專利名稱：注射用輔酶a脂質(zhì)體及其凍干劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及了一種注射用輔酶A及其凍干劑的制備方法。
背景技術(shù)：
注射用輔酶A是用于治療白細胞減少癥、脂肪肝、肝昏迷、各種肝炎、冠狀動脈硬化、慢性動脈炎、心肌梗塞、慢性腎機能不全所引起的急性無尿、尿病綜合癥、尿毒癥等病癥的輔助藥物。由于其化學性質(zhì)不穩(wěn)定，效價易降低，藥物活性易被活性炭所吸附，其產(chǎn)品藥物穩(wěn)定性差。脂質(zhì)體是一種雙分子層膜的微膠囊，結(jié)構(gòu)類似于人體細胞，微膠囊直徑為幾百至幾千埃。脂質(zhì)體作為藥物載體，可將藥物包裹后定向送至病變部位以提高藥物治療指數(shù)，能有效降低藥物的毒副作用，減少藥物用量，并可顯著提高藥物產(chǎn)品的穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定性高，副作用小，能有效降低藥物的毒副作用，減少藥物用量，凍干過程中不會因脫水、融合、冰晶生成等發(fā)生破裂，水化復融之后，能保持良好的包封率，方便產(chǎn)品運輸和貯藏的注射用輔酶A及其凍干劑的制備方法。為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明通過下述技術(shù)方案得以解決 注射用輔酶A脂質(zhì)體，每瓶注射劑中含有以下的原料組分及含量
注射用輔酶A100單位；甘露醇20 --30mg ；乳糖5 )20mg ；鹽酸半胱氨酸0 2mg ；大豆卵磷脂40 --80mg ；膽固醇10 乂 20mg。作為優(yōu)選，所述的每1000瓶注射用輔酶A脂質(zhì)體中含注射用輔酶A100000U、甘露醇20g、乳糖5g、鹽酸半胱氨酸0. 5g、大豆卵磷脂50g、膽固醇18g。其中，鹽酸半胱氨酸作為抗氧化劑，能提高藥物在運輸和貯藏過程中的穩(wěn)定性。制備上述技術(shù)方案中所述的注射用輔酶A脂質(zhì)體凍干粉的方法如下 步驟a.乙醇注入法制備輔酶A脂質(zhì)體
精密稱取處方量的輔酶A、大豆卵磷脂和膽固醇，用500mL無水乙醇溶解，快速均勻注入到pH=7.0的磷酸鹽緩沖液IOOOmL中，60 °C下攪拌并減壓蒸發(fā)除去乙醇，即得輔酶QlO 脂質(zhì)體混懸液；
步驟b.擠出法分離游離藥物
將制得的脂質(zhì)體混懸液在0.5 MPa、室溫條件下過0.45 um微孔濾膜，擠出3遍；未包封的游離藥物殘留在膜上，通過膜的脂質(zhì)體混懸液為脂質(zhì)體成品；
3步驟c.凍干粉的制備
精密稱取處方量的甘露醇、乳糖和鹽酸半胱氨酸，加入適量的注射用水溶解，然后加入步驟b所制得的脂質(zhì)體溶液，攪拌充分溶解，加入配制體積0. 3%的藥用炭，經(jīng)鈦棒脫炭處理后，加入配制體積80%的注射用水，調(diào)pH值4. 3-4. 5，補加注射用水至全量，經(jīng)除菌濾芯過濾至貯罐；半成品檢驗合格后，灌裝到1000瓶西林瓶中，然后用凍干機進行冷凍干燥， 最后扎蓋，包裝。本發(fā)明由于采用了以上技術(shù)方案，具有顯著的技術(shù)效果
本發(fā)明產(chǎn)品具有穩(wěn)定性高，副作用小的優(yōu)點，能有效降低藥物的毒副作用，減少藥物用量，提高了治療效果，凍干過程中不會因脫水、融合、冰晶生成等發(fā)生破裂，水化復融之后， 能保持良好的包封率，方便了產(chǎn)品運輸和貯藏。
具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步詳細描述 實施例1
注射用輔酶A脂質(zhì)體，包括下列原料組分及含量(每1000瓶)注射用輔酶AIOOOOOu ；甘露醇20g ；乳糖5g ；鹽酸半胱氨酸0. 5g ；大豆卵磷脂50g ；膽固醇18g。實施例2
制備如實施例1所述的注射用輔酶A脂質(zhì)體凍干粉的方法，方法如下 步驟a.乙醇注入法制備輔酶A脂質(zhì)體
精密稱取處方量的輔酶A、大豆卵磷脂和膽固醇，用500mL無水乙醇溶解，快速均勻注入到pH=7.0的磷酸鹽緩沖液IOOOmL中，60 °C下攪拌并減壓蒸發(fā)除去乙醇，即得輔酶QlO 脂質(zhì)體混懸液；
步驟b.擠出法分離游離藥物
將制得的脂質(zhì)體混懸液在0.5 MPa、室溫條件下過0.45 um微孔濾膜，擠出3遍；未包封的游離藥物殘留在膜上，通過膜的脂質(zhì)體混懸液為脂質(zhì)體成品； 步驟c.凍干粉的制備
精密稱取處方量的甘露醇、乳糖和鹽酸半胱氨酸，加入適量的注射用水溶解，然后加入步驟b所制得的脂質(zhì)體溶液，攪拌充分溶解，加入配制體積0. 3%的藥用炭，經(jīng)鈦棒脫炭處理后，加入配制體積80%的注射用水，調(diào)pH值4. 3-4. 5，補加注射用水至全量，經(jīng)除菌濾芯過濾至貯罐；半成品檢驗合格后，灌裝到1000瓶西林瓶中，然后用凍干機進行冷凍干燥， 最后扎蓋，包裝。包封率測定
采用高效液相檢測方法對輔酶A脂質(zhì)體的包封率進行了測定。首先，將脂質(zhì)體成品在 0.5 MPa、室溫條件下過0.22 m微孔濾膜。過膜前與過膜后脂質(zhì)體混懸液中藥物量分別為總藥物含量和包封于脂質(zhì)體中的藥物量，將過膜前與過膜后的脂質(zhì)體混懸液用流動相稀釋相同倍數(shù)。然后，用HPLC測定3次，按E (%) = 9 2/^1\100%計算包封率。色譜條件為色譜柱Kromasil ODS柱(250 mmX4. 6 mm, 5 m，大連)；流動相甲醇-無水乙醇(V: V=I 9)； 柱溫30 V ；流速1.0 mL· miiT1 ；紫外檢測波長:275 nm ；進樣量20 mL ；外標法。輔酶A 質(zhì)量濃度在(Γ35 g · mL-1內(nèi)呈良好線性關(guān)系。
穩(wěn)定性試驗
1、加速試驗
取3批樣品，模擬上市包裝，置溫度40°C 士2°C，相對濕度75%士5%的恒溫恒濕培養(yǎng)箱里放置6個月，于放置1、2、3、6個月末各取樣一次，測定各項考察指標，并與O月結(jié)果相比較，結(jié)果見表1-1:
表1-1注射用輔酶A脂質(zhì)體加速試驗結(jié)果
ΘΜW)Sl ESfl含量O nefttt&tte*4—9354符含JlS ff含+.規(guī)變if 含ι HBfesmti f,4. 0— 52符含ΙΙ Pf含2 賣θ色《 IltMi象4.. ft 83tf含JBS Ii0含.規(guī)度Tl含幾《. 類s色鐓att精來 6 JgBfe锪Htt龜家 O 類 6fe lltt*象4.94 4.. 4—M0— 52 54 0. 43if Jgg ff含幾gη Mm ff 含 Jgg ntmm if含滅定 H舍嫺蠶 R鬯遍定樣含·Ws ff含扇g 符含+* ι 類精*4- 92ft 50符舍 窆1 If含規(guī)定2 *sfe ati 精家4.91ft 5 IffcISXJf 奢 Λ If 舍I HSft^&tfJS*4.. MFf含.繞蕙4Λ20. 4SI 含If # β n&fesmtiii*4—9 § 5!If 含Λ 符含 Sifι4. ft 51I JfirMlEIf 含JiS2 H Sfee til*4. 910. 5βJf 含 Jt X符螽* Pf ^ltSFftMSf$ iisfegiitia* ^~ ^sfeafttt精來4—9且 4 92￠. 53 0. 52ff含孅g If舍幾STTtMa if #,符含規(guī)定I拜含*itfftJgg 舍規(guī)蘧
2、長期試驗
取3批樣品，模擬上市包裝，置溫度25°C 士2°C，相對濕度60%士 10%的恒溫恒濕培養(yǎng)箱里放置M個月，于放置0、3、6、9、12、18J4個月末各取樣一次，測定各項考察指標，并與0 月結(jié)果相比較，結(jié)果見表1-2:
表1-2注射用輔酶A脂質(zhì)體長期試驗結(jié)果
權(quán)利要求
1.注射用輔酶A脂質(zhì)體，其特征在于，每瓶注射劑中含有以下的原料組分及含量注射用輔酶A 100單位； 甘露醇 20 30mg乳糖5 20mg 鹽酸半胱氨酸 0 2mg 大豆卵磷脂 40 80mg 膽固醇 10 20mg。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用輔酶A脂質(zhì)體，其特征在于所述的每1000瓶注射用輔酶A脂質(zhì)體中含注射用輔酶AlOOOOOu、甘露醇20g、乳糖5g、鹽酸半胱氨酸0. 5g、大豆卵磷脂50g、膽固醇18g。
3.一種制備如權(quán)利要求1-2所述的注射用輔酶A脂質(zhì)體凍干粉的方法，其特征在于，方法如下步驟a.乙醇注入法制備輔酶A脂質(zhì)體精密稱取處方量的輔酶A、大豆卵磷脂和膽固醇，用500mL無水乙醇溶解，快速均勻注入到pH=7.0的磷酸鹽緩沖液IOOOmL中，60 °C下攪拌并減壓蒸發(fā)除去乙醇，即得輔酶QlO 脂質(zhì)體混懸液；步驟b.擠出法分離游離藥物將制得的脂質(zhì)體混懸液在0.5 MPa、室溫條件下過0.45 um微孔濾膜，擠出3遍；未包封的游離藥物殘留在膜上，通過膜的脂質(zhì)體混懸液為脂質(zhì)體成品；步驟c.凍干粉的制備精密稱取處方量的甘露醇、乳糖和鹽酸半胱氨酸，加入適量的注射用水溶解，然后加入步驟b所制得的脂質(zhì)體溶液，攪拌充分溶解，加入配制體積0.3%的藥用炭，經(jīng)鈦棒脫炭處理后，加入配制體積80%的注射用水，調(diào)pH值4. 3-4. 5，補加注射用水至全量，經(jīng)除菌濾芯過濾至貯罐；半成品檢驗合格后，灌裝到1000瓶西林瓶中，然后用凍干機進行冷凍干燥， 最后扎蓋，包裝。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種注射用輔酶A及其凍干劑的制備方法，每瓶注射劑中含有以下的原料組分及含量注射用輔酶A100單位；甘露醇20～30mg；乳糖5～20mg；鹽酸半胱氨酸0～2mg；大豆卵磷脂40～80mg；膽固醇10～20mg。本發(fā)明產(chǎn)品具有穩(wěn)定性高，副作用小的優(yōu)點，能有效降低藥物的毒副作用，減少藥物用量，提高了治療效果，凍干過程中不會因脫水、融合、冰晶生成等發(fā)生破裂，水化復融之后，能保持良好的包封率，方便了產(chǎn)品運輸和貯藏。
文檔編號A61K9/19GK102327223SQ20111022959
公開日2012年1月25日 申請日期2011年8月11日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月11日
發(fā)明者傅建華, 傅苗青 申請人:傅苗青