專(zhuān)利名稱(chēng)：用作抗瘧劑的新的取代的1,2,4－三噁烷及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的通式7的一系列抗瘧的1，2，4-三噁烷類(lèi)似物， 其中R代表選自環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基的環(huán)烷基，或選自苯基、4-溴代苯基和4-氯代苯基的芳基，R1和R2代表氫、選自甲基、乙基、丙基和癸基的烷基，選自苯基的芳基，或環(huán)狀體系如環(huán)戊烷、環(huán)己烷、取代的環(huán)己烷、環(huán)庚烷二環(huán)(2.2.1)庚烷、金剛烷的部分，及其制備方法；一些這些新的化合物在小鼠體內(nèi)顯示出對(duì)耐多種藥物的瘧疾所期望的抗瘧活性。
背景技術(shù)：
瘧疾流行于許多熱帶國(guó)家，全世界每年臨床感染約3-5億例，死亡幾乎為2百萬(wàn)例，是一個(gè)嚴(yán)重的健康問(wèn)題。惡性瘧原蟲(chóng)對(duì)現(xiàn)行療法如氯喹、甲氟喹等迅速出現(xiàn)的抗藥性，加劇了這些問(wèn)題。在這個(gè)背景下，從中國(guó)傳統(tǒng)抗瘧草藥黃花蒿中分離出來(lái)的青蒿素1(一種倍半萜內(nèi)酯endoperoxide)的發(fā)現(xiàn)，是瘧疾的化學(xué)療法中一項(xiàng)頗受歡迎的進(jìn)展。某些半合成的青蒿素衍化物如artemether2、arteether3、和artesunicacid4比青蒿素更具活性，并在當(dāng)前用于臨床。這些藥物對(duì)惡性瘧原蟲(chóng)的氯喹敏感性和氯喹抗性株都是有效的[可回顧青蒿素及其衍生物，參見(jiàn)(a)klayman，D.L.科學(xué)，1985，228，1049；(b)Luo，X.D；Shen，C.C.Med.Res.Rev.，1987，7，29；(C)Zaman，S.S.；Sharma，R.P.雜環(huán)1991，32，1593；(d)Butler，A.R.；Wu，Y.Lin.Cnem.Soc.Rev.，1993，21，85；(e)Meshnick，S.R.；Taylor，T.E.；Kamchonwongpaisan，S.Microbiol.Rev.，1996，60，301；(f)Bhattacharya，A.K.；Sharma，R.P.雜環(huán)，1999，51，1681；(g)Haynes，，R.K.；Vonwiller，S.C.Ace.Chem.Res.，1997，73]。
自然來(lái)源的青蒿素具有有限利用度，人們還認(rèn)識(shí)到1，2，4-三噁烷是青蒿素及其類(lèi)似物的抗瘧活性的藥效基團(tuán)，這些發(fā)現(xiàn)鼓舞了人們?cè)诮Y(jié)構(gòu)上簡(jiǎn)單合成的1，2，4-三噁烷的制備方法和生物評(píng)估上傾注了主要的努力。作為這些努力的結(jié)果，不同工作者開(kāi)發(fā)了許多制備1，2，4-三噁烷的操作工藝(這些三噁烷的原型示于圖表1中)。某些合成的三噁烷在體外和體內(nèi)都顯示出所期望的抗瘧活性[Cumming，J.M.；Ploypradith，P.；Posner，G.H.AdvPharmacol，1999，37，253] 其中R1＝Me，Et，Pr，iPr.... 其中Ar＝p-MePh，Ph....
R2＝MeZ＝OH，OCH2(OCH2)2OMe，H，OEt....
R3＝Me，CH2I，CH2Br.... 其中Z＝PO(OPh)2Z＝CH2Ph
Singh等人通過(guò)烯丙基醇特定選擇性的光氧化反應(yīng)得到β-羥基氫過(guò)氧化物，并與醛或酮在酸催化劑的存在下冷凝獲得1，2，4-三噁烷來(lái)制備1，2，4-三噁烷[(a)Singh，C.TetrahedronLett.1990，31，6901；(b)Singh，C.；Misra，D.；Saxena，G.；Chandra，S.Bioorg.Med.Chem.Lett.，1992，2，497；Singh，C.；Misra，D.；Saxena，G.；Chandra，S.Bioorg.Med.Chem.Lett.，1995，17、1913]。作為這些工作的延伸，我們制備了一系列新的1，2，4-三噁烷，我們發(fā)現(xiàn)這些化合物在小鼠體內(nèi)對(duì)耐多種藥的約氏瘧原蟲(chóng)具有高活性，并且也是該專(zhuān)利的主題。
本發(fā)明涉及用作抗瘧劑的新的取代的1，2，4-三噁烷。
本發(fā)明還涉及一種制備新的取代的1，2，4-三噁烷的方法。
本發(fā)明特別涉及一種用于制備6-[(環(huán)狀烷基苯基/取代的聯(lián)苯)乙烯基]-1，2，4-三噁烷，一系列新的抗瘧劑的方法。更特別的本發(fā)明提供了一種用于制備通式7的1，2，4-三噁烷的方法，其中R代表選自環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基的環(huán)烷基，或選自苯基、4-溴代苯基和4-氯代苯基的芳基，R1和R2代表氫、選自甲基、乙基、丙基和癸基的烷基，選自苯基的芳基，或選自環(huán)狀體系的部分，如環(huán)戊烷、環(huán)己烷、取代的環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán)(2.2.1)庚烷、金剛烷。這些三噁烷是新的化合物并可用作抗瘧劑。一些化合物在小鼠體內(nèi)進(jìn)行了抗多藥性瘧疾的試驗(yàn)，并且顯示出所期望的抗瘧活性。本發(fā)明因此還涉及制藥工業(yè)。通式7的三噁烷是新的、以前未曾制備出的化合物。
本發(fā)明的主要目的是提供新的取代的1，2，4-三噁烷。
本發(fā)明另一個(gè)目的是提供一種制備通式7的新的取代的1，2，4-三噁烷，即一系列新的抗瘧劑的方法。因此，本發(fā)明提供了一種制備以下通式7的新的取代的1，2，4-三噁烷的方法。
其中R代表選自環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基的環(huán)烷基或選自苯基、4-溴代苯基和4-氯代苯基的芳基；R1和R2代表氫，選自甲基、乙基、丙基和癸基的烷基，選自苯基的芳基或部分環(huán)狀體系如環(huán)戊烷、環(huán)己烷、取代的環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán)(2.2.1)庚烷、金剛烷，該方法包含將式1的甲基·芳基酮，式1中的R代表選自環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基的環(huán)烷基或選自苯基、4-溴代苯基和4-氯代苯基的苯基，與鹵代乙酸酯如溴乙酸乙酯或氯乙酸乙酯和鋅在催化量的I2存在下在非質(zhì)子有機(jī)溶劑中，在室溫至回流溫度之間反應(yīng)得到式2的羥基酯，式2中的R含義同上，使用選自I2、P2O5、PTSA和陽(yáng)離子交換劑如Amberlyst-15的催化劑，在非質(zhì)子有機(jī)溶劑中，在室溫至回流溫度之間脫水上述式2的羥基酯，獲得不飽和的酯3，式3中R含義同上，用一種金屬氫化物如LiAlH4，在醚溶劑中，在0℃至回流溫度之間還原上述式3的酯，得到式4的烯丙基醇，式4中的R含義同上，在一種敏化劑的存在下，在一有機(jī)溶劑中，從-10℃至室溫之間光氧化上述式4的烯丙基醇得到式5的羥基氫過(guò)氧化物，式5中R含義同上，直接或在式5羥基氫過(guò)氧化物分離后，與通式6的醛或酮反應(yīng)，式6中，R1和R2代表氫，烷基如甲基、乙基、丙基和癸基，芳基比如苯基和選自環(huán)己烷、環(huán)庚烷、取代的環(huán)己烷、二環(huán)(2.2.1)庚烷、金剛烷的環(huán)狀體系的一部分，該反應(yīng)在一種酸催化劑的存在下，在非質(zhì)子有機(jī)溶劑中，在0℃至室溫的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，之后通過(guò)熟知方法分離和提純以提供通式7的三噁烷，式7中R、R1和R2含義同上。
在該方法中，式1甲基·芳基酮與鹵代乙酸酯如溴乙酸乙酯或氯乙酸乙酯和鋅在催化量的I2存在下在非質(zhì)子有機(jī)溶劑如苯、甲苯、二乙醚、THF中反應(yīng)，得到式2的羥基酯。
這些式2的-羥基酯可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室方法如柱色譜法或結(jié)晶法分離和純化，或者未經(jīng)純化而用于下一步中。除化合物2e(式2，R＝Ph)的式2的-羥基酯是新的化合物并且以前未曾制備過(guò)。-羥基酯2e(式2、R＝Ph)是一種公知的化合物[Farmaco.Ed，Sci1978，33(12)、992-8(Ital)]。
在該方法中，式2的-羥基酯可以在非質(zhì)子有機(jī)溶劑如苯、甲苯、CHC13中，并在選自I2、P2O5、對(duì)-甲苯磺酸、H2SO4或者Amberlyst-15(陽(yáng)離子交換劑)的脫水催化劑存在下脫水，得到式3的-不飽和的酯。這些不飽和的酯可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室方法如柱色譜法或結(jié)晶法分離和純化。式3的-不飽和的酯，除化合物3e(式3，R＝Ph)以外都是新的化合物并且以前未曾制備過(guò)。式3e的-不飽和的酯(式3、R＝Ph)是一種公知的化合物[化學(xué)文摘、1976、86、P106177d]。
在該方法中，式3的不飽和酯與一種復(fù)雜的金屬氫化物如LiAlH4在醚溶劑如二乙醚、四氫呋喃中進(jìn)行還原得到式4的烯丙基醇。這些式4的烯丙基醇可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室方法如結(jié)晶或柱色譜法分離和純化。式4的烯丙基醇是新化合物并且以前沒(méi)有制備過(guò)。
在該方法中，式4的烯丙基醇的光氧化可在有機(jī)溶劑的醇溶液中通入氧氣或空氣，并在染料和用于在2至5小時(shí)內(nèi)提供可見(jiàn)光的光源的存在下進(jìn)行，得到式5的β-羥基氫過(guò)氧化物。這些式5的羥基氫過(guò)氧化物是新的化合物，可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室方法如結(jié)晶或柱色譜法分離和純化，或者未經(jīng)純化而就地用于下一步中。用作光敏劑的，即，把3O2轉(zhuǎn)換為高反應(yīng)性的1O2的染料可選自亞甲基藍(lán)、玫瑰紅、四苯基卟吩等。所用的有機(jī)溶劑可選自CH2Cl2苯、CH3CN、丙酮、乙醇等等。
在該方法中，式5的-羥基氫過(guò)氧化物與式6的醛/酮的反應(yīng)是在一種非質(zhì)子溶劑中，在一種酸催化劑的存在下完成的，得到式7的三噁烷。所使用的醛和酮可以是諸如苯甲醛、丙酮、乙基甲基酮、甲基丙基酮、癸基甲基酮、環(huán)戊酮、環(huán)己酮、以及諸如降樟腦的二環(huán)酮和諸如2-金剛烷酮的三環(huán)酮。所使用的酸催化劑可以是諸如HCl、對(duì)-甲苯磺酸、H2SO4、酸性樹(shù)脂如Amberlyst-15。所用的非質(zhì)子溶劑可以是諸如CH2Cl2、CHCl3、苯、CH3CN。這些式7的三噁烷可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室方法如柱色譜法和結(jié)晶法分離和純化。這些三噁烷是新化合物并且以前沒(méi)有制備過(guò)。某些式7的三噁烷在小鼠體內(nèi)進(jìn)行了抗瘧原蟲(chóng)的試驗(yàn)，并且顯示出所期望的抗瘧活性。
本發(fā)明進(jìn)一步地通過(guò)以下實(shí)施例進(jìn)行闡述，然而，這些實(shí)施例不應(yīng)被視為用于限定本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例13-羥基-3-(4’-環(huán)戊基苯基)-丁酸乙基酯(化合物2a，式2，R＝環(huán)戊基)在30分鐘內(nèi)向4’-環(huán)戊基苯乙酮(17g)、I2(5mg)和鋅粉末(12g)在苯(150ml)中的回流混合物中滴加溴代乙酸乙酯(11ml)?；旌衔镌俅位亓?5分鐘后冷卻至室溫。混合物用10％HCl水溶液(150ml)酸化，分離出有機(jī)層。有機(jī)層用水洗滌、用Na2SO4干燥之后濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法在硅膠上提純得到22g(88.1％產(chǎn)率)油狀的3-羥基-3-(4’-環(huán)戊基基)-丁酸乙基酯(2a)。
3-(4’-環(huán)戊基苯基)-丁-2-烯酸乙基酯(化合物3a，式3，R＝環(huán)戊基)
3-羥基(4’-環(huán)戊基苯基)-丁酸乙基酯(2a，12g)在苯(150ml)中的溶液中添加對(duì)-甲苯磺酸，之后回流1小時(shí)?；旌衔锸怯蔑柡蚇aHCO3(100ml)稀釋后分離出有機(jī)層。有機(jī)相用水洗滌、用Na2SO4干燥之后濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法在硅膠上提純得到8.9g(79.4％產(chǎn)率)油狀的3-(4’-環(huán)戊基苯基)-丁-2-烯酸乙基酯(3a，式3，R＝環(huán)戊基)。
3-(4’-環(huán)戊基苯基)-2-丁烯醇(化合物4a，式4，R＝環(huán)戊基)向一冰冷的LiAlH4(2.7g)在干醚(150ml)中的漿液中滴加3-(4’-環(huán)戊基苯基)-丁-2-烯酸乙基酯(3a，8.2g)溶于干醚(50ml)中的溶液?；旌衔镌?℃下攪拌3小時(shí)。用水(10ml)使反應(yīng)混合物結(jié)束反應(yīng)。加入10％NaOH(5ml)溶液后傾析出醚層。沉淀物用醚沖洗之后，將合并的有機(jī)層濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法在硅膠上提純得到5.6g(82.3％產(chǎn)率)油狀的3-(4’-環(huán)戊基苯基)-2-丁烯醇(4a，式4，R＝環(huán)戊基)。
3-(4’-環(huán)戊基苯基)-1-羥基-丁-3-烯-2-氫過(guò)氧化物(化合物5a，式5，R＝環(huán)戊基)3-(4’-環(huán)戊基苯基)-2-丁烯醇(4a，500mg)和亞甲基藍(lán)(5mg)溶于CH2Cl2(30ml)形成的溶液在-10℃下用一只250瓦的鹵鎢燈照射，同時(shí)用氧通過(guò)該反應(yīng)混合物5小時(shí)。該反應(yīng)混合物在減壓和室溫下濃縮，通過(guò)柱色譜法在硅膠上提純得到0.29g(51.7％產(chǎn)率)固體形式的的氫過(guò)氧化物5a，m.p.95-97℃。
8-[(4’-環(huán)戊基苯基)乙烯基]-6，7，10-三噁螺-[4，5]-癸烷(三噁烷7aa、式7、R＝環(huán)戊基；R1R2＝-CH2CH2CH2CH2)3-(4’-環(huán)戊基苯基)-2-丁烯醇(4a，500mg)和亞甲基藍(lán)(5mg)溶于CH3CN(30ml)形成的溶液在-10℃下光氧化小時(shí)。加入環(huán)戊酮(1.5ml)和對(duì)-甲苯磺酸(50ml)，將反應(yīng)混合物置于室溫下20小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓條件下濃縮以除去CH3CN后，用NaHCO3(5ml)和水(50ml)稀釋?zhuān)儆靡颐?3×50ml)萃取，之后用NaSO4干燥后濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)色譜管(chromatotron)在硅膠上提純得到0.38g(52.7％產(chǎn)率，以烯丙基醇計(jì)，所用的4a)油狀的三噁烷7aa。
實(shí)施例2三噁烷8a，式8，R＝環(huán)戊基3-(4’-環(huán)戊基苯基)-2-丁烯醇(4a，320mg)和亞甲基藍(lán)(5mg)溶于CH3CN(25ml)形成的溶液在-10℃下光氧化4小時(shí)。加入降樟腦(800mg)和對(duì)-甲苯磺酸(60ml)，將反應(yīng)混合物置于室溫下攪拌20小時(shí)。該反應(yīng)混合物進(jìn)行如上處理并濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)色譜管在硅膠上提純得到0.14g(28％產(chǎn)率，以所用的烯丙基醇4a計(jì))油狀的三噁烷8a，m.p.91-93℃。
實(shí)施例3三噁烷9a，式9，R＝環(huán)戊基3-(4’-環(huán)戊基苯基)-2-丁烯醇(4a，500mg)和亞甲基藍(lán)(5mg)溶于CH3CN(30ml)形成的溶液在-10℃下光氧化3小時(shí)。加入金剛烷酮(500mg)和對(duì)-甲苯磺酸(50ml)，將反應(yīng)混合物置于室溫下攪拌3.5小時(shí)。該反應(yīng)混合物進(jìn)行如上處理并濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)色譜管在硅膠上提純得到430mg(49.4％產(chǎn)率，以所用的烯丙基醇4a計(jì))油狀的三噁烷9a，m.p.74-76℃。
實(shí)施例4三噁烷7ab，式7，R＝環(huán)戊基；R1＝-CH2CH2CH(Ph)CH2CH2-3-(4’-環(huán)戊基苯基)-2-丁烯醇(4a，500mg)和亞甲基藍(lán)(5mg)溶于CH3CN(30ml)形成的溶液在-10℃下光氧化3小時(shí)。加入4-苯環(huán)己酮(1g)和對(duì)-甲苯磺酸(50ml)，將反應(yīng)混合物置于室溫下攪拌20小時(shí)。該反應(yīng)混合物進(jìn)行如上處理并濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)色譜管在硅膠上提純得到500mg(60.2％產(chǎn)率，以所用的烯丙基醇4a計(jì))油狀的三噁烷7ab，m.p.98-100℃。
實(shí)施例53-羥基-3-(4’-環(huán)己基苯基)-丁酸乙基酯(化合物2b，式2，R＝環(huán)己基)在30分鐘內(nèi)向4’-環(huán)己基苯乙酮(25g)、I2(5mg)和鋅(17g)在苯(150ml)中的回流混合物中滴加溴代乙酸乙酯(20.7ml)?；旌衔锘亓?小時(shí)后冷卻至室溫。混合物用10％HCl(200ml)酸化，并分離出確機(jī)層。有機(jī)相用水洗滌、用Na2SO4干燥之后濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法使用SiO2作為吸附劑、己烷-乙酸乙酯混合物作為洗脫劑提純，得到28g(80％產(chǎn)率)油狀的3-羥基-3-(4，-環(huán)己基苯基)-丁酸乙基酯(2b，式2，R＝環(huán)戊基)，m.p.45℃。
上述化合物也可使用不同的反應(yīng)條件來(lái)制備。表1給出了所使用的條件和化合物2b的產(chǎn)率。
表1


3-羥基-(4’-環(huán)己基苯基)-丁-2-烯酸乙基酯(化合物3b，R＝環(huán)己基)向3-羥基-3-(4’-環(huán)己基苯基)-丁酸乙基酯(2b，29.5g)溶于苯(80ml)形成的溶液中加入對(duì)-甲苯磺酸(1.8g)，之后回流2小時(shí)。該反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3稀釋后析出苯層。有機(jī)層用水洗滌、用Na2SO4干燥之后濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法在硅膠上提純得到12.7g(46.01％產(chǎn)率)油狀的3-羥基-3-(4’-環(huán)己基苯基)-丁-2-烯酸乙基酯(3b，式3，R＝環(huán)己基)。
該化合物3b也可使用不同的反應(yīng)條件制備。表2給出所使用的條件和化合物3b的產(chǎn)率。
表2

3-(4’-環(huán)己基苯基)-2-丁烯醇(化合物4b，式4，R＝環(huán)己基)向一冰冷的LiAlH4(3.8g)在干醚(200ml)中形成的漿液中滴加3-(4’-環(huán)戊基苯基)-丁-2-烯酸乙基酯(3b，12.7g)溶于干醚(50ml)中形成的溶液。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌3小時(shí)。用水(20ml)使反應(yīng)混合物結(jié)束反應(yīng)。加入10％NaOH(10ml)溶液后傾析出醚層。沉淀物用乙醚沖洗之后，將合并的提取物濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法在作為吸附劑的硅膠上，并用己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑提純得到9.5g(88.7％產(chǎn)率)油狀的3-(4’-環(huán)戊基苯基)-2-丁烯醇(4b)m.p.54-55℃。
在回流條件下，使用THF作為溶劑，使用LiAlH4還原3-(4’-環(huán)己基苯基)-丁-2-烯酸乙基酯(3b)將不能得到所需化合物。
3-(4’-環(huán)己基苯基)-1-羥基-丁-3-烯-2-氫過(guò)氧化物(化合物5b，式5，R＝環(huán)己基)3-(4’-環(huán)己基苯基)-2-丁烯醇(4b，600mg)和亞甲基藍(lán)(20mg)溶于乙腈(35ml)形成的溶液在-6℃下用一只250瓦的鹵鎢燈照射，同時(shí)用氧通過(guò)該反應(yīng)混合物5小時(shí)。通過(guò)常用水處理而得到的粗產(chǎn)物從CH2Cl2中結(jié)晶出來(lái)，得到80mg氫過(guò)氧化物5b。濾液在硅膠上進(jìn)行色譜分析以得到400mg氫過(guò)氧化物5b。氫過(guò)氧化物(化合物5b，式5、R＝環(huán)己基)的合并產(chǎn)率是480mg(70％產(chǎn)率)、m.p.95-97℃。
3-(4’環(huán)己基苯基)-2-丁烯醇(4b)的光氧化反應(yīng)在苯中，在-6℃下，使用四苯基卟啉作為光敏劑進(jìn)行，得到上述氫過(guò)氧化物5b，產(chǎn)率為85.2％。
3，3-二甲基6-[4’-環(huán)己基苯基]乙烯基-1，2，4-三噁烷(三噁烷7ba，式7，R＝環(huán)己基)3-(4’-環(huán)己基苯基)-2-丁烯醇(4b，500mg)和亞甲基藍(lán)(50mg)溶于丙酮(30ml)形成的溶液在-6℃下進(jìn)行光氧化3小時(shí)以得到化合物5b(如TLC所示)。向混合物加入對(duì)-甲苯磺酸(60毫克)并在室溫下攪拌3小時(shí)。該反應(yīng)混合物進(jìn)行如上處理并濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法在硅膠上提純得到500mg(76.9％產(chǎn)率，以所用的烯丙基醇4b計(jì))的三噁烷7ba，m.p.54-55℃。
實(shí)施例63-癸基，3-甲基-6-[([4’-環(huán)己基苯基)乙烯基]-1，2，4-三噁烷(三噁烷7bb、式7、R＝環(huán)己基)3-(4’-環(huán)己基苯基)-2-丁烯醇(4b，500mg)和亞甲基藍(lán)(5mg)溶于CH3CN(30ml)形成的溶液在-6℃下光氧化3小時(shí)。加入2-十二烷酮(1ml)和對(duì)-甲苯磺酸(50ml)，將反應(yīng)混合物置于室溫下攪拌18小時(shí)。該反應(yīng)混合物進(jìn)行如上處理并濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)色譜管在硅膠上提純得到290mg(31.1％產(chǎn)率，以所用的烯丙基醇4b計(jì))油狀的三噁烷7bb。
實(shí)施例76-[(4’-環(huán)己基苯基)乙烯基]-3-苯基-1，2，4-三噁烷(三噁烷7bc，式7，R＝環(huán)己基)3-(4’-環(huán)己基苯基)-2-丁烯醇(4b，500mg)和亞甲基藍(lán)(5mg)溶于CH3CN(25ml)形成的溶液在-6℃下光氧化2.5小時(shí)。加入苯甲醛(1ml)和對(duì)-甲苯磺酸(50ml)，將混合物置于室溫下18小時(shí)。反應(yīng)混合物進(jìn)行處理，之后產(chǎn)物通過(guò)閃蒸柱色譜法在硅膠上提純得到340mg(44.7％產(chǎn)率，以所用的烯丙基醇4b計(jì))的三噁烷7bc，m.p.86-88℃。
實(shí)施例83-[(4’-環(huán)己基苯基)乙烯基]-1，2，5-三噁螺(5，5)十一烷(三噁烷7bd，式7，R＝環(huán)己基，R1R2＝-CH2CH2CH2CH2CH2-)3-(4’-環(huán)己基苯基)-2-丁烯醇(4b，500mg)和亞甲基藍(lán)(5mg)溶于CH3CN(30ml)形成的溶液在-6℃下光氧化3小時(shí)。加入環(huán)己酮(1.5ml)和對(duì)-甲苯磺酸(50mg)，混合物攪拌4小時(shí)。處理反應(yīng)混合物，粗產(chǎn)物通過(guò)閃蒸柱色譜法在硅膠上提純得到550mg(74.3％產(chǎn)率，以所使用的烯丙基醇4b計(jì))的三噁烷7bd，m.p.60-62℃.
實(shí)施例9三噁烷8b，式8，R＝環(huán)己基3-(4’-環(huán)己基苯基)-2-丁烯醇(4b，500mg)和亞甲基藍(lán)(5mg)溶于CH3CN(30ml)形成的溶液在-8℃下光氧化4小時(shí)。加入降樟腦(1g)和對(duì)-甲苯磺酸(50g)，將混合物置于5℃下16小時(shí)。反應(yīng)混合物進(jìn)行處理，之后粗產(chǎn)物通過(guò)閃蒸柱色譜法在硅膠上提純得到300mg(40.8％產(chǎn)率，以所用的烯丙基醇4b計(jì))的三噁烷8b，m.p.70-71℃。
實(shí)施例10三噁烷9b，式9，R＝環(huán)己基3-(4’-環(huán)己基苯基)-2-丁烯醇(4b，500mg)和亞甲基藍(lán)(5mg)溶于CH3CN(50ml)形成的溶液在-6℃下光氧化3小時(shí)。加入2-金剛烷酮(1g)和對(duì)-甲苯磺酸(50ml)，將反應(yīng)混合物置于室溫下攪拌2小時(shí)，然后在5℃下不攪拌放置15小時(shí)。反應(yīng)混合物進(jìn)行處理，之后粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法在硅膠上提純得到500mg(58.8％產(chǎn)率，以所用的烯丙基醇4b計(jì))的三噁烷9b，m.p.75-76℃。三噁烷9b也可通過(guò)下列使用純化的氫過(guò)氧化物5b的方法制備。
氫過(guò)氧化物5b(290毫克)和2-金剛烷酮(300毫克)在CHCl3(20毫升)中滴加一滴濃H2SO4，該反應(yīng)在室溫下持續(xù)14小時(shí)。反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3(5ml)和水(10ml)稀釋?zhuān)儆靡颐?2×20ml)萃取，之后用Na2SO2干燥后濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)色譜管在硅膠上提純得到250毫克(49.0％產(chǎn)率)的三噁烷9b，m.p.75-76℃。上述三噁烷也可使用不同的反應(yīng)條件制備。表3給出所使用的條件和該三噁烷9b的產(chǎn)率表3


*在光氧化反應(yīng)之后，在減壓條件下除去乙醇，在第二步中，加入2-金剛烷酮之前用CH2Cl2替代。
實(shí)施例11三噁烷7be，式7，R＝環(huán)戊基；R1R2＝CH2-CH2-CH(Ph)CH2CH2-3-(4’-環(huán)己基苯基)-2-丁烯醇(4b，500mg)和亞甲基藍(lán)(5mg)溶于CH3CN(30ml)形成的溶液在-10℃下光氧化2.5小時(shí)。加入4-苯環(huán)己酮(1g)和對(duì)-甲苯磺酸(50mg)，將反應(yīng)混合物置于室溫下20小時(shí)。該反應(yīng)混合物進(jìn)行如上處理并濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法在硅膠上提純得到570mg(63.3％產(chǎn)率，以所用的烯丙基醇4b計(jì))兩種異構(gòu)體的混合物形式的三噁烷7be，m.p.107-109℃。
實(shí)施例123-羥基-3-(4’-環(huán)庚基苯基)-丁酸乙基酯(化合物2c，式2，R＝環(huán)庚基)在1小時(shí)內(nèi)，向4’-環(huán)庚基苯乙酮(25g)、I2(5mg)和鋅(15g)在苯(200ml)中的回流混合物中滴加溴代乙酸乙酯(15ml)?；旌衔锘亓?.5小時(shí)后冷卻至室溫?；旌衔镉?0％HCl(200ml)酸化，并分離出苯層。有機(jī)層用水洗滌，用Na2SO4干燥之后濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法在硅膠上提純得到30.9g(87.8％產(chǎn)率)粘性油狀的3-羥基-3-(4’-環(huán)己基苯基)-丁酸乙基酯(2c，式2，R＝環(huán)庚基)。
3-(4’-環(huán)庚基苯基)-丁-2-烯酸乙基酯(化合物3c，式3，R＝環(huán)庚基)3-羥基3-(4’-環(huán)庚基苯基)-丁酸乙基酯(2c，28.75g)溶于苯(175ml)形成的溶液中添加對(duì)-甲苯磺酸，之后回流1小時(shí)。該反應(yīng)混合物是用NaHCO3稀釋后分離出苯層。有機(jī)層用水洗滌，用Na2SO4干燥之后濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法在硅膠上提純得到11.6g(42.9％產(chǎn)率)粘性油狀的3-(4’-環(huán)庚基苯基)-丁-2-烯酸乙基酯(3c，式3，R＝環(huán)庚基)。
3-(4’-環(huán)庚基苯基)-2-丁烯醇(化合物4c，式4，R＝環(huán)庚基)向一冰冷的LiAlH4(2.7g)在干燥乙醚(175ml)中的漿液中滴加3-(4’-環(huán)庚基苯基)-丁-2-烯酸乙基酯(3c，9.5g)溶于干燥乙醚(50ml)形成的溶液?；旌衔镌?℃下攪拌4小時(shí)。用水(7ml)使反應(yīng)混合物結(jié)束反應(yīng)。加入10％NaOH(3ml)溶液。沉淀物用乙醚沖洗，并將合并的乙醚提取物用Na2SO4干燥之后濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法在硅膠上提純，得到6.1g(75.3％產(chǎn)率)油狀的烯丙基醇(4c，式4，R＝環(huán)庚基)。
3-(4’-環(huán)庚基苯基)-1-羥基-丁-3-烯-2-氫過(guò)氧化物(化合物5c，式5，R＝環(huán)庚基)3-(4’-環(huán)庚基苯基)-2-丁烯醇(4c，150mg)和亞甲基藍(lán)(2mg)溶于乙腈(10ml)形成的溶液在-6℃下用一只250瓦的鹵鎢燈照射，同時(shí)用氧通過(guò)該反應(yīng)混合物2.5小時(shí)。該反應(yīng)混合物濃縮后，粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法在硅膠上提純得到120毫克(75％產(chǎn)率)的氫過(guò)氧化物5c，m.p.106-108℃。
3-[(4’-環(huán)庚基苯基)乙烯基]-1，2，5-三噁螺-[5，5]-十一烷(三噁烷7ca，式7、R＝環(huán)庚基，R1R2＝CH2CH2CH2CH2CH2-)3-(4’-環(huán)庚基苯基)-2-丁烯醇(4c，1g)和亞甲基藍(lán)(5mg)溶于CH3CN(50ml)形成的溶液在-10℃下光氧化3小時(shí)。加入環(huán)己酮(3ml)和對(duì)-甲苯磺酸(50mg)，將反應(yīng)混合物置于室溫下攪拌18小時(shí)。該反應(yīng)混合物進(jìn)行如上處理并濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)色譜法在硅膠上提純得到700mg(50％產(chǎn)率，以所用的烯丙基醇4c計(jì))三噁烷7ca，m.p.55-57℃。
實(shí)施例13三噁烷8c，式8，R＝環(huán)庚基3-(4’-環(huán)庚基苯基)-2-丁烯醇(4c，500mg)和亞甲基藍(lán)(5mg)溶于CH3CN(30ml)形成的溶液在-6℃下光氧化3.5小時(shí)。加入降樟腦(500mg)和對(duì)-甲苯磺酸(30mg)，將反應(yīng)混合物置于室溫下攪拌18小時(shí)。該反應(yīng)混合物進(jìn)行如上處理并濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)色譜管在硅膠上提純得到290mg(38.6％產(chǎn)率，以所用的烯丙基醇4c計(jì))的三噁烷8c，m.p.65-68℃。
實(shí)施例14三噁烷9c，式9，R＝環(huán)庚基3-(4’-環(huán)庚基苯基)-2-丁烯醇(4c，500mg)和亞甲基藍(lán)(5mg)溶于CH3CN(30ml)形成的溶液在-6℃下光氧化2小時(shí)。加入2-金剛烷酮(600mg)和對(duì)-甲苯磺酸(50ml)，將反應(yīng)混合物置于室溫下攪拌22小時(shí)。該反應(yīng)混合物進(jìn)行如上處理并濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)色譜管在硅膠上提純得到420mg(50.6％產(chǎn)率，以所用的烯丙基醇4c計(jì))油狀的三噁烷9c。
實(shí)施例15三噁烷7cb，式7，R＝環(huán)庚基；R1R2＝-CH2-CH2-CH[C(CH3)2CH2CH3]-CH2CH2-
3-(4’-環(huán)庚基苯基)-2-丁烯醇(4c，500mg)和亞甲基藍(lán)(5mg)溶于CG3CN(30ml)形成的溶液在-6℃下光氧化3小時(shí)。加入4-叔-戊基環(huán)己酮(1.5ml)和對(duì)-甲苯磺酸(50mg)，將反應(yīng)混合物置于室溫下攪拌18小時(shí)。該反應(yīng)混合物進(jìn)行如上處理并濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)色譜管在硅膠上提純得到400mg(45.9％產(chǎn)率，以所用的烯丙基醇4c計(jì))的三噁烷7cb，m.p.58-60℃。
實(shí)施例163-羥基-3-(4’-環(huán)辛基苯基)-丁酸乙基酯(化合物2d，式2，R＝環(huán)辛基)在30分鐘內(nèi)，向4’-環(huán)辛基苯乙酮(30g)、I2(5mg)和鋅(17.2g)在苯(300ml)中的回流混合物中滴加溴代乙酸乙酯(18ml)?；旌衔锘亓?小時(shí)后冷卻至室溫。混合物用10％HCl(200ml)酸化，分離出苯層。有機(jī)層用水洗滌，用Na2SO4干燥之后濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法在硅膠上提純得到39.4g(95％產(chǎn)率)粘性油狀的3-羥基-3-(4’-環(huán)己基苯基)-丁酸乙基酯(2d，式2，R＝環(huán)辛基)。
3-(4’-環(huán)辛基苯基)-丁-2-烯乙基酸酯(化合物3d，式3，R＝環(huán)辛基)3-羥基-3-(4’-環(huán)辛基苯基)-丁酸乙基酯(2d， 36g)溶于苯(350ml)形成的溶液中添加對(duì)-甲苯磺酸，之后回流2.5小時(shí)?；旌衔锸怯蔑柡蚇aHCO3溶液(20ml)和水(50毫升)稀釋?zhuān)蛛x出苯層。水層用苯(2×200ml)萃取，合并的有機(jī)層用水(2×20ml)沖洗，用Na2SO4干燥后濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法在硅膠上提純得到27.5g(81.1％產(chǎn)率)油狀的3-(4’-環(huán)辛基苯基)-丁-2-烯酸乙基酯(3d，式3，R＝環(huán)戊基)。
3-(4’-環(huán)辛基苯基)-2-丁烯醇(化合物4d，式4，R＝環(huán)辛基)向一冰冷的LiAlH4(2.9g)在干燥乙醚(200ml)中的漿液中滴加3-(4’-環(huán)辛基苯基)-丁-2-烯酸乙基酯(3d，10g)溶于干燥乙醚(50ml)形成的溶液。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌2小時(shí)。用水(11ml)使反應(yīng)混合物結(jié)束反應(yīng)。加入10％NaOH(10ml)溶液后傾析出醚層。沉淀物用乙醚沖洗之后，將合并的提取物濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法在硅膠上提純得到6.82g(79.3％產(chǎn)率)的3-(4’-環(huán)辛基苯基)-2-丁烯醇(4d，式2，R＝環(huán)辛基)，m.p.40-44℃3-(4’-環(huán)辛基苯基)-1-羥基-丁-3-烯-2-氫過(guò)氧化物(化合物5d，式5，R＝環(huán)辛基)3-(4’-環(huán)辛基苯基)-2-丁烯醇(4d，500mg)和亞甲基藍(lán)(5mg)溶于CH3CN(30ml)形成的溶液在-6℃下用一只250瓦的鹵鎢燈照射，同時(shí)用氧通過(guò)該反應(yīng)混合物。2.5小時(shí)后，濃縮反應(yīng)混合物，并將粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法在硅膠上提純得到400毫克(71.4％產(chǎn)率)的產(chǎn)品，m.p.83-85℃。
3-乙基-3-甲基-6-[(4’-環(huán)辛基苯基)乙烯基]-1，2，4-三噁烷(化合物7da、式7、R＝環(huán)辛基)3-(4’-環(huán)辛基苯基)-2-丁烯醇(4d，500mg)和亞甲基藍(lán)(5mg)溶于CH3CN(30ml)形成的溶液在-6℃下光氧化3小時(shí)。加入乙基甲基酮(1ml)和HCl(1滴)，將反應(yīng)混合物置于室溫下18小時(shí)。該反應(yīng)混合物濃縮除去CH3CN，用NaHCO3和水稀釋?zhuān)⒂靡颐?3×30ml)萃取。有機(jī)層用Na2SO4干燥后濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)chromatotr在硅膠上提純得到190mg(28.7％產(chǎn)率，以所用的烯丙基醇4d計(jì))油狀的三噁烷7da。
實(shí)施例173-[(4’-環(huán)辛基苯基)乙烯基]-1，2，5-三噁螺-(5，5)-十一烷(三噁烷7db，式7，R＝環(huán)辛基，R1R2＝CH2CH2CH2CH2CH2-)3-(4’-環(huán)辛基苯基)-2-丁烯醇(4d，500mg)和亞甲基藍(lán)(5mg)溶于CH3CN(30ml)形成的溶液在-6℃下光氧化2.5小時(shí)。加入環(huán)己酮(1.5ml)和對(duì)-甲苯磺酸(50ml)，將反應(yīng)混合物置于室溫下18小時(shí)。該反應(yīng)混合物進(jìn)行如上處理并濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)chromatron在硅膠上提純得到340mg(47.8％產(chǎn)率，以所用的烯丙基醇4d計(jì))固體形式的三噁烷7db，m.p.58-60℃。
實(shí)施例183-[(4’-環(huán)辛基苯基)乙烯基]-1，2，5-三噁螺-(6，5)十二烷-(三噁烷7dc，R＝環(huán)辛基；R1R2＝-CH2CH2CH2CH2CH2-)3-(4’-環(huán)辛基苯基)-2-丁烯醇(4d，500mg)和亞甲基藍(lán)(5mg)溶于CH3CN(30ml)形成的溶液在-6℃下光氧化2.5小時(shí)。加入環(huán)庚酮(1.5ml)和對(duì)-甲苯磺酸(50mg)，將反應(yīng)混合物置于室溫下18小時(shí)。該反應(yīng)混合物進(jìn)行如上處理并濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)色譜管在硅膠上提純得到210mg(28.3％產(chǎn)率，以所用的烯丙基醇4d計(jì))油狀的三噁烷7dc。
實(shí)施例19三噁烷7dd，式7，R＝環(huán)戊基；R1R2＝CH2CH2CH(Ph)CH2CH2-)3-(4’-環(huán)辛基苯基)-2-丁烯醇(4d，500mg)和亞甲基藍(lán)(5mg)溶于CH3CN(30ml)形成的溶液在-8℃下光氧化2.5小時(shí)。加入4-苯環(huán)己酮(1g)和對(duì)-甲苯磺酸(50mg)，將反應(yīng)混合物置于室溫下18小時(shí)。該反應(yīng)混合物進(jìn)行如上處理并濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)色譜管在硅膠上提純得到340mg(39.5％產(chǎn)率，以所用的烯丙基醇4d計(jì))固體形式的三噁烷7dd，m.p.95-97℃。
實(shí)施例20三噁烷8d，式8，R＝環(huán)辛基3-(4’-環(huán)辛基苯基)-2-丁烯醇(4d，500mg)和亞甲基藍(lán)(5mg)溶于CH3CN(30ml)形成的溶液在-6℃下光氧化.5小時(shí)。加入降樟腦(500mg)和對(duì)-甲苯磺酸(50mg)，將反應(yīng)混合物在10℃下保持48小時(shí)。該反應(yīng)混合物進(jìn)行如上處理并濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)色譜管在硅膠上提純得到350mg(47.5產(chǎn)率，以所用的烯丙基醇4d計(jì))油狀的三噁烷8d。
實(shí)施例21三噁烷9d，式9，R＝環(huán)辛基3-(4’-環(huán)辛基苯基)-2-丁烯醇(4d，500mg)和亞甲基藍(lán)(5mg)溶于CH3CN(30ml)形成的溶液在-10℃下光氧化3h。加入2-金剛烷酮(500mg)和對(duì)-甲苯磺酸(80mg)，將反應(yīng)混合物置于室溫下攪拌4小時(shí)，然后在室溫下放置14小時(shí)。該反應(yīng)混合物進(jìn)行如上處理并濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)色譜管在硅膠上提純得到360mg(44.4％產(chǎn)率，以所用的烯丙基醇4d計(jì))油狀的三噁烷9d。
實(shí)施例223-羥基-3-([1，1’-聯(lián)苯]-4基)-丁酸乙基酯(化合物2e，式2，R＝Ph)在30分鐘內(nèi)，向4-乙酰聯(lián)苯(20g)、I2(5g)和鋅(6.8g)在苯(200ml)中的回流混合物中滴加溴代乙酸乙酯(12ml)?；旌衔锘亓?小時(shí)后冷卻至室溫?；旌衔镉?0％HCl(100ml)酸化，并分離出苯層。有機(jī)層用水沖洗，用Na2SO4干燥后濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法在硅膠上提純得到20.6g(72.1％產(chǎn)率)的3-羥基-3-(1，1’-聯(lián)苯]-4基)-丁酸乙基酯(2e，式2，R＝Ph)，m.p.58-60℃。
上述化合物也可使用不同的反應(yīng)條件來(lái)制備。表4給出了所使用的條件和化合物2e的產(chǎn)率。
表4

該化合物2e也可在同樣的反應(yīng)條件下使用氯乙酸乙酯制備得到17.8％產(chǎn)率的3-羥基-3-([1，1’-聯(lián)苯]-4基)丁酸乙基酯(2e)。
3-([1，1’-聯(lián)苯]-4基) -丁-2-烯酸乙基酯(化合物3e，式3，R＝Ph)向3-羥基-3-([1，1’-聯(lián)苯]-4基)-丁酸乙基酯(2e，11g)溶于苯(250ml)形成的溶液中添加五氧化二磷(4g)，之后回流3小時(shí)。傾析苯層后濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法在硅膠上提純得到11g(57.3％產(chǎn)率)的3-([1，1’-聯(lián)苯]-4基)-丁-2-烯酸乙基酯(3e，式3，R＝Ph)，m.p.76-78℃。
上述化合物3e也可使用不同的反應(yīng)條件來(lái)制備。表5給出了所使用的條件和化合物3e的產(chǎn)率。
表5

3-([1，1’-聯(lián)苯]-4基)-2-丁烯醇(化合物4e，式4，R＝Ph)向一冰冷的LiAlH4(4.0g)在干燥乙醚(400ml)中的漿液中滴加3-([1，1’-聯(lián)苯)-丁-2-烯酸乙基酯(3e，1g)溶于干燥乙醚(50ml)形成的溶液?；旌衔镌?℃下攪拌2小時(shí)。用水(10ml)使反應(yīng)混合物結(jié)束反應(yīng)。加入10％NaOH(5ml)溶液后攪拌，傾析出醚層。沉淀物用乙醚沖洗之后，將合并的乙醚提取物濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法在硅膠上提純得到7.2g(77.4％產(chǎn)率)的3-([1，1’聯(lián)苯]-4基)-2丁烯醇(4e，式4，R＝Ph)，m.p.112-114℃。
使用THF作為溶劑，在類(lèi)似的條件下用LiAlH4還原3-([1，1’-聯(lián)苯]-丁-2-烯酸乙基酯(3e)，得到40.6％產(chǎn)率的3-([1，1’-聯(lián)苯]4基)-2-丁烯醇(4e)。
3-([1，1’-聯(lián)苯]-4基)-1-羥基-丁-3-烯-2-氫過(guò)氧化物(化合物5e，式5，R＝Ph)3-([1，1’-聯(lián)苯]-4基)-2-丁烯醇(4e，200mg)和亞甲基藍(lán)(2mg)溶于乙腈(15ml)形成的溶液在-6℃下用一只250瓦的鹵鎢燈照射，同時(shí)用氧通過(guò)該反應(yīng)混合物。4小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濃縮。該反應(yīng)混合物用一只燒結(jié)(cintered)坩堝過(guò)濾得到80mg氫過(guò)氧化物。母液通過(guò)柱色譜法提純得到40mg氫過(guò)氧化物。氫過(guò)氧化物(化合物5e，式5、R＝Ph)的合并產(chǎn)率是120mg(54.5％產(chǎn)率)，m.p.124℃
在0℃下，3-([1，1”-聯(lián)苯]-4基)-2-丁烯醇(4e)在CHCl3中的光氧化反應(yīng)，使用四苯基卟吩作為敏化劑，得到81.8％產(chǎn)率的5e。
6-[([1，1’-聯(lián)苯]-4基)乙烯基]-3-苯基-1，2，4-三噁烷(三噁烷7ea，式7，R＝Ph，R1、R2＝H、Ph)向3-([1，1’-聯(lián)苯]-4基)-1-羥基-丁-3-烯-2-氫過(guò)氧化物(5e，400mg)和苯甲醛(350mg)溶于乙腈(10ml)形成的溶液中加入對(duì)-甲苯磺酸(20mg)并在室溫下攪拌2小時(shí)。該反應(yīng)混合物進(jìn)行如上處理并濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法提純得到280毫克(70％產(chǎn)率)的三噁烷7ea，m.p.110-112℃。
實(shí)施例238-[(1，1’-聯(lián)苯]-4基)乙烯基]6，7，10-三噁螺(4，5)癸烷(三噁烷7eb，式7，R＝Ph，R1R2＝-CH2CH2CH2CH2-)向3-([1，1’-聯(lián)苯]-4基)-1-羥基-丁-3-烯-氫過(guò)氧化物(5e，430mg)和環(huán)戊酮(700mg)溶于乙腈(10ml)形成的溶液中加入對(duì)-甲苯磺酸(30mg)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。該反應(yīng)混合物進(jìn)行如上處理并濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法提純，隨后從己烷中結(jié)晶出來(lái)得到250mg(45.1％產(chǎn)率)三噁烷7eb，m.p.102-104℃。
實(shí)施例243-[(1，1’-聯(lián)苯]-4基)乙烯基]-1，2，5-三噁螺-(5，5)十一烷(三噁烷7ec，式7，R＝Ph，R1R2＝-CH2CH2CH2CH2CH2-)向3-([1，1’-聯(lián)苯]-4基)-1-羥基-丁-3-烯-2-氫過(guò)氧化物(5e，600mg)和環(huán)己酮(1ml)溶于乙腈(20ml)形成的溶液中加入對(duì)-甲苯磺酸(20mg)并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。該反應(yīng)混合物進(jìn)行如上處理并濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法提純，隨后從己烷中結(jié)晶出來(lái)得到360mg(46.1％產(chǎn)率)三噁烷7ec，m.p.96-98℃實(shí)施例253-癸基-3-甲基-6-[([1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-乙烯基]-1，2，4-三噁烷(三噁烷7ed，式7，R＝Ph；R1，R2＝CH3、-CH2(CH2)8CH3)3-([1，1’-聯(lián)苯]-4基)-2-丁烯醇(4e，200mg)和亞甲基藍(lán)(2mg)溶于乙腈(10ml)和氯仿(10ml)形成的溶液在0℃下光氧化3小時(shí)。加入2-十二烷酮(0.5ml)和鹽酸(2滴)，反應(yīng)混合物置于室溫下18小時(shí)。該反應(yīng)混合物進(jìn)行如上處理并濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法在硅膠上提純得到100mg(27％產(chǎn)率，以所用的烯丙基醇4e計(jì))的三噁烷7ed，m.p.86-90℃。
實(shí)施例26三噁烷8e，式8，R＝Ph3-([1，1’-聯(lián)苯]-4基)-2-丁烯醇(4e，200mg)和亞甲基藍(lán)(2mg)溶于乙腈(15ml)形成的溶液在-10℃下光氧化3小時(shí)。加入降樟腦(250mg)和對(duì)-甲苯磺酸(30mg)，將反應(yīng)混合物置于室溫下18小時(shí)。該反應(yīng)混合物進(jìn)行如上處理并濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法在硅膠上提純得到140mg(45.1％產(chǎn)率，以所用的烯丙基醇4e計(jì))的三噁烷8e，m.p.86-90℃。
實(shí)施例27三噁烷9e，式9，R＝Ph向3-([1，1’-聯(lián)苯]-4基)-1-羥基-丁-3-烯-2-氫過(guò)氧化物(5e，300mg)和2-金剛烷酮(250mg)溶于乙腈(20ml)形成的溶液中加入對(duì)-甲苯磺酸(30mg)并在室溫下攪拌1小時(shí)。該反應(yīng)混合物進(jìn)行如上處理并濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法在硅膠上提純得到320毫克(71.04％產(chǎn)率)的三噁烷9e，m.p.94-96℃。
上述三噁烷也可從4e開(kāi)始使用不同的反應(yīng)條件來(lái)制備。表6給出了所使用的條件和三噁烷9e的產(chǎn)率。
表6

*光氧化反應(yīng)后在減壓條件下除去EtOH，并在第二步中，加入2-金剛烷酮之前用CHCl3替代。
a產(chǎn)率以所使用的丙烯型醇4e計(jì)。
實(shí)施例283-羥基-3-(4’-溴[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-丁酸乙基酯(化合物2f，式2，R＝對(duì)-溴-C6H4在45分鐘內(nèi)，向4-(4-溴代苯基)苯乙酮(10g)、I2(5mg)和鋅(4.9g)在苯(100ml)中的回流混合物中滴加溴代乙酸乙酯(6.1ml)?；旌衔锘亓?5分鐘后冷卻至室溫?；旌衔镉?0％HCl(75ml)酸化，并分離苯層。有機(jī)層用水洗滌，用Na2SO4干燥之后濃縮。粗產(chǎn)物從己烷中結(jié)晶出來(lái)得到8g的β-羥基酯(2f)。母液通過(guò)柱色譜法在硅膠上提純得到3.7g的β-羥基酯(2f)。β-羥基酯(化合物2f，式2，R＝對(duì)-溴-C6H4)的合并產(chǎn)率為11.7g(88.9％)，m.p.70℃.
3-(4’-溴代-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-丁-2-烯酸乙基酯(化合物3f，式3，R＝對(duì)-溴-C6H4)向3-羥基-3-(4’-溴代[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-丁酸乙基酯(2f，8.0g)溶于苯(75ml)形成的溶液中添加對(duì)-甲苯磺酸(420mg)之后，回流1小時(shí)15分鐘。該反應(yīng)混合物冷卻后用NaHCO3溶液中和，用水稀釋?zhuān)岢鲇袡C(jī)層。有機(jī)層用水洗滌，用Na2SO4干燥之后濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法在硅膠上提純得到5g(65.7％產(chǎn)率)的3-羥基-3-(4’-溴代[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-丁-2-烯酸乙基酯(3f，式3，R＝對(duì)-溴-C6H4)，m.p.96-98℃。
3-(4’-溴代-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-2-丁烯醇(化合物4f，式4，R＝對(duì)-溴-CH6H4)向一冰冷的LiAlH4(2.0g)在干燥乙醚(200ml)中的漿液中滴加3-羥基-3-(4’-溴代-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-丁-2-烯酸乙基酯(3f，4.4g)溶于干燥乙醚(100ml)形成的溶液。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌5小時(shí)。用水(5ml)使反應(yīng)混合物結(jié)束反應(yīng)。加入10％NaOH(5ml)溶液后傾析出醚層。沉淀物用乙醚沖洗之后，將合并的乙醚提取物濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法在硅膠上提純得到2g(52.6％產(chǎn)率)的3-(4’-溴代-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-2-丁烯醇(4f，式4，R＝對(duì)-溴-C6H4)，m.p.145-148℃。
3-(4’-溴代-[1，1’-聯(lián)苯]-4基)-1-羥基-丁-3-烯-2-氫過(guò)氧化物(化合物5f，式5，R＝對(duì)-溴-C6H4)3-(4’-溴代-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-2-丁烯醇(4f，10mg)和亞甲基藍(lán)(5mg)溶于乙腈(7ml)和CH2Cl2(7ml)形成的溶液在-6℃下用一只250瓦的鹵鎢燈照射，同時(shí)用氧通過(guò)該反應(yīng)混合物5小時(shí)。通過(guò)常用水處理而得到的粗產(chǎn)物從CH2Cl2中結(jié)晶出來(lái)，得到20mg氫過(guò)氧化物5f。濾液在硅膠上進(jìn)行色譜分離以得到40mg氫過(guò)氧化物5f。氫過(guò)氧化物(化合物5f，式5、R＝對(duì)-溴-C6H4)的合并產(chǎn)率是60mg(55％產(chǎn)率)。
3，3-二甲基-6-[(4’-溴代-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-乙烯基]-1，2，4-三噁烷(三噁烷7fa，式7，R＝對(duì)-溴-C6H4；R1，R2＝CH3，CH3)3-(4’-溴代[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-2-丁烯醇(4f，350mg)和亞甲基藍(lán)(2mg)溶于丙酮(40ml)形成的溶液在-10℃下光氧化5小時(shí)。向混合物加入對(duì)-甲苯磺酸(50毫克)后置于室溫下18小時(shí)后，濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法提純得到300mg(69.7％產(chǎn)率)的三噁烷7fa，m.p.92-95℃。
實(shí)施例293-乙基-3-甲基-6-[(4’-溴代-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-乙烯基]-1，2，4-三噁烷(三噁烷7fb，式7，R＝對(duì)-溴-C6H4；R1，R2＝CH3，CH2CH3)3-(4’-溴代-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-2-丁烯醇(4f，500mg)和亞甲基藍(lán)(5mg)溶于CH3CN(40ml)和CH2Cl2形成的溶液在-6℃下光氧化3小時(shí)。向混合物加入乙基甲基酮(3ml)和對(duì)-甲苯磺酸(40mg)后置于室溫下18小時(shí)。該反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3溶液稀釋(5ml)并進(jìn)行如上處理、濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法提純得到240毫克(37.5％產(chǎn)率)兩種異構(gòu)體的混合物形式的三噁烷7fb，這些混合物將進(jìn)一步的提純以得到極性較強(qiáng)的異構(gòu)體，m.p.72-74℃和極性較弱的異構(gòu)體，m.p.82-85℃。
實(shí)施例303-[(4’-溴代-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-乙烯基]-1，2，5-三噁螺(5，5)十一烷(三噁烷7fc，式7，R＝對(duì)-溴-C6H4；R1R2＝CH2CH2CH2CH2CH2-)3-(4’-溴代-[1.1’-聯(lián)苯]-4-基)-2-丁烯醇(4f，500mg)和亞甲基藍(lán)(5mg)溶于CH3CN(35ml)和CH2Cl2(35ml)形成的溶液在-6℃下光氧化3.5小時(shí)。加入環(huán)己酮(1ml)和對(duì)-甲苯磺酸(60mg)，將反應(yīng)混合物置于室溫下18小時(shí)。該反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3溶液(5ml)稀釋并進(jìn)行如上處理、濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法在硅膠上提純得到320mg(47％產(chǎn)率，以所用的烯丙基醇4f計(jì))的三噁烷7fc，m.p.118-120℃。
實(shí)施例31三噁烷7fd，式7，R＝對(duì)-溴-C6H4；R1R2＝-CH2-CH2-CH[C(CH3)2CH2CH3]-CH2CH2-3-(4’-溴代-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-2-丁烯醇(4f，500gm)和亞甲基藍(lán)(2mg)溶于CH3CN(40ml)和CH2Cl2(40ml)形成的溶液在-6℃下光氧化3小時(shí)。加入4-叔-戊基環(huán)己酮(1.5ml)和對(duì)-甲苯磺酸(50mg)，將反應(yīng)混合物置于室溫下17小時(shí)。該反應(yīng)混合物進(jìn)行如上處理并濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法提純得到480mg(60％產(chǎn)率、以所使用的烯丙基醇4f計(jì))的三噁烷7fd，m.p.122-124℃實(shí)施例32三噁烷8f、式8、R＝對(duì)-溴-C6H43-(4’-溴代-[1.1’-聯(lián)苯]-4-基)-2-丁烯醇(4f，35mg)和亞甲基藍(lán)(2mg)溶于CH3CN(25ml)和CH2Cl2(25ml)形成的溶液在-6℃下光氧化3h。加入降樟腦(750ml)和對(duì)-甲苯磺酸(50ml)，將反應(yīng)混合物置于室溫下攪拌18小時(shí)。該反應(yīng)混合物進(jìn)行如上處理并濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法在硅膠上提純得到300mg(42.8％產(chǎn)率，以所用的烯丙基醇4f計(jì))的三噁烷8f，m.p.122-124℃。
實(shí)施例33三噁烷9f，式9，R＝對(duì)-溴-C6H43-(4’-溴代-[1.1’-聯(lián)苯]-4-基)-2-丁烯醇(4f，500mg)和亞甲基藍(lán)(2mg)溶于CH3CN(40ml)和CH2Cl2(40ml)形成的溶液在5℃下光氧化5小時(shí)。加入2-金剛烷酮(1g)和對(duì)甲苯磺酸(60mg)，將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后在室溫下放置16小時(shí)鐘。該反應(yīng)混合物進(jìn)行如上處理并濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法提純得到490mg(63.6％產(chǎn)率，以所用的烯丙基醇4f計(jì))的三噁烷9f，m.p.118℃。
實(shí)施例343-(4’-氯-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-丁-2-烯酸乙基酯(化合物3g，式3，R＝對(duì)-氯-C6H4)在30分鐘內(nèi)，向4-(4-氯代苯基)苯乙酮(8.46g)、I2(5mg)和鋅(2.55g)在苯(200ml)中的回流混合物中滴加溴代乙酸乙酯(4.35ml)?；旌衔锘亓?小時(shí)后冷卻至室溫?；旌衔镉?0％HCl(75ml)酸化，并分離苯層。有機(jī)層用水洗滌，用Na2SO4干燥之后濃縮。β-羥基酯(化合物2g，式2，R＝對(duì)-氯-C6H4)粗品未經(jīng)純化，即作如下使用以制備3-(4’-氯-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-丁-2-烯酸乙基酯向3-羥基-3-(4’-氯[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-丁酸乙基酯(2g)溶于苯(200ml)形成的溶液中添加對(duì)-甲苯磺酸(3gm)之后，回流3小時(shí)30分鐘。該反應(yīng)混合物冷卻后用NaHCO3溶液中和，用水稀釋?zhuān)岢鲇袡C(jī)層。有機(jī)層用水洗滌，用NaHCO3干燥之后濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法在硅膠上提純得到5.27g(47.＝91％產(chǎn)率)的3-(4’-氯[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-丁-2-烯酸乙基酯(3g，式3，R＝對(duì)-氯-C6H4)，m.p.91-94℃。
3-(4’-氯-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-2-丁烯醇(化合物4g，式4，R＝對(duì)-氯-C6H4)向一冰冷的LiAlH4(1.4g)在干燥乙醚(200ml)中的漿液中滴加3-(4’-氯-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-丁-2-烯酸乙基酯(3g，2.8g)溶于干燥乙醚(50ml)形成的溶液。該反應(yīng)混合物在0℃攪拌2小時(shí)，用水停止反應(yīng)。加入10％NaOH溶液后傾析出醚層。沉淀物用乙醚沖洗之后，將合并的乙醚提取物濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法在硅膠上提純得到1.8g(75％產(chǎn)率)的3-(4’-氯-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-丁烯醇(4g，式4，R＝對(duì)-氯-C6H4)，m.p.130-132℃。
3-(4’-氯-[1，1’-聯(lián)苯]-4基)-1-羥基-丁-3-烯-2-氫過(guò)氧化物(化合物5g，式5，R＝對(duì)-氯-C6H4)3-(4’-氯[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-2-丁烯醇(4g，1g)和亞甲基藍(lán)(40mg)溶于乙腈(30ml)形成的溶液在10℃下用一只250瓦的鹵鎢燈照射，同時(shí)用氧通過(guò)該反應(yīng)混合物5小時(shí)30分鐘。在反應(yīng)中分離出的固體氫過(guò)氧化物經(jīng)過(guò)濾收集得到600mg的氫過(guò)氧化物5g。濾液在硅膠上進(jìn)行色譜分離以得到260mg氫過(guò)氧化物5g。氫過(guò)氧化物(化合物5g，式5，R＝對(duì)-氯-C6H4)的合并產(chǎn)率是860毫克(76.7％產(chǎn)率)。
8-[(4’-氯[1，1’-聯(lián)苯]-4基)乙烯基]-6，7，10-三噁螺(4，5)癸烷(三噁烷7ga，式7，R＝對(duì)-氯-C6H4，R1R2＝-CH2CH2CH2CH2)3-(4’-氯-[1，1’-聯(lián)苯]4基)-2-丁烯醇(4g，500gm)和亞甲基藍(lán)(40mg)溶于CH3CN(30ml)形成的溶液在5℃下光氧化5小時(shí)。加入環(huán)戊酮(0.5ml)和鹽酸(5滴)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)，然后置于室溫48小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法提純得到230mg(33.8％產(chǎn)率，以所用的烯丙基醇4g計(jì))的三噁烷7ga，m.p.105-107℃。
實(shí)施例353-[(4’-氯代-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-乙烯基]-1，2，5-三噁螺(5，5)十一烷(三噁烷7gb，式7，R＝對(duì)-氯-C6H4，R1R2＝CH2CH2CH2CH2CH2-)向3-[(4’-氯代-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-2-丁烯醇(4g，500mg)和亞甲基藍(lán)(40mg)溶于CH3CN(30ml)形成的溶液在5℃下光氧化小時(shí)。加入環(huán)己酮(0.5ml)和鹽酸(5滴)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)后置于室溫下24小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法提純得到360mg(50％產(chǎn)率，以所用的烯丙基醇4g計(jì))的三噁烷7gb，m.p.109-111℃。
實(shí)施例36三噁烷8g，式8，R＝對(duì)-氯-C6H43-(4’-氯代-[1，1’-聯(lián)苯]-4基)-1-羥基-丁-3-烯-2-氫過(guò)氧化物(5g，500mg)和降樟腦(500mg)溶于氯仿(100ml)形成的溶液中加入鹽酸(5滴)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)后，置于室溫下18小時(shí)。反應(yīng)混合物進(jìn)行處理后濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法在硅膠上提純，之后結(jié)晶得到420mg(64.6％產(chǎn)率)三噁烷8g，m.p.122-124℃。
實(shí)施例37三噁烷9g，式9，R＝對(duì)-氯-C6H43-(4’-氯代-[1，1’-聯(lián)苯]-4基)-2-丁烯醇(4g，500mg)和亞甲基藍(lán)(5mg)溶于CH3CN(60ml)形成的溶液在5℃下光氧化5小時(shí)。加入2-金剛烷酮(1g)和鹽酸(5滴)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)后，置于室溫下16小時(shí)。反應(yīng)混合物進(jìn)行處理后濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法提純得到560mg(69.14％產(chǎn)率，以所使用的烯丙基醇4g計(jì))的三噁烷9g，m.p.112-115℃.
按照前述方法，制備如下三噁烷化合物


抗瘧活性在swiss小鼠中，使用多抗藥性的約氏瘧原蟲(chóng)尼日利亞株評(píng)估測(cè)試化合物在鑷齒類(lèi)動(dòng)物體內(nèi)的抗瘧活性。
常規(guī)方法在第0天為不同性別隨機(jī)飼養(yǎng)的小鼠腹腔接種1×105約氏瘧原蟲(chóng)(MDR)寄生物。5只小鼠為一組，向每組給予劑量在24-96mg/kg/天之間的不同劑量的測(cè)試化合物。連續(xù)4天(第0-3天)經(jīng)肌內(nèi)給予測(cè)試化合物的治療。
在第4天、7和10天觀察從試驗(yàn)動(dòng)物中獲得的血液涂片，在這之后有規(guī)律的間隔觀察血液涂片直至第28天或動(dòng)物死亡。比較第4天試驗(yàn)組和空白對(duì)照組的原蟲(chóng)率水平，并計(jì)算測(cè)試動(dòng)物原蟲(chóng)率的抑制情況。
為了確定化合物的治愈劑量，一直觀察實(shí)驗(yàn)動(dòng)物到第28天。在觀察期間，原蟲(chóng)率不再增加的劑量點(diǎn)認(rèn)為是治愈劑量?？汞憯?shù)據(jù)示于表7中。
Table7小鼠體內(nèi)三噁烷對(duì)約氏瘧原蟲(chóng)的抗瘧活性



權(quán)利要求
1.式7具有抗瘧活性的新的取代的1，2，4-三噁烷，其中R代表選自環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基的環(huán)烷基或選自苯基、4-溴代苯基和4-氯代苯基的芳基；R1和R2代表氫、選自甲基、乙基、丙基和癸基的烷基，選自苯基的芳基，或者環(huán)狀體系部分如環(huán)戊烷、環(huán)己烷、取代的環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán)(2.2.1)庚烷、金剛烷。
2.權(quán)利要求1的新的1，2，4-三噁烷，其中，所述化合物具有以下式7aa-ae結(jié)構(gòu) 7aa R1＝R2＝-CH2CH2CH2CH2-7ab R1＝R2＝-CH2CH2CH(Ph)CH2CH2-7ac R1＝R2＝-CH2CH2CH2CH2CH2-7ad R1＝R2＝-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-7ae R1＝R2＝-CH2-CH2-CH[C(CH3)2CH2CH3]-CH2CH2-
3.權(quán)利要求1-2的新的1，2，4-三噁烷，其中所述化合物具有以下式7ba-bi的結(jié)構(gòu) 7ba R1＝R2＝CH37bb R1＝CH3；R2＝-CH2-(CH2)8-CH37bc R1＝H；R2＝苯基7bd R1＝R2＝-CH2CH2CH2CH2CH2-7be R1＝R2＝-CH2CH2-CH(Ph)-CH2CH2-7bf R1＝CH3；R2＝-CH2CH37bg R1＝CH3；R2＝-CH2CH2CH37bh R1＝R2＝CH2CH2CH2CH2-7bi R1＝R2＝-CH2-CH2-CH[C(CH3)2CH2CH3]-CH2CH2-
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的新的1，2，4-三噁烷，其中所述化合物具有以下式7ca-cd的結(jié)構(gòu) 7ca R1＝R2＝-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-7cb R1＝R2＝-CH2-CH2-CH[C(CH3)2CH2CH3]-CH2CH2-7cc R1＝R2＝-CH2-CH2-CH2-CH2-7cd R1＝R2＝-CH2CH2-CH(ph)-CH2CH2-
4.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的新的1，2，4-三噁烷，其中所述化合物具有以下式7da-df的結(jié)構(gòu) 7da R1＝CH3；R2＝-CH2-CH37db R1＝R2＝-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-7dc R1＝R2＝-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-7dd R1＝R2＝-CH2-CH2CH(Ph)CH2CH2-7de R1＝R2＝-CH2CHWCH2CH2-7df R1＝R2＝-CH2-CH2-CH[C(CH3)2CH2CH3]-C2CH2-
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的新的1，2，4-三噁烷，其中所述化合物具有以下式7ea-eh的結(jié)構(gòu) 7ea R1＝H；R2＝苯基7eb R1＝R2＝-CH2CH2CH2CH2-7ec R1＝R2＝-CH2CH2CH2CH2CH2-7ed R1＝CH3；R2＝-CH2-(-CH2)8-CH2-7ee R1＝R2＝CH37ef R1＝R2＝-CH2CH2CH(Ph)CH2CH2-7eg R1＝R2＝-CH2-CH2-CH[C(CH3)2CH2CH3]-CH2CH2-7eh R1＝R2＝-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的新的1，2，4-三噁烷，其中所述化合物具有以下式7fa-ff的結(jié)構(gòu) 7fa R1＝R2＝CH37fb R1＝CH3；R2＝CH2CH37fc R1＝R2＝-CH2CH2CHCH2CH2-7fd R1＝R2＝-CH2-CH2-CH[C(CH3)2CH2CH3]-CH2CH2-7fe R1＝R2＝-CH2CH2CH2CH2-7ff R1＝R2＝-CH2CH2-CH(Ph)-CH2CH2-
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的新的1，2，4-三噁烷，其中所述化合物具有以下式7ga-ge的結(jié)構(gòu) 7ga R1＝R2＝-CH2CH2CH2CH2-7gb R1＝R2＝CH2CH2CH2CH2CH2-7gc R1＝R2＝CH2CH2-CH(Ph)-CH2CH2-7gd R1＝R2＝-CH2-CH2-CH[C(CH3)2CH2CH3]-CH2CH2-7ge R1＝CH3；R2＝-CH2CH3
9.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的新的1，2，4-三噁烷，其中所述化合物具有以下式8a-g的結(jié)構(gòu) 8a R＝環(huán)戊基8b R＝環(huán)己基8c R＝環(huán)庚基8d R＝環(huán)辛基8e R＝苯基8f R＝4-溴-苯基8g R＝4-氯-苯基
10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的新的三噁烷，其中，所述的化合物具有如下式9a-g的結(jié)構(gòu) 9a R＝環(huán)戊基9b R＝環(huán)己基9c R＝環(huán)庚基9d R＝環(huán)辛基9e R＝苯基9f R＝4-溴-苯基9g R＝4-氯-苯基
11.制備通式(7)的取代的1，2，4-三噁烷的方法，所述方法包括如下步聚(a)在20℃-120℃之間，在鋅和催化量碘的存在下，將式(1)的芳基烷基酮和式(2)鹵代乙酸烷基酯在非質(zhì)子有機(jī)溶劑中反應(yīng)2-8小時(shí)，(b)使用10％含水鹽酸酸化步驟(a)中的反應(yīng)混合物，分離有機(jī)層，(c)用水洗滌步驟(b)中的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，之后過(guò)濾，蒸發(fā)得到殘留物，(d)在硅膠柱上使用己烷乙酸乙酯的混合物洗脫提純步驟(c)中的殘留物，得到通式(2)的羥基酯，(e)在20℃-120℃范圍內(nèi)，在非質(zhì)子有機(jī)溶劑中使用脫水劑對(duì)步驟(d)中的通式(2)羥基酯進(jìn)行脫水2-5小時(shí)，(f)用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋步驟(e)中的反應(yīng)混合物，分離有機(jī)層，(g)用水洗滌步驟(f)中的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層后過(guò)濾，之后蒸發(fā)得到殘留物，(h)用硅膠柱提純步驟(g)的殘留物得到通式(3)的不飽和酯，(i)在0℃-80℃范圍內(nèi)，在無(wú)水醚性溶劑中，用金屬氫化物還原步驟(h)中的通式(3)不飽和酯2-10小時(shí)，(j)加入水使步驟(i)中的反應(yīng)混合物停止反應(yīng)，進(jìn)而加入堿性氫氧化物水溶液，通過(guò)過(guò)濾分離有機(jī)層，用有機(jī)溶劑洗滌殘留物得到合并的可溶于有機(jī)溶劑的部分，(k)蒸發(fā)干燥步驟(j)中的合并的可溶于有機(jī)溶劑的部分得到產(chǎn)物殘留物，(l)在硅膠柱上提純步驟(k)的殘留物，得到通式(4)的烯丙基醇，(m)將步驟(1)中的通式(4)的烯丙基醇溶于有機(jī)溶劑得到一種溶液，(n)在-5℃至-10℃范圍內(nèi)，在光敏劑存在的情況下，用250瓦的鹵鎢燈照射步驟(m)中的溶液3-10小時(shí)，(o)向步驟(n)中的反應(yīng)混合物中任選地加入水，分離有機(jī)層，蒸發(fā)并結(jié)晶殘留物以得到所需的通式(5)的-羥基-氫過(guò)氧化物化合物，(p)在室溫下，在酸催化劑存在的情況下，在有機(jī)溶劑中，使通式(5)的-羥基氫過(guò)氧化物化合物和式(6)的醛或酮反應(yīng)16-24小時(shí)，(q)向步驟(p)中的反應(yīng)混合物中加入水，分離有機(jī)層，干燥并蒸發(fā)有機(jī)層以得到殘留物，(r)結(jié)晶提純步驟(q)中的殘留物以得到所需的通式(7)的取代的1，2，4-三噁烷類(lèi)似物，和(s)在步驟(n)的反應(yīng)混合物之中，進(jìn)行步驟(q)至(r)的操作也可以得到通式(7)的類(lèi)似物。
12.權(quán)利要求11的方法，其中，步驟(a)中所使用的芳基烷基酮中的烷基選自環(huán)戊基、環(huán)己基環(huán)庚基或環(huán)辛基。
13.權(quán)利要求11的方法，其中，步驟(a)中所使用的芳基烷基酮中的芳基選自苯基、4-溴代苯基或4-氯代苯基。
14.權(quán)利要求11的方法，其中，步驟(a)中的鹵代乙酸烷基酯選自溴代乙酸乙酯或氯代乙酸乙酯。
15.權(quán)利要求11的方法，其中，步驟(a)中的非質(zhì)子溶劑選自乙醚、苯、甲苯或四氫呋喃。
16.權(quán)利要求11的方法，其中，步驟(e)中所使用的脫水劑選自碘、五氧化磷或?qū)?甲苯磺酸。
17.權(quán)利要求11的方法，其中，步驟(e)中所使用的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、氯仿、苯或甲苯。
18.權(quán)利要求11的方法，其中，步驟(i)中使用的金屬氫化物是氫化鋁鋰。
19.權(quán)利要求11的方法，其中，步驟(i)中使用的無(wú)水醚溶劑選自乙醚或四氫呋喃。
20.權(quán)利要求11的方法，其中，步驟(m)中使用的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、苯、乙腈或甲醇。
21.權(quán)利要求11的方法，其中，步驟(n)中所使用的敏化劑是選自亞甲基藍(lán)、玫瑰紅或四苯基卟吩。
22.權(quán)利要求11的方法，其中，步驟(p)中使用的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、氯仿、乙腈或苯。
23.權(quán)利要求11的方法，其中，步驟(p)中使用的酸催化劑選自鹽酸、硫酸、對(duì)甲苯磺酸或酸性樹(shù)脂。
24.權(quán)利要求11的方法，其中，步驟(p)中所使用的醛或酮選自丙酮、乙基甲基酮、甲基丙基酮、癸基酮、環(huán)戊酮、環(huán)己酮、環(huán)庚酮、4-苯基環(huán)己酮、4-叔-戊基環(huán)己酮、環(huán)庚酮、降樟腦、2-金剛烷酮，取代或未取代的苯基衍生物。
25.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的1，2，4-三噁烷類(lèi)似物在對(duì)象體內(nèi)治療瘧疾的用途，包括，向有這種需要的對(duì)象，任意地與附加物結(jié)合，給予藥物有效量的所述類(lèi)似物。
26.權(quán)利要求25的用途，其中1，2，4-三噁烷類(lèi)似物可單獨(dú)使用，也可以與藥學(xué)可接受的載體結(jié)合使用。
27.權(quán)利要求25的用途，其中1，2，4-三噁烷類(lèi)似物以肌內(nèi)或口服給藥。
28.權(quán)利要求25的用途，其中，該對(duì)象是swiss小鼠。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的通式7的一系列抗瘧的1，2，4－三噁烷類(lèi)似物，其中R代表選自環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基的環(huán)烷基、或選自苯基、4－溴代苯基和4’－氯代苯基的芳基、R
文檔編號(hào)A61K31/357GK1487930SQ02802523
公開(kāi)日2004年4月7日 申請(qǐng)日期2002年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月28日
發(fā)明者C·辛格, P·蒂瓦里, S·K·普里, C 辛格, 呃 , 普里 申請(qǐng)人:科學(xué)與工業(yè)研究會(huì)