專利名稱：具有均勻藥物分布和效力的低劑量藥物組合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有均勻藥物分布和效力的藥物組合物的制備方法、涉及由此生產(chǎn)的組合物和藥劑，本發(fā)明特別涉及用于制備低劑量片劑組合物的方法和組合物，所述的低劑量片劑組合物中含有二氧化硅以便減少制備過程中活性組分的損耗。
背景技術(shù)：
US 5,552,412中描述了一類用于治療或預(yù)防乳腺癌、骨質(zhì)疏松、肥胖、心血管疾病、高膽固醇血癥、子宮內(nèi)膜異位癥和前列腺疾病的有效和具有口服活性的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMS)(例如四氫化萘-2-醇衍生物)。這些特定的SERMS因其在目前商購SERMS(例如雷洛昔芬)中改善的口服生物利用度而受到關(guān)注。US 5,552,412中所述的SERMS極為有效，由此使獲得低劑量劑型。然而，低劑量范圍的組合物制劑對維持藥物產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的持續(xù)效力和均勻性提出了挑戰(zhàn)。特別關(guān)注活性組分因粘附或吸附在摻合步驟中活性SERM接觸的金屬表面(例如接觸金屬摻合機刀片和容器表面)上所造成的損耗。盡管可以有效實現(xiàn)手工擦刷步驟來回收粘附在小尺寸設(shè)備中的金屬表面的活性組分，但是手工擦刷步驟在規(guī)模生產(chǎn)環(huán)境中既無效、也不理想。液體加工可以將藥物產(chǎn)品生產(chǎn)過程中藥物損耗問題減少到最低限度；然而，對氧化敏感的化合物(例如四氫化萘-2-醇衍生物)在不使活性組分發(fā)生降解情況下使得難以進行液體加工。因此，對將活性組分粘附在生產(chǎn)藥劑、特別是那些具有低劑量含量藥劑過程中活性組分粘附在金屬表面上的情況減少到最低限度的改善的制劑和方法存在需求。
概要本發(fā)明提供了具有均勻藥物分布和效力的藥物組合物的制備方法。該方法包括(下列順序)下列步驟(1)在高剪切成粒機中將二氧化硅和至少一種藥物上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑摻合適當(dāng)?shù)臅r間(約5分鐘)以產(chǎn)生摻合的混合物；(2)向成粒機中加入活性組分且再摻合一定時間期限(約10-15分鐘)而形成活性摻合物；(3)將該活性摻合物從成粒機中轉(zhuǎn)入摻合機中；(4)任選向所述的活性摻合物中加入一種或多種其它藥物上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑；和(5)摻合適當(dāng)時間期限(約5分鐘)以形成具有均勻活性組分分布和均勻效力的藥物組合物。然后將所得摻合的組合物進一步加工成所需單位劑型。在優(yōu)選的劑型中，活性組分的含量為約0.01-10.0mg/單位劑量(優(yōu)選約0.05-約5.0mg/單位劑量，更優(yōu)選約0.05-約4.0mg/單位劑量，甚至更優(yōu)選約0.1-約3.5mg/單位劑量，且最優(yōu)選約0.1-2.5mg/單位劑量)，而二氧化硅的含有量約占單位劑型重量的約0.1-2％(更優(yōu)選占單位劑型重量的約0.15-約1.0％且最優(yōu)選占單位劑型重量的約0.25-約0.75％)。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了使用上述方法制備的藥物組合物。特別提供了低劑量藥物組合物，該藥物組合物包括活性組分(優(yōu)選拉索昔芬)、二氧化硅和至少一種藥物上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑，其中所述的活性組分的含量低于4.0％w/w活性組分(更優(yōu)選≥約0.01％w/w活性組分和＜4％w/w活性組分，甚至更優(yōu)選≥約0.01％w/w活性組分和≤約3.5％w/w活性組分，最優(yōu)選≥約0.1％w/w活性組分和≤約2.5％w/w活性組分)且二氧化硅的含量為約0.1-約2重量％。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了通過上述制成單位劑型、特別是低劑量劑型的方法制備的藥劑。
定義本文所用的術(shù)語＂均勻分布＂指的是滿足10個獨立的摻合物樣品的FDA標(biāo)準(zhǔn)(工業(yè) ANDA 指南(Guidance for Industry ANDA′s)摻合物均勻分析(Blend Uniformity Analysis)，1999年8月公布)的摻合的混合物，所述樣品達到90-110％理論強度的效力且就所有摻合樣品而言RSD均＜5％。
術(shù)語＂均勻的效力＂指的是將藥物物質(zhì)活性在整個生產(chǎn)過程中維持在大于或等于約90％的水平的摻合的混合物。
術(shù)語＂藥物上可接受的＂指的是物質(zhì)或組合物必須在化學(xué)和/或毒理學(xué)上與制劑中含有的其它組分和/或與用該制劑治療的哺乳動物相容。
術(shù)語＂活性組分＂指的是有治療活性的化合物及其任意前體藥物和所述化合物和前體藥物的藥物上可接受的鹽、水合物和溶劑合物。
術(shù)語＂適當(dāng)時間期限＂或＂適宜時間期限＂指的是獲得所需作用或結(jié)果所必需的時間期限。例如，可以將混合物摻合至使效力分布達到指定應(yīng)用或應(yīng)用摻合的混合物的可接受的定性范圍。
本文所用的術(shù)語＂單位劑量＂指的是含有為產(chǎn)生所需治療作用計算的活性組分預(yù)定量的物理形態(tài)上離散的單位。單位劑量可以是片劑、膠囊劑、小藥囊等本文稱作＂單位劑型＂的形式。
詳細(xì)說明本發(fā)明提供了用于維持含有高效活性組分的藥物組合物生產(chǎn)過程中的均勻性和效力的方法。該方法包括使藥物組合物或藥劑生產(chǎn)過程中粘附在設(shè)備金屬表面上的活性組分損耗減少到最低限度的措施。特別關(guān)注的活性組分是下列通式(I)的SERM化合物、其前體藥物或所述化合物或所述前體藥物的藥物上可接受的鹽、水合物或溶劑合物 其中E和B獨立地選自CH和N；R1是氫、羥基、氟或氯；且G是 或 優(yōu)選的化合物包括順式-6-(4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-醇；(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-醇；順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-醇；順式-1-[6′-吡咯烷乙氧基-3′-吡啶基]-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫萘-1-(4′-吡咯烷乙氧基苯基)-2-(4＂-氟苯基)-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉；順式-6-(4-羥基苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-醇；和1-(4′-吡咯烷乙氧基苯基)-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉；更優(yōu)選的化合物是順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-醇；其前體藥物，或所述化合物或所述前體藥物的藥物上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
通式(I)的化合物是極為有效的化合物，由此需要在生產(chǎn)過程中進行特定控制以減少操作者的接觸。此外，通式(I)的化合物可能對氧化敏感，這種氧化可以限制或妨礙藥物產(chǎn)品生產(chǎn)過程中含有過氧化物污染物的液體和材料(例如聚乙二醇)的應(yīng)用。用于生產(chǎn)片劑的常規(guī)方法一般在壓制成片劑前使用濕法或干法成粒步驟。
可以將用于干法成粒的混合方法類型分成廣泛的兩類型(i)批量型；和(ii)連續(xù)型。制藥工業(yè)中最普遍使用的類型是批量型，該方法可一次混合部分批量或總批量的制劑。在批量型混合器中，通過旋轉(zhuǎn)混合器外殼或整體使顆粒運動。就不同類型批量型混合器的略圖和描述而言，參見Pharmaceutical Dosage Forms，第2卷，Lieberman，H.A.，L.Lachman；和J.B.Schwartz(編輯)，Marcel Dekker，Inc.，New York，pp 40-57(1990)。
在摻合/研磨/摻合干法成粒過程中，一般使用下列步驟(1)使活性組分通過適宜大小的篩且然后在摻合機(例如雙殼摻合機)中摻合適當(dāng)時間期限以產(chǎn)生摻合的混合物；(2)通過適當(dāng)大小的篩過濾賦形劑摻合物并將部分過濾的賦形劑摻合物加入到含有活性組分的摻合機中；(3)將該混合物摻合適當(dāng)時間期限；(4)通過適當(dāng)大小的篩過濾活性摻合物；(5)給摻合機添加一半剩余過濾的賦形劑摻合物，隨后添加來自步驟(4)的過濾的活性摻合物；(6)將該混合物摻合適當(dāng)時間期限；
(7)向活性組分混合物中加入剩余過濾的賦形劑摻合物并摻合適當(dāng)時間期限；(8)過濾來自通過研磨機的步驟(7)的摻合的混合物；(9)將來自步驟(8)的活性組分混合物在摻合機中摻合適當(dāng)時間期限；和(10)加入任意其它的賦形劑、載體或稀釋劑并摻合至獲得可接受的物質(zhì)分布為止。
常規(guī)的摻合/研磨/摻合干法存在幾個缺陷。例如，勞動密集，粉塵操作增加了操作者接觸活性組分的機會且與金屬表面接觸增加了效力損耗的風(fēng)險。此外，因混合物具有寬顆粒大小分布且顆粒密度差異大而觀察到了分離的問題。轉(zhuǎn)鼓型摻合機一般并不適合于細(xì)顆粒系統(tǒng)，這是因為沒有足夠的減少顆粒團聚的剪切力，且如果粉末自由流動，那么可能因添加低劑量活性組分而需要連續(xù)稀釋。
當(dāng)將上述干成粒法用于摻合含有通式(I)化合物的制劑時，通過成粒的顆粒觀察到了不均勻分布的效力。盡管操作者接觸活性組分的可能性在常規(guī)濕法成粒觀察中得到降低，但是在增加化合物氧化可能性的工藝過程中活性組分接觸液體和溶解的氧。降低通式(I)化合物在濕法成粒中的化學(xué)不穩(wěn)定性的嘗試并未成功。然而，申請人發(fā)現(xiàn)應(yīng)用適合用于干法的高剪切濕法摻合設(shè)備致力于操作者接觸藥物并因常規(guī)干法和濕法成粒過程中觀察到的氧化活性組分降解減少的問題。
高速成粒機是帶有大混合刮料機刀片的固定殼混合器，其中所述的大混合刮料機刀片在混合器容器中混合所述組分、消除死角并將混合器中的內(nèi)含物傳送至最終混合所述組分的高速切碎機刀片。該設(shè)備速度極快且提供了最終的固體/固體混合。在豎型混合器(例如商購自LODIGEIndustries，Paderborn，Germany；NIRO Inc.，Columbia，MD；和DIOSNADierks&SoehneGmbH，Osnabrueck，Germany的設(shè)備)中，旋轉(zhuǎn)混合葉輪以離心方式高速混合顆粒，使物質(zhì)產(chǎn)生高度流化的渦旋。以極高速度旋轉(zhuǎn)的切碎機粉碎上升循環(huán)的物質(zhì)并將產(chǎn)物轉(zhuǎn)成垂直流動。關(guān)于更為詳細(xì)的描述，參見Record，P.C.，Manuf.Chem.Aerosol.News，50，65(1979)。其它合適的高速成粒機包括SpectrumTM和Pharma MatrixTM(均商購自Niro Pharma Systems，Columbia，MD)。
本發(fā)明提供了包括下列步驟的干法(1)在高剪切成粒機中將二氧化硅和至少一種藥物上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑摻合適當(dāng)?shù)臅r間；(2)向成粒機中加入活性組分且再摻合一定時間期限而形成活性摻合物；(3)將該活性摻合物從成粒機中轉(zhuǎn)入摻合機中；(4)任選向所述的混合物中加入一種或多種其它藥物上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑；和(5)摻合適當(dāng)時間期限以便在組合物中形成具有均勻活性組分具有分布的藥物組合物。
將最終的藥物組合物加工成單位劑型(例如片劑、膠囊劑或小藥囊)且然后包裝用于分發(fā)。該加工步驟隨特定的單位劑型而改變。例如，一般在壓力下將片劑壓制成所需形狀且膠囊劑或小藥囊使用簡單的填充操作。本領(lǐng)域技術(shù)人員充分熟知用于生產(chǎn)不同單位劑型的方法。
活性摻合物一般包括一種或多種藥物上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。所用的具體載體、稀釋劑或賦形劑取決于活性組分所應(yīng)用的方式和目的。一般來說，片劑包括諸如稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑及其混合物這樣的物質(zhì)。合適的稀釋劑包括各種類型的淀粉、乳糖、甘露糖醇、高嶺土、磷酸鈣或硫酸鈣、無機鹽(例如氯化鈉)、糖粉和粉狀纖維素衍生物。為了確保摻合物中內(nèi)含物的均勻性，優(yōu)選使用小于或等于約30微米體積平均直徑的藥物物質(zhì)顆粒。優(yōu)選的稀釋劑是微晶纖維素(例如商購自FMCPharmaceutical，Philadelphia，PA的AvicelPH102或PH101)和乳糖。微晶纖維素的平均顆粒大小一般在約90μm-約200μm的范圍。合適的乳糖等級包括無水乳糖(平均約152μm)、乳糖一水合物和噴霧干燥的乳糖(例如Fast FloTM乳糖，約87um的平均值，商購自Foremost Corp.，Baraboo，WI)。
如果需要，可以加入粘合劑。合適的粘合劑包括諸如纖維素(例如纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素和羥甲基纖維素)、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、阿拉伯樹膠、聚乙二醇、淀粉、糖(例如乳糖、蔗糖、果糖和葡萄糖)、天然和合成樹膠(例如阿拉伯膠、藻酸鹽和阿拉伯樹膠)和蠟這樣的物質(zhì)。
一般在片劑中使用潤滑劑以防止片劑和沖頭在沖模中粘著。合適的潤滑劑包括滑潤固體，諸如滑石、硬脂酸鎂和硬脂酸鈣、硬脂酸、無水輕質(zhì)硅酸和氫化植物油。優(yōu)選的潤滑劑是硬脂酸鎂。
還可以將崩解劑加入到組合物中以使劑型破碎并釋放所述化合物。合適的崩解劑包括淀粉(例如玉米淀粉或馬鈴薯淀粉和羥丙基淀粉)，粘土、纖維素(例如纖維素、木纖維素、甲基纖維素或乙基纖維素、低取代的羥丙基纖維素和羧甲基纖維素)、瓊脂、藻膠(例如藻酸)、粉狀天然海綿狀物、陽離子交換樹脂、柑橘屬的果肉、膨潤土、碳酸氫鈉、磷酸鈣、檸檬酸鈣、十二烷基硫酸鈉和樹膠(例如瓜耳膠)。
其它有用的添加劑包括諸如延緩溶解劑(例如石蠟)、再吸收加速劑(例如季銨化合物)、表面活性劑(例如鯨蠟醇、硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸鈉)、吸附載體(例如高嶺土和膨潤土)、防腐劑、增甜劑、著色劑、調(diào)味劑(例如檸檬酸、薄荷醇、甘氨酸或桔粉)、穩(wěn)定劑(例如檸檬酸或檸檬酸鈉)、粘合劑(例如羥丙基甲基纖維素)及其混合物這樣的物質(zhì)。
在將成分加入高剪切成粒機進行開始的摻合步驟的順序上存在很大程度的靈活性。優(yōu)選首先不將藥物物質(zhì)加入到高剪切筒體中。一般在高剪切成粒機中的摻合時間為約10分鐘-約15分鐘。盡管可以使用15分鐘以上的摻合時間，但是應(yīng)謹(jǐn)慎考慮以不使摻合物分層。成粒機葉輪的速度一般以約55％-約65％的單位能力運轉(zhuǎn)且切碎機優(yōu)選以最慢的速度設(shè)置運轉(zhuǎn)。葉輪速度過快可以導(dǎo)致?lián)胶衔锪骰⑹箵胶闲Яp耗。
在高剪切摻合步驟后，在雙殼＂V＂型或料箱摻合機中摻合活性摻合物。一般的摻合時間為約5分鐘，不過，已經(jīng)成功地將小批量摻合了高達約15分鐘。然后向活性摻合物中加入潤滑劑并在雙殼＂V＂型或料箱摻合機中摻合約5分鐘。
上述工藝產(chǎn)生了有效混合并使活性組分的分布更為均勻而不會使活性組分發(fā)生明顯的降解；然而，因化合物與設(shè)備金屬表面(例如刀片和容器表面)粘附或吸附而導(dǎo)致的活性組分損耗尤其對低劑量制劑(例如低于4mg/劑量單位)而言提出了另外的挑戰(zhàn)。添加諸如滑石這樣的助流劑不會解決該難題。盡管向制劑中添加滑石減少了摻合工藝中活性組分的損耗(摻合的組合物中的效力由77.2％增加到91.0％)，但是滑石不會完全防止與金屬表面的粘附。當(dāng)在摻合滑石制劑后手工實施擦刷步驟時，觀察到效力增加到96.8％，這表明約有5％-約6％的活性組分仍然粘附在金屬表面上。諸如通式(I)化合物這樣極為有效的活性組分有5-6％損耗是顯著的。然而，當(dāng)向制劑中加入二氧化硅(例如得自W.R.Grace，Columbia，MD的SyloidTM244FP)時，觀察到不添加手工擦刷步驟而使摻合組合物的效力從77.2％增加到了96.3％。
盡管向藥物制劑中添加二氧化硅用于改善粉末摻合物的流動性并將片重的變化減小到最低限度，但是混入SiO2(如上述所觀察到的)出人意料和令人意外地減少了因活性組分與加工設(shè)備金屬表面吸附或粘附所導(dǎo)致的損耗。各種二氧化硅商購自許多商品供應(yīng)商且對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是眾所周知的。特別有用的二氧化硅是膠態(tài)二氧化硅，它是通過對諸如四氯化硅這樣的硅化合物進行汽相水解制備的亞微熱解法二氧化硅。膠態(tài)二氧化硅是商購自包括Cabot Corporation，Boston，MA(Cab-O-SilTM)、Degussa，Inc.，Düsseldorf，Germany(AerosilTM)、E.I.DuPont&Co.，Wilmington，DE和W.R.Grace&Co.，Columbia，MD(SyloidTM)在內(nèi)的許多來源的非晶形粉末。膠態(tài)二氧化硅也稱作膠體硅石、熱解法二氧化硅、無水輕質(zhì)硅酸、硅酐和煙化二氧化硅(silicon dioxide fumed)等。通過不同的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)不同商品等級的膠態(tài)二氧化硅。這些改變不會影響二氧化硅含量、比重、折射率、顏色或晶形。然而，已知這些修改改變了膠態(tài)二氧化硅產(chǎn)品的顆粒大小、表面積和堆積密度。二氧化硅的平均顆粒大小一般小于或等于約15μm/堆積密度(小于或等于約21.0Ibs./ft3(336kg/m3))。優(yōu)選二氧化硅是干粉形式且不是液體混懸液。
二氧化硅的含有量一般占劑型重量的約0.1-約2％、優(yōu)選含量占劑型重量的約0.15-約1.0％(重量)且最優(yōu)選含量占劑型重量的約0.25-約0.75％。
通式(I)化合物的制備方法描述在美國專利US 5,552,412中，將該文獻引入本文作為參考，且外消旋混合物的拆分描述在WO97/16434中。可以使用活性組分本身或其藥物上可接受的鹽、溶劑合物和/或水合物的形式。術(shù)語＂藥物上可接受的鹽＂指的是來源于無機酸和有機酸的無毒性酸加成的鹽。合適的鹽衍生物包括鹵化物、硫氰酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、芳基磺酸鹽、烷基硫酸鹽、膦酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、鏈烷酸鹽、環(huán)烷基鏈烷酸鹽、芳基鏈烷酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、三氟乙酸鹽等。通式(I)化合物的優(yōu)選鹽是酒石酸鹽(特別是D-酒石酸鹽)或檸檬酸鹽。優(yōu)選的化合物是拉索昔芬(順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-醇)。該活性組分在藥物組合物中的一般含量小于或等于約10％w/w。就低劑量劑型應(yīng)用而言，該活性組分在藥物組合物中的一般含量低于4.0％w/w活性組分、更優(yōu)選≥約0.01％w/w活性組分和＜4％w/w活性組分，甚至更優(yōu)選≥約0.01％w/w活性組分和≤約3.5％w/w活性組分，最優(yōu)選≥約0.1％w/w活性組分和≤約2.5％w/w活性組分。
可以將藥物組合物用于生產(chǎn)含有約0.05mg-約10.0活性組分/單位劑量、優(yōu)選約0.1mg-約5.0mg活性組分/單位劑量的單位劑型。片劑大小(即單位劑型)一般為約100mg-600mg。本文所用的＂低劑量劑型＂指的是含有低于約5.0mg活性組分的單位劑量。一般的低劑量劑型含有約0.01-約5.0mg、優(yōu)選約0.05mg-約4.0mg、更優(yōu)選約0.1mg-約3.5mg、最優(yōu)選約0.1mg-2.5mg活性組分。
例如，0.25mg、0.1mg和0.05mg片的片劑一般由含有約0.14％w/w活性組分的摻合物組成且片的大小可以改變以獲得合適的劑量；而0.5mg片劑一般含有約0.68％w/w活性組分的摻合物?；钚越M分在最終藥物組合物中的濃度一般通過增加或減少加入到該制劑中的稀釋劑(例如乳糖)的量來調(diào)整。
一般通過在旋轉(zhuǎn)壓力機中壓制來制備片劑。不過，對用于片劑形成的具體方法無限制且是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。在片劑形成后，通常給片劑包一層或多層包衣層?？梢越o片劑包衣以掩蓋氣味，起密封層的作用和/或起刻印片劑表面徽標(biāo)或商標(biāo)的接受者的作用。常用的包衣層是糖包衣層(例如蔗糖或山梨醇包衣層)。另一方面，可以給片劑包成膜保護劑以改變片劑的溶出特性。例如，可以給片劑包衣防止預(yù)定時間期限內(nèi)溶解的成膜包衣層，由此使活性組分延緩或延長釋放。合適的成膜保護劑包括纖維素(例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素)、聚乙烯吡咯烷酮和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。包衣制劑還可以包括諸如加溶劑(例如三醋精)、防腐劑、增甜劑、調(diào)味劑、著色劑這樣的添加劑和為藥物提供優(yōu)美外觀的其它已知添加劑。還可以通過在制劑中使用大量諸如甘露糖醇這樣味道良好的物質(zhì)將所述的化合物配制成口嚼片。
另一方面，可以將活性藥物摻合物填入膠囊。對具體的膠囊和用于填充膠囊的方法無限制且是藥物生產(chǎn)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員眾所周知的。
可以按照各種方式包裝藥物組合物(或制劑)。一般來說，用于分發(fā)的制品包括在含有適宜形式的藥物組合物的容器。合適的容器是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的且包括諸如瓶(塑料和玻璃)、小藥囊、箔泡罩包等這樣的材料。容器還可以包括防止不慎進入包裝內(nèi)含物的防填塞裝置。此外，容器一般在其上帶有說明容器內(nèi)含物和任何適當(dāng)警告或指示的標(biāo)簽。
含有本文所述的通式(I)化合物的藥物組合物特別用于治療或預(yù)防乳腺癌、骨質(zhì)疏松、肥胖、心血管疾病、高膽固醇血癥、子宮內(nèi)膜異位癥和前列腺疾病。因此，可以將含有通式(I)化合物的本文所述的藥物制劑和方法用于生產(chǎn)上述治療應(yīng)用的藥劑?？梢詫⒅委熡行Я可a(chǎn)的藥劑根據(jù)這類治療或預(yù)防的需要對人給藥。本文所用的術(shù)語＂治療有效量＂指的是能夠抑制或預(yù)防上述涉及的各種病理情況或其癥狀以及后遺癥的活性組分的用量。術(shù)語＂抑制＂指的是阻止、治療、減輕、改善、停止、遏制、緩解或逆轉(zhuǎn)涉及所治療相應(yīng)疾病或由其導(dǎo)致的病理情況或癥狀發(fā)展或降低其嚴(yán)重程度。如果合適，可以照此將藥物制劑用于醫(yī)學(xué)治療(急性或慢性)和/或預(yù)防(預(yù)防)性給藥。劑量、給藥頻率和期限隨諸如所治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、宿主的年齡和一般健康情況和宿主對活性組分的耐受性而改變。每日可以以單劑量給予藥物組合物或藥劑或在當(dāng)天分多次劑量給藥。該方案可以持續(xù)約2-3天或幾周或幾周以上。一般來說，將該組合物對人患者給藥，每天1-4次，單位劑量為約0.05mg-約50mg，但上述劑量可以適當(dāng)改變，這取決于患者的年齡、體重和醫(yī)學(xué)情況以及給藥類型。優(yōu)選對人體患者的給藥方案為每日給藥約0.25mg/kg-約25mg/kg。
下列實施例解釋通式(I)化合物的制備方法及其在本發(fā)明藥物組合物和生產(chǎn)方法中的應(yīng)用。盡管將特定的SERM化合物(拉索昔芬)用于解釋本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是可以將本發(fā)明的方法用于得益于用本發(fā)明方法使藥物組合物中活性組分效力和分布均勻性增加的任意化合物。這些實施例并不在任何方面用來限定本發(fā)明的范圍且不應(yīng)如此解釋。
實施例順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-醇(＂拉索昔芬＂)的制備
如美國專利US5,552,412所述制備拉索昔芬并再現(xiàn)如下。
在20℃和60psi(0.41MPa)下使1-[2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氫萘-1-基)苯氧基]乙基]吡咯烷鹽酸鹽(鹽酸萘福昔定(nafoxidenehydrochloride))(1.0g，2.16mmol)于20mL含有1.0g氫氧化鈀/碳的無水乙醇中的溶液氫化19小時。過濾并蒸發(fā)而得到863mg(93％)的順式-1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氫萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷。
1H-NMR(CDCl3.)δ3.50-3.80(m，3H)，3.85(s，3H)，4.20-4.40(m，3H)，6.80-7.00(m，3H)；MS 428(P+1)。
在0℃攪拌下向400mg(0.94mmol)的順式-1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氫萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷于25mL二氯甲烷中的溶液中逐滴加入4.7ml(4.7mmol)1.0M三溴化硼的二氯甲烷溶液。在室溫下3小時后，將該反應(yīng)體系傾入100mL快速攪拌的飽和碳酸氫鈉水溶液中。分離有機層、用硫酸鈉干燥、過濾并濃縮至得到287mg(產(chǎn)率74％)的拉索昔芬、為游離堿。
1H-NMR(CDCl3)δ3.35(dd，1H)，4.00(t，2H)，4.21(d，1H)，6.35(ABq，4H)。通過用過量4N HCl的二噁烷溶液處理該堿溶液、隨后蒸發(fā)至干并用乙醚一起研制來制備相應(yīng)的鹽酸鹽(MS415[P+1])。
另一方面，可以使用下列方法制備拉索昔芬。
1-[2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氫萘-1-基)苯氧基]乙基]吡咯烷的制備將無水CeCl3(138g，560mmol)和THF(500mL)的混合物劇烈攪拌2小時。在獨立的燒瓶中，將1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吡咯烷(100g，370mmol)的THF(1000mL)溶液冷卻至-78℃并在20分鐘內(nèi)緩慢加入n-BuU(2.6M的己烷溶液，169mL，440mmol)。在15分鐘后，將該溶液通過套管加入到在-78℃下冷卻的CeCl3淤漿中并將該反應(yīng)體系在-78℃下攪拌2小時。在-78℃下將6-甲氧基-1-四氫萘酮(65.2g，370mmol)的THF(1000mL)溶通過套管加入到芳基鈰試劑中。將該反應(yīng)體系緩慢溫?zé)嶂潦覝夭⒖傆嫈嚢?6小時。將該混合物通過CeliteTM墊過濾。在真空中濃縮濾液并加入3N HCl(500mL)和Et2O(500mL)。在攪拌15分鐘后，分離各層。用Et2O(2x)進一步洗滌水層。干燥(MgSO4)干燥合并的有機層、過濾并濃縮得到6-甲氧基-1-四氫萘酮(22g)。用5N NaOH將水層堿化至pH12并加入15％(NH4)2CO3水溶液(1000mL)。用CH2Cl2(2x)提取該含水混合物。干燥(MgSO4)有機溶液、過濾并濃縮得到棕色油狀物。蒸餾出雜質(zhì)(110℃-140℃，0.2mmHg)而得到產(chǎn)物(74g，57％)。
1HNMR(250MHz，CDCl3)δ7.27(d，J＝8.7Hz，2H)，6.92-6.99(m，3H)，6.78(d，J＝2.6Hz，1H)，6.65(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，5.92(t，J＝4.7Hz，1H)，4.15(t Hz，2H)，3.80(s，3H)，2.94(t，J＝6.0Hz，2H)，2.81(t，J＝7.6Hz，2H)，2.66(m，2H)，2.37(m，2H)，1.84(m，4H)。
1-[2-[4-(2-溴-6-甲氧基-3，4-二氫萘-1-基)苯氧基]乙基]吡咯烷的制備向1-[2-[4-(6-甲氧基-3，4-二氫萘-1-基)苯氧基]乙基]吡咯烷(23g，72mmol)的THF(700mL)的溶液中分部分加入溴化吡啶鎓過溴化物(21.22g，60.55mmol)。將該反應(yīng)體系攪拌60小時。通過Celite(塞利特硅藻土)墊借助于THF過濾沉淀。將黃白色固體溶于CH2Cl2和MeOH并將其從Celite中過濾出來。用0.5N HCl水溶液、隨后用飽和NaHCO3(水溶液)洗滌該有機溶液。干燥(MgSO4)該有機溶液、過濾并濃縮至得到棕色固體(21.5g，83％)。
1HNMR(250MHz，CDCl3)δ7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，6.71(d，J＝2.2Hz，1H)，6.55(m，2H)，4.17(t，J＝6.0Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.96m，(4H)，2.66(m，4H)，1.85(m，4H)。
1-[2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氫萘-1-基)苯氧基]乙基]吡咯烷鹽酸鹽(鹽酸萘福昔定)的制備向1-[2-[4-(2-溴-6-甲氧基-3，4-二氫萘-10-基)苯氧基]乙基]吡咯烷(19g，44mmol)、苯基硼酸(7.0g，57mmol)和四(三苯膦鎓)合鈀(1.75g，1.51mmol)在THF(300mL)中的混合物中加入Na2CO3(13g，123mmol)的H2O(100mL)溶液。將該反應(yīng)體系在回流狀態(tài)下加熱18小時。分離各層并用H2O、隨后用鹽水洗滌有機層。干燥(MgSO4)該有機溶液、過濾并濃縮至得到17.96g的棕色固體。將殘余物溶于CH2Cl2與EtOAc的1∶1混合物(250mL)并加入1N HCl的Et2O溶液(100mL)。在攪拌2小時后，使產(chǎn)物從溶液中結(jié)晶并通過過濾收集到11g物質(zhì)。濃縮母液至其體積的一半而又得到7.3g產(chǎn)物。
1-[2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氫萘-1-基)苯氧基]乙基]吡咯烷的制備將1-[2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氫萘-1-基)苯氧基]乙基]吡咯烷鹽酸鹽(鹽酸萘福昔定)(75g，162mmol)溶于1000mL的EtOH和300mL的MeOH。加入干燥的Pd(OH)2/碳并使該混合物在50℃和50psi(0.34MPa)下的帕爾振蕩器上氫化68小時。用Celite過濾出催化劑并在真空中除去溶劑。將所得白色固體溶于CH2Cl2并用飽和NaHCO3(水溶液)洗滌該溶液。干燥(MgSO4)該有機溶液、過濾并濃縮至得到黃白色固體(62.6g，90％)。
順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-醇的制備將順式-1-[2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氫萘-1-基)苯氧基]乙基]吡咯烷(12g，28mmol)、乙酸(75mL)和48％HBr(75mL)的混合物在100℃下加熱15小時。將該溶液冷卻并通過過濾收集所得白色沉淀。將該氫溴酸鹽(9.6g，69％)溶于CHCl3/MeOH并與飽和NaHCO3(水溶液)一起攪拌。分離各層并用CHCl3/MeOH進一步提取水層。干燥(MgSO4)合并的有機層、過濾并濃縮至得到產(chǎn)物、為黃白色泡沫。
1HNMR(250MHz，CDCl3)δ7.04(m，3H)，6.74(m，2H)，6.63(d，J＝8.3Hz，2H)，6.50(m，3H)，6.28(d，J＝8.6Hz，2H)，4.14(d，J＝4.9Hz，1H)，3.94(t，J＝5.3Hz，2H)，3.24(dd，J＝12.5，4.1Hz，1H)，2.95(m，4H)，4H)，2.14(m，1H)，1.88(m，4H)，1.68(m，1H)。
下列實施例將常規(guī)的成粒濕法和溶液濕成粒法與本發(fā)明(干成粒法)進行了比較。
實施例1實施例1中所用的下列物質(zhì)可以從下述相應(yīng)的來源獲得AvicelTMPH101(微晶纖維素) FMC Pharmaceutical(Philadelphia，PA)Lactose Fast FloTM316 Foremost Corp.(Baraboo，WI)硬脂酸鎂 Mallinckrodt(St.Louis，MO)羥丙基纖維素 Hercules Inc.(Hopewell，VA)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 FMC Pharmaceutical(Philadelphia，PA)β-環(huán)糊精磺丁基醚使用美國專利US6,153,746中所述的方法制備二氧化硅 Grace Davison(Columbia，MD)ProSolvTM50(硅化微晶纖維素) Penwest，Patterson，NJ
拉索昔芬常規(guī)濕成粒法(對比法)按照所列順序?qū)⑾铝薪M分加入到高剪切摻合機中。
乳糖 5.000g微晶纖維素 17.432g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 1.000g羥丙基纖維素 1.250g二氧化硅 0.125g拉索昔芬 0.068g將該混合物摻合約15分鐘。在摻合的同時，在8.5分鐘期限內(nèi)加入適量水(約占干摻合物的63％w/w)且然后再持續(xù)摻合30秒至得到所需的濕團。隨后將該濕團在真空(約50毫巴(mB))中干燥至水分低于約2％。通過安裝有0.04英寸(0.10cm)篩和設(shè)定在1750rpm速度的圓邊葉輪的圓錐形研磨機研磨干燥的顆粒。將該混合物在Turbula混合器上的150cc玻璃瓶中摻合約10分鐘。向該混合物中加入硬脂酸鎂(0.125g)且然后摻合約5分鐘。然后使用KilianTMT100壓片機(購自Kilian&Co.，Inc.，Horsham，PA)將該活性摻合物壓制成片劑。
拉索昔芬藥物的溶液濕成粒法(對比法)向安裝了混合器的250mL玻璃燒杯中加入水(100mL)。在攪拌的同時，加入β-環(huán)糊精磺丁基醚(0.452g)，隨后加入拉索昔芬(0.113g)并攪拌至β-環(huán)糊精磺丁基醚和拉索昔芬溶解且形成溶液。然后按照所列順序?qū)⑾铝薪M分加入到高剪切摻合機中。
乳糖 5.000g硅化微晶纖維素 17.540g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 1.000g羥丙基纖維素 1.250g將該混合物摻合約2分鐘。在摻合的同時，在3分鐘期限內(nèi)加入拉索昔芬水溶液。隨后將濕團在50℃和強制熱空氣烘箱中干燥至水分低于約1％。使干燥的顆粒通過安裝有0.005英寸(0.14cm)篩和設(shè)定在1750rpm速度的圓邊葉輪的圓錐形研磨機。向該混合物中加入硬脂酸鎂(0.125g)且然后摻合約5分鐘。然后使用ManestyTMF-壓片機(購自Thomas Engineering Inc.，Hoffman Estates，IL)將該活性摻合物壓制成片劑。
拉索昔芬干成粒法按照所列順序?qū)⑾铝薪M分加入到高剪切摻合機中。
乳糖 1052.25g微晶纖維素 375.00g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 45.00g二氧化硅 7.50g拉索昔芬 5.25g將乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和二氧化硅摻合5分鐘。接下來加入拉索昔芬并摻合約15分鐘。然后從該剪切摻合機中放出活性摻合物并在雙殼＂V＂型摻合機中摻合約5分鐘。向該活性摻合物中加入硬脂酸鎂(7.50g)并摻合約5分鐘。在Vector FreundTM滾筒式壓制裝置中對活性摻合物進行輥壓并通過安裝了0.033＂(0.084cm)篩的旋轉(zhuǎn)成粒機(均購自Vector Corp.，Marion，IA)研磨。將該活性顆粒在雙殼＂V＂型摻合機中摻合約5分鐘。向該顆粒中再加入部分硬脂酸鎂(7.50g)并摻合約5分鐘。將最終的摻合物在KilianTMT100旋轉(zhuǎn)壓片機上壓制成片劑。
下表1概括了對三種不同方法使用高效液相色譜法得到的穩(wěn)定性結(jié)果。
權(quán)利要求
1.具有均勻藥物分布和效力的藥物組合物的制備方法，該方法包括下列順序的步驟(1)在高剪切成粒機中將二氧化硅和至少一種藥物上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑摻合適當(dāng)?shù)臅r間以產(chǎn)生摻合的混合物；(2)向成粒機中加入活性組分且再摻合一定時間期限而形成活性摻合物；(3)將該活性摻合物從成粒機中轉(zhuǎn)入摻合機中；(4)任選向所述的活性摻合物中加入一種或多種其它藥物上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑；和(5)摻合適當(dāng)時間期限以形成具有均勻活性組分分布和均勻效力的藥物組合物。
2.具有均勻藥物分布和效力的藥物組合物的制備方法，該方法包括下列順序的步驟(1)在高剪切成粒機中將二氧化硅和至少一種藥物上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑摻合約5分鐘以產(chǎn)生摻合的混合物；(2)向成粒機中加入活性組分并摻合約10-約15分鐘而形成活性摻合物；(3)將該活性摻合物從成粒機中轉(zhuǎn)入摻合機中；(4)向所述的活性摻合物中任選加入一種或多種其它藥物上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑；和(5)摻合約5-約15分鐘以形成具有均勻活性組分分布和均勻效力的藥物組合物。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述的活性組分是選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑。
4.權(quán)利要求3所述的方法，瓊脂所述的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑是通式(I)的化合物或其前體藥物或所述化合物或所述前體藥物的藥物上可接受的鹽、水合物或溶劑合物 其中E和B獨立地選自CH和N；R1是氫、羥基、氟或氯；且G是 或
5.權(quán)利要求3所述的方法，其中所述的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑選自下列化合物組成的組順式-6-(4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-醇；(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-醇；順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-醇；順式-1-[6′-吡咯烷乙氧基-3′-吡啶基]-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫萘-1-(4′-吡咯烷乙氧基苯基)-2-(4″-氟苯基)-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉；順式-6-(4-羥基苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-醇；和1-(4′-吡咯烷乙氧基苯基)-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉；其前體藥物；或所述化合物或所述前體藥物的藥物上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
6.權(quán)利要求5所述的方法，其中所述的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑是順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-醇；其前體藥物；或所述選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑或所述前體藥物的藥物上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
7.權(quán)利要求6所述的方法，其中所述的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑是順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-醇的D-酒石酸鹽。
8.上述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，進一步包括將所述藥物組合物加工成單位劑型的步驟。
9.上述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其中所述的活性組分在所述單位劑型中的含量約0.01-約10.0mg。
10.上述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其中所述的活性組分在所述單位劑型中的含量約0.1-約3.5mg。
11.上述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其中所述的二氧化硅的含量占所述單位劑型重量的約0.1-約2％。
12.低劑量藥物組合物，包括活性組分、二氧化硅和至少一種藥物上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑，其中所述活性組分的含有量低于4.0％w/w活性組分且所述的二氧化硅的含有量約0.1-約2重量％。
13.藥物組合物，包括順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-醇的D-酒石酸鹽、二氧化硅和至少一種藥物上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑，其中所述順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-醇的D-酒石酸鹽的含有量小于或等于約10.0％w/w且所述的二氧化硅的含有量約0.1-約2重量％。
14.低劑量藥物組合物，包括順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-醇的D-酒石酸鹽、二氧化硅和至少一種藥物上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑，其中所述順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-醇的D-酒石酸鹽的含有量低于約4.0％w/w且所述的二氧化硅的含有量約0.1-約2重量％。
全文摘要
本發(fā)明描述了具有均勻藥物分布和效力的藥物組合物的制備方法，該方法使用了二氧化硅以便在制備過程中減少活性組分的損耗。該方法特別用于制備低劑量片劑組合物。
文檔編號A61K9/20GK1531423SQ02809255
公開日2004年9月22日 申請日期2002年3月13日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月1日
發(fā)明者丹尼爾·S·吉勒, 丹尼爾 S 吉勒 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司