優(yōu)選低級烷氧基[低級]烷基)、烷氧基羰基(優(yōu)選低級烷氧基羰基)、烷基羰氧基(優(yōu)選低級烷基羰氧基)和芳基(優(yōu)選苯基)，所述芳基任選被鹵基、低級烷基和低級烷氧基取代。
本文中單獨(dú)使用或作為其它基團(tuán)一部分的術(shù)語“環(huán)烷基”是指含3-9個碳原子、優(yōu)選3-7個碳原子的完全飽和或部分不飽和的烴環(huán)。此外，環(huán)烷基可以被取代。取代的環(huán)烷基是指所述環(huán)含有1、2或3個、優(yōu)選1個選自以下的取代基鹵基、烷基、取代的烷基、鏈烯基、鏈炔基、硝基、氰基、氧代(＝O)、羥基、烷氧基、硫代烷基、-CO2H、-C(＝O)H、CO2-烷基-、-C(＝O)烷基、酮基、＝N-OH、＝N-O-烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、5或6元酮縮醇(即1，3-二氧戊環(huán)或1，3-二噁烷)、-NR′R″、-C(＝O)NR′R″、-CO2NR′R″、-C(＝O)NR′R″、-NR′CO2R″、-NR′C(＝O)R″、-SO2NR′R″和-NR′SO2R″，其中R′和R″各自獨(dú)立選自氫、烷基、取代的烷基和環(huán)烷基，或者R′和R″一起構(gòu)成雜環(huán)或雜芳環(huán)。
本文中單獨(dú)使用或作為其它基團(tuán)一部分的術(shù)語“雜芳基”是指取代和未取代的5-6元單環(huán)、9或10元雙環(huán)以及11-14元三環(huán)芳族基團(tuán)，其中至少一個環(huán)含有至少一個雜原子(O、S或N)。雜芳基包含雜原子的各環(huán)可以包含一個或兩個氧原子或硫原子和/或1-4個氮原子，前提是各環(huán)中雜原子總數(shù)為四個或四個以下并且各環(huán)含有至少一個碳原子。雙環(huán)或三環(huán)構(gòu)成的稠合環(huán)只可以包含碳原子并且可以為飽和、部分飽和或不飽和基團(tuán)。氮原子和硫原子可以任選被氧化，氮原子還可以任選被季銨化。雙環(huán)或三環(huán)雜芳基必須包含至少一個完整芳族環(huán)，而其它稠合環(huán)或環(huán)可以為芳族或非芳族環(huán)。雜芳基可以在任何環(huán)的任何有效氮原子或碳原子連接。雜芳環(huán)系可以包含0、1、2或3個選自以下的取代基鹵基、烷基、取代的烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、硫代烷基、-CO2H、-C(＝O)H、-CO2-烷基、-C(＝O)烷基、苯基、芐基、苯基乙基、苯氧基、苯硫基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、-NR′R″、-C(＝O)NR′R″、-CO2NR′R″、-C(＝O)NR′R″、-NR′CO2R″、-NR′C(＝O)R″、-SO2NR′R″和-NR′SO2R″，其中R′和R″各自獨(dú)立選自氫、烷基、取代的烷基和環(huán)烷基，或者R′和R″一起構(gòu)成雜環(huán)或雜芳環(huán)。
示例性的單環(huán)雜芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基等。
示例性的雙環(huán)雜芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、對氧萘酮基、氧雜萘鄰?fù)⒈讲⑦拎?、鄰二氮雜萘基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氫異吲哚基、四氫喹啉基等。
示例性的三環(huán)雜芳基包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫噸基等。
本文中單獨(dú)使用或作為其它基團(tuán)一部分的術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指環(huán)中一個碳原子被選自O(shè)、S或N的雜原子替代并且最多再有三個碳原子可以被所述雜原子替代的環(huán)烷基(非芳族基團(tuán))。
本文中單獨(dú)使用或作為其它基團(tuán)一部分的術(shù)語“雜環(huán)”是指包含碳原子以及選自氮、硫和/或氧的其它原子的5-7個環(huán)單元的飽和或部分不飽和的穩(wěn)定單環(huán)環(huán)系。優(yōu)選雜環(huán)基為5或6-元單環(huán)并且包含1、2或3個選自氮、氧和/或硫的雜原子。雜環(huán)可以任選被取代是指雜環(huán)可以在一個或多個可取代的環(huán)位置被一個或多個獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代烷基(優(yōu)選低級烷基)、烷氧基(優(yōu)選低級烷氧基)、硝基、單烷基氨基(優(yōu)選低級烷基氨基)、二烷基氨基(優(yōu)選二[低級]烷基氨基)、氰基、鹵基、鹵代烷基(優(yōu)選三氟甲基)、鏈烷?；?、氨基羰基、單烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基酰氨基(優(yōu)選低級烷基酰氨基)、烷氧基烷基(優(yōu)選低級烷氧基[低級]烷基)、烷氧基羰基(優(yōu)選低級烷氧基羰基)、烷基羰氧基(優(yōu)選低級烷基羰氧基)和芳基(優(yōu)選苯基)，所述芳基可以任選被鹵基、低級烷基和低級烷氧基取代。所述雜環(huán)的實(shí)例有異噁唑基、咪唑啉基、噻唑啉基、咪唑烷基、吡咯基、吡咯啉基、吡喃基、吡嗪基、哌啶基、嗎啉基和三唑基。雜環(huán)可以通過雜環(huán)中可獲得穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的碳原子或任何雜原子連接到母體結(jié)構(gòu)。
本文中單獨(dú)使用或作為其它基團(tuán)一部分的術(shù)語“雜環(huán)基”是指包含碳原子和選自氮、硫和/或氧的其它原子的飽和或部分不飽和的穩(wěn)定單環(huán)、橋接單環(huán)、雙環(huán)和螺環(huán)系。優(yōu)選雜環(huán)基為碳原子和1、2或3個選自氮、氧和/或硫的雜原子組成的5或6-元單環(huán)或8-11元雙環(huán)基團(tuán)。本文涉及“雜環(huán)基”的術(shù)語“任選取代”是指雜環(huán)基可以在一個或多個可取代的環(huán)位置被一個或多個獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代烷基(優(yōu)選低級烷基)、烷氧基(優(yōu)選低級烷氧基)、硝基、單烷基氨基(優(yōu)選低級烷基氨基)、二烷基氨基(優(yōu)選二[低級]烷基氨基)、氰基、鹵基、鹵代烷基(優(yōu)選三氟甲基)、鏈烷?；被驶?、單烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基酰氨基(優(yōu)選低級烷基酰氨基)、烷氧基烷基(優(yōu)選低級烷氧基[低級]烷基)、烷氧基羰基(優(yōu)選低級烷氧基羰基)、烷基羰氧基(優(yōu)選低級烷基羰氧基)和芳基(優(yōu)選苯基)，所述芳基可以任選被鹵基、低級烷基和低級烷氧基取代。所述雜環(huán)基的實(shí)例有異噁唑基、咪唑啉基、噻唑啉基、咪唑烷基、吡咯基、吡咯啉基、吡喃基、吡嗪基、哌啶基、嗎啉基和三唑基。雜環(huán)基可以通過雜環(huán)基中可獲得穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的碳原子或任何雜原子連接到母體結(jié)構(gòu)。
術(shù)語“雜原子”是指根據(jù)需要獨(dú)立選擇的O、S或N。應(yīng)當(dāng)注意如果任何雜原子不滿足其化合價，則認(rèn)為由氫原子滿足其化合價。
術(shù)語“鹵素”或“鹵基”是指根據(jù)需求獨(dú)立選擇的氯、溴、氟或碘。
當(dāng)一個官能團(tuán)限定為“被保護(hù)”時，這就意味著所述官能團(tuán)為其修飾形式以防止在被保護(hù)位置發(fā)生不需要的副反應(yīng)。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員能夠從現(xiàn)有技術(shù)的應(yīng)用中選擇適合本發(fā)明化合物的保護(hù)基團(tuán)，參考標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)例如Greene，T.W.等，Protective Groups in OrganicSynthesis，Wiley，N.Y.(1991)。
本文使用的術(shù)語“患者”包括所有的哺乳動物類。
本發(fā)明化合物與有機(jī)酸或無機(jī)酸的鹽的合適實(shí)例有鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽和磷酸鹽。還包括不適合藥學(xué)用途但是可用于其它用途的鹽，例如用于分離或提純游離化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)體，無論是混合形式或純凈形式，還是基本純凈形式都包括在本發(fā)明內(nèi)。本發(fā)明化合物的定義包括其所有可能立體異構(gòu)體及它們的混合物。尤其包括具有指定活性的外消旋形式和分離的旋光性異構(gòu)體。外消旋形式可以用物理方法拆解，例如分餾結(jié)晶、分離或結(jié)晶非對映異構(gòu)體衍生物或者手性柱色譜法分離。單獨(dú)的旋光性異構(gòu)體可以用外消旋體按照常規(guī)方法獲得，例如與旋光性酸生成鹽后結(jié)晶。
應(yīng)當(dāng)理解的是本發(fā)明包括式I化合物的前體藥物形式。前體藥物的各種形式在本領(lǐng)域中眾所周知。
所述前體藥物衍生物的例子參見(a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard主編(Elsevier，1985)；Methods in Enzymology，第42卷，pp.309-396，K.Widder等主編，(Academic Press，1985)；(b)A Textbook of Drug Design and Development，主編Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard，第5章，“Design and Application of Prodrugs”，H.Bundgaard，pp.113-191(1991)；(c)H.Bundgaard，Advanced Drug Deliver Reviews，8，pp.1-38(1992)；(d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；(e)N.Kayeka等，Chem.Phar.Bull.，32，692(1984)。
總體上來說，本發(fā)明包括式I化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、其藥學(xué)上接受的鹽、前體藥物和溶劑化物， R1為氫、烷基或環(huán)烷基。R2和R3各自獨(dú)立為H、烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基或雜芳基烷基；或者，R2和R3可以一起構(gòu)成碳環(huán)或雜環(huán)。R4為烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、氨基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、CN、COR5、CO2R5或CONR5R6。R5和R6各自獨(dú)立為H、烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基烷基，或者N-R5R6一起構(gòu)成雜環(huán)烷基。Z為O、S或NR8；R8為H、CN、亞磺酰氨基、OR7、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳基烷基。R7為H、烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基或雜芳基烷基。
本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施方案包括同以上定義的式I化合物，其中R1為烷基；R2選自芳基和雜芳基；R3為H；R4選自烷基、芳基烷基、CO2R5和CONR5R6；R5和R6獨(dú)立選自H、烷基、氨基烷基、羥烷基、苯基氨基和芳基烷基；Z選自O(shè)、S和NR8；R8選自H和CN。
在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式I化合物，其中R2為雜芳基。優(yōu)選的雜芳基包括任選取代的噻吩基、噁唑基、異噁唑基和呋喃基。優(yōu)選的取代基包括甲基、乙基、鹵基、鹵代烷基(例如CF3)或芳基(例如苯基或取代的苯基)。優(yōu)選的苯基取代基包括烷基，例如甲基、烷氧基(例如甲氧基)、鹵基(F、Cl或Br)、鹵代烷基(例如CF3)、氨基(例如二甲基氨基)或烷氧基烷基(例如乙氧基甲基)。
另一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明包括同以上定義的式I化合物，其中R4選自烷基、芳基烷基、CO2R5和CONR5R6。
又一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明包括同以上定義的式I化合物，其中R4為CO2R5；Z為O；R5為乙基。
再一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明包括同以上定義的式I化合物，其中R4為CONR5NR6；Z為O；R5為H；R6為甲基、乙基、丙基、苯基、環(huán)丙基、羥乙基、噻吩基或2-丙烯基。
另一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明包括同以上定義的式I化合物，其中R1為CH3；R2為芳基；R4為CO2R5；R5為烷基；Z為O。
又一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明包括同以上定義的式I化合物，其中R1為CH3；R2為芳基；R4為CONR5R6；R5為烷基，R6為H；Z為O。
根據(jù)一個實(shí)施方案，本發(fā)明包括式IA化合物 并且包括其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物和溶劑化物，其中R1選自氫、烷基和環(huán)烷基；Y1、Y2、Y3、Y4和Y5獨(dú)立選自H、鹵素、低級烷基、O-烷基、O-芳基、NH-烷基、NH-芳基、N-烷基烷基、N-烷基芳基、N-芳基芳基，前提是至少Y1、Y2、Y3、Y4和Y5其中之一為芳基或雜芳基；
R4選自烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、氨基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、CN、COR5、CO2R5和CONR5R6；R5和R6獨(dú)立選自H、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基和雜環(huán)烷基烷基；Z選自O(shè)、S和NR8；R8選自以下基團(tuán)H、CN、亞磺酰氨基、OR7、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜芳基和雜芳基烷基；R7選自H、烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基和雜芳基烷基。
在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，Y2為芳基或雜芳基。在優(yōu)選實(shí)施方案中，Y2為任選取代的以下基團(tuán)苯基、吡啶基、噻唑基、吡咯基或二唑基。優(yōu)選的取代基包括Br、Cl、F、甲基、乙基或CF3。
根據(jù)本發(fā)明一個實(shí)施方案，本發(fā)明包括式IA化合物，其中R4為烷基、芳基烷基、CO2R5或CONR5R6。
根據(jù)另一個實(shí)施方案，本發(fā)明包括式IA化合物，其中R1為烷基；R4選自烷基、芳基烷基、CO2R5和CONR5R6；R5和R6獨(dú)立選自H、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基和芳基烷基；Z選自O(shè)、S和NR8；R8選自H和CN。
根據(jù)又一個實(shí)施方案，本發(fā)明包括式IA化合物，其中R4為CO2R5或CONR5R6；Z為O。
在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式IA化合物，其中R4選自烷基和芳基烷基；Z為O。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式IA化合物，其中R1為CH3；R4為CO2R5；R5為烷基；Z為O。
本發(fā)明進(jìn)一步提供藥用組合物，該組合物包含同以上定義的式I或IA化合物和藥學(xué)上可接受的載體。藥用組合物還可任選包含至少一種其它配制為固定劑量的抗癌藥物。
本發(fā)明還提供通過調(diào)節(jié)Eg5運(yùn)動蛋白和/或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡治療增殖性疾病的方法，該方法包括給予需要這樣治療的哺乳動物類有效量的至少一種同以上定義的式I化合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供通過調(diào)節(jié)Eg5運(yùn)動蛋白治療增殖性疾病的方法，該方法包括給予需要這樣治療的哺乳動物類有效量的至少一種同以上定義的式I或Ia化合物以及(同時或序貫)至少一種其它抗癌藥物。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述增殖性疾病為癌癥。
某些式I化合物通?？梢愿鶕?jù)以下流程和本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員的知識制備。本發(fā)明的范圍還包括式I和IA化合物的溶劑化物(例如水合物)。溶劑化物的制備方法在本領(lǐng)域中眾所周知。因此，本發(fā)明化合物可以為游離形式或水合物形式，可以按照以下流程的示例性方法制備。
流程I Z為S的式I化合物可以按照流程I制備。將酮或醛I(例如苯甲醛，R2為苯基，R3為H)與乙?；阴０稩II縮合獲得為異構(gòu)體混合物的Knoevenagel產(chǎn)物IV。將其與S-對甲氧基苯甲基硫脲反應(yīng)獲得被保護(hù)的二氫嘧啶硫酮V。用脫水劑例如Burgess試劑(甲氧基羰基磺酰胺基)三乙基氫氧化銨內(nèi)鹽將V中伯酰氨基脫水得到VI中的氰基取代基。通過與R4X反應(yīng)引入N3取代基，其中R4為烷基或?；鳻為離去基團(tuán)，或者R4X為異氰酸酯或鹵代甲酸酯。在水存在下用酸處理除去保護(hù)基團(tuán)獲得Z為S的式I化合物。
流程II Z為O、NH或NR8的式I化合物的制備可以從Knoevenagel產(chǎn)物IV與O-甲基異脲的反應(yīng)開始獲得O-甲基二氫嘧啶VIII。用脫水試劑例如Burgess試劑將伯酰胺轉(zhuǎn)化為腈基。通過與R4X反應(yīng)引入N3取代基，其中R4為烷基或?；?，而X為離去基團(tuán)，或者R4X為異氰酸酯或鹵代甲酸酯。在水存在下用酸處理除去甲基醚保護(hù)基團(tuán)獲得Z為O的式I化合物。或者，在醋酸銨或氨基化氰的乙醇溶液存在下用氫氧化銨處理式X化合物獲得Z為NH或NR8的式I化合物式I化合物還可以通過Bignelli反應(yīng)制備(D.J.Brown，ThePyrimidines，WileyNew York，1962，440)。
流程III固相合成 式I化合物可以按照流程III描述在固相載體制備。初始化合物XI表示用于固體載體合成的結(jié)合樹脂的芐基醇，其制備使用●表示的Merrifield樹脂和2-甲氧基-4-羥基苯甲醛，接著用還原劑例如NaBH4還原所得醛。用試劑例如六氯乙烷和三苯基膦的THF溶液將芐基醇轉(zhuǎn)化為芐基氯生成式XII樹脂。氯化物用硫脲置換生成異硫脲樹脂XIII。在式R2COR3酮或式R2CHO存在下，將所得樹脂用過量酮酰胺例如乙酰胺(III，R1為CH3)處理生成結(jié)合樹脂的式XIV嘧啶硫酮。在堿存在下，用R4X引入N3取代基形成式XV的結(jié)構(gòu)，其中X為離去基團(tuán)，而R4為烷基或酰基，或者R4X為異氰酸酯或鹵代甲酸酯?？梢杂迷噭├鏐urgess試劑將伯酰胺脫水形成腈基以獲得式XVI化合物。用不同的條件可以將產(chǎn)物從樹脂裂解生成式I化合物，其中Z由使用的裂解方法決定。在酸的水溶液中裂解將生成Z為O的式I化合物，而在無水酸性條件下裂解將生成Z為S的式I化合物?；蛘撸诖姿徜@存在下處理結(jié)構(gòu)為XVI的樹脂將生成Z為NH的式I化合物，而用氨基化氰處理則獲得Z為NHCN的式I化合物。
流程IV 式XVIII化合物可以用3-氨基-3-烷基丙烯腈XVII按流程IV的示例性方法制備。式XVII化合物與酸的水溶液例如鹽酸反應(yīng)，接著用原甲酸三乙酯處理獲得式XVIII化合物。在堿例如三乙胺存在下，式XVIII化合物與O-甲基異脲反應(yīng)提供式XIX的嘧啶。式XIX嘧啶可以與有機(jī)金屬類(例如Grignard試劑R3MgBr)在溶劑(例如乙醚或四氫呋喃)中反應(yīng)獲得式XX嘧啶，它是R2為H的IX化合物。按照流程II類似方法，式XX可以轉(zhuǎn)化為式XXII化合物，它是一種式I化合物，其中R4為乙氧基羰基，R2為H。
或者，Z＝O的式I化合物可以根據(jù)流程V制備。按照E.H.Hu等介紹的方法(J.Org.Chem，1998，63，3454-3457)，在脲、氯化亞銅和三氟化硼乙醚合物存在下，將式Ia羰基化合物與式III酰基乙酰胺縮合生成中間體XXIII。用三氟醋酸酐在吡啶在中脫水獲得腈XXIV。通過與R4X反應(yīng)引入N3取代基獲得式I化合物，其中R4為烷基或?；?，而X為離去基團(tuán)，或者R4X為異氰酸酯或鹵代甲酸酯。用堿(例如氫化鈉或LDA)在質(zhì)子惰性的溶劑(例如二甲基甲酰胺或四氫呋喃)中完成脫質(zhì)子化。
流程V 在另一個方法中，Z＝O的式I化合物可以按照流程VI制備。在脲和縮聚磷酸酯存在下，式II羰基化合物與式III酰基乙酰胺縮合直接生成腈XXIV。按照流程V介紹的方法引入N3取代基。R4為氨基羰基的式I化合物還可以如下獲得首先生成反應(yīng)性中間體例如式XXV的硝基苯基氨基甲酸酯，隨后將其與胺反應(yīng)。
流程VI 在所有上述流程中，2-酰基乙腈衍生物即R1COCH2CN可以替代式III化合物。
流程VII(實(shí)施例116-117) R4為氨基甲酸酯的式Ia化合物可以根據(jù)流程VII制備。按照方法1的步驟，在縮聚磷酸酯(PPE)存在下，可以將適當(dāng)?shù)娜┡c乙?；阴０泛碗蹇s合獲得高產(chǎn)率的二氫嘧啶酮產(chǎn)物。按照方法2的步驟將此化合物與二異丙基氨基鋰和氯甲酸乙酯反應(yīng)主要獲得N-1氨基甲酸酯，然后按照方法3的描述，使其與芳基或雜芳基硼酸經(jīng)過鈀催化的Suzuki偶合反應(yīng)獲得本發(fā)明化合物。
流程VIII(實(shí)施例118-121) 類似地，R4為脲的式Ia化合物可以根據(jù)流程VIII制備。按照方法4的步驟，將方法1中獲得的二氫嘧啶酮化合物與氫化鈉和異氰酸乙酯反應(yīng)獲得唯一的N-1脲，然后按照方法3的描述，將其與芳基或雜芳基硼酸經(jīng)過鈀催化的Suzuki偶合反應(yīng)獲得本發(fā)明化合物。
流程IX(實(shí)施例122-139，144-145) 流程IX中介紹了備用反應(yīng)順序，其中可以先進(jìn)行鈀催化的偶合反應(yīng)，然后在二氫嘧啶酮環(huán)N-1的位置加上環(huán)外的脲基。因此按照方法5，可以在鈀催化劑存在下使方法1的二氫嘧啶酮產(chǎn)物與適當(dāng)?shù)姆蓟螂s芳基硼酸反應(yīng)獲得聯(lián)芳基產(chǎn)物。隨后按照方法4的步驟，在氫化鈉的存在下使其與異氰酸酯反應(yīng)以較好產(chǎn)率獲得本發(fā)明化合物?？梢詫⑾鄳?yīng)的羧酸前體用亞硫酰氯和疊氮化鈉按照方法6處理獲得各種異氰酸酯試劑。
流程X(實(shí)施例140-141) 流程IX的改進(jìn)方法涉及由方法1制備的二氫嘧啶酮的硼酸衍生物的生成，具體由流程X介紹。在鈀催化劑存在下，使適當(dāng)芳基鹵化物與4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二-1，3，2-二氧雜硼雜戊烷反應(yīng)制備硼酸衍生物。隨后按照方法7的步驟，在新的鈀催化劑存在下將其與適當(dāng)芳基鹵化物反應(yīng)獲得所需聯(lián)芳基化合物。接著按照方法4的步驟，在氫化鈉存在下與異氰酸酯反應(yīng)獲得較高產(chǎn)率的本發(fā)明化合物。
流程XI(實(shí)施例142-143) 噁二唑-取代的式IA化合物可以根據(jù)流程X制備。按照方法8的步驟，在三氟化硼存在下合適的芳基醛可以與乙?；阴０泛碗蹇s合，接著用三氟醋酸酐脫水獲得二氫嘧啶酮化合物。按照方法4的步驟，使二氫嘧啶酮與異氰酸酯和氫化鈉反應(yīng)獲得N-1取代的脲，它可以進(jìn)一步與氫氧化鋰按照方法9反應(yīng)生成羧酸。將羧酸用肼和BOP試劑處理獲得相應(yīng)的?；ｋ拢侔凑辗椒?0將其用原乙酸三乙酯或烷基酸環(huán)化獲得本發(fā)明化合物。
如在技術(shù)背景部分所述，Eg5是一種促進(jìn)細(xì)胞周期有絲分裂中的紡錘體雙極性形成的驅(qū)動蛋白樣運(yùn)動蛋白。更準(zhǔn)確地說，Eg5的作用是在有絲分裂中使有絲分裂紡錘體微管排序成束。因此，Eg5通過細(xì)胞周期M期中紡錘體關(guān)卡參與調(diào)節(jié)細(xì)胞周期。盡管不希望受任何理論的束縛，但是還是認(rèn)為本發(fā)明化合物用作Eg5抑制劑。理論上得出這樣的結(jié)論的原因是本發(fā)明化合物誘導(dǎo)單極性單星排列的微管(單星現(xiàn)象)，而且已經(jīng)證明當(dāng)Eg5活性沒有時，出現(xiàn)單星現(xiàn)象。不管其作用機(jī)制如何，已經(jīng)證實(shí)本發(fā)明化合物破壞雙極性紡錘體、紡錘體關(guān)卡啟動、抑制有絲分裂、程序性細(xì)胞死亡和抑制腫瘤細(xì)胞增殖。此外，本發(fā)明化合物非短暫性抑制有絲分裂細(xì)胞周期停止，而是使細(xì)胞進(jìn)入程序性細(xì)胞死亡。本發(fā)明化合物的效力非常強(qiáng)，在低μM或μM以下濃度時就使體外人體細(xì)胞有絲分裂中止及凋亡。另外，與微管劑相比，本發(fā)明化合物不破壞微管的動力性不穩(wěn)定性。因此，本發(fā)明化合物可以更特異性針對增殖細(xì)胞的有絲分裂紡錘體，可能產(chǎn)生不同于現(xiàn)有抗癌藥物的毒性類型。
本發(fā)明化合物具有各種藥理特性；式I化合物特別誘導(dǎo)阻止有絲分裂，因此認(rèn)為本發(fā)明化合物為Eg5抑制劑。從而，新型式I化合物可用于治療各種增殖性疾病(包括但不限于Eg5運(yùn)動蛋白相關(guān)性疾病)，例如癌癥、自身免疫性疾病、病毒性疾病、真菌性疾病、神經(jīng)變性性疾病和心血管疾病。
更具體地講，式I化合物可用于治療各種癌癥，包括但不限于下列癌癥a)癌，包括膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、肝癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌)、食管癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌和皮膚癌(包括鱗狀細(xì)胞癌)；b)淋巴系造血系統(tǒng)腫瘤，包括白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性淋巴母細(xì)胞性白血病、B細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛細(xì)胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤；c)髓系造血系統(tǒng)腫瘤，包括急性和慢性髓細(xì)胞白血病、骨髓增生異常綜合征和前髓細(xì)胞白血病；d)間充質(zhì)來源腫瘤，包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；e)中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，包括星型細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；f)其它腫瘤，包括黑素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性干皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌和卡波濟(jì)氏肉瘤。
一般來說，由于運(yùn)動蛋白在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖中具有重要作用，所以各種抑制劑可用作可逆細(xì)胞抑制劑，所述細(xì)胞抑制劑可用于治療以細(xì)胞增殖異常為特征的所有疾病，例如良性前列腺增生、家族性腺上皮增生性息肉病、神經(jīng)纖維瘤病、動脈粥樣硬化、肺纖維化、關(guān)節(jié)炎、銀屑病、腎小球腎炎、血管成形術(shù)或血管外科手術(shù)后血管再狹窄、肥大性疤痕形成、炎癥性腸病、移植排斥反應(yīng)、內(nèi)毒素性休克和真菌感染。
式I和Ia化合物誘導(dǎo)凋亡。凋亡反應(yīng)異?？梢娪诙喾N人類疾病。式I化合物作為凋亡調(diào)節(jié)劑可用于治療癌癥(包括但不限于上述類型癌癥)、病毒感染(包括但不限于皰疹病毒、痘病毒、Epstein-Bar病毒、仙臺病毒和腺病毒)、阻止HIV感染患者的AIDS發(fā)展、自身免疫性疾病(包括但不限于系統(tǒng)性狼瘡、紅斑、自身免疫性腎小球腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、炎癥性腸病和自身免疫性糖尿病)、神經(jīng)變性性疾病(包括但不限于阿耳茨海默氏病、AIDS相關(guān)性癡呆、帕金森氏病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化、色素性視網(wǎng)膜炎、脊髓肌肉萎縮和腦變性)、骨髓增生異常綜合征、再生障礙性貧血、心肌梗死伴隨的局部損傷、中風(fēng)和再灌注損傷、心律不齊、動脈粥樣硬化、毒素性肝病或酒精性肝病、血液性疾病(包括但不限于慢性貧血和再生障礙性貧血)、肌肉骨骼系統(tǒng)變性性疾病(包括但不限于骨質(zhì)疏松和關(guān)節(jié)炎)、阿司匹林敏感型鼻竇炎、囊性纖維化、多發(fā)性硬化、腎病和癌性疼痛。
式I和Ia化合物可以調(diào)節(jié)細(xì)胞RNA和DNA合成水平。因此，這些化合物可用于治療各種病毒感染(包括但不限于HIV、人類乳狀瘤病毒、皰疹病毒、痘病毒、Epstein-Barr病毒、仙臺病毒和腺病毒)。
式I和Ia化合物可用于化學(xué)預(yù)防癌癥?；瘜W(xué)預(yù)防定義為通過阻止最初的誘變或阻止已有異常的癌前細(xì)胞而抑制侵襲性癌癥的發(fā)生發(fā)展、或者抑制腫瘤復(fù)發(fā)。
式I化合物也可用于抑制腫瘤血管形成和轉(zhuǎn)移。
本發(fā)明還可抑制其它運(yùn)動蛋白，例如包括但不限于與以下組分相應(yīng)的人類運(yùn)動蛋白Xklp2、MKLP1、CHO1、chromokinesins、Nod、Cenp-E、MCAK、BimC家族成員和Kar3家族成員。此外，在本發(fā)明方法中使用的化合物也可用作其它驅(qū)動蛋白或驅(qū)動蛋白樣蛋白的抑制劑，因此可有效治療其它驅(qū)動蛋白或驅(qū)動蛋白樣蛋白的相關(guān)性疾病。
本發(fā)明化合物也可以與已知的抗癌療法聯(lián)合應(yīng)用(一起用藥或序貫用藥)，例如放射療法或細(xì)胞抑制劑或細(xì)胞毒性藥物，例如但不限于DNA活性藥物(例如順鉑或阿霉素)；拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑(例如依托泊苷)；拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑(例如CPT-11或托泊替康)；天然生成或合成的微管藥物(例如紫杉醇、多西他賽或者埃坡霉素)；激素藥物(例如他莫昔芬)；胸苷酸合酶抑制劑(例如5-氟尿嘧啶)；抗代謝藥物(例如甲氨蝶呤)。
如果配制成固定劑量，這種混合產(chǎn)品可以使用下述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物和批準(zhǔn)劑量范圍內(nèi)的其它活性藥物或療法。當(dāng)不能配制成混合制劑時，式I和Ia化合物也可與已知抗癌藥物或細(xì)胞毒性藥物序貫應(yīng)用。本發(fā)明不限制用藥順序；式I和Ia化合物可以在給予已知抗癌藥物或細(xì)胞毒性藥物之前、同時或之后給予。
各種檢測方法本發(fā)明化合物藥理特性可用許多藥理方法證實(shí)。可用本發(fā)明化合物及其鹽進(jìn)行以下典型藥理測定。式I和Ia化合物具有抗增殖活性。優(yōu)選化合物的IC50值小于或等于10μM。
細(xì)胞培養(yǎng)用加有10％胎牛血清的RPMI-1640維持細(xì)胞系。
72小時增殖測定將細(xì)胞加入96孔板中，細(xì)胞密度為3,000-6,000細(xì)胞/孔(取決于使用的細(xì)胞系)。培養(yǎng)過夜。然后一式三份處理細(xì)胞，制備7個濃度的劑量反應(yīng)曲線。DMSO最大濃度決不超過0.5％。細(xì)胞接觸化合物72小時。用Promega的XTT或MTS測定細(xì)胞增殖。在該測定中使用的卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、白血病和結(jié)腸直腸人類癌癥細(xì)胞系包括但不限于例如A2780S、SKBR3、MDA-MB-231、PC3、LX-1、K562、HT-29、WiDr、HCT-15和HCT116。72小時細(xì)胞增殖測定顯示式I化合物具有活性，抑制一種或多種以上所列細(xì)胞系細(xì)胞增殖，IC50小于或等于約10μM。
集落生長測定使用標(biāo)準(zhǔn)集落測定檢測對A2780卵巢癌細(xì)胞的集落生長抑制。簡單地說，在6孔組織培養(yǎng)板(Falcon，F(xiàn)ranklin Lakes，NJ)中接種200個細(xì)胞/孔，讓細(xì)胞附著18小時。檢測培養(yǎng)基為加有10％胎牛血清的RPMI-1640。然后一式二份處理細(xì)胞，制備6個濃度的劑量反應(yīng)曲線。DMSO最大濃度決不超過0.5％。細(xì)胞接觸化合物4、8或72小時。然后去除化合物，用2體積PBS洗滌細(xì)胞。然后更換為正常生長培養(yǎng)基。每3天更換新鮮的培養(yǎng)基為集落提供營養(yǎng)。在第10-14天用Optimax成像站計(jì)數(shù)集落數(shù)。利用非線性回歸分析確定抑制50％或90％集落形成所需要的化合物濃度(分別為IC50或IC90)。變異系數(shù)(SD/平均值，n＝3)＝30％。接觸細(xì)胞24小時時，集落形成測定顯示式I和Ia化合物具有活性。
聯(lián)合研究-集落生長測定檢測式I和Ia的Eg5抑制劑與其它抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用的聯(lián)合研究與標(biāo)準(zhǔn)集落生長測定基本相同，僅僅是化合物處理不同。聯(lián)合研究中，用式I和Ia化合物與另一種抗腫瘤藥物同時處理細(xì)胞。同時或序貫加藥；加藥順序和處理時間長短(1-20小時)均不同。使用比較聯(lián)合用藥處理細(xì)胞存活率和單藥處理細(xì)胞存活率的多元線，在等輻射熱量分析和可加性包絡(luò)的基礎(chǔ)上進(jìn)行數(shù)據(jù)評價。
細(xì)胞周期分析用流式細(xì)胞儀監(jiān)測式I和Ia化合物處理細(xì)胞的細(xì)胞周期類型。簡單地說，在標(biāo)準(zhǔn)6孔培養(yǎng)板接種A2780卵巢癌細(xì)胞，細(xì)胞密度為2×105/孔，讓其生長17小時。然后使細(xì)胞接觸不同濃度式I和Ia化合物2-24小時。接觸化合物后，收獲細(xì)胞，用碘化丙錠染色，測定DNA含量，還用合適免疫試劑對有絲分裂和凋亡蛋白生物標(biāo)記染色，包括例如抗磷酸蘇氨酸脯氨酸(anti-phospho-ThreonineProline)、抗M期磷酸蛋白2(MMP2)和抗p85 PARP。細(xì)胞周期類型分析測定顯示式I和Ia化合物具有活性，細(xì)胞有絲分裂和凋亡率明顯增加。
免疫化學(xué)測定在4室載玻片上加入A2780卵巢癌細(xì)胞或PTK2更格盧鼠腎臟上皮細(xì)胞，細(xì)胞密度為200-2000細(xì)胞/孔，讓其附著過夜。然后以100nM-50μM的濃度分別用式I和Ia化合物處理細(xì)胞4-30小時，固定以及透化細(xì)胞，然后染色。染色劑包括例如碘化丙錠、DAPI、若丹明、毒傘素、抗α微管蛋白、抗β微管蛋白、抗γ微管蛋白和合適的熒光標(biāo)記二抗。利用熒光和聚焦熒光顯微鏡顯示細(xì)胞圖像。式I和Ia化合物抑制雙極紡錘體形成，誘導(dǎo)形成單星排列的微管。
本發(fā)明主題還包括上述用途的含至少一種以上定義的式I或Ia化合物或至少一種其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的藥物，包括控制癌癥、炎癥和關(guān)節(jié)炎，以及應(yīng)用以上定義的式I或Ia化合物制備藥物的用途，所述藥物對如前所述的增殖性疾病具有治療作用，包括對癌癥、炎癥和/或關(guān)節(jié)炎具有治療作用。
下述實(shí)施例和制備方法介紹制備以及應(yīng)用本發(fā)明的方式和工藝，它們用于說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)明確的是，存在其它屬于后面的權(quán)利要求書限定的本發(fā)明宗旨和范圍內(nèi)的實(shí)施方案。
實(shí)施例15-氰基-3，6-二氫-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-硫代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯A.步驟1將6.42g乙?；阴０贰?.0g 3-硝基苯甲醛、0.61ml醋酸以及0.21ml哌啶在30ml甲苯中的混合物加熱回流。使用Dean Stark捕集器除去共沸產(chǎn)生的水?；亓?h后，反應(yīng)混合物冷卻至室溫，出現(xiàn)大量固體，將其用300ml EtOAc和25ml MeOH的溶液處理，然后濾出固體，用15ml EtOAc沖洗兩次獲得3.1g所需產(chǎn)物，收率25％。
B.步驟2將200mg實(shí)施例1步驟1的產(chǎn)物、198mg 2-(4-甲氧基芐基)-2-硫代假脲鹽酸鹽、84mg醋酸鈉在3.6ml DMF中的混合物在85℃加熱15h，然后冷卻至室溫。所得反應(yīng)混合物用制備型HPLC提純(色譜柱YMC S5 ODS 20×100mm)，將所需部分濃縮至干。加入飽和碳酸氫鈉(50ml)，用EtOAc(3×50ml)萃取，合并的EtOAc萃取液用30ml鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾后真空濃縮獲得126.1mg所需產(chǎn)物，收率36％。
C.步驟3將實(shí)施例1步驟2的化合物(86.5mg)和Burgess試劑(150mg)在7.0ml無水THF中的混合物在室溫下攪拌1h，真空濃縮，然后用制備型HPLC提純(色譜柱YMC S5 ODS 20×100mm)獲得80.8mg所需產(chǎn)物，收率87％。
D.步驟4實(shí)施例1步驟3的化合物(60mg)和吡啶(0.1ml)的0.6ml二氯甲烷溶液中加入17μL氯甲酸乙酯，攪拌2.5h后，再加入22μL氯甲酸乙酯，將反應(yīng)混合物攪拌2h，然后加入0.3ml三氟醋酸，將所得混合物再攪拌1h，真空濃縮，用DMF、甲醇和少量二氯甲烷稀釋，過濾，然后用制備型HPLC提純(色譜柱YMC S5 ODS 20×100mm)獲得22.5mg產(chǎn)物，收率42.7％。MS(M-H)+＝345。HPLC RT＝2.85min(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，包含0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液，4min，4ml/min，在220nm監(jiān)測)實(shí)施例25-氰基-3，6-二氫-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯A.步驟1將10.92g碳酸氫鈉滴加到7.83g實(shí)施例1步驟1的化合物和7.48g O-甲基硫酸氫異脲的DMF(100ml)溶液中，產(chǎn)生氣體。將反應(yīng)混合物攪拌2h，然后在65℃加熱過夜，冷卻至室溫，用800ml EtOAc稀釋，用水(2×100ml)和鹽水(1×100ml)洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾后真空濃縮。所得殘余物用醋酸乙酯-二氯甲烷-己烷研磨獲得5.48g所需固體產(chǎn)物(56％)。
B.步驟2將實(shí)施例2步驟1化合物(209mg)和Burgess試劑(274.5mg)在二氯甲烷(5ml)和THF(10ml)中的混合物攪拌過夜。真空濃縮反應(yīng)混合物，用150ml EtOAc稀釋，然后用飽和碳酸氫鈉(2×30ml)和鹽水(1×30ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮。所得殘余物用硅膠色譜法提純獲得136mg(69.4％)所需產(chǎn)物。
C.步驟3在0℃、氬氣氛下，將1.23ml吡啶加入到2.075g實(shí)施例2步驟2化合物的二氯甲烷(30ml)溶液，然后緩慢加入0.87ml氯甲酸乙酯。將反應(yīng)混合物升至室溫，攪拌3h，用飽和碳酸氫鈉(50ml)和鹽水(50ml)的混合物稀釋，用EtOAc萃取三次，合并各層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾后真空濃縮，用硅膠色譜法提純獲得2.57g(98％)所需產(chǎn)物。
D.步驟4將2.5ml TFA加入到1.44g實(shí)施例2步驟3化合物的CH3CN(25ml)和水(2.5ml)溶液，將反應(yīng)混合物攪拌2h，出現(xiàn)大量白色固體。濾出固體，用CH3CN(3×20ml)和己烷(2×20ml)沖洗，風(fēng)干獲得860mg(62.2％)所需產(chǎn)物。真空濃縮濾液，固體用CH3CN重結(jié)晶再獲得320mg(23.2％)產(chǎn)物。MS(M-H)+＝329。HPLC RT＝2.53min(YMC S5ODS柱4.6×50mm，包含0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液，4min，4ml/min，在220nm監(jiān)測)實(shí)施例35-氰基-3，6-二氫-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶-N-乙基甲酰胺A.步驟1實(shí)施例2步驟2化合物(100mg；0.37mmol)和吡啶(0.74mmol；18μL)的二氯乙烷(40mL)溶液中加入氯甲酸4-硝基苯基酯(81mg；0.40mmol)，在室溫下攪拌所得溶液1.5h。反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉(30mL)稀釋，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，用硫酸鎂干燥，真空濃縮獲得白色泡沫物。用色譜法提純(SiO220％EtOAc/己烷)獲得無色泡沫狀所需化合物(99mg；62％)B.步驟2在室溫下，向?qū)嵤├?步驟1化合物(12mg；27μmol)的THF(0.1mL)溶液一次性加入2M乙胺的THF溶液(15μL；30mmol)，將所得黃色溶液攪拌30min。用甲醇(1.8mL)稀釋反應(yīng)混合物獲得黃色固體，抽濾收集固體，用制備型HPLC提純獲得白色固體標(biāo)題化合物(20mg；22％)。
與上述實(shí)施例2的方法相比較，在此方法中2-甲氧基在分離和提純時水解獲得二氫嘧啶酮環(huán)，而不需要用TFA處理(實(shí)施例2，步驟4)。
實(shí)施例45-氰基-3，6-二氫-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氧代-1-(1-氧代丁基)-(2H)-嘧啶A.步驟1將23.7μL丁酰氯加入到52mg實(shí)施例2步驟2化合物和0.15ml吡啶的0.6ml無水二氯甲烷溶液，將反應(yīng)混合物攪拌1h，然后加入24μL丁酰氯，將反應(yīng)物攪拌1.5h，用制備型HPLC提純(色譜柱YMC S5 ODS 20×100mm)獲得30mg所需產(chǎn)物。
B.步驟2將30mg實(shí)施例4步驟1化合物的0.2ml水溶液和0.2ml TFA的1.2ml CH3CN溶液攪拌1.5h，再次加入0.1ml TFA，又?jǐn)嚢?.5h。真空濃縮反應(yīng)混合物，用制備型HPLC提純(色譜柱YMC S5 ODS 20×100mm)獲得11.8mg所需產(chǎn)物。MS(M-H)+＝327。HPLC RT＝3.06min(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，包含0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液，4min，4ml/min，在220nm監(jiān)測)實(shí)施例5對映立體的5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯(對映異構(gòu)體A)將53mg實(shí)施例2步驟4化合物溶于無水乙醇，用Chiralcel OD-HS5(4.6×250mm)柱進(jìn)行制備型手性分離，獲得20mg對映異構(gòu)體A和27mg對映異構(gòu)體B。MS(M-H)+＝329。HPLC-Chiral RT＝10.44min(Chiralcel OD-H，S5，柱4.6×250mm，10％甲醇/10％乙醇/庚烷，1.0ml/min，在220nm監(jiān)測，94.7％ee)實(shí)施例6對映立體的5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯(對映異構(gòu)體B)MS(M-H)+＝329。HPLC-Chiral RT＝12.92min(Chiralcel OD-H，S5，柱4.6×250mm，10％甲醇/10％乙醇/庚烷，1.0ml/min，在220nm監(jiān)測，99.64％ee)實(shí)施例75-氰基-3，6-二氫-4-甲基-6-(3-氨基苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯將12mg實(shí)施例1步驟4化合物的乙醇溶液用100mg氯化錫(II)處理，在氬氣氛下加熱回流90min，冷卻反應(yīng)物，用飽和碳酸氫鈉溶液猝滅，用EtOAc(3×50ml)萃取。合并的有機(jī)層用H2O洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮。將其用己烷和乙醚研磨獲得8mg粗制產(chǎn)物，再進(jìn)一步用制備型HPLC提純獲得3mg所需產(chǎn)物的TFA鹽。MS(M+H)+＝301。HPLC RT＝1.685min(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，包含0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4min，4ml/min，在220nm監(jiān)測)實(shí)施例85-氰基-3，6-二氫-4-甲基-6-(3-(N，N-二甲基)氨基苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯將12mg實(shí)施例7化合物的CH3CN(1ml)溶液加入低聚甲醛(40mg)、氰基硼氫化鈉(30mg)，接著加入2滴醋酸。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h，然后用飽和碳酸氫鈉溶液猝滅，用EtOAc萃取三次。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮。所得殘余物用制備型HPLC提純獲得3.2mg所需產(chǎn)物的TFA鹽。MS(M+H)+＝329。HPLC RT＝1.76min(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4min，4ml/min，在220nm監(jiān)測)實(shí)施例9至15按照實(shí)施例2的方法并在步驟1中用適當(dāng)?shù)谋郊兹┨娲铩?br> 實(shí)施例95-氰基-3，6-二氫-4-甲基-6-(3-三氟甲基苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯HPLC-HI 100％，在2.84min(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4min，4ml/min，在220nm監(jiān)測)。MS[M+H]+＝354。
實(shí)施例105-氰基-3，6-二氫-4-甲基-6-(2，3-二氯苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯HPLC-HI 100％，在3.2min(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4min，4ml/min，在220nm監(jiān)測)。MS[M-H]-＝352。
實(shí)施例115-氰基-3，6-二氫-4-甲基-6-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯HPLC-HI 100％，在2.42min(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4min，4ml/min，在220nm監(jiān)測)。MS[M+H]+＝316。
實(shí)施例125-氰基-3，6-二氫-4-甲基-6-(3，5-二氯苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯HPLC-HI 87％，在3.26min(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，包含0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4min，4ml/min，在220nm監(jiān)測)。MS[M-H]-＝352。
實(shí)施例135-氰基-3，6-二氫-4-甲基-6-(3，4-二氯苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯HPLC-HI 100％，在3.197min(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4min，4ml/min，在220nm監(jiān)測)。MS[M-H]-＝352。
實(shí)施例145-氰基-3，6-二氫-4-甲基-6-(3-氰基苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯HPLC-HI 93％，在2.32min(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4min，4ml/min，在220nm監(jiān)測)。MS[M+H]+＝311。
實(shí)施例155-氰基-3，6-二氫-4-甲基-6-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯HPLC-HI 100％，在2.55min(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4min，4ml/min，在220nm監(jiān)測)。MS[M+H]+＝316。
實(shí)施例165-氰基-3，6-二氫-4-甲基-6-(4-甲基苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯A.步驟1在0℃、30分鐘內(nèi)將3-氨基丁烯腈(41g，0.5mol)的乙醚(500ml)混濁溶液滴加到15％HCl溶液(115ml)，同時劇烈攪拌，將反應(yīng)混合物在0℃攪拌15min。然后分離出水溶液，用乙醚(2×125ml)萃取，合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。原甲酸三乙酯(83ml)裝在配置加液漏斗和蒸餾裝置的500ml三頸燒瓶中，在60℃-65℃的油浴中加熱，滴加上述乙醚溶液，加入速率等于蒸餾速率。當(dāng)乙醚溶液加入一半時，再次將83ml原甲酸三乙酯加入到反應(yīng)物，油浴溫度緩慢升至100℃，然后將反應(yīng)混合物攪拌5h。在150-155℃/2mmHg蒸餾獲得26.6g(38％)所需紅色固體產(chǎn)物。
B.步驟2O-甲基硫酸異脲(9.9g，80mmol)、實(shí)施例16步驟1化合物(7.4g，53mmol)和乙醇(90ml)的混合物中加入Et3N(11ml，80mmol)。將混合物在室溫下攪拌15min，然后在66℃攪拌3h，濃縮除去乙醇。加入EtOAc(80ml)和水(80ml)，分離出水層，用EtOAc(2×80ml)萃取，合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮獲得褐色固體，將其溶于EtOAc，通過硅膠墊過濾，用EtOAc/庚烷(1/1)洗滌消除黑色，濃縮合并的濾液。由此獲得的固體用庚烷/EtOAc重結(jié)晶獲得黃色晶體5.18g，收率65％。
C.步驟3在0℃、氬氣氛下，將對甲苯基溴化鎂的乙醚(1M，1ml，1mmol)溶液滴加到實(shí)施例16步驟2化合物(75mg，0.5mmol)的THF(2ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5h，在-78℃再次加入3mlGrignard試劑，將反應(yīng)物緩慢升至室溫，攪拌2min。加入飽和氯化銨(5ml)和水(5ml)，混合物用EtOAc(2×15ml)萃取，干燥合并的有機(jī)層，濃縮，用硅膠色譜法提純獲得45.6mg所需產(chǎn)物，收率91％。
D.步驟4實(shí)施例16步驟3化合物(109mg，0.45mmol)的溶液中加入吡啶(0.2ml，2.5mmol)的無水二氯甲烷(5ml)，接著加入氯甲酸乙酯(0.1ml，1.05mmol)，所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。加入甲醇，將所得混合物攪拌15min，濃縮，用硅膠柱色譜法處理獲得100mg無色油狀所需產(chǎn)物(71％)。
E.步驟5將實(shí)施例15步驟4化合物(100mg，0.32mmol)、水(0.7ml)、CH3CN(0.5ml)和TFA(7ml)的混合物在室溫下攪拌2h。然后將溶液濃縮除去CH3CN，加入飽和碳酸氫鈉使混合物為堿性，濾出白色固體，用水洗滌，干燥獲得所需產(chǎn)物(64mg)。干燥粗制產(chǎn)物，用乙醇/水重結(jié)晶又獲得20mg所需白色固體產(chǎn)物。MS(M+H)+＝300。HPLCRT＝3.40min(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，包含0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液，4min，4ml/min，在220nm監(jiān)測)實(shí)施例175-氰基-3，6-二氫-4-甲基-6-環(huán)己基-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯在-44℃、氬氣氛下，向?qū)嵤├?6步驟2化合物(30mg，0.2mmol)的THF(1.2ml)溶液中加入環(huán)己基氯化鎂(2M的乙醚溶液，1.0ml，2mmol)，反應(yīng)物緩慢升至室溫，攪拌10min。加入飽和氯化銨，所得混合物用EtOAc萃取幾次，干燥合并的有機(jī)層，通過硅膠墊過濾，濃縮獲得黃色油狀物。將油狀物溶于二氯甲烷(2ml)，然后加入吡啶(80μL，0.9mmol)和氯甲酸乙酯(50μL，0.5mmol)，將混合物在室溫下攪拌30min，加入水(25μL)和EtOAc后再攪拌10min，混合物用硫酸鈉干燥，通過硅膠墊過濾，濃縮獲得黃色油狀物。將油狀物溶于CH3CN(2ml)，加入水(0.3ml)和TFA(0.2ml)，將混合物在室溫下攪拌2h。加入飽和碳酸氫鈉溶液和EtOAc，分離出水層，用EtOAc萃取，用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，濃縮，用硅膠色譜法提純獲得35mg黃色泡沫狀所需產(chǎn)物(60％)。MS(M+H)+＝392。HPLC RT＝3.60min(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，包含0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液，4min，4ml/min，在220nm監(jiān)測)實(shí)施例185-氰基-3，6-二氫-4-甲基-6-苯基-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯在-78℃、氬氣氛下，向?qū)嵤├?6步驟2化合物(55mg，0.37mmol)的無水THF(2ml)溶液滴加苯基溴化鎂(2M的THF溶液，2ml，4mmol)。加入完畢后，將反應(yīng)物緩慢升至室溫，攪拌約10min，直到初始原料消失。加入飽和氯化銨溶液和水，混合物用EtOAc萃取兩次，用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，濃縮，用硅膠色譜法提純獲得固體中間體。將固體溶于二氯甲烷(5ml)，加入吡啶(0.15ml，1.8mmol)和氯甲酸乙酯(0.1ml，1mmol)，將反應(yīng)物混合物在室溫下攪拌0.5h。用50μL水猝滅反應(yīng)物，用5ml EtOAc稀釋，用硫酸鈉干燥所得混合物，通過硅膠柱過濾獲得油狀物中間體。將油狀物溶于CH3CN(5ml)，加入水(0.5ml)和TFA(0.4ml)，將反應(yīng)混合物攪拌1.5h，真空濃縮。加入飽和碳酸氫鈉溶液中和混合物，然后濾出沉淀，風(fēng)干。用醋酸乙酯/庚烷重結(jié)晶獲得70mg固體產(chǎn)物，收率66％。MS(M+H)+＝286。HPLC RT＝1.28min。(Phenom-Prime S5 C18 4.6×30mm，含0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，2min，5ml/min，在220nm監(jiān)測)用適當(dāng)?shù)姆蓟u化鎂替代物按照實(shí)施例18的方法制備實(shí)施例19-24。
實(shí)施例195-氰基-3，6-二氫-4-甲基-6-(2-甲基苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯MS(M+H)+＝300。HPLC RT＝1.41min。(Phenom-Prime S5 C184.6×30mm，含0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，2min，5ml/min，在220nm監(jiān)測)實(shí)施例205-氰基-3，6-二氫-4-甲基-6-(3-氯苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯MS(M+H)+＝320。HPLC RT＝1.43min。(Phenom-Prime S5 C184.6×30mm，含0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，2min，5ml/min，在220nm監(jiān)測)實(shí)施例215-氰基-3，6-二氫-4-甲基-6-(3-氟苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯MS(M+H)+＝304。HPLC RT＝1.29min。(Phenom-Prime S5 C184.6×30mm，含0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，2min，5ml/min，在220nm監(jiān)測)實(shí)施例225-氰基-3，6-二氫-4-甲基-6-(4-氯苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯MS(M+H)+＝320。HPLC RT＝1.44min。(Phenom-Prime S5 C184.6×30mm，含0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，2min，5ml/min，在220nm監(jiān)測)實(shí)施例235-氰基-3，6-二氫-4-甲基-6-(4-氟苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯MS(M+H)+＝304。HPLC RT＝3.21min(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，包含0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液，4min，4ml/min，在220nm監(jiān)測)實(shí)施例245-氰基-3，6-二氫-4-甲基-6-(2-氟苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯MS(M+H)+＝304。HPLC RT＝3.05min(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，包含0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液，4min，4ml/min，在220nm監(jiān)測)實(shí)施例256-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯A.步驟14-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-甲酰胺。
將3，5-雙(三氟甲基)苯甲醛(2.42g，10.0mmol)、乙?；阴０?1.01g，10.0mmol)、脲(0.90g，15.0mmol)、氯化銅(0.1g，1.0mmol)、三氟化硼乙醚合物(0.09mL)、AcOH(0.04mL)和THF(20mL)的混合物在65℃加熱18h，冷卻至室溫。真空過濾收集所得沉淀，用THF洗滌，風(fēng)干獲得乳白色固體標(biāo)題化合物(1.33g，36％)。
B.步驟24-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-甲腈在0℃，在10分鐘內(nèi)向步驟1化合物(1.10g，3.0mmol)和吡啶(12mL)的混合物緩慢加入三氟醋酸酐(1.3mL，9.0mmol)。反應(yīng)混合物變?yōu)槌吻搴稚芤?，攪?8h，然后傾入水中。真空過濾收集所得乳白色沉淀，用水洗滌，風(fēng)干獲得淺褐色固體標(biāo)題化合物(1.06g，100％)。
C.步驟36-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯步驟2化合物(60.0mg，0.17mmol)的THF(2mL)溶液冷卻至-78℃，向其中加入LDA(0.15mL，0.30mmol，2.0M的己烷溶液)。將所得混合物在-78℃攪拌15min，升至-25℃攪拌15min，再次冷卻至-78℃，用注射器加入氯甲酸乙酯(20μL，0.20mmol)。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌15min，逐步升至室溫，攪拌1h，用甲醇猝滅，真空濃縮。殘余物用制備型HPLC提純(甲醇/水)；合并產(chǎn)物部分，真空濃縮獲得乳白色固體標(biāo)題化合物(28.4mg，40％)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.64(s，1H)，8.19(s，1H)，7.93(s，2H)，6.15(s，1H)，4.17(m，2H)，2.10(s，3H)，1.17(t，3H，J＝7.0Hz)。LC/MS(ES+)444(M+Na)+。
實(shí)施例266-丁基-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯A.步驟14-己基-6-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-甲腈在氬氣氛下，將縮聚磷酸酯(1.15g，3.89mmol，0.30eq)加入到包含脲(1.17g，19.4mmol)、戊醛(1.38ml，12.9mmol)和乙酰基乙酰胺(1.31g，12.9mmol)的THF(15mL)溶液的封閉管中，在75℃加熱3h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入縮聚磷酸酯(8.80g，29.8mmol)，將反應(yīng)混合物在85℃加熱4h。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，傾在冰上。水溶液用1N氫氧化鈉中和，用氯仿(3×100mL)萃取。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾后真空濃縮獲得標(biāo)題化合物(0.940g，97％)HRMS192.1143(M-H)-。產(chǎn)物直接用于下一步無需再提純。
B.步驟26-丁基-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯在-78℃，將LDA(0.585mL，1.17mmol，2.0M的己烷溶液)滴加到步驟1化合物(0.150g，0.777mmol)的THF(5ml)溶液。在-78℃攪拌反應(yīng)混合物20min，一次性加入氯甲酸乙酯(0.111mL，1.17mmol)。讓反應(yīng)混合物升至室溫，攪拌16h。反應(yīng)混合物用飽和氯化銨(35ml)猝滅，溶液用氯仿(3×100ml)萃取。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾后真空濃縮。殘余物用快速色譜法提純(洗脫2/1醋酸乙酯/己烷)獲得固體標(biāo)題化合物(0.110g，53％)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.86(t，3H，J＝6.79)，1.21-1.33(m，7H)，1.54-1.65(m，2H)，2.04(s，3H)，4.17-4.23(m，2H)，4.68(t，1H，J＝6.42)，10.33(s，1H)。MS 264(M-H)-。HRMS 266.1506(M+H)+。
實(shí)施例275-氰基-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-N-甲基甲酰胺A.步驟15-氰基-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-甲酸4-硝基苯基酯在-78℃向6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-甲腈(0.43g，1.7mmol，按照實(shí)施例26步驟1的方法制備，收率77％)的THF(15mL)懸浮液加入LDA(1.25mL，2.5mmol，2.0M的己烷溶液)。將所得混合物在-78℃攪拌15min，升至-25℃攪拌15min，再次冷卻至-78℃，一次性加入氯甲酸4-硝基苯基酯(0.50g，2.5mmol)。在-78℃攪拌反應(yīng)混合物15min，逐步升至室溫，用水猝滅，用醋酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮。殘余物用硅膠快速柱色譜法提純(洗脫液50％至70％醋酸乙酯-己烷)獲得淺黃色固體標(biāo)題化合物(0.38g，53％)。
B.步驟25-氰基-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-N-甲基甲酰胺步驟1化合物(12.5mg，0.03mmol)的THF(1mL)溶液中加入甲胺(4.1μL，0.033mmol，8M的乙醇溶液)。將反應(yīng)混合物攪拌2h，真空濃縮。殘余物用制備型HPLC提純(甲醇/水)。合并產(chǎn)物部分，真空濃縮，冷凍干燥獲得無色固體標(biāo)題化合物(8.2mg，87％)。
1H-NMR(MeOH-d4，400MHz)δ8.22(m，1H)，8.17(t，1H，J＝1.8Hz)，7.76(m，1H)，7.65(t，1H，J＝7.9Hz)，6.30(s，1H)，2.82(s，3H)，2.18(s，3H)。LC/MS(ES+)338(M+Na)+。
實(shí)施例285-氰基-4-甲基-2-氧代-6-苯基-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺在氬氣氛、室溫下下，6-甲基-2-氧代-4-苯基-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-甲腈(100mg，0.47mmol，按照實(shí)施例26步驟1以65％收率獲得)的4ml四氫呋喃溶液中加入油狀游離氫化鈉(17mg，0.70mmol)。攪拌10min后，加入異氰酸乙酯(50mg，0.70mmol)。反應(yīng)混合物用醋酸乙酯稀釋，用稀檸檬酸、水和飽和鹽水洗滌。真空濃縮經(jīng)干燥的(無水硫酸鎂)有機(jī)萃取液，產(chǎn)物用快速硅膠色譜法提純(洗脫液醋酸乙酯/己烷3∶2)獲得100mg(75％)白色固體標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.51(brs，1H)；8.79(t，J＝5.4Hz，1H)；7.22-7.48(m，5H)；6.09(s，1H)；3.10-3.25(m，2H)；2.08(s，3H)；1.03(t，J＝7.2Hz，3H)。LC/MS(ES+)285(M+H)+。
實(shí)施例295-氰基-6-(3，5-二氯苯基)-4-甲基-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-甲酸2-甲氧基-乙酯用3，5-二氯苯甲醛按照實(shí)施例2中介紹的方法獲得標(biāo)題化合物，總收率3％。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ10.59(s，1H)，7.66(t，1H，J＝1.6Hz)，7.31(d，2H，J＝1.6Hz)，5.90(s，1H)，4.26(m，2H)，3.54(m，2H)，3.25(s，3H)，2.11(s，3H)。LC/MS(ES+)384(M+H)+。
實(shí)施例305-氰基-4-甲基-2-氧代-6-(3-三氟甲基苯基)-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用3-三氟甲基苯甲醛按照實(shí)施例2的改進(jìn)方法獲得標(biāo)題化合物，總收率3％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.68(s，1H)，7.60(m，2H)，7.53(m，2H)，6.37(s，1H)，3.30(m，2H)，2.08(s，3H)，1.17(t，3H，J＝7.0Hz)。LC/MS(ES+)353(M+H)+，375(M+Na)+。
實(shí)施例315-氰基-6-(3，5-二氯苯基)-4-甲基-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用3，5-二氯苯甲醛按照實(shí)施例2的改進(jìn)方法獲得標(biāo)題化合物，總收率5％。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.56(s，1H)，8.76(t，1H，J＝5.3Hz)，7.63(t，1H，J＝1.8Hz)，7.27(d，2H，J＝1.8Hz)，6.10(s，1H)，3.16(m，2H)，2.09(s，3H)，1.03(t，3H，J＝7.0Hz)。LC/MS(ES+)353(M+H)+，375(M+Na)+。
實(shí)施例323-丁?；?4-(3，5-二氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-甲腈用3，5-二氯苯甲醛按照實(shí)施例2介紹的方法獲得標(biāo)題化合物，總收率7％。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ10.63(s，1H)，7.63(t，1H，J＝1.6Hz)，7.26(d，2H，J＝1.6Hz)，6.04(s，1H)，2.95(m，1H)，2.74(m，1H)，1.54(m，2H)，2.11(s，3H)，0.86(t，3H，J＝7.1Hz)。
實(shí)施例335-氰基-4-甲基-2-氧代-6-(3-三氟甲基苯基)-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-N-(2-二甲基氨基-乙基)甲酰胺用3-三氟甲基苯甲醛按照實(shí)施例2介紹的方法獲得標(biāo)題化合物，總收率8％。
1H-NMR(MeOH-d4，400MHz)δ7.64(m，1H)，7.59(m，3H)，6.25(s，1H)，3.43(m，1H)，3.38(m，1H)，2.56(t，1H，J＝6.2Hz)，2.32(s，6H)，2.15(d，3H，J＝0.9Hz)；LC/MS(ES+)396(M+H)+。
實(shí)施例345-氰基-4-甲基-2-氧代-6-(3-三氟甲基苯基)-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-硫代羧酸S-乙酯用3-三氟甲基苯甲醛按照實(shí)施例2的改進(jìn)方法獲得標(biāo)題化合物，總收率3％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.21(s，1H)，7.61(m，1H)，7.52(m，3H)，6.24(s，1H)，2.87(m，2H)，2.26(d，3H，J＝0.9Hz)，1.26(t，3H，J＝7.5Hz)。LC/MS(ES+)392(M+Na)+。
實(shí)施例355-氰基-4-甲基-2-氧代-6-(3-三氟甲基苯基)-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-N-(2-羥基-乙基)甲酰胺用3-三氟甲基苯甲醛按照實(shí)施例2的改進(jìn)方法獲得標(biāo)題化合物，總收率15％。
1H-NMR(MeOH-d4，400MHz)δ7.63(m，1H)，7.58(m，3H)，6.25(s，1H)，3.58(m，2H)，3.35(m，2H)，2.15(s，3H)。LC/MS(ES+)369(M+H)+。
實(shí)施例364-(3，5-二氯苯基)-6-甲基-2-氧代-3-(噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-甲腈用3，5-二氯苯甲醛按照實(shí)施例2介紹的方法獲得標(biāo)題化合物，總收率5％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.78(s，1H)，7.96(d，1H，J＝4.8Hz)，7.72(d，1H，J＝3.1Hz)，7.64(t，1H，J＝1.8Hz)，7.36(d，2H，J＝1.8Hz)，7.17(m，1H)，5.92(s，1H)，2.82(s，3H)，2.18(s，3H)。LC/MS(ES+)415(M+Na)+。
實(shí)施例375-氰基-6-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用3，5-二氟苯甲醛按照實(shí)施例2介紹的方法獲得中間體IX。按照實(shí)施例3的方法獲得標(biāo)題化合物(收率28％)。
1H-NMR(CD3Cl，400MHz)δ6.77(m，2H)，6.67(m，1H)，6.21(s，1H)，3.27(m，2H)，2.15(s，3H)，1.12(t，3H，J＝10.4Hz)。LC/MS(ES+)321(M+H)+。
實(shí)施例38
5-氰基-6-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用3，5-二氟苯甲醛按照實(shí)施例2介紹的方法獲得標(biāo)題化合物，最后兩個步驟的收率為36％。
1H-NMR(CD3Cl，400MHz)δ8.26(s，1H)，6.83(m，2H)，6.73(m，1H)，5.80(s，1H)，4.27(m，2H)，2.15(s，3H)，1.26(t，3H，J＝10.4Hz)。LC/MS(ES+)322(M+H)+。
實(shí)施例394-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-2-氧代-3-(哌啶-1-羰基)-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-甲腈用3，5-二氟苯甲醛按照實(shí)施例2介紹的方法獲得中間體IX。按照實(shí)施例3的方法獲得標(biāo)題化合物(收率30％)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.01(m，3H)，5.62(s，1H)，5.48(s，1H)，3.37(m，2H)，3.24(m，2H)，2.14(s，3H)，1.84(m，4)，1.28(m，4H)。LC/MS(ES+)361(M+H)+。
實(shí)施例404-(3，5-二氟苯基)-6-甲基-2-氧代-3-(吡咯烷-1-羰基)-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-甲腈用3，5-二氟苯甲醛按照實(shí)施例2介紹的方法獲得中間體IX。按照實(shí)施例3的方法獲得標(biāo)題化合物(收率18％)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ8.25(s，1H)，8.24(d，1H，J＝7.9Hz)，7.82(d，1H，J＝7.9Hz)，7.67(t，2H，J＝7.9Hz)，5.77(s，1H)，2.29-3.30(m，4H)，2.16(s，3H)，1.77(m，4)。LC/MS(ES+)355(M+H)+。
實(shí)施例415-氰基-4-甲基-6-萘-1-基-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用萘-1-甲醛按照實(shí)施例25的方法獲得中間體XXIV(收率44％)，以22％收率獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.57(s，1H)，8.40(d，1H，J＝8.4Hz)，7.98(d，1H，J＝7.9Hz)，7.94(d，1H，J＝8.4Hz)，7.61(m，2H)，7.55(t，1H，J＝7.0Hz)，7.39(d，1H，J＝7.0Hz)，6.73(s，1H)，4.04(m，2H)，2.05(s，3H)，1.00(t，3H，J＝7.0Hz)。LC/MS(ES+)336(M+H)+。
實(shí)施例425-氰基-4-甲基-6-萘-1-基-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用萘-1-甲醛按照實(shí)施例25的方法獲得中間體XXIV(收率44％)。按照實(shí)施例28介紹的方法獲得標(biāo)題化合物(收率67％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.83(t，1H，J＝5.3Hz)，8.43(d，1H，J＝8.4Hz)，7.96(s，1H)，7.84(m，2H)，7.61(m，1H)，7.52(t，1H，J＝7.0Hz)，7.42(t，1H，J＝7.9Hz)，7.36(d，1H，J＝6.2Hz)，7.14(s，1H)，3.30(m，1H)，3.21(m，1H)，1.92(s，3H)，1.11(t，3H，J＝7.5Hz)。LC/MS(ES+)335(M+H)+，357(M+Na)+。
實(shí)施例436-(3-溴苯基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用3-溴苯甲醛按照實(shí)施例25的方法獲得中間體XXIV(收率25％)，以80％收率獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.48(m，2H)，7.27(m，2H)，5.87(s，1H)，4.33(m，2H)，2.22(s，3H)，1.33(t，3H，J＝7.0Hz)。LC/MS(ES+)364(M+H)+。
實(shí)施例446-(3-溴苯基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用3-溴苯甲醛按照實(shí)施例25的方法獲得中間體XXIV(收率25％)。按照實(shí)施例28介紹的方法以收率88％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.65(t，1H，J＝5.3Hz)，7.91(s，1H)，7.84(m，1H)，7.38(m，1H)，7.19(m，2H)，6.24(s，1H)，3.24(m，2H)，2.10(s，3H)，1.10(t，3H，J＝7.0Hz)。LC/MS(ES+)363(M+H)+。
實(shí)施例455-氰基-4-甲基-2-氧代-6-(2-三氟甲基苯基)-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用2-三氟甲基苯甲醛按照實(shí)施例25的方法獲得中間體XXIV(收率43％)，以收率30％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.58(s，1H)，7.77(m，2H)，7.58(t，1H，J＝7.5Hz)，7.51(d，1H，J＝8.4Hz)，6.06(d，1H，J＝0.9Hz)，4.06(m，2H)，2.05(d，3H，J＝0.9Hz)，1.05(t，3H，J＝7.0Hz)。LC/MS(ES+)354(M+H)+，376(M+Na)+。
實(shí)施例465-氰基-4-甲基-2-氧代-6-(2-三氟甲基苯基)-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用2-三氟甲基苯甲醛按照實(shí)施例25的方法獲得中間體XXIV(收率43％)。按照實(shí)施例28介紹的方法以收率26％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(MeOH-d4，400MHz)δ9.07(s，1H)，7.69(d，1H，J＝7.9Hz)，7.64(d，1H，J＝7.9Hz)，7.54(d，1H，J＝7.9Hz)，7.49(t，1H，J＝7.9Hz)，6.48(s，1H)，3.17(m，2H)，2.11(s，3H)，1.06(t，3H，J＝7.0Hz)。LC/MS(ES+)353(M+H)+，375(M+Na)+。
實(shí)施例475-氰基-6-(3-甲氧基羰基苯基)-4-甲基-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用3-甲酰基苯甲酸甲酯按照實(shí)施例25的方法獲得中間體XXIV(收率30％)，以收率50％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(MeOH-d4，400MHz)δ8.02(m，2H)，7.60(m，1H)，7.52(m，1H)，5.93(s，1H)，4.28(m，2H)，3.92(s，3H)，2.18(s，3H)，1.29(t，3H，J＝7.0Hz)。LC/MS(ES+)344(M+H)+，366(M+Na)+。
實(shí)施例483-(5-氰基-3-乙基氨基甲?；?6-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-4-基)-苯甲酸甲酯用3-甲?；郊姿峒柞グ凑諏?shí)施例25的方法獲得中間體XXIV(收率30％)。按照實(shí)施例28介紹的方法以收率40％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(MeOH-d4，400MHz)δ8.94(s，1H)，7.89(m，2H)，7.48(d，1H，J＝7.9Hz)，7.40(t，1H，J＝7.9Hz)，6.15(s，1H)，3.83(s，3H)，3.17(m，2H)，2.07(s，3H)，1.05(t，3H，J＝7.0Hz)。LC/MS(ES+)343(M+H)+，365(M+Na)+。
實(shí)施例496-丁基-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用1-丁醛(buteraldehyde)按照實(shí)施例26的方法獲得中間體XXIV(收率97％)。按照實(shí)施例28介紹的方法以收率55％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.85(t，3H，J＝6.7)，1.07(t，3H，J＝7.2)，1.23-1.29(m，4H)，1.44-1.60(m，2H)，2.05(s，3H)，3.17-3.32(m，2H)，5.04(t，1H，J＝6.0)，8.70(t，1H，J＝5.5)，10.30(s，1H)。MS 263(M-H)-。
實(shí)施例50
6-(3，5-雙-三氟甲基苯基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用3，5-雙-三氟甲基苯甲醛按照實(shí)施例25的方法獲得中間體XXIV(收率100％)。按照實(shí)施例28介紹的方法以收率50％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.68(t，1H，J＝5.3Hz)，7.86(s，1H)，7.77(s，2H)，7.48(s，1H)，6.46(s，1H)，3.31(m，2H)，2.24(s，3H)，1.17(t，3H，J＝7.0Hz)。LC/MS(ES+)421(M+H)+。
實(shí)施例516-(2，5-雙-三氟甲基苯基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用2，5-雙-三氟甲基苯甲醛按照實(shí)施例25的方法獲得中間體XXIV(收率25％)。按照實(shí)施例28介紹的方法以收率38％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(MeOH-d4，400MHz)δ7.94(d，1H，J＝8.4Hz)，7.84(d，1H，J＝8.4Hz)，7.75(s，1H)，6.50(s，1H)，3.17(m，2H)，2.12(d，3H，J＝0.9Hz)，1.05(t，3H，J＝7.0Hz)。LC/MS(ES+)421(M+H)+，443(M+Na)+。
實(shí)施例526-(2，5-雙-三氟甲基苯基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用2，5-雙-三氟甲基苯甲醛按照實(shí)施例25的方法獲得中間體XXIV(25％收率)，以收率55％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.43(s，1H)，7.88(m，1H)，7.76(m，2H)，6.25(s，1H)，4.23(q，2H，J＝7.0Hz)，2.22(s，3H)，1.19(t，3H，J＝7.0Hz)。LC/MS(ES+)422(M+H)+。
實(shí)施例535-氰基-6-(3-乙基氨基甲酰基苯基)-4-甲基-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用實(shí)施例48的產(chǎn)物作初始原料，通過酯水解(氫氧化鋰的甲醇水溶液)，然后偶合所得的羧酸和乙胺(水溶性碳化二亞胺和羥基苯并三唑的乙腈溶液)獲得標(biāo)題化合物(收率57％)。
1H-NMR(MeOH-d4，400MHz)δ8.97(s，1H)，7.68(d，1H，J＝1.8Hz)，7.65(m，1H)，7.38(m，2H)，6.10(s，1H)，3.30(m，2H)，3.13(m，2H)，2.05(s，3H)，1.12(t，3H，J＝7.0Hz)，1.01(t，3H，J＝7.0Hz)。LC/MS(ES+)356(M+H)+。
實(shí)施例545-氰基-6-(3-氰基-4-氟苯基)-4-甲基-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用3-氰基-4-氟苯甲醛按照實(shí)施例25的方法獲得中間體XXIV(收率62％)。按照實(shí)施例28介紹的方法以收率51％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ8.66(s，1H)，7.74(s，1H)，7.65(m，1H)，7.57(m，1H)，7.22(t，1H，J＝8.2Hz)，6.32(s，1H)，3.29(m，2H)，2.22(s，3H)，1.16(t，3H，J＝7.2Hz)。LC/MS(ES+)328(M+H)+，350(M+Na)+。
實(shí)施例555-氰基-6-(3-氰基-4-氟苯基)-4-甲基-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用3-氰基-4-氟苯甲醛按照實(shí)施例25的方法獲得中間體XXIV(收率62％)，以收率30％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(MeOH-d4，400MHz)δ7.71(m，2H)，7.38(t，1H，J＝8.3Hz)，5.93(s，1H)，4.32(m，2H)，2.20(d，3H，J＝0.9Hz)，1.32(t，3H，J＝7.0Hz)。LC/MS(ES+)329(M+H)+。
實(shí)施例565-氰基-6-(2，2-二甲基丙基)-4-甲基-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用2，2-二甲基丙醛按照實(shí)施例26的方法獲得中間體XXIV(收率57％)。按照實(shí)施例28介紹的方法以收率54％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.92(s，9H)，1.06(t，3H，J＝7.15Hz)，1.43-1.47(m，2H)，2.05(s，3H)，3.21(m，2H)，5.20(m，1H)，8.60(m，1H)，10.42(s，1H)。MS 277(M-H)-。
實(shí)施例575-氰基-6-環(huán)丙基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用環(huán)丙烷甲醛按照實(shí)施例26的方法獲得中間體XXIV(收率83％)，以收率36％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.35-0.65(m，4H)，1.10-1.21(m，1H)，1.23(t，3H，J＝7.09Hz)，2.05(s，3H)，4.18-4.21(m，2H)，4.33(d，1H，J＝8.13Hz)，10.36(s，1H)。MS 248(M-H)-。
實(shí)施例585-氰基-6-環(huán)丙基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用環(huán)丙烷甲醛按照實(shí)施例26的方法獲得中間體XXIV(收率83％)。按照實(shí)施例28介紹的方法以收率15％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.36-0.51(m，4H)，1.05-1.09(m，4H)，2.06(s，3H)，3.20-3.23(m，2H)，4.66(d，1H，J＝8.30Hz)，8.74(m，1H)，10.36(s，1H)。MS 247(M-H)-。HRMS 247.1195(M-H)-。
實(shí)施例59
5-氰基-6-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-4-甲基-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用2-氟-5-三氟甲基苯甲醛按照實(shí)施例25的方法獲得中間體XXIV(收率41％)。按照實(shí)施例28介紹的方法以收率75％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.68(t，1H，J＝4.8Hz)，7.60(m，2H)，7.37(s，1H)，7.22(t，1H，J＝9.2Hz)，6.41(s，1H)，3.30(m，1H)，3.24(m，1H)，2.18(d，3H，J＝0.9Hz)，1.14(t，3H，J＝7.0Hz)。LC/MS(ES+)371(M+H)+，393(M+Na)+。
實(shí)施例605-氰基-6-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-4-甲基-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用2-氟-5-三氟甲基苯甲醛按照實(shí)施例25的方法獲得中間體XXIV(收率41％)，以收率38％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.27(s，1H)，7.65(m，1H)，7.58(m，1H)，7.25(t，1H，J＝9.2Hz)，6.03(s，1H)，4.28(m，2H)，2.20(d，3H，J＝0.9Hz)，1.29(t，3H，J＝7.0Hz)。LC/MS(ES+)372(M+H)+，394(M+Na)+。
實(shí)施例615-氰基-6-異丙基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用環(huán)丙烷甲醛按照實(shí)施例26的方法獲得中間體XXIV(收率76％)，以收率23％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.88-0.92(m，6H)，1.23(t，3H，J＝7.10Hz)，1.90-1.95(m，1H)，2.07(s，3H)，4.16-4.22(m，2H)，4.51(d，1H，J＝6.82Hz)，10.37(s，1H)。MS250(M-H)-。
實(shí)施例62
5-氰基-4-甲基-6-萘-2-基-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用萘-2-甲醛按照實(shí)施例25的方法獲得中間體XXIV(收率64％)，以收率39％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.54(s，1H)，7.96(m，3H)，7.78(s，1H)，7.56(m，2H)，7.44(d，1H，J＝8.3Hz)，5.98(s，1H)，4.18(q，2H，J＝7.0Hz)，2.12(s，3H)，1.20(t，3H，J＝7.0Hz)。LC/MS(ES+)336(M+H)+。
實(shí)施例635-氰基-6-[3-(2-羥乙基氨基甲?；?-苯基]-4-甲基-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用實(shí)施例48的產(chǎn)物作初始原料，通過酯水解(氫氧化鋰的甲醇水溶液)，然后偶合所得的羧酸和2-氨基乙醇(水溶性碳化二亞胺和羥基苯并三唑的乙腈溶液)獲得標(biāo)題化合物(收率60％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.73(t，1H，J＝5.3Hz)，8.03(s，1H)，7.75(t，1H，J＝1.8Hz)，7.68(m，1H)，7.51(d，1H，J＝7.5Hz)，7.39(t，1H，J＝7.5Hz)，7.00(t，1H，J＝4.8Hz)，6.29(s，1H)，3.80(t，2H，J＝4.8Hz)，3.59(q，2H，J＝4.8Hz)，3.31(m，1H)，3.22(m，1H)，2.18(s，3H)，1.13(t，3H，J＝7.0Hz)。LC/MS(ES+)372(M+H)+，394(M+Na)+。
實(shí)施例645-氰基-6-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用2-甲氧基苯甲醛按照實(shí)施例26的方法獲得中間體XXIV(收率17％)，以收率28％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27(t，J＝7.0Hz，3H)，2.12(d，J＝0.6Hz，3H)，3.86(s，3H)，4.25(m，2H)，6.04(s，1H)，6.93(m，2H)，7.06(s，1H)，7.2(m，1H)，7.33(m，1H)。MS 316(M+H)+。
實(shí)施例655-氰基-6-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用2-甲氧基苯甲醛按照實(shí)施例26的方法獲得中間體XXIV(收率17％)。按照實(shí)施例27的方法以收率8％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.13(t，J＝7.0Hz，3H)，2.1(s，3H)，3.25(m，1H)，3.33(m，1H)，3.86(s，3H)，6.47(s，1H)，6.62(s，1H)，6.9(m，2H)，7.2(dd，J1＝1.5Hz，J2＝7.6Hz，1H)，7.3(dt，J1＝1.7Hz，J2＝7.2Hz，1H)，8.7(bs，1H)。MS 315(M+H)+。
實(shí)施例666-(2-烯丙氧基苯基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用2-烯丙氧基苯甲醛按照實(shí)施例26的方法獲得中間體XXIV(收率33％)，以收率43％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(t，J＝7.0Hz，3H)，2.1(s，3H)，4.25(m，2H)，4.6(m，2H)，5.30(d，J＝10.4Hz，1H)，5.36(d，J＝16.0Hz)，6.0(s，1H)，6.1(m，1H)，6.9(m，3H)，7.25(m，2H)。MS 342(M+H)+。
實(shí)施例676-(2-烯丙氧基苯基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用2-烯丙氧基苯甲醛按照實(shí)施例26的方法獲得中間體XXIV(收率33％)。按照實(shí)施例27的方法以23％收率獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.12(t，J＝7.0Hz，3H)，2.1(s，3H)，3.2(m，1H)，3.3(m，1H)，4.6(m，2H)，5.35(m，2H)，6.1(m，1H)，6.38(s，1H)，6.50(s，1H)，6.9(m，2H)，7.25(m，2H)，8.7(bs，1H)。MS 341(M+H)+。
實(shí)施例686-(2-溴苯基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用2-溴苯甲醛按照實(shí)施例25的方法獲得中間體XXIV(收率50％)，以收率31％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，2.16(s，3H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，6.33(s，1H)，7.20(m，1H)，7.33(m，3H)，7.6(d，J＝8.0Hz，1H)。MS 364(M+H)+。
實(shí)施例696-(2-溴苯基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用2-溴苯甲醛按照實(shí)施例25的方法獲得中間體XXIV(收率50％)。按照實(shí)施例28介紹的方法以收率46％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(MeOH-d4，500MHz)δ7.55(m，1H)，7.30(m，2H)，7.15(m，1H)，6.46(s，1H)，3.14(m，2H)，2.04(s，3H)，1.04(t，3H，J＝7.1Hz)。LC/MS(ES+)364(M+H+)。
實(shí)施例705-氰基-6-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用3-甲氧基苯甲醛按照實(shí)施例25的方法獲得中間體XXIV(收率66％)。按照實(shí)施例28介紹的方法以收率62％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ10.49(s，1H)，8.79(t，1H，J＝5.5Hz)，7.32(t，1H，J＝7.7Hz)，6.92(m，1H)，6.81(d，1H，J＝7.7Hz)，6.75(s，1H)，6.06(s，1H)，3.74(s，3H)，3.17(m，2H)，2.07(s，3H)，1.04(t，3H，J＝7.1Hz)。LC/MS(ES+)315(M+H+)。
實(shí)施例716-(2-芐氧基苯基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用2-芐氧基苯甲醛按照實(shí)施例26的方法獲得中間體XXIV(收率47％)，以收率54％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.25(t，J＝7.0Hz，3H)，1.82(d，J＝O.9Hz，3H)，4.21(m，2H)，5.04(dd，J1＝10.5Hz，J2＝31.2Hz，2H)，5.71(s，1H)，5.84(s，1H)，6.96(m，2H)，7.30(m，2H)，7.45(m，5H)。MS 392(M+H)+。
實(shí)施例726-芐氧基甲基-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用2-芐氧基乙醛按照實(shí)施例26的方法獲得中間體XXIV(收率45％)。按照實(shí)施例28介紹的方法以收率30％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10(t，3H，J＝7.33Hz)，2.07(s，3H)，3.22-3.26(m，2H)，3.49-3.52(m，2H)，4.51(s，2H)，5.29(m，1H)，7.27-7.34(m，5H)，7.90(brm，1H)，8.75(brm，1H)。MS327(M-H)-。HRMS 327.1450(M-H)-。
實(shí)施例736-芐氧基甲基-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用2-芐氧基乙醛按照實(shí)施例26的方法獲得中間體XXIV(收率45％)，以收率80％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.28(t，3H，J＝7.13)，2.05(s，3H)，3.58-3.70(m，2H)，4.29-4.35(m，2H)，4.53(s，3H)，4.97-4.99(m，1H)，7.25-7.35(m，5H)。MS328(M-H)-。328.1297 HRMS(M-H)-。
實(shí)施例746-(3-溴-4-氟苯基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用3-溴-4-氟苯甲醛按照實(shí)施例26的方法獲得中間體XXIV(收率99％)。按照實(shí)施例28介紹的方法以收率69％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.55(s，1H)，8.75(t，1H，J＝5.3Hz)，7.55(m，1H)，7.42(t，1H，J＝8.8Hz)，7.33(m，1H)，6.10(s，1H)，3.16(m，2H)，2.09(s，3H)，1.03(t，3H，J＝7.0Hz)。LC/MS(ES+)381(M+H+)。
實(shí)施例756-(3-溴-4-氟苯基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-N-環(huán)丙基甲酰胺用3-溴-4-氟苯甲醛按照實(shí)施例26的方法獲得中間體XXIV(收率99％)。按照實(shí)施例28介紹的方法以收率54％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(MeOH-d4，500MHz)δ7.46(m，1H)，7.25(m，1H)，7.14(t，1H，J＝8.8Hz)，6.04(s，1H)，2.54(m，1H)，2.05(s，3H)，0.63(m，2H)，0.42(m，1H)，0.37(m，1H)。LC/MS(ES+)393(M+H+)。
實(shí)施例766-(5-溴-2-氟苯基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用5-溴-2-氟苯甲醛按照實(shí)施例26的方法獲得中間體XXIV(收率71％)。按照實(shí)施例28介紹的方法以收率70％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(MeOH-d4，500MHz)δ7.50(m，1H)，7.43(m，1H)，7.10(m，1H)，6.22(s，1H)，3.22(m，2H)，2.11(d，3H，J＝2.2Hz)，1.11(m，3H)。
實(shí)施例776-(5-溴-2-氟苯基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-N-環(huán)丙基甲酰胺用5-溴-2-氟苯甲醛按照實(shí)施例26的方法獲得中間體XXIV(收率71％)。按照實(shí)施例28介紹的方法以收率70％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(MeOH-d4，500MHz)δ7.51(m，1H)，7.44(m，1H)，7.11(m，1H)，6.21(s，1H)，2.60(m，1H)，2.10(d，3H，J＝1.6Hz)，0.70(m，2H)，0.51(m，1H)，0.44(m，1H)。
實(shí)施例785-氰基-6-(3，5-二溴苯基)-4-甲基-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用3，5-二溴苯甲醛按照實(shí)施例26的方法獲得中間體XXIV(收率46％)。按照實(shí)施例28介紹的方法以收率83％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10 60(brs，1H)；8.77(t，J＝5.4Hz，1H)；7.85(t，J＝1.6Hz，1H)；7.42(d，J＝1.7Hz，2H)；6.08(s，1H)；3.18-3.26(m，2H)；2.08(s，3H)，1.03(t，J＝7.1Hz，3H)。LC/MS(ES+)441(M+H)+。
實(shí)施例795-氰基-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-N-環(huán)丙基甲基甲酰胺用3-硝基苯甲醛按照實(shí)施例26的方法獲得中間體XXIV(收率92％)。按照實(shí)施例28介紹的方法以收率53％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(MeOH-d4，500MHz)δ9.15(s，1H)，8.21(m，1H)，8.17(d，1H，J＝1.6Hz)，7.76(d，1H，J＝7.7Hz)，7.66(t，1H，J＝7.7Hz)，6.29(s，1H)，3.68(d，1H，J＝7.1Hz)，3.09(m，2H)，2.17(s，3H)，0.98(m，1H)，0.48(m，2H)，0.20(m，2H)。LC/MS(ES+)356(M+H+)。
實(shí)施例805-氰基-4-甲基-2-氧代-6-苯乙基氧基甲基-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用2-苯乙基氧基乙醛按照實(shí)施例26的方法獲得中間體XXIV(收率38％)，以收率18％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)1.23(t，3H，J＝7.1Hz)，2.00(s，3H)，2.75(t，2H，J＝6.7Hz)，3.59-3.85(m，4H)，4.18-4.20(m，2H)，4.81(brm，1H)，7.19-7.27(m，5H)，10.26(s，1H)。MS 342(M-H)-。HRMS 342.1458(M-H)-。
實(shí)施例815-氰基-4-甲基-2-氧代-6-苯乙基-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用3-苯基丙醛按照實(shí)施例26的方法獲得中間體XXIV(收率58％)。按照實(shí)施例28介紹的方法以收率42％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)1.07(t，3H，J＝7.1Hz)，1.80-2.03(m，2H)，2.06(s，3H)，2.51-2.75(m，2H)，3.19-3.22(m，2H)，5.12(brm，1H)，7.18-7.30(m，5H)，8.70(brm，1H)，10.36(s，1H)。MS311(M-H)-。HRMS 311.1493(M-H)-。
實(shí)施例825-氰基-4-甲基-2-氧代-6-噻吩-3-基-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用噻吩-3-甲醛按照實(shí)施例26的方法獲得中間體XXIV(收率50％)，以收率30％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.23(t，J＝7.1Hz，3H)，2.10(s，3H)，4.21(m，2H)，5.87(s，1H)，7.03(m，1H)，7.44(s，1H)，7.60(m，1H)，10.48(s，1H)。MS 292(ES+)292(M+H)+。
實(shí)施例835-氰基-4-甲基-6-(5-甲基異噁唑-3-基)-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用5-甲基異噁唑-3-甲醛按照實(shí)施例26的方法獲得中間體XXIV(收率27％)，以收率67％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.52(s，1H)，6.20(s，1H)，5.95(s，1H)，4.21(q，2H，J＝7.0Hz)，2.40(s，3H)，2.05(s，3H)，1.22(t，3H，J＝7.0Hz)。13C-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ170.87，161.63，151.86，150.57，147.09，116.44，99.35，81.29，63.08，49.55，16.85，13.68，11.56。MS(ESI)，291(M+H)+。
實(shí)施例845-氰基-6-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)-4-甲基-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用3，5-二甲基異噁唑-4-甲醛按照實(shí)施例26的方法獲得中間體XXIV(收率74％)，以收率47％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.56(s，1H)，5.82(s，1H)，4.15(q，2H，J＝7.0Hz)，2.38(s，3H)，2.14(s，1H)，2.07(s，3H)，1.17(t，3H，J＝7.0Hz)。13C-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ167.03，157.45，152.17，147.60，146.95，116.44，113.45，81.58，62.96，48.58，16.77，13.64，10.50，9.57。MS(ESI)，305(M+H)+。
實(shí)施例855-氰基-4-甲基-2-氧代-6-噻吩-2-基-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用噻吩-2-甲醛按照實(shí)施例26的方法獲得中間體XXIV(收率41％)，以收率58％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，2.12(s，3H)，4.24(m，2H)，6.08(s，1H)，7.02(m，1H)，7.07(d，J＝3.4Hz，1H)，7.56(m，1H)，10.58(s，1H)。MS(ESI)290(M-H)-。
HRMS(ESI)290.0598(M-H)-。
實(shí)施例865-氰基-4-甲基-6-(3-甲基噻吩-2-基)-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用3-甲基噻吩-2-甲醛按照實(shí)施例26的方法獲得中間體XXIV(收率33％)。按照實(shí)施例28介紹的方法以收率17％獲得標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.03(t，J＝7.2Hz，3H)，2.05(s，3H)，3.15(m，2H)，3.33(s，3H)，6.41(s，1H)，6.82(d，J＝5.1Hz，1H)，735(d，J＝5.1Hz，1H)，8.73(t，J＝5.6Hz，1H)，10.62(s，1H)。
MS(ESI)303(M-H)-。HRMS(ESI)303.0927(M-H)-。
實(shí)施例875-氰基-4-甲基-6-(3-甲基噻吩-2-基)-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用3-甲基噻吩-2-甲醛按照實(shí)施例26的方法獲得中間體XXIV(收率33％)，以收率14％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.20(t，J＝7.1Hz，3H)，2.05(s，3H)，3.33(s，3H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，6.14(s，1H)，6.84(d，J＝5.1Hz，1H)，7.38(d，J＝5.1Hz，1H)，10.61(s，1H)。MS(ESI)304(M-H)。HRMS(ESI)304.0746(M-H)-。
實(shí)施例885-氰基-4-甲基-6-(2-甲基噻唑-4-基)-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用2-甲基噻唑-4-甲醛按照實(shí)施例26的方法獲得中間體XXIV(收率26％)，以收率16％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.96(s，1H)，7.11(s，1H)，5.93(s，1H)，4.31(m，2H)，2.67(s，3H)，2.16(s，3H)，1.32(t，3H，J＝6.9Hz)；13C-NMR(CDCl3，400MHz)δ168.13，152.34，151.77，149.06，147.71，116.31，115.88，85.39，64.24，35.87，19.17，17.81，14.09。MS(ESI)307(M+H)+。
實(shí)施例896-(4-溴噻吩-2-基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用4-溴噻吩-2-甲醛按照實(shí)施例26的方法獲得中間體XXIV(收率68％)。按照實(shí)施例28的方法以收率49％獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.07(t，J＝7.1Hz，3H)，2.15(s，3H)，3.22(m，2H)，6.36(s，1H)，7.06(s，1H)，7.67(s，1H)，8.68(t，J＝5.6Hz，1H)，10.64(s，1H)。MS(ES+)369(M+H)+。
HRMS(ESI)366.9876(M-H)-。
實(shí)施例906-(4-溴噻吩-2-基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用4-溴噻唑-2-甲醛按照實(shí)施例26的方法獲得中間體XXIV(收率68％)，以收率45％獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR (DMSO-d6，400MHz)δ1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，2.14(s，3H)，4.24(m，2H)，6.09(s，1H)，7.10(s，1H)，7.71(s，1H)，10.63(s，1H)。MS(ESI)368[M-H]-。HRMS(ESI)367.9697(M-H)-。
實(shí)施例915-氰基-4-甲基-2-氧代-6-[2-(4-三氟甲基苯基)-噻唑-4-基]-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-4-甲醛按照實(shí)施例26的方法獲得中間體XXIV(收率17％)，以收率31％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.53(s，1H)，8.08(d，2H，J＝8.2Hz)，7.89(d，2H，J＝8.1Hz)，7.78(s，1H)，5.96(s，1H)，4.20(m，2H)，2.07(s，3H)，1.22(t，3H，J＝7.1Hz)；13C-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ166.18，154.51，152.00，149.60，142.48，135.79，130.05，129.78，126.45，125.96，124.71，122.30，117.75，116.84，82.69，62.83，52.82，16.87，13.66。MS(ESI)，437(M+H)+。
實(shí)施例926-[5-(4-氯苯基)-噁唑-4-基]-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用5-(4-氯苯基)噁唑-4-甲醛按照實(shí)施例26的方法獲得中間體XXIV(收率22％)，以收率16％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.48(s，1H)，8.47(m，1H)，7.79(d，2H，J＝8.6Hz)，7.64(d，2H，J＝8.6Hz)，6.14(s，1H)，4.01(q，2H，J＝7.1Hz)，2.05(s，3H)，0.96(t，3H，J＝7.1Hz)；13C-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ152.07，151.98，149.50，147.60，143.20，133.40，133.20129.01，127.58，125.33，116.82，81.25，62.71，49.80，16.80，13.20。MS(ESI)，387(M+H)+。
實(shí)施例936-(2-溴噻唑-5-基)-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用2-溴噻唑-5-甲醛按照實(shí)施例26的方法獲得中間體XXIV(收率44％)，以收率41％獲得標(biāo)題化合物。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.67(s，1H)，7.72(s，1H)，6.15(s，1H)，4.26(m，2H)，2.15(s，3H)，1.27(t，3H，J＝7.1Hz)；13C-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ152.49，151.78，147.11，141.99，140.14，137.93，116.70，82.49，63.91，50.06，17.52，14.18。MS(ESI)，371.0(M+H)+。
實(shí)施例945-氰基-4-甲基-2-氧代-6-(4-苯基噻吩-2-基)-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用4-溴噻吩-2-甲醛按照實(shí)施例26的方法獲得中間體XXIV(收率68％)。通過Suzuki反應(yīng)將4-溴噻吩基中間體轉(zhuǎn)化為4-苯基噻吩基中間體(收率91％)，按照實(shí)施例28的方法以收率33％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.07(t，J＝7.1Hz，3H)，2.17(s，3H)，3.23(m，2H)，6.42(s，1H)，7.30(t，J＝5.1Hz，1H)，7.41-7.43(m，3H)，7.66-7.68(m，2H)，7.83(s，1H)，8.71(t，J＝5.6Hz，1H)，10.61(s，1H)。MS(ESI)365(M-H)-。
HRMS(ESI)365.1064(M-H)-。
實(shí)施例956-[5-(4-氯苯基)-呋喃-2-基]-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用5-(4-氯苯基)呋喃-2-甲醛按照實(shí)施例26的方法獲得中間體XXIV(收率16％)。按照實(shí)施例28介紹的方法以收率43％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.07(t，J＝7.1Hz，3H)，2.12(s，3H)，3.22(m，2H)，6.27(s，1H)，6.46(d，J＝3.4Hz，1H)，6.97(d，J＝3.4Hz，1H)，7.51(m，2H)，7.63(m，2H)，8.70(t，J＝5.5Hz，1H)，10.62(s，1H)。MS(ESI)383(M-H)-。HRMS(ESI)383.0913(M-H)-。
實(shí)施例965-氰基-4-甲基-2-氧代-6-(4-三氟甲基噻唑-5-基)-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-甲酸乙酯用4-三氟甲基噻唑-5-甲醛按照實(shí)施例26的方法獲得中間體XXIV(收率63％)，以收率52％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.84(s，1H)，9.22(s，1H)，6.45(s，1H)，4.15(q，2H，J＝5.7Hz)，2.06(s，3H)，1.16(t，3H，J＝5.7Hz)。13C-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ165.51，151.90，149.88，146.79，142.70，138.70，116.10，83.68，63.78，50.42，17.44，13.94；MS(ESI)361(M+H)+。
實(shí)施例975-氰基-4-甲基-2-氧代-6-(4-三氟甲基噻唑-5-基)-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用4-三氟甲基噻唑-5-甲醛按照實(shí)施例26的方法獲得中間體XXIV(收率63％)。按照實(shí)施例28介紹的方法以收率59％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.84(s，1H)，9.19(s，1H)，8.69(m，1H)，6.68(s，1H)，3.15(m，1H)，2.06(s，3H)，1.01(t，3H，J＝7.0Hz)；13C-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ155.54，151.46，150.25，149.38，143.23，138.70，115.63，82.55，47.93，34.83，16.87，14.34。MS(ESI)360(M+H)+。
實(shí)施例985-氰基-6-[5-(4-甲磺?；交?-噁唑-4-基]-4-甲基-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用5-(4-甲磺酰基苯基)噁唑-4-甲醛按照實(shí)施例26的方法獲得中間體XXIV(收率22％)。按照實(shí)施例28介紹的方法以收率63％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMF-d7，400MHz)δ10.60(s，1H)，8.96(t，J＝4.8Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.25(d，J＝8.3Hz，2H)，8.18(d，J＝83Hz，2H)，6.67(s，1H)，3.37(s，3H)，3.25(m，2H)，2.21(s，3H)，1.07(t，J＝7.4Hz，3H)。MS(ESI)430(M+H)+。
實(shí)施例99
6-[5-(4-氯苯基)-噁唑-4-基]-5-氰基-4-甲基-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用5-(4-氯苯基)噁唑-4-甲醛按照實(shí)施例26的方法獲得中間體XXIV(收率40％)。按照實(shí)施例28介紹的方法以收率58％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.51(s，1H)，8.78(m，1H)，8.43(s，1H)，7.85(d，2H，J＝8.5Hz)，7.62(d，2H，J＝8.5Hz)，6.38(s，1H)，3.11(m，2H)，2.02(s，3H)，0.99(t，3H，J＝7.2Hz)。13C-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ152.99，152.51，152.11，149.30，143.70，134.17，129.52，128.13，126.40，117.20，81.80，48.09，35.17，17.28，14.95。MS(ESI)，386(M+H)+。
實(shí)施例1005-氰基-4-甲基-2-氧代-6-[5-(4-三氟甲基苯基)-噁唑-4-基]-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用5-(4-三氟甲基苯基)噁唑-4-甲醛按照實(shí)施例26的方法獲得中間體XXIV(收率31％)。按照實(shí)施例28介紹的方法以收率52％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.54(s，1H)，8.78(m，1H)，8.50(s，1H)，8.06(d，2H，J＝8.1Hz)，7.91(d，2H，J＝8.1Hz)，6.46(s，1H)，3.10(m，2H)，2.03(s，3H)，0.99(t，3H，J＝7.2Hz)；13C-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ152.53，152.31，151.52，149.03，142.70，134.96，130.69，126.41，125.88，116.62，81.03，47.69，34.65，16.75，14.41；MS(ESI)，420.13(M+H)+。
實(shí)施例1015-氰基-4-甲基-2-氧代-6-(5-苯基噁唑-4-基)-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺催化還原(10％Pd/C，甲酸銨在乙腈中回流)實(shí)施例99的產(chǎn)物獲得標(biāo)題化合物(收率45％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.69(m，1H)，7.87(m，3H)，7.50(m，2H)，7.41(m，1H)，7.00(s，1H)，6.63(s，1H)，3.30(m，2H)，2.18(s，3H)，1.13(t，3H，J＝7.2Hz)。13CNMR(CDCl3，400MHz)δ152.40，152.13，150.25，146.90，132.60，129.50，129.12，126.79，116.57，80.93，48.25，35.70，17.87，14.72；MS(ESI)，352.16(M+H)+。
實(shí)施例1025-氰基-4-甲基-6-[5-(4-硝基苯基)-噁唑-4-基]-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用5-(4-硝基苯基)噁唑-4-甲醛按照實(shí)施例26的方法獲得中間體XXIV(收率36％)。按照實(shí)施例28介紹的方法以收率70％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.56(s，1H)，8.79(m，1H)，8.56(s，1H)，8.38(m，2H)，8.13(m，2H)，6.50(s，1H)，3.12(m，2H)，2.03(s，3H)，0.99(t，3H，J＝7.2Hz)。13C-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ153.04，152.37，151.51，149.13，146.97，136.16，132.85，126.72，124.19，116.57，80.93，47.87，34.70，16.81，14.45。MS(ESI)397(M+H)+。
實(shí)施例1035-(4-氯苯基)-2-(5-氰基-3-乙基氨基甲酰基-6-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-4-基)-呋喃-3-甲酸乙酯用3-乙氧基羰基-5-(4-氯苯基)呋喃-2-甲醛按照實(shí)施例26的方法獲得中間體XXIV(收率59％)。按照實(shí)施例28介紹的方法以收率42％獲得標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.02(t，J＝7.2Hz，3H)，1.34(t，J＝7.1Hz，3H)，2.07(s，3H)，3.16(m，2H)，4.30(m，2H)，6.85(s，1H)，7.34(s，1H)，7.53(m，2H)，7.65(m，2H)，8.67(t，J＝5.5Hz，1H)，10.76(s，1H)。MS(ESI)455(M-H)-。HRMS(ESI)455.1114(M-H)-。
實(shí)施例1045-氰基-4-甲基-2-氧代-6-(5-吡啶-3-基噁唑-4-基)-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用5-(3-吡啶基)噁唑-4-甲醛按照實(shí)施例26的方法獲得中間體XXIV(收率62％)。按照實(shí)施例28介紹的方法以收率41％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.53(s，1H)，9.04(m，1H)，8.77(m，1H)，8.67(m，1H)，8.50(s，1H)，8.22(m，1H)，7.60(m，1H)，6.40(s，2H)，3.12(m，2H)，2.04(s，3H)，1.00(t，3H，J＝7.2Hz)。13C-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ152.76，152.52，151.75，149.97，149.19，146.73，134.73，133.60，124.06，123.45，116.94，81.41，47.81，34.88，16.99，14.63；MS(ESI)，353.18(M+H)+。
實(shí)施例1055-氰基-4-甲基-2-氧代-6-(4-苯基噻唑-5-基)-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-N-乙基甲酰胺用4-苯基噻唑-5-甲醛按照實(shí)施例26的方法獲得中間體XXIV(收率70％)。按照實(shí)施例28介紹的方法以收率27％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.70(s，1H)，9.08(s，1H)，8.71(m，1H)，7.73(2H，m)，7.47(m，3H)，6.63(s，1H)，3.12(m，2H)，1.99(s，3H)，1.00(t，3H，J＝7.2Hz)；13C-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ152.79，151.97，151.74，150.61，148.43，133.87，116.12，83.68，34.77，16.69，14.39。MS(ESI)368(M+H)+。
實(shí)施例106[5-氰基-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-醋酸叔丁酯用3-硝基苯甲醛按照實(shí)施例26的方法獲得中間體XXIV(收率92％)，以收率52％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(MeOH-d4，400MHz)δ8.28(m，1H)，8.22(t，1H，J＝1.8Hz)，7.76(m，1H)，7.69(t，1H，J＝7.9Hz)，7.62(s，1H)，5.31(s，1H)，4.23(d，1H，J＝17.6Hz)，3.44(d，1H，J＝17.6Hz)，2.16(s，3H)，1.42(s，9H)。LC/MS(ES+)395(M+Na)+。
實(shí)施例1075-氰基-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-N-異丙基甲酰胺用3-硝基苯甲醛按照實(shí)施例26的方法獲得中間體XXIV(收率92％)。按照實(shí)施例27的方法以收率29％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(MeOH-d4，400MHz)δ8.92(s，1H)，8.22(d，1H，J＝8.3Hz)，8.17(t，1H，J＝1.8Hz)，7.74(d，1H，J＝6.6Hz)，7.65(m，2H)，6.31(s，1H)，3.89(m，1H)，2.19(s，3H)，1.20(d，3H，J＝6.6Hz)，1.16(d，3H，J＝6.6Hz)。LC/MS(ES+)344(M+H)+，366(M+Na)+。
實(shí)施例1085-氰基-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-N-丙基甲酰胺用3-硝基苯甲醛按照實(shí)施例26的方法獲得中間體XXIV(收率92％)。按照實(shí)施例27的方法以收率22％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(MeOH-d4，400MHz)δ9.09(t，1H，J＝5.3Hz)，8.22(m，1H)，8.17(t，1H，J＝1.8Hz)，7.75(d，1H，J＝7.9Hz)，7.65(t，1H，J＝7.9Hz)，6.30(s，1H)，3.33(m，2H)，2.18(s，3H)，1.54(m，2H)，0.91(t，3H，J＝7.5Hz)。LC/MS(ES+)344(M+H)+，366(M+Na)+。
實(shí)施例1095-氰基-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-N-苯基甲酰胺用3-硝基苯甲醛按照實(shí)施例26的方法獲得中間體XXIV(收率92％)。按照實(shí)施例27的方法以收率10％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(MeOH-d4，400MHz)δ11.18(s，1H)，8.23(m，2H)，7.81(d，1H，J＝7.9Hz)，7.65(m，1H)，7.44(m，2H)，7.31(t，2H，J＝8.3Hz)，7.11(t，1H，J＝8.3Hz)，6.40(s，1H0，2.23(s，3H)。LC/MS(ES+)378(M+H)+，400(M+Na)+。
實(shí)施例1105-氰基-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-N-噻唑-2-基甲酰胺用3-硝基苯甲醛按照實(shí)施例26的方法獲得中間體XXIV(收率92％)。按照實(shí)施例27的方法以收率33％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(MeOH-d4，400MHz)δ8.23(m，2H)，7.80(d，1H，J＝7.5Hz)，7.64(t，1H，J＝7.5Hz)，7.42(d，1H，J＝4.0Hz)，7.03(d，1H，J＝4.0Hz)，6.36(s，1H)，2.24(d，3H，J＝0.9Hz)。LC/MS(ES+)385(M+H)+，407(M+Na)+。
實(shí)施例1115-氰基-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-N-(2，2，2-三氟-乙基)甲酰胺用3-硝基苯甲醛按照實(shí)施例26的方法獲得中間體XXIV(收率92％)。按照實(shí)施例27的方法獲得標(biāo)題化合物(收率25％)。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ10.77(s，1H)，9.23(t，1H，J＝6.0Hz)，8.21(m，1H)，8.09(s，1H)，7.75(m，2H)，6.26(s，1H)，4.01(m，2H)，2.10(s，3H)。
實(shí)施例1125-氰基-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-N-環(huán)丙基甲酰胺用3-硝基苯甲醛按照實(shí)施例26的方法獲得中間體XXIV(收率92％)。按照實(shí)施例27的方法以收率19％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ10.62(s，1H)，8.58(s，1H)，8.21(m，1H)，8.07(d，1H，J＝1.6Hz)，7.73(m，2H)，6.22(s，1H)，2.62(m，1H)，2.09(s，3H)，0.64(m，2H)，0.46(m，2H)。
實(shí)施例1135-氰基-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-N-(2-羥基-乙基)甲酰胺用3-硝基苯甲醛按照實(shí)施例26的方法獲得中間體XXIV(收率92％)。按照實(shí)施例27的方法以收率23％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ8.93(s，1H)，8.15(d，1H，J＝7.9Hz)，8.07(s，1H)，7.68(d，1H，J＝7.9Hz)，7.51(t，1H，J＝7.9Hz)，6.86(s，1H)，6.30(s，1H)，3.67(m，2H)，3.43(m，1H)，3.36(m，1H)，2.18(s，3H)。LC/MS(ES+)346(M+H)+。
實(shí)施例1143-(4，5-二氫噁唑-2-基)-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-甲腈用實(shí)施例113的產(chǎn)物制備(Burgess試劑在四氫呋喃中回流)，收率71％。
1H-NMR(MeOH-d4，400MHz)δ8.10(m，2H)，7.66(d，1H，J＝7.9Hz)，7.56(t，1H，J＝7.9Hz)，6.19(s，1H)，4.04(m，2H)，3.50(m，1H)，3.39(m，1H)，2.06(s，3H)。LC/MS(ES+)328(M+H)+。
實(shí)施例1155-氰基-4-甲基-6-(3-硝基苯基)-2-氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-N-烯丙基甲酰胺用3-硝基苯甲醛按照實(shí)施例26的方法獲得中間體XXIV(收率92％)。按照實(shí)施例27的方法以收率36％獲得標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ10.65(s，1H)，8.92(t，1H，J＝5.5Hz)，8.21(m，1H)，8.08(s，1H)，7.74(m，2H)，6.24(s，1H)，5.81(m，1H)，5.07(m，2H)，3.78(m，2H)，2.10(s，3H)。LC/MS(ES+)342(M+H)+，364(M+Na)+。
實(shí)施例1166-(3-溴苯基)-5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-(2H)-嘧啶方法1將3-溴苯甲醛(13.0g，70mmol)、乙?；阴０?7.08g，70mmol)、脲(5.26g，87.5mmol)、縮聚磷酸酯(9.1g，21mmol)和THF(150mL)的混合物在封閉管中于75℃加熱18h。冷卻混合物至室溫；再加入縮聚磷酸酯(60.6g，140mmol)，重新加熱5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，傾入水中(800mL)，攪拌18h。真空過濾收集所得沉淀，用水和乙醚洗滌，風(fēng)干獲得淺黃色固體6-(3-溴苯基)-5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-(2H)-嘧啶(16.25g；79％)1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.60(s，1H)，7.87(s，1H)，7.55(m，1H)，7.48(m，1H)，7.39(t，1H，J＝7.9Hz)，7.32(d，1H，J＝7.9Hz)，5.14(s，1H)，2.02(s，3H)。
6-(3-溴苯基)-5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯方法26-(3-溴苯基)-5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-(2H)-嘧啶(0.29g，1mmol)的THF(5ml)溶液冷卻至-78℃，向其中加入LDA(0.55mL，1.1mmol，2.0M的THF溶液)。將所得黃色懸浮液攪拌0.5h，升至-20℃攪拌0.5h，再次冷卻至-78℃；然后用注射器加入氯甲酸乙酯(0.14mL，1.5mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌20min，升至室溫，用EtOAc猝滅。將混合物用碳酸氫鈉水溶液以及鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮。殘余物用快速柱色譜法提純(10％-30％EtOAc/己烷)，蒸去溶劑后獲得無色固體6-(3-溴苯基)-5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯(0.29g；80％)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.48(m，2H)，7.28(m，2H)，5.87(s，1H)，4.33(m，2H)，2.22(s，3H)，1.33(t，3H，J＝7.0Hz)；LC/MS(ES+)364(M+H+)。
6-(3-聯(lián)苯基)-5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯方法3將6-(3-溴苯基)-5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯(36mg，0.1mmol)、苯基硼酸(24mg，0.2mmol)、碳酸鉀(110mg，0.8mmol)、乙醇(2mL)、水(1ml)以及甲苯(4mL)的混合物中通過氮?dú)馊舾纱魏螅尤胨?三苯基膦)鈀(5mg)。將反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障录訜峄亓?h，冷卻至室溫，用EtOAc稀釋。將混合物用水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮。殘余物用快速柱色譜法提純(50％-70％EtOAc/己烷)，蒸去溶劑后獲得無色固體標(biāo)題化合物(26mg；72％)1H NMR(MeOH-d4，400MHz)δ7.48(m，4H)，7.35(m，3H)，7.23(m，2H)，5.84(s，1H)，4.15(m，2H)，2.04(s，3H)，1.15(t，3H，J＝7.0Hz)；LC/MS(ES+)362(M+H+)。
實(shí)施例1175-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(2-噻吩基)苯基)-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯按照方法3的步驟，用6-(3-溴苯基)-5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯和2-噻吩硼酸獲得淺褐色固體標(biāo)題化合物，收率85％1H NMR(MeOH-d4，400MHz)δ 7.52(m，2H)，7.33(d，1H，J＝7.9Hz)，7.29(m，2H)，7.15(d，1H，J＝7.9Hz)，6.99(m，1H)，5.81(s，1H)，4.16(m，2H)，2.05(s，3H)，1.17(t，3H，J＝7.0Hz)；LC/MS(ES+)368(M+H+)，390(M+Na+)。
實(shí)施例1186-(3-溴苯基)-5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-1-(2H)-嘧啶-N-乙基甲酰胺方法46-(3-溴苯基)-5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-(2H)-嘧啶(2.92g，10mmol)的THF(30ml)溶液中加入95％氫化鈉(0.30g，12mmol)。停止放出氣體后，用注射器加入異氰酸乙酯(0.44mL，12mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌0.5h，用水猝滅，用EtOAc萃取兩次。合并的萃取液用0.5N氫氧化鈉水溶液、水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮。殘余物用快速柱色譜法提純(25％-35％EtOAc/己烷)，蒸去溶劑后獲得無色固體6-(3-溴苯基)-5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-1-(2H)-嘧啶-N-乙基甲酰胺(2.91g；80％)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.65(t，3H，J＝5.3Hz)，7.91(s，1H)，7.39(m，1H)，7.35(m，1H)，7.21(m，1H)，7.15(d，1H，J＝7.9Hz)，6.24(s，1H)，3.25(m，2H)，2.10(s，3H)，1.10(t，3H，J＝7.0Hz)；LC/MS(ES+)363(M+H+)。
6-(3-聯(lián)苯基)-5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-1-(2H)-嘧啶-N-乙基甲酰胺按照方法3的步驟，用6-(3-溴苯基)-5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-1-(2H)-嘧啶-N-乙基甲酰胺和苯基硼酸獲得淺黃色固體標(biāo)題化合物，收率44％1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.70(t，1H，J＝5.3Hz)，7.55(m，4H)，7.43(m，3H)，7.36(m，1H)，7.29(d，1H，J＝7.5Hz)，7.19(s，1H)，6.39(s，1H)，3.34(m，2H)，2.18(s，3H)，1.17(t，3H，J＝7.0Hz)；LC/MS(ES+)361(M+H+)。
實(shí)施例1196-(3-(4-氯苯基)苯基)-5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-1-(2H)-嘧啶-N-乙基甲酰胺按照方法3的步驟，用6-(3-溴苯基)-5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-1-(2H)-嘧啶-N-乙基甲酰胺和4-氯苯基硼酸獲得淺褐色固體標(biāo)題化合物，收率42％1H NMR(MeOH-d4，400MHz)δ7.57(m，3H)，7.51(s，1H)，7.45(m，3H)，7.29(d，1H，J＝7.5Hz)，6.21(s，1H)，3.25(m，2H)，2.13(s，3H)，1.12(t，3H，J＝7.0Hz)；LC/MS(ES+)395(M+H+)。
實(shí)施例1205-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(2-噻吩基)苯基)-1-(2H)-嘧啶-N-乙基甲酰胺按照方法3的步驟，用6-(3-溴苯基)-5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-1-(2H)-嘧啶-N-乙基甲酰胺和2-噻吩硼酸獲得淺黃色固體標(biāo)題化合物，收率58％1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.70(t，1H，J＝5.3Hz)，7.54(m，2H)，7.37(t，1H，J＝7.9Hz)，7.30(m，2H)，7.23(d，1H，J＝7.9Hz)，7.12(s，1H)，7.08(m，1H)，6.37(s，1H)，3.32(m，2H)，2.18(s，3H)，1.17(t，3H，J＝7.0Hz)；LC/MS(ES+)367(M+H+)。
實(shí)施例1215-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(3-噻吩基)苯基)-1-(2H)-嘧啶-N-乙基甲酰胺按照方法3的步驟，用6-(3-溴苯基)-5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-1-(2H)-嘧啶-N-乙基甲酰胺和3-噻吩硼酸獲得無色固體標(biāo)題化合物，收率14％1H NMR(MeOH-d4，400MHz)δ7.52(m，2H)，7.46(s，1H)，7.39(m，1H)，7.31(m，2H)，7.11(d，1H，J＝7.5Hz)，6.11(s，1H)，3.17(m，2H)，2.05(s，3H)，1.03(t，3H，J＝7.0Hz)；LC/MS(ES+)367(M+H+)。
實(shí)施例1225-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(4-吡啶基)苯基)-(2H)-嘧啶方法56-(3-溴苯基)-5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-(2H)-嘧啶(1.62g，5.5mmol)、吡啶-4-硼酸(0.75g，6.1mmol)、碳酸鉀(2.28g，16.5mmol)和DMF(10ml)的混合物中通入幾次氮?dú)猓缓蠹尤隱1，1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(50mg)。將反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障掠?5℃加熱64h，冷卻至室溫，通過Celite過濾。濾液用甲醇稀釋，與AG 50W-X2Resin攪拌10min。真空過濾收集上述樹脂，用甲醇洗滌，然后用2MNH3的甲醇溶液洗脫。真空濃縮NH3-甲醇溶液獲得褐色固體5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(4-吡啶基)苯基)-(2H)-嘧啶(1.61g；32％)1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.58(s，1H)，8.66(d，2H，J＝2.2Hz)，7.88(s，1H)，7.77(d，1H，J＝7.9Hz)，7.69(m，3H)，7.57(m，1H)，7.41(d，1H，J＝7.9Hz)，5.22(s，1H)，2.03(d，3H，J＝2.2Hz)。
5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(4-吡啶基)苯基)-1-(2H)-嘧啶-N-乙基甲酰胺按照方法4的步驟，用5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(4-吡啶基)苯基)-(2H)-嘧啶和異氰酸乙酯獲得標(biāo)題化合物的淺黃色固體鹽酸鹽，收率26％LC/MS(ES+)362(MH+)。
實(shí)施例123異氰酸2，2，2-三氟乙酯方法6
將3，3，3-三氟丙酸(10.2g，80mmol)和亞硫酰氯(5.8mL，80mmol)的混合物回流加熱3h，然后冷卻至室溫。蒸餾此混合物獲得無色液體3，3，3-三氟丙酰氯(7.12g；61％)。在室溫下，將3，3，3-三氟丙酰氯(6.3g，43mmol)、疊氮化鈉(2.8g，43mmol)和甲苯(10mL)的混合物攪拌18h，加熱回流1.5h，冷卻至室溫獲得異氰酸2，2，2-三氟乙酯的甲苯溶液(用芐基胺滴定得知約為1.2M)，將其直接用于隨后的反應(yīng)中。
5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(4-吡啶基)苯基)-1-(2H)-嘧啶-N-(2，2，2-三氟)乙基甲酰胺按照方法4的步驟，用5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(4-吡啶基)苯基)-(2H)-嘧啶和異氰酸2，2，2-三氟乙酯獲得標(biāo)題化合物的乳白色固體TFA鹽，收率45％1H NMR(MeOH-d4，500MHz)δ 9.51(t，1H，J＝6.6Hz)，8.86(d，2H，J＝6.6Hz)，8.30(d，2H，J＝6.6Hz)，7.93(d，1H，J＝7.7Hz)，7.90(s，1H)，7.67(t，1H，J＝7.7Hz)，7.59(d，1H，J＝7.7Hz)，6.29(s，1H)，3.97(m，2H)，2.18(s，3H)；LC/MS(ES+)416(M+H+)。
實(shí)施例1245-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(4-吡啶基)苯基)-1-(2H)-嘧啶-N-異丙基甲酰胺按照方法4的步驟，用5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(4-吡啶基)苯基)-(2H)-嘧啶和異氰酸異丙酯獲得標(biāo)題化合物的無色固體TFA鹽，收率44％1H NMR(MeOH-d4，400MHz)δ8.87(d，2H，J＝7.0Hz)，8.34(d，2H，J＝7.0Hz)，7.94(d，1H，J＝7.5Hz)，7.89(s，1H)，7.68(t，1H，J＝7.5Hz)，7.58(d，1H，J＝7.5Hz)，6.27(s，1H)，3.86(m，1H)，2.16(s，3H)，1.18(d，3H，J＝6.6Hz)，1.12(d，3H，J＝6.6Hz)；LC/MS(ES+)376(M+H+)。
實(shí)施例125
5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(4-吡啶基)苯基)-1-(2H)-嘧啶-N-環(huán)丙基甲酰胺按照方法4的步驟，用5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(4-吡啶基)苯基)-(2H)-嘧啶和異氰酸環(huán)丙酯(用環(huán)丙烷羰基氯按照方法6的步驟制備)獲得標(biāo)題化合物的無色固體TFA鹽，收率42％1H NMR(MeOH-d4，500MHz)δ8.51(d，2H，J＝6.0Hz)，7.64(d，1H，J＝7.7Hz)，7.60(m，3H)，7.46(t，1H，J＝7.7Hz)，7.32(d，1H，J＝7.7Hz)，6.15(s，1H)，2.54(m，1H)，2.05(s，3H)，0.62(m，2H)，0.43(m，1H)，0.36(m，1H)；LC/MS(ES+)374(M+H+)。
實(shí)施例1265-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(3-吡啶基)苯基)-(2H)-嘧啶按照方法5的步驟，用6-(3-溴苯基)-5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-(2H)-嘧啶和吡啶-3-硼酸1，3-丙烷二醇環(huán)酯獲得乳白色固體5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(3-吡啶基)苯基)-(2H)-嘧啶，收率76％1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.51(s，1H)，8.81(d，1H，J＝2.6Hz)，8.53(m，1H)，7.99(m，1H)，7.82(s，1H)，7.64(d，1H，J＝7.9Hz)，7.57(d，1H，J＝1.8Hz)，7.50(t，1H，J＝7.9Hz)，7.45(m，1H)，7.30(d，1H，J＝2.6Hz)，5.15(s，1H)，1.97(s，3H)。
5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(3-吡啶基)苯基)-1-(2H)-嘧啶-N-乙基甲酰胺按照方法4的步驟，用5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(3-吡啶基)苯基)-(2H)-嘧啶和異氰酸乙酯獲得標(biāo)題化合物的淺黃色固體鹽酸鹽，收率53％1H NMR(MeOH-d4，400MHz)δ9.18(s，1H)，8.92(m，1H)，8.86(d，2H，J＝5.3Hz)，8.19(m，1H)，7.78(m，2H)，7.64(t，1H，J＝7.5Hz)，7.51(d，1H，J＝7.5Hz)，6.24(s，1H)，3.24(m，2H)，2.15(s，3H)，1.11(t，3H，J＝7.0Hz)；LC/MS(ES+)362(M+H+)。
實(shí)施例1275-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(3-吡啶基)苯基)-1-(2H)-嘧啶-N-(2，2，2-三氟)乙基甲酰胺按照方法4的步驟，用5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(3-吡啶基)苯基)-(2H)-嘧啶和異氰酸2，2，2-三氟乙酯獲得標(biāo)題化合物的無色固體TFA鹽，產(chǎn)率40％1H NMR(MeOH-d4，400MHz)δ9.51(s，1H)，9.07(s，1H)，8.79(s，1H)，8.71(d，1H，J＝6.6Hz)，8.04(m，1H)，7.76(d，1H，J＝7.7Hz)，7.73(s，1H)，7.62(m，1H)，7.49(d，1H，J＝7.7Hz)，6.27(s，1H)，3.98(m，2H)，2.17(d，3H，J＝2.7Hz)；LC/MS(ES+)416(M+H+)。
實(shí)施例1285-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(3-吡啶基)苯基)-1-(2H)-嘧啶-N-異丙基甲酰胺按照方法4的步驟，用5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(3-吡啶基)苯基)-(2H)-嘧啶和異氰酸異丙酯獲得標(biāo)題化合物的無色固體TFA鹽，收率46％1H NMR(MeOH-d4，400MHz)δ9.09(d，1H，J＝1.8Hz)，8.79(d，1H，J＝5.3Hz)，8.74(m，1H)，8.05(m，1H)，7.76(d，1H，J＝7.9Hz)，7.73(d，1H，J＝1.8Hz)，7.62(t，1H，J＝7.9Hz)，7.48(d，1H，J＝7.9Hz)，6.24(s，1H)，3.86(m，1H)，2.15(s，3H)，1.18(d，3H，J＝6.6Hz)，1.12(d，3H，J＝6.6Hz)；LC/MS(ES+)376(M+H+)。
實(shí)施例1295-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(3-吡啶基)苯基)-1-(2H)-嘧啶-N-環(huán)丙基甲酰胺按照方法4的步驟，用5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(3-吡啶基)苯基)-(2H)-嘧啶和異氰酸環(huán)丙酯獲得標(biāo)題化合物的乳白色固體鹽酸鹽，收率40％1H NMR(MeOH-d4，500MHz)δ9.08(s，1H)，8.80(d，1H，J＝8.2Hz)，8.77(d，1H，J＝5.5Hz)，8.09(m，1H)，7.70(d，1H，J＝7.7Hz)，7.67(s，1h)，7.55(t，1H，J＝7.7Hz)，7.41(d，1H，J＝7.7Hz)6.15(s，1H)，2.53(m，1H)，2.06(s，3H)，0.62(m，2H)，0.43(m，1H)，0.36(m，1H)；LC/MS(ES+)374(M+H+)。
實(shí)施例1305-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(3-吡啶基)苯基)-1-(2H)-嘧啶-N-環(huán)丁基甲酰胺按照方法4的步驟，用5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(3-吡啶基)苯基)-(2H)-嘧啶和異氰酸環(huán)丁酯(用環(huán)丁烷羰基氯按照方法6的步驟制備)獲得標(biāo)題化合物的乳白色固體TFA鹽，收率88％1HNMR(MeOH-d4，500MHz)δ8.99(s，1H)，8.69(d，1H，J＝4.9Hz)，8.63(d，1H，J＝8.2Hz)，7.95(m，1H)，7.66(d，1H，J＝7.7Hz)，7.62(s，1H)，7.52(t，1H，J＝7.7Hz)，7.38(d，1H，J＝7.7Hz)，6.12(s，1H)，4.09(m，1H)，2.18(m，2H)，2.06(s，3H)，1.82(m，2H)，1.63(m，2H)；LC/MS(ES+)388(M+H+)。
實(shí)施例1315-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(3-吡啶基)苯基)-1-(2H)-嘧啶-N-環(huán)戊基甲酰胺按照方法4的步驟，用5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(3-吡啶基)苯基)-(2H)-嘧啶和異氰酸環(huán)戊酯獲得標(biāo)題化合物的乳白色固體TFA鹽，收率46％LC/MS(ES+)402(M+H+)。
實(shí)施例1325-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(3-吡啶基)苯基)-1-(2H)-嘧啶-N-環(huán)丙基甲基甲酰胺按照方法4的步驟，用5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(3-吡啶基)苯基)-(2H)-嘧啶和異氰酸環(huán)丙基甲酯(用環(huán)丙基醋酸按照方法6的步驟制備)獲得標(biāo)題化合物的乳白色固體TFA鹽，收率62％LC/MS(ES+)(M+H+)。
實(shí)施例1335-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(2-吡啶基)苯基)-(2H)-嘧啶按照方法5的步驟，用6-(3-溴苯基)-5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-(2H)-嘧啶和2-三丁基甲錫烷基吡啶獲得乳白色固體5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(2-吡啶基)苯基)-(2H)-嘧啶，收率26％1HNMR(MeOH-d4，500MHz)。8.71(d，1H，J＝5.0Hz)，8.25(m，1H)，8.09(d，1H，J＝7.7Hz)，7.93(m，2H)，7.67(m，1H)，7.63(d，1H，J＝8.2Hz)，7.57(d，1H，J＝7.7Hz)，5.29(s，1H)，2.13(s，3H)；LC/MS(ES+)291(M+H+)。
5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(2-吡啶基)苯基)-1-(2H)-嘧啶-N-乙基甲酰胺按照方法4的步驟，用5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(2-吡啶基)苯基)-(2H)-嘧啶和異氰酸乙酯獲得無色固體標(biāo)題化合物，收率25％1H NMR(MeOH-d4，400MHz)δ8.61(m，1H)，7.90(m，3H)，7.82(d，1H，J＝7.9Hz)，7.51(m，1H)，7.38(m，2H)，6.25(s，1H)，3.25(m，2H)，2.15(s，3H)，1.11(t，3H，J＝7.0Hz)；LC/MS(ES+)362(M+H+)。
實(shí)施例1345-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(2-叔丁氧基羰基吡咯)苯基)-(2H)-嘧啶按照方法5的步驟，用6-(3-溴苯基)-5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-(2H)-嘧啶和1-(叔丁氧基羰基)吡咯-2-硼酸獲得淺黃色泡沫狀固體5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(2-叔丁氧基羰基吡咯)苯基)-(2H)-嘧啶，收率43％1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.52(s，1H)，7.84(s，1H)，7.39(t，1H，J＝7.9Hz)，7.34(m，1H)，7.28(d，1H，J＝7.9Hz)，7.23(d，1H，J＝7.9Hz)，7.19(s，1H)，6.28(m，1H)，6.21(m，1H)，5.09(s，1H)，2.00(s，3H)，1.28(s，9H)。
5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(2-吡咯)苯基)-1-(2H)-嘧啶-N-乙基甲酰胺按照方法4的步驟，隨后用TFA的二氯甲烷溶液處理3h，用5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(2-叔丁氧基羰基吡咯)苯基)-(2H)-嘧啶和異氰酸乙酯獲得淺褐色固體標(biāo)題化合物，收率21％1H NMR(MeOH-d4，400MHz)δ7.49(m，2H)，7.32(t，1H，J＝7.9Hz)，7.06(d，1H，J＝7.9Hz)，6.80(s，1H)，6.43(s，1H)，6.14(m，2H)，3.25(m，2H)，2.14(s，3H)，1.12(t，3H，J＝7.0Hz)；LC/MS(ES+)350(M+H+)。
實(shí)施例1356-(3-溴-4-氟苯基)-5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-(2H)-嘧啶按照方法1的步驟，用3-溴-4-氟苯甲醛、脲和乙?；阴０帆@得淺黃色固體6-(3-溴-4-氟苯基)-5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-(2H)-嘧啶，收率99％1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.62(s，1H)，7.86(s，1H)，7.62(d，1H，J＝6.6Hz)，7.44(t，1H，J＝8.8Hz)，7.38(m，1H)，5.18(s，1H)，2.03(s，3H)。
5-氰基-3，6-二氫-6-(4-氟-3-(3-吡啶基)苯基)-4-甲基-2-氧代-(2H)-嘧啶按照方法5的步驟，用6-(3-溴-4-氟苯基)-5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-(2H)-嘧啶和吡啶-3-硼酸1，3-丙烷二醇環(huán)酯獲得深褐色固體5-氰基-3，6-二氫-6-(4-氟-3-(3-吡啶基)苯基)-4-甲基-2-氧代-(2H)-嘧啶，收率44％1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.58(s，1H)，8.74(s，1H)，8.62(m，1H)，7.97(m，1H)，7.86(s，1H)，7.53(m，2H)，7.42(m，1H)，7.40(s，1H)，5.23(s，1H)，2.02(s，3H)。
5-氰基-3，6-二氫-6-(4-氟-3-(3-吡啶基)苯基)-4-甲基-2-氧代-1-(2H)-嘧啶-N-乙基甲酰胺按照方法4的步驟，用5-氰基-3，6-二氫-6-(4-氟-3-(3-吡啶基)苯基)-4-甲基-2-氧代-(2H)-嘧啶和異氰酸乙酯獲得標(biāo)題化合物的無色固體TFA鹽，收率52％1H NMR(MeOH-d4，400MHz)δ8.95(s，1H)，8.74(d，1H，J＝4.9Hz)，8.58(d，1H，J＝7.7Hz)，7.98(m，1H)，7.54(m，1H)，7.43(m，1H)，7.28(m，1H)，6.14(s，1H)，2.06(s，3H)，1.02(t，3H，J＝7.1Hz)；LC/MS(ES+)380(M+H+)。
實(shí)施例1365-氰基-3，6-二氫-6-(4-氟-3-(3-吡啶基)苯基)-4-甲基-2-氧代-1-(2H)-嘧啶-N-(2，2，2-三氟)乙基甲酰胺按照方法4的步驟，用5-氰基-3，6-二氫-6-(4-氟-3-(3-吡啶基)苯基)-4-甲基-2-氧代-(2H)-嘧啶和異氰酸2，2，2-三氟乙酯獲得標(biāo)題化合物的無色固體TFA鹽，收率31％1H NMR(MeOH-d4，500MHz)1H NMR(MeOH-d4，400MHz)δ9.48(m，1H)，8.99(s，1H)，8.80(s，1H)，8.57(d，1H，J＝8.2Hz)，8.00(m，1H)，7.63(m，1H)，7.53(m，1H)，7.38(m，1H)，6.26(s，1H)，3.97(m，2H)，2.17(d，3H，J＝1.6Hz)；LC/MS(ES+)434(M+H+)。
實(shí)施例1375-氰基-3，6-二氫-6-(4-氟-3-(3-吡啶基)苯基)-4-甲基-2-氧代-1-(2H)-嘧啶-N-環(huán)丙基甲酰胺按照方法4的步驟，用5-氰基-3，6-二氫-6-(4-氟-3-(3-吡啶基)苯基)-4-甲基-2-氧代-(2H)-嘧啶和異氰酸環(huán)丙酯獲得標(biāo)題化合物的乳白色固體TFA鹽，收率39％LC/MS(ES+)392(M+H+)。
實(shí)施例1386-(5-溴-2-氟苯基)-5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-(2H)-嘧啶按照方法1的步驟，用5-溴-2-氟苯甲醛、脲和乙酰基乙酰胺獲得黃色固體6-(5-溴-2-氟苯基)-5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-(2H)-嘧啶，收率72％1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.66(s，1H)，7.81(s，1H)，7.61(m，1H)，7.54(m，1H)，7.27(m，1H)，5.36(s，1H)，2.02(d，3H，J＝3.1Hz)。
5-氰基-3，6-二氫-6-(2-氟-5-(3-吡啶基)苯基)-4-甲基-2-氧代-(2H)-嘧啶按照方法5的步驟，用6-(5-溴-2-氟苯基)-5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-(2H)-嘧啶和吡啶-3-硼酸1，3-丙烷二醇環(huán)酯獲得乳白色固體5-氰基-3，6-二氫-6-(2-氟-5-(3-吡啶基)苯基)-4-甲基-2-氧代-(2H)-嘧啶，收率59％1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.62(s，1H)，8.86(d，1H，J＝1.8Hz)，8.58(m，1H)，8.04(m，1H)，7.81(s，1H)，7.77(m，1H)，7.69(m，1H)，7.50(m，1H)，7.38(m，1H)，5.41(s，1H)，2.01(d，3H，J＝0.9Hz)。
5-氰基-3，6-二氫-6-(2-氟-5-(3-吡啶基)苯基)-4-甲基-2-氧代-1-(2H)-嘧啶-N-乙基甲酰胺按照方法4的步驟，用5-氰基-3，6-二氫-6-(2-氟-5-(3-吡啶基)苯基)-4-甲基-2-氧代-(2H)-嘧啶和異氰酸乙酯獲得標(biāo)題化合物的淺黃色固體鹽酸鹽，收率34％1H NMR(MeOH-d4，500MHz)δ9.20(s，1H)，8.91(d，1H，J＝8.2Hz)，8.86(d，1H，J＝4.4Hz)，8.19(m，1H)，7.84(m，2H)，7.40(m，1H)，6.29(s，1H)，3.20(m，2H)，2.12(d，3H，J＝2.2Hz)，1.09(m，3H)；LC/MS(ES+)380(M+H+)。
實(shí)施例139
5-氰基-3，6-二氫-6-(2-氟-5-(3-吡啶基)苯基)-4-甲基-2-氧代-1-(2H)-嘧啶-N-環(huán)丙基甲酰胺按照方法4的步驟，用5-氰基-3，6-二氫-6-(2-氟-5-(3-吡啶基)苯基)-4-甲基-2-氧代-(2H)-嘧啶和異氰酸環(huán)丙酯獲得標(biāo)題化合物的淺黃色固體鹽酸鹽，收率32％1H NMR(MeOH-d4，500MHz)δ9.19(s，1H)，8.91(d，1H，J＝8.2Hz)，8.85(d，1H，J＝5.5Hz)，8.17(m，1H)，7.84(m，2H)，7.40(m，1H)，6.28(s，1H)，2.58(m，1H)，2.11(s，3H)，0.69(m，2H)，0.51(m，1H)，0.42(m，1H)；LC/MS(ES+)392(M+H+)。
實(shí)施例1405-氰基-3，6-二氫-4-甲基-6-(3-(4-甲基-3-吡啶基)苯基)-2-氧代-(2H)-嘧啶方法76-(3-溴苯基)-5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-(2H)-嘧啶(1.46g，5mmol、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二-1，3，2-二氧雜硼雜戊烷(1.40g，5.5mmol)、醋酸鉀(1.47g，16.5mmol)和DMF(5mL)的混合物中通入幾次氮?dú)?，然后加入[1，1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(50mg)。將反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障掠?5℃加熱18h，冷卻至室溫，通過Celite過濾。濾液用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮獲得黑色粘性油狀物。將此產(chǎn)物重新溶解于DMF(5mL)，在氮?dú)夥障屡c5-溴-2-甲基吡啶(0.66g，3.8mmol)、[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(50mg)和碳酸鉀(2.07g，15mmol)在95℃反應(yīng)18h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用甲醇稀釋，與AG 50W-X2 Resin攪拌5min。真空過濾收集上述樹脂，用甲醇洗滌，然后用2 M NH3的甲醇溶液洗脫。真空濃縮NH3-甲醇溶液獲得褐色固體5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-6-(3-(4-甲基-3-吡啶基)苯基)-2-氧代-(2H)-嘧啶(0.69g；45％)1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.55(s，1H)，8.72(s，1H)，7.92(d，1H，J＝6.2Hz)，7.85(s，1H)，7.64(d，1H，J＝7.5Hz)，7.57(s，1H)，7.51(t，1H，J＝7.5Hz)，7.33(m，2H)，5.18(s，1H)，2.49(s，3H)，2.01(s，3H)。
5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-6-(3-(4-甲基-3-吡啶基)苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶-N-乙基甲酰胺按照方法4的步驟，用5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-6-(3-(4-甲基-3-吡啶基)苯基)-2-氧代-(2H)-嘧啶和異氰酸乙酯獲得標(biāo)題化合物的淺黃色固體鹽酸鹽，收率33％1H NMR(MeOH-d4，500 MHz)δ8.99(d，1H，J＝2.2Hz)，8.75(m，1H)，8.01(d，1H，J＝8.2Hz)，7.76(d，1H，J＝7.7Hz)，7.73(s，1H)，7.62(t，1H，J＝7.7Hz)，7.49(d，1H，J＝7.7Hz)，6.23(s，1H)，3.25(m，2H)，2.84(s，3H)，2.15(s，3H)，1.12(t，3H，J＝7.1Hz)；LC/MS(ES+)376(M+H+)。
實(shí)施例1415-氰基-3，6-二氫-4-甲基-6-(3-(4-甲基-3-吡啶基)苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶-N-環(huán)丙基甲酰胺按照方法4的步驟，用5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-6-(3-(4-甲基-3-吡啶基)苯基)-2-氧代-(2H)-嘧啶和異氰酸環(huán)丙酯獲得標(biāo)題化合物的無色固體TFA鹽，收率17％1H NMR(MeOH-d4，400MHz)δ8.95(s，1H)，8.66(d，1H，J＝8.3Hz)，7.93(d，1H，J＝8.3Hz)，7.75(d，1H，J＝7.9Hz)，7.72(s，1H)，7.61(t，1H，J＝7.9Hz)，7.47(d，1H，J＝7.9Hz)，6.23(s，1H)，2.81(s，3H)，2.63(m，1H)，2.15(s，3H)，0.71(m，2H)，0.51(m，1H)，0.46(m，1H)；LC/MS(ES+)388(M+H+)。
實(shí)施例1426-(3-甲酯基苯基)-5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-(2H)-嘧啶方法8
將3-甲酯基苯甲醛(4.15g，25.3mmol)、乙?；阴０?2.56g，25.3mmol)、脲(2.28g，38.0mmol)、三氟化硼乙醚合物(0.25mL)、氯化銅(0.25g，2.5mmol)、醋酸(0.1mL)和THF(50mL)的混合物在65℃加熱18h，冷卻至室溫。真空過濾收集所得沉淀，用THF洗滌，風(fēng)干獲得7.48g乳白色固體。在0℃向此固體和吡啶(100mL)的混合物中用注射器緩慢加入三氟醋酸酐(10.6mL，7.5mmol)。將所得褐色溶液攪拌2.5h，傾入水中獲得沉淀。真空過濾收集沉淀，用水和二氯甲烷洗滌，風(fēng)干獲得淺黃褐色固體6-(3-甲酯基苯基)-5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-(2H)-嘧啶(4.57 g，67％)1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.62(s，1H)，7.94(m，2H)，7.90(s，1H)，7.58(m，2H)，5.24(s，1H)，3.87(s，3H)，2.02(s，3H)。
6-(3-甲酯基苯基)-5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-1-(2H)-嘧啶-N-乙基甲酰胺按照方法4的步驟，用6-(3-甲酯基苯基)-5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-(2H)-嘧啶和異氰酸乙酯獲得無色固體6-(3-甲酯基苯基)-5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-1-(2H)-嘧啶-N-乙基甲酰胺，收率52％1H NMR(MeOH-d4，400MHz)δ8.94(s，1H)，7.89(m，2H)，7.48(d，1H，J＝7.9Hz)，7.40(t，1H，J＝7.9Hz)，6.15(s，1H)，3.83(s，3H)，3.17(m，2H)，2.07(s，3H)，1.05(t，3H，J＝7.0Hz)，LC/MS(ES+)343(M+H+)，365(M+Na+)。
6-(3-羧基苯基)-5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-1-(2H)-嘧啶-N-乙基甲酰胺方法9在0℃向6-(3-甲酯基苯基)-5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-1-(2H)-嘧啶-N-乙基甲酰胺(0.34g，1.0mmol)、甲醇(9ml)和水(3mL)的混合物中加入氫氧化鋰(0.84g，20.0mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌1h，用1N HCl酸化至pH2，用EtOAc萃取。用硫酸鎂干燥萃取液，真空濃縮獲得無色固體6-(3-羧基苯基)-5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-1-(2H)-嘧啶-N-乙基甲酰胺(0.30g，92％)1H NMR(MeOH-d4，400MHz)δ8.98(s，1H)，7.89(m，2H)，7.46(d，1H，J＝7.5Hz)，7.42(t，1H，J＝7.5Hz)，6.12(s，1H)，3.16(m，2H)，2.06(s，3H)，1.03(t，3H，J＝7.0Hz)。
5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-6-(3-(4-甲基-5-氧雜-2，3-二唑)苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶-N-乙基甲酰胺方法10將6-(3-羧基苯基)-5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-1-(2H)-嘧啶-N-乙基甲酰胺(0.03g，0.1mmol)、BOP試劑(0.07g，0.15mmol)、二異丙基乙胺(0.03ml，0.15mmol)、肼(5□L，0.15mmol)和THF(1mL)的混合物攪拌1h，真空濃縮。將殘余物與原乙酸三乙酯(1ml)在80℃加熱18h獲得淺紅色溶液。真空濃縮此溶液；用制備型HPLC提純殘余物。合并適當(dāng)?shù)牟糠?，真空濃縮獲得乳白色固體標(biāo)題化合物(0.02g，55％)1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ10.54(s，1H)，8.80(t，1H，J＝5.5Hz)，7.93(d，1H，J＝7.9Hz)，7.84(s，1H)，7.64(t，1H，J＝7.9Hz)，7.50(d，1H，J＝7.9Hz)，6.18(s，1H)，3.16(m，2H)，2.09(s，3H)，1.03(t，3H，J＝7.1Hz)；LC/MS(ES+)367(M+H+)；399(M+Na+)。
實(shí)施例1435-氰基-3，6-二氫-4-甲基-6-(3-(5-氧雜-4-三氟甲基-2，3-二唑)苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶-N-乙基甲酰胺按照方法10的步驟，用6-(3-羧基苯基)-5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-1-(2H)-嘧啶-N-乙基甲酰胺、肼和三氟醋酸獲得無色固體標(biāo)題化合物，收率42％1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ10.54(s，1H)，8.79(t，1H，J＝5.5Hz)，7.84(d，1H，J＝7.7Hz)，7.75(s，1H)，7.57(t，1H，J＝7.7Hz)，7.51(d，1H，J＝7.7Hz)，6.13(s，1H)，3.16(m，2H)，2.09(s，3H)，1.03(t，3H，J＝7.1Hz)；19F NMR(DMSO-d6，500MHz)δ-73.35。
實(shí)施例1446-(2-溴苯基)-5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-(2H)-嘧啶按照方法1的步驟，用2-溴苯甲醛、乙酰基乙酰胺和脲獲得淺黃色固體6-(2-溴苯基)-5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-(2H)-嘧啶，收率85％1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.64(s，1H)，7.81(s，1H)，7.63(d，1H，J＝7.9Hz)，7.44(m，2H)，7.29(m，1H)，5.51(s，1H)，2.01(s，3H)。
6-(2-(4-氯苯基)苯基)-5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-(2H)-嘧啶按照方法5的步驟，用6-(2-溴苯基)-5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-(2H)-嘧啶和4-氯苯基硼酸獲得無色固體6-(2-(4-氯苯基)苯基)-5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-(2H)-嘧啶，收率53％。
6-(2-(4-氯苯基)苯基)-5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-1-(2H)-嘧啶-N-乙基甲酰胺按照方法4的步驟，用6-(2-(4-氯苯基)苯基)-5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-(2H)-嘧啶和異氰酸乙酯獲得無色固體標(biāo)題化合物，收率47％1H NMR(MeOH-d4，400MHz)7.47(m，2H)，7.35(m，5H)，7.12(d，1H，J＝6.6Hz)，6.17(s，1H)，3.16(m，2H)，1.95(s，3H)，1.05(m，3H，J＝7.0Hz)；LC/MS(ES+)395(M+H+)。
實(shí)施例1455-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(2-(3-吡啶基)苯基)-(2H)-嘧啶按照方法5的步驟，用6-(2-溴苯基)-5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-(2H)-嘧啶和吡啶-3-硼酸1，3-丙烷二醇環(huán)酯獲得無色粘性油狀物5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(2-(3-吡啶基)苯基)-(2H)-嘧啶，收率29％1H NMR(MeOH-d4，400MHz)δ8.44(m，2H)，7.74(m，1H)，7.45(m，4H)，7.14(d，1H，J＝7.5Hz)，5.12(s，1H)，1.88(d，3H，J＝1.3Hz)。
5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(2-(3-吡啶基)苯基)-1-(2H)-嘧啶-N-乙基甲酰胺按照方法4的步驟，用5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(2-(3-吡啶基)苯基)-(2H)-嘧啶和異氰酸乙酯獲得標(biāo)題化合物的淺黃色固體TFA鹽，收率53％LC/MS(ES+)362(M+H+)。
權(quán)利要求
1.一種式IA化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物和溶劑化物， 其中R1選自氫、烷基和環(huán)烷基；Y1、Y2、Y3、Y4和Y5獨(dú)立選自H、鹵素、低級烷基、O-烷基、O-芳基、NH-烷基、NH-芳基、N-烷基烷基、N-烷基芳基、N-芳基芳基，前提是至少Y1、Y2、Y3、Y4和Y5其中之一為芳基或雜芳基；R4選自烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、CN、COR5、CO2R5和CONR5R6；R5和R6獨(dú)立選自H、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、氨基烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基和雜環(huán)烷基烷基；Z選自O(shè)、S和NR8；R8選自以下基團(tuán)H、CN、亞磺酰氨基、OR7、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜芳基和雜芳基烷基；R7選自H、烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基和雜芳基烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Y2為芳基或雜芳基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中Y2為任選取代的以下基團(tuán)苯基、吡啶基、噻唑基、吡咯基或二唑基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中所述取代基為鹵基、烷基或鹵代烷基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中所述取代基為Br、Cl、F、甲基、乙基或CF3。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R4為烷基、芳基烷基，CO2R5或CONR5R6。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為烷基；R4選自烷基、芳基烷基、CO2R5和CONR5R6；R5和R6獨(dú)立選自H、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基和芳基烷基；Z選自O(shè)、S和NR8；R8選自H和CN。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R4為CO2R5；Z為O。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R4為CONR5R6；Z為O。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R4選自烷基和芳基烷基；Z為O。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為CH3；R4為CO2R5；R5為烷基；Z為O。
12.一種選自以下的化合物1 6-(3-聯(lián)苯基)-5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯；2 5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(2-噻吩基)苯基)-1-(2H)-嘧啶甲酸乙酯；3 6-(3-聯(lián)苯基)-5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-1-(2H)-嘧啶-N-乙基甲酰胺；4 6-(3-(4-氯苯基)苯基)-5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-1-(2H)-嘧啶-N-乙基甲酰胺；5 5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(2-噻吩基)苯基)-1-(2H)-嘧啶-N-乙基甲酰胺；6 5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(3-噻吩基)苯基)-1-(2H)-嘧啶-N-乙基甲酰胺；7 5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(4-吡啶基)苯基)-1-(2H)-嘧啶-N-乙基甲酰胺；8 5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(4-吡啶基)苯基)-1-(2H)-嘧啶-N-(2，2，2-三氟)乙基甲酰胺；9 5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(4-吡啶基)苯基)-1-(2H)-嘧啶-N-異丙基甲酰胺；10 5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(4-吡啶基)苯基)-1-(2H)-嘧啶-N-環(huán)丙基甲酰胺；11 5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(3-吡啶基)苯基)-1-(2H)-嘧啶-N-乙基甲酰胺；12 5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(3-吡啶基)苯基)-1-(2H)-嘧啶-N-(2，2，2-三氟)乙基甲酰胺；13 5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(3-吡啶基)苯基)-1-(2H)-嘧啶-N-異丙基甲酰胺；14 5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(3-吡啶基)苯基)-1-(2H)-嘧啶-N-環(huán)丙基甲酰胺；15 5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(3-吡啶基)苯基)-1-(2H)-嘧啶-N-環(huán)丁基甲酰胺；16 5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(3-吡啶基)苯基)-1-(2H)-嘧啶-N-環(huán)戊基甲酰胺；17 5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(3-吡啶基)苯基)-1-(2H)-嘧啶-N-環(huán)丙基甲基甲酰胺；18 5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(2-吡啶基)苯基)-1-(2H)-嘧啶-N-乙基甲酰胺；19 5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(3-(2-吡咯基)苯基)-1-(2H)-嘧啶-N-乙基甲酰胺；20 5-氰基-3，6-二氫-6-(4-氟-3-(3-吡啶基)苯基)-4-甲基-2-氧代-1-(2H)-嘧啶-N-乙基甲酰胺；21 5-氰基-3，6-二氫-6-(4-氟-3-(3-吡啶基)苯基)-4-甲基-2-氧代-1-(2H)-嘧啶-N-(2，2，2-三氟)乙基甲酰胺；22 5-氰基-3，6-二氫-6-(4-氟-3-(3-吡啶基)苯基)-4-甲基-2-氧代-1-(2H)-嘧啶-N-環(huán)丙基甲酰胺；23 5-氰基-3，6-二氫-6-(2-氟-5-(3-吡啶基)苯基)-4-甲基-2-氧代-1-(2H)-嘧啶-N-乙基甲酰胺；24 5-氰基-3，6-二氫-6-(2-氟-5-(3-吡啶基)苯基)-4-甲基-2-氧代-1-(2H)-嘧啶-N-環(huán)丙基甲酰胺；25 5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-6-(3-(4-甲基-3-吡啶基)苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶-N-乙基甲酰胺；26 5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-6-(3-(4-甲基-3-吡啶基)苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶-N-環(huán)丙基甲酰胺；27 5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-6-(3-(4-甲基-5-氧雜-2，3-二唑)苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶-N-乙基甲酰胺；28 5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-6-(3-(5-氧雜-4-三氟甲基-2，3-二唑)苯基)-2-氧代-1-(2H)-嘧啶-N-乙基甲酰胺；29 6-(2-(4-氯苯基)苯基)-5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-1-(2H)-嘧啶-N-乙基甲酰胺；30 5-氰基-3，6-二氫-4-甲基-2-氧代-6-(2-(3-吡啶基)苯基)-1-(2H)-嘧啶-N-乙基甲酰胺。
13.一種通過誘導(dǎo)阻止有絲分裂治療增殖性疾病的方法，該方法包括給予哺乳動物有效量的權(quán)利要求1的化合物。
14.權(quán)利要求13的方法，該方法進(jìn)一步包括聯(lián)合給予患者所述化合物和至少一種其它抗癌藥物。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述抗癌藥物為順鉑、阿霉素、拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑、依托泊苷、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、CPT-11、托泊替康、紫杉醇、多西他賽、埃坡霉素、他莫昔芬、胸苷酸合酶抑制劑以及抗代謝藥物。
16.權(quán)利要求11的方法，其中所述增殖性疾病為癌癥。
17.一種治療Eg5運(yùn)動蛋白相關(guān)性疾病的方法，該方法包括給予需要所述治療的哺乳動物有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。式I化合物誘導(dǎo)阻止有絲分裂，由此使其可用作抗癌藥物。式I化合物還可用于治療其它通過誘導(dǎo)阻止有絲分裂能夠治療的疾病。
文檔編號A61K31/505GK1500082SQ02807456
公開日2004年5月26日 申請日期2002年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月29日
發(fā)明者L·J·羅姆巴多, L J 羅姆巴多, L·I·吳, 吳 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司