專利名稱：核受體結(jié)合劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類新的核受體結(jié)合劑(nuclearreceptor binding agent) (NRBA)。 該NRBA化合物適用于預(yù)防和/或治療各類疾病和病癥，尤其是預(yù)防和治療激素相關(guān)的疾病、癌癥、炎癥、骨質(zhì)疏松癥、外周血管疾病、神經(jīng)性疾患、眼病、心血管病和肥胖癥。
背景技術(shù)：
配體活化的轉(zhuǎn)錄因子的核激素受體超家族存在于多種組織中，負責(zé)這些組織中的許多效應(yīng)。核受體(NR)超家族目前包括大約48種不同的蛋白質(zhì)，其中大部分被認為作為配體活化的轉(zhuǎn)錄因子起作用，其通過調(diào)節(jié)基因表達產(chǎn)生許多不同的生物響應(yīng)。該家族的成員包括內(nèi)源性的小的親脂性分子的受體，例如類固醇激素、類視色素、維生素D和甲狀腺激
ο核受體(NR)超家族包括類固醇核受體亞家族，例如鹽皮質(zhì)激素受體(MR)(或醛固酮受體)、雌激素受體(ER)、ERa和ER β、雄激素受體(AR)、黃體酮受體(PR)、糖皮質(zhì)激素受體(GR)等。在結(jié)構(gòu)上也密切相關(guān)的是雌激素相關(guān)受體(ERRs) ERR-α ,ERR-β和ERR-γ。 類固醇核受體在機體內(nèi)執(zhí)行重要功能，其中一些與電解質(zhì)的轉(zhuǎn)錄穩(wěn)態(tài)和水平衡、生長、發(fā)育及傷口愈合、生殖力、應(yīng)激反應(yīng)、免疫功能和認知功能有關(guān)。這些效應(yīng)可通過細胞溶質(zhì)事件或核事件介導(dǎo)。因此，調(diào)節(jié)(即拮抗、激動、部分拮抗、部分激動)類固醇核受體活性的化合物是許多方法中具有明確效用的重要藥劑，以及用于治療和預(yù)防由類固醇核受體活性調(diào)節(jié)的多種疾病和疾患。類固醇核受體亞家族的成員間相互表現(xiàn)出顯著的同源性并具有密切相關(guān)的DNA 和配體結(jié)合域。由于類固醇核受體的配體結(jié)合域中的密切相似性，許多天然存在的及合成的分子具有調(diào)節(jié)一種以上類固醇核受體的活性的能力就不奇怪了。發(fā)明概述在一個實施方案中，本發(fā)明提供核受體結(jié)合劑(NRBA)，其在一個實施方案中為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)化合物或其前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、藥品、多晶型物、晶體、雜質(zhì)、N-氧化物、酯、水合物或它們的任意組合，由式I的結(jié)構(gòu)表示
權(quán)利要求
1.核受體結(jié)合劑化合物，由式VI的結(jié)構(gòu)表示
2.權(quán)利要求1的核受體結(jié)合劑化合物，其中所述化合物為藥學(xué)可接受的鹽、水合物或它們的任意組合，其中水合物為半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或其任意組合。
3.權(quán)利要求1或2的核受體結(jié)合劑化合物，其中所述化合物是3-氟-N-(4-氟苯基)-4-羥基-N-(4-羥基苯基)苯甲酰胺。
4.權(quán)利要求2或3的核受體結(jié)合劑化合物，其中所述藥學(xué)可接受的鹽為HCl鹽。
5.組合物，其包含權(quán)利要求1、2或3的核受體結(jié)合劑化合物和適合的載體或稀釋劑。
6.權(quán)利要求1、2或3的化合物，其中所述化合物是選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑。
7.權(quán)利要求1、2或3的化合物在制備用于治療、預(yù)防個體中骨質(zhì)疏松癥或降低其嚴重性的藥物中的用途。
8.權(quán)利要求7的用途，其中所述化合物是ER-α配體。
9.權(quán)利要求1、2或3的化合物在制備用于治療、預(yù)防個體中心血管病或降低因其死亡的風(fēng)險的藥物中的用途。
10.權(quán)利要求9的用途，其中所述化合物是ER-β配體。
11.權(quán)利要求1、2或3的化合物在制備用于改善個體中脂質(zhì)特征的藥物中的用途。
12.權(quán)利要求1、2或3的化合物在制備用于抑制、遏制、治療患有前列腺癌的男性中由雄激素阻斷誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥、骨折和/或骨礦密度降低或降低它們的發(fā)病率的藥物中的用途。
13.權(quán)利要求12的用途，其中所述化合物是ER-α配體。
14.權(quán)利要求1、2或3的化合物在制備用于改善女性個體中與絕經(jīng)期相關(guān)的癥狀和/ 或臨床并發(fā)癥的藥物中的用途。
15.權(quán)利要求14的用途，其中所述化合物是ER-α配體。
16.權(quán)利要求1、2或3的化合物在制備用于治療、預(yù)防個體中阿爾茨海默病或減輕其嚴重性的藥物中的用途。
17.權(quán)利要求16的用途，其中所述化合物是ER-α或ER-β配體。
18.權(quán)利要求1、2或3的化合物在制備用于治療、預(yù)防、遏制、抑制患有前列腺癌的男性個體中潮熱、男子乳腺發(fā)育和/或脫發(fā)或降低它們的發(fā)病率的藥物中的用途。
19.權(quán)利要求18的用途，其中所述化合物是ER-α或ER-β配體。
20.權(quán)利要求1、2或3的化合物在制備用于治療、遏制、抑制個體中前列腺癌或降低其發(fā)生的風(fēng)險的藥物中的用途。
21.權(quán)利要求20的用途，其中所述化合物是ER-α配體或ER-β配體。
22.權(quán)利要求1、2或3的化合物在制備用于治療、遏制、抑制個體中前列腺癌損傷的癌前期先質(zhì)或降低其量的藥物中的用途。
23.權(quán)利要求22的用途，其中所述化合物是ER-α配體或ER-β配體。
24.權(quán)利要求22的用途，其中所述前列腺癌的癌前期先質(zhì)是前列腺上皮內(nèi)瘤形成。
25.權(quán)利要求1、2或3的化合物在制備用于治療、預(yù)防、抑制個體中的炎癥或降低其發(fā)病率的藥物中的用途。
26.權(quán)利要求25的用途，其中所述化合物是ER-β配體。
27.權(quán)利要求1、2或3的化合物在制備用于治療、預(yù)防、抑制個體中的乳腺癌或降低其風(fēng)險的藥物中的用途。
28.權(quán)利要求27的用途，其中所述化合物是ER-α配體。
29.權(quán)利要求1、2或3的化合物在制備用于治療、預(yù)防、抑制個體中的子宮內(nèi)膜癌或降低其風(fēng)險的藥物中的用途。
30.權(quán)利要求四的用途，其中所述化合物是ER-α配體。
31.權(quán)利要求1、2或3的化合物在制備用于治療、預(yù)防、抑制個體中的膀胱癌或降低其風(fēng)險的藥物中的用途。
32.權(quán)利要求1、2或3的化合物在制備用于治療、預(yù)防、抑制個體中的結(jié)腸癌或降低其風(fēng)險的藥物中的用途。
33.權(quán)利要求32的用途，其中所述化合物是ER-β配體。
34.權(quán)利要求1、2或3的化合物在制備用于治療、預(yù)防、抑制個體中的白血病或降低其風(fēng)險的藥物中的用途。
35.權(quán)利要求34的用途，其中所述化合物是ER-β配體。
36.權(quán)利要求1、2或3的化合物在制備用于降低已經(jīng)歷雄激素阻斷治療的患有前列腺癌的男性個體中的循環(huán)脂質(zhì)水平的藥物中的用途。
37.權(quán)利要求36的用途，其中被降低的所述脂質(zhì)水平包括甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇或它們的組合。
38.權(quán)利要求36的用途，其中所述藥物增加所述個體中的高密度脂蛋白膽固醇的循環(huán)水平。
39.權(quán)利要求36的用途，其中所述藥物還降低所述個體中的總循環(huán)膽固醇水平對高密度脂蛋白水平的比率。
40.權(quán)利要求36的用途，其中所述個體還患有動脈粥樣硬化及其相關(guān)疾病、過早老化、 阿爾茨海默病、中風(fēng)、中毒性肝炎、病毒性肝炎、外周血管功能不全、腎病、高血糖癥或它們的任意組合。
41.權(quán)利要求1、2或3的化合物在制備用于治療已經(jīng)歷雄激素阻斷治療的患有前列腺癌的個體中的動脈粥樣硬化及其相關(guān)疾病包括心血管疾患、腦血管疾患、外周血管疾患和腸血管疾患的藥物中的用途。
42.權(quán)利要求1、2或3的化合物在制備用于治療已經(jīng)歷雄激素阻斷治療的患有前列腺癌的個體組織中的局部缺血的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供核受體結(jié)合劑，其在一個實施方案中為一類新的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)。該SERM化合物適用于預(yù)防和/或治療多種疾病和病癥，包括預(yù)防和治療例如前列腺癌和乳腺癌的癌癥、骨質(zhì)疏松癥、激素相關(guān)疾病、潮熱或血管收縮癥、神經(jīng)疾患、心血管病和肥胖癥。
文檔編號A61P1/16GK102351732SQ20111019745
公開日2012年2月15日 申請日期2006年11月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月28日
發(fā)明者C·巴雷特, D·D·米勒, J·T·多爾頓, M·L·莫勒, R·納拉亞南, S-S·洪, Z·吳, 何雅麗 申請人:Gtx公司