專利名稱：口服給與用吸附劑及其制備方法以及使用其的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及口服給與用吸附劑及其制備方法以及使用其的藥物，特別是涉及含有使用球狀糠醇樹脂粒子得到的球狀活性碳粒子的口服給與用吸附劑、其有利的制備方法、和使用其得到的口服劑。
背景技術(shù)：
一直以來，為了吸附尿毒素、預防腎功能不全的發(fā)展等，口服給與用吸附劑逐漸被腎病患者等口服，但其還使用浙青原料進行制備。但是，上述目前來自浙青的口服給與用吸附劑中存在消化酶等與尿毒素一同也發(fā)生吸附的問題，因此，近年來開發(fā)了下述技術(shù)，即，將酚醛樹脂之類的熱固性樹脂及離子交換樹脂作為原料，制備選擇性地吸附β -氨基異丁酸等小分子尺寸的尿毒素的口服給與用吸附劑(專利文獻I 5)，上述吸附劑也已有市售。 然而，對于這些現(xiàn)有的口服給與用吸附劑來說，在對尿毒素的主要成分的吸附特性方面尚不充分，特別是關(guān)于對最常用的與尿毒癥有關(guān)的標記物即羥基吲哚硫酸(indoxylsulfuric acid)的吸附特性尚不清楚。另外，“第4次普通藥品品質(zhì)信息研究會資料4-1-2”(非專利文獻I)中闡明了市售的來自熱固性樹脂(酚醛樹脂)的口服給與用吸附劑在羥基吲哚硫酸吸附性能方面差，指出了存在必須改善上述情況的問題。另外，上述專利文獻I 5中公開的口服給與用吸附劑均是使用化石資源作為原料進行制備得到的，因此，也無法充分地滿足近年來削減二氧化碳排出量的要求。專利文獻1:日本特開昭56-73542號公報專利文獻2 日本特開2004-244414號公報專利文獻3 日本特開2006-15334號公報專利文獻4 日本專利第3672200號公報專利文獻5 日本專利第3835698號公報非專利文獻1:夕二才、'J ”々醫(yī)薬品品質(zhì)情報検討會資料4-1-2 (球形吸著炭製剤O品質(zhì)等C係石報告書)(普通藥品品質(zhì)信息研究會資料4-1-2 (與球形吸附碳制劑的品質(zhì)等有關(guān)的報告書))

發(fā)明內(nèi)容
此處，本發(fā)明是如上所述鑒于現(xiàn)有口服給與用吸附劑中內(nèi)在的問題而得到的，其解決課題在于提供一種口服給與用吸附劑、和能夠容易且有利地制備該口服給與用吸附劑的方法，所述口服給與用吸附劑對尿毒素中的化學式中具有吲哚骨架的化合物、即羥基吲哚硫酸、11引哚基乙酸(indoleacetic acid)及Π引哚的吸附性能高,另外,本發(fā)明還提供球狀的口服給與用吸附劑、其制備方法、和使用其的口服劑，所述球狀的口服給與用吸附劑通過能夠使用來自生物質(zhì)的原料，還能夠滿足削減二氧化碳排出量的要求。另外，本發(fā)明人為了克服上述課題進行了潛心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，由糠醇樹脂球狀粒子形成的球狀活性碳粒子對羥基吲哚硫酸、吲哚基乙酸及吲哚的吸附性能優(yōu)異，所述糠醇樹脂球狀粒子為熱固性樹脂，是以由玉米芯等制備的糠醇作為原料，使其利用自縮合反應進行樹脂化、進而使其固化得到的，并且以上述發(fā)現(xiàn)作為基礎(chǔ)進一步深入研究，從而完成了本發(fā)明。S卩，本發(fā)明的主旨在于提供一種口服給與用吸附劑，其特征在于，所述口服給與用吸附劑含有球狀活性碳粒子，所述球狀活性碳粒子是將球狀糠醇樹脂粒子進行碳化、活化而形成的，所述球狀糠醇樹脂粒子是通過基于糠醇的自縮合反應的樹脂化和固化得到的。需要說明的是，根據(jù)所述本發(fā)明的口服給與用吸附劑的優(yōu)選方案之一，本發(fā)明的口服給與用吸附劑的平均粒徑為150 μ m以上1000 μ m以下，且利用BET法求出的比表面積為 1000 1800m2/g。另外，根據(jù)本發(fā)明，為了容易且有利地制備上述口服給與用吸附劑，本發(fā)明的主旨還在于提供一種口服給與用吸附劑的制備方法，其特征在于，所述制備包括下述步驟(a) (C)，步驟(a):準備球狀糠醇樹脂粒子，所述球狀糠醇樹脂粒子是使糠醇進行自縮合 反應，進而進行固化而得到的；步驟(b):將上述球狀糠醇樹脂粒子在400 900°C的溫度下進行碳化，得到球狀碳粒子；和步驟(c):將該得到的球狀碳粒子在700 1000°C的溫度下進行活化，形成球狀活性碳粒子。另外，對于上述本發(fā)明的制備方法來說，有利的是上述步驟(a)中準備的球狀糠醇樹脂粒子是使糠醇在酸催化劑及保護膠體的存在下進行反應而制備得到的。進而，在如上所述的口服給與用吸附劑的制備方法中，優(yōu)選上述保護膠體為水溶性高分子化合物，具體而言，優(yōu)選使用阿拉伯膠。另外，酸催化劑的PKa值小于1. 5。而且，作為酸催化劑，具體而言，優(yōu)選使用烷基苯磺酸。需要說明的是，有利的是，優(yōu)選上述糠醇的反應以水作為反應介質(zhì)進行，上述反應在50°C以上的溫度下進行。進而，有利的是，對上述活化得到的球狀活性碳粒子進行氧化處理及/或還原處理，將上述球狀活性碳粒子的表面進行改性。另外，對于以本發(fā)明的口服給與用吸附劑作為有效成分的口服劑來說，將上述口服給與用吸附劑用于消化器官內(nèi)的毒素吸附，特別是將上述口服給與用吸附劑有利地用作腎病的治療或預防劑。需要說明的是，因此，作為腎病，將慢性腎功能不全、急性腎功能不全、慢性腎炎綜合癥、急性腎炎綜合癥、急速進行性腎炎綜合癥、腎病綜合癥、再發(fā)性·持續(xù)性血尿、慢性腎盂腎炎、急性腎盂腎炎、尿細管 間質(zhì)性腎炎、糖尿病性腎癥、腎硬化癥、腎血管性高血壓癥、或繼發(fā)性絲球體腎炎作為對象。因此，根據(jù)上述本發(fā)明，通過利用由球狀糠醇樹脂粒子得到的球狀活性碳粒子的構(gòu)成，可以有利地提供羥基吲哚硫酸、吲哚基乙酸及吲哚的吸附性能得到顯著提高的口服給與用吸附劑，另外，根據(jù)本發(fā)明，可以容易且有利地制備具有上述優(yōu)異特性的口服給與用吸附劑。需要說明的是，對于上述本發(fā)明的口服給與用吸附劑，可以通過使用來自生物質(zhì)的原料即糠醇進行制備，因此可以充分地滿足近年來削減二氧化碳排出量的要求，在這個方面，可以實現(xiàn)也能夠有利于環(huán)境保護的口服給與用吸附劑、其制備方法、及口服劑。
具體實施例方式綜上，本發(fā)明的口服給與用吸附劑含有球狀活性碳粒子，所述球狀活性碳粒子是使用球狀糠醇樹脂粒子，將其進行碳化及活化而形成的，所述球狀糠醇樹脂粒子是通過基于糠醇的自縮合反應的樹脂化和固化得到的，優(yōu)選所述口服給與用吸附劑的平均粒徑為150μπι以上ΙΟΟΟμπι以下，另外，所述口服給與用吸附劑利用BET法求出的比表面積(BET比表面積)為1000 1800m2/g。通過配制成具有上述平均粒徑和BET比表面積的口服給與用吸附劑，可以進一步提高毒性物質(zhì)的吸附性。而且，為了制備上述本發(fā)明的口服 給與用吸附劑，首先為了得到作為本發(fā)明的口服給與用吸附劑的原料的球狀糠醇樹脂粒子，以水作為反應介質(zhì)，在酸催化劑及保護膠體的存在下，使糠醇進行自縮合反應，使其進行樹脂化，進而加熱使其固化。進而，之后將含有該形成的樹脂粒子的反應生成液進行過濾、清洗，由此，獲得平均粒徑通常為150μπι 1000 μ m左右的微細的球狀粒子。需要說明的是，此處作為得到上述樹脂粒子的糠醇，為了有利地實現(xiàn)削減二氧化碳排出量、有利于環(huán)境保全，優(yōu)選使用以玉米芯等作為原料得到的、來自生物質(zhì)的原料。另外，此處，上述存在于糠醇的反應體系中的保護膠體是為了以微細球狀粒子的形態(tài)得到所生成的糠醇樹脂而添加的物質(zhì)，作為其種類，沒有特別限定，可以使用現(xiàn)有公知的各種保護膠體。此處，作為更有利地實現(xiàn)本發(fā)明的目的的保護膠體，可以舉出阿拉伯膠、茄替膠(gum ghatti)、羥烷基瓜耳膠、部分水解聚乙烯醇、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素等水溶性高分子化合物，其中，能夠特別優(yōu)選使用阿拉伯膠。需要說明的是，上述保護膠體可以單獨使用，或者組合2種以上進行使用。另外，也可以與上述保護膠體一起并用適當?shù)谋砻婊钚詣?。并且，上述保護膠體的使用量可以根據(jù)所使用的保護膠體的種類等適當?shù)卮_定，但通常使用相對于糠醇為O.1 10質(zhì)量％左右比例的量，優(yōu)選使用O. 5 5質(zhì)量％左右比例的量，更優(yōu)選使用I 3質(zhì)量％左右比例的量的。在本發(fā)明中，與上述保護膠體一起、用于糠醇的自縮合反應(樹脂化)及固化的催化劑，可以使用合適的酸催化劑、優(yōu)選PKa值小于1. 5的酸催化劑，由此能夠有效地實現(xiàn)生成的糠醇樹脂的微細化，能夠有效地形成平均粒徑為150 μ m 1000 μ m左右的球狀微粒。需要說明的是，如果所述酸催化劑的PKa值變高，則導致糠醇的自縮合反應(樹脂化)及固化無法充分進行、或者生成的樹脂粒子難以效率良好地進行微細化等問題。此處，作為上述酸催化劑，具體可以舉出鹽酸、硫酸、硝酸、草酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、苯酚磺酸、癸基苯磺酸、十二烷基苯磺酸、十四烷基苯磺酸、十六烷基苯磺酸、十八烷基苯磺酸等，上述酸催化劑可以單獨使用或組合使用，其中，有利的是，可以優(yōu)選使用烷基苯磺酸，特別優(yōu)選使用具有碳原子數(shù)為10以上的烷基的烷基苯磺酸，更期望的是，從經(jīng)濟性及獲得的容易性、以及催化劑功能等觀點考慮，特別推薦使用十二烷基苯磺酸。需要說明的是，對于上述酸催化劑來說，根據(jù)糠醇的反應條件、以及保護膠體的種類等適當確定酸催化劑的使用量，但是通常相對于糠醇使用O.1 10質(zhì)量％左右比例的酸催化劑，優(yōu)選使用O. 5 7質(zhì)量％左右比例的酸催化劑，更優(yōu)選使用I 5質(zhì)量％左右比例的酸催化劑。這是由于所述酸催化劑的使用量減少時，很有可能難以充分實現(xiàn)本發(fā)明的目的，另外，其使用量增多時，導致反應中途產(chǎn)生大量的泡難以攪拌均勻、無法得到微小粒子等問題。
另外，對于為了使糠醇進行自縮合反應(樹脂化)、進而進行固化反應而使用的、作為反應介質(zhì)的水的量來說，也可以對應于反應條件等適當?shù)剡x定，但是通常相對于投入的糠醇量，期望使用O. 5質(zhì)量倍 25質(zhì)量倍左右比例的水，優(yōu)選使用I質(zhì)量倍 20質(zhì)量倍左右比例的水，更優(yōu)選使用5質(zhì)量倍 15質(zhì)量倍左右比例的水。需要說明的是，這是由于所述水的使用量相對于投入的糠醇小于O. 5質(zhì)量倍時，導致反應產(chǎn)物成為塊狀等問題，另外，大于25質(zhì)量倍時，導致反應時間過長、不經(jīng)濟等問題。另外，作為按照本發(fā)明進行糠醇的自縮合反應(樹脂化)及固化(交聯(lián))反應時所采用的反應溫度，從反應效率的觀點考慮，通常，選擇50°C以上的溫度，優(yōu)選在70°C以上的溫度、較優(yōu)選在80°C以上的溫度下進行反應，實現(xiàn)生成的樹脂的微?；?。需要說明的是，所述自縮合反應(樹脂化)和固化(交聯(lián))反應也可以分別在不同的步驟中實施，在本發(fā)明中，有利的是，在自縮合反應之后，連續(xù)地進行固化反應，另外，上述2個反應步驟可以在同一溫度下進行，除此之外，也可以有利地采用下述方法，即，在比自縮合反應(樹脂化)中 采用的溫度高的溫度下，進行固化(交聯(lián))反應。進而，反應時間可以一邊考慮到上述反應溫度及反應體系的含水量、產(chǎn)物的縮合狀況及固化狀況等，一邊適當?shù)卮_定，作為上述2個 反應所必須的總反應時間，通常采用I 50小時左右。對于本發(fā)明中使用的球狀糠醇樹脂粒子來說，如上所述，使糠醇反應生成樹脂粒子，將含有所述樹脂粒子的反應生成液進行過濾、清洗，由此可以得到其平均粒徑通常為150 μ m以上1000 μ m以下左右的球狀樹脂粒子。另外，對于如上所述獲得的、球狀糠醇樹脂粒子來說，可以按照常規(guī)方法，使用回轉(zhuǎn)爐等裝置，在氮、氦、氬等非氧化性氣氛下進行碳化，有利的是在400 900°C的溫度下進行燒成、碳化。需要說明的是，其原因在于，上述碳化溫度變得過低時，難以進行樹脂粒子的有效碳化，另外，上述碳化溫度變得過高時，碳化過度進行，導致球狀形狀的劣化和物性降低等問題。而且，通過對上述所得球狀碳粒子施加適當?shù)幕罨幚恚軌蛐纬勺鳛槟繕说那驙罨钚蕴剂Ｗ?，其可以作為本發(fā)明的口服給與用吸附劑使用。需要說明的是，上述球狀碳粒子的活化處理能夠按照常用方法實施，例如，通過在蒸汽或二氧化碳氣體等具有與碳反應的反應性的氣流中，于700°C 1000°C的溫度下進行活化處理，由此能夠有利地形成作為目標的活性碳粒子。需要說明的是，上述活化步驟可以在上述碳化步驟之后連續(xù)地進行，除此之外，也可以作為另一個步驟獨立地進行。另外，為了在上述活化步驟之后對所得球狀活性碳粒子進行其表面的官能團的調(diào)節(jié)和選擇吸附性的調(diào)節(jié)等，還可以單獨、或?qū)⑵浣M合地實施氧化處理和還原處理。此時，氧化處理通常通過在氧化性氣氛中、于400 550°C的溫度下使其氧化來實施，另外，還原處理可以通過例如在氮氣這樣惰性氣體氣氛中、于700 900°C的溫度下進行處理來實施。對于利用上述氧化處理和還原處理進行了表面改性的球狀活性碳粒子來說，在其表面均衡性良好地附加了酸性點和堿性點，進行口服給與，可以有利地提高腸管內(nèi)的有毒物質(zhì)的吸附特性。另外，含有上述球狀活性碳粒子的口服給與用吸附劑根據(jù)其給與目的對腎病患者等進行口服給與，作為其給與方式，可以采用散劑、顆粒、片劑、糖衣片、膠囊劑、混懸劑、棒劑(sticks)、分封包裝體、乳劑、凝膠劑(jellies)等與現(xiàn)有方式同樣的方式。需要說明的是，制成膠囊劑的情況下，除了現(xiàn)有的明膠之外，還可以根據(jù)需要使用腸溶性膠囊，另外，作為片劑使用的情況下，必須在體內(nèi)分解為原來的微小粒體，進而，也可以以與其他藥物和電解質(zhì)調(diào)節(jié)劑等配合形成的復合劑的形式進行使用。由于如上所述得到的本發(fā)明的口服給與用吸附劑由將球狀糠醇樹脂粒子作為原料得到的球狀活性碳粒子構(gòu)成，所以發(fā)揮下述特征，即，對以作為尿毒癥相關(guān)標記物重要的羥基吲哚硫酸為代表的、吲哚基乙酸及吲哚這樣的毒性物質(zhì)的吸附性能高，其原因尚未確定。但是，根據(jù)本發(fā)明人的推測，認為由于本發(fā)明中作為原料的糠醇樹脂為具有由碳、氫和氧原子構(gòu)成的五元環(huán)的樹脂，不是如現(xiàn)有酚醛樹脂那樣，將以由碳、氫和氧原子構(gòu)成的六元環(huán)(苯環(huán))作為主體的樹脂用作原料，因此，進行燒成時生成的碳結(jié)構(gòu)與現(xiàn)有結(jié)構(gòu)不同，該口服給與用吸附劑發(fā)揮比現(xiàn)有口服給與用吸附劑優(yōu)異的作用·效果。
如上所述，本發(fā)明的口服給與用吸附劑用作醫(yī)藥用，特別是能夠優(yōu)選作為腎病的治療及預防用口服劑使用。即，患有腎病時，由于腎臟的功能降低，所以無法充分地將羥基吲哚硫酸、吲哚基乙酸、及吲哚等體內(nèi)的有害物質(zhì)從尿排泄到體外，引起尿毒癥，但此時通過給與將本發(fā)明的口服給與用吸附劑作為有效成分使用的口服劑，在腸內(nèi)使有害物質(zhì)吸附，與糞便一同排泄，由此可以有效地抑制有害物質(zhì)吸收到體內(nèi)。由此，由于改善了尿毒癥，所以可以有利地將本發(fā)明的口服給與用吸附劑作為用于腎病的治療及預防的口服劑使用。需要說明的是，對于本發(fā)明的口服給與用吸附劑，如果在腎病以外的疾病中也可以在消化器官內(nèi)吸附毒素，抑制或消除癥狀，則即使在任何用途中使用也沒有任何影響。需要說明的是，作為上述腎病，可以舉出慢性腎功能不全、急性腎功能不全、慢性腎炎綜合癥、急性腎炎綜合癥、急速進行性腎炎綜合癥、腎病綜合癥、再發(fā)性·持續(xù)性血尿、慢性腎盂腎炎、急性腎盂腎炎、尿細管·間質(zhì)性腎炎、糖尿病性腎癥、腎硬化癥、腎血管性高血壓癥、或繼發(fā)性絲球體腎炎等。另外，由腎病引起的疾病及與腎病并發(fā)的疾病也可以作為本發(fā)明的口服給與用吸附劑用途的對象。其中，優(yōu)選作為產(chǎn)生尿毒癥的癥狀的腎功能不全的治療或預防用口服劑使用。但是，所謂腎功能不全，是指由多種原因引起的腎臟的功能(腎功能)降低的狀態(tài)，通常來說，以尿的形式被排泄的廢棄物和水分在血液中蓄積，這種情況發(fā)展時，表現(xiàn)為尿毒癥等各種癥狀。另外，將腎功能急劇降低的情況稱作急性腎功能不全，將腎功能長期緩慢降低的情況稱作慢性腎功能不全?；加新阅I功能不全時，腎臟的絲球體及尿細管功能逐漸降低，變得無法維持基于腎臟的內(nèi)部環(huán)境。作為上述慢性腎功能不全的初期癥狀，包括高血壓、高血糖等。由長時間的高血壓引起腎臟的絲球體高血壓持續(xù)時，會形成腎臟的細動脈的動脈硬化、即絲球體硬化。進而，絲球體硬化產(chǎn)生蛋白尿，該蛋白尿成為對尿細管的負擔，還增加由炎癥導致的纖維化，從而腎臟組織逐漸變硬，導致腎硬化癥。上述癥狀發(fā)展時，在腎臟中流動的血液的量減少，對廢棄物和水分的過濾也產(chǎn)生障礙，形成高血壓癥狀也惡化的惡性循環(huán)。另外，還包括下述情況由高血壓導致的動脈硬化癥、纖維肌性異常形成、大動脈炎綜合癥等引起腎動脈變窄，腎血管性高血壓癥發(fā)病。高血糖中，長時間持續(xù)血糖控制不佳的狀態(tài)時，由腎臟損傷引起糖尿病性腎癥。對于糖尿病性腎癥，長期患有糖尿病時，易于發(fā)病，逐漸出現(xiàn)蛋白尿，不久變?yōu)槟I病綜合癥，產(chǎn)生浮腫，腎臟功能惡化。另外，糖尿病發(fā)病時，活性氧抑制胰島素的產(chǎn)生，改變線粒體，增加血液中的葡萄糖。之后，增加的葡萄糖與蛋白質(zhì)等反應時，由于活性氧攻擊反應部位的組織·臟器，所以發(fā)展為腎功能不全·神經(jīng)障礙等并發(fā)癥。由上述活性氧的增加導致氧化應激增加，成為腎功能不全、循環(huán)系統(tǒng)疾病、腦卒中、動脈硬化等的原因。另外，上述慢性腎功能不全的癥狀進一步發(fā)展時，會產(chǎn)生腎性貧血、代謝性酸中毒、高磷血癥、低鈣血癥、高鉀血癥等。腎性貧血是如下引起的，即，由腎功能降低導致以具有促進紅血球產(chǎn)生并使其成熟的作用的激素的形式分泌的紅細胞生成素不形成，造血能力降低。代謝性酸中毒是體內(nèi)的酸 堿平衡因為堿的喪失或者重碳酸以外的無機酸或有機酸(不揮發(fā)性)的增加而導致傾向于酸性的狀態(tài)。高磷血癥是從腎臟排泄出的磷降低形成磷殘留在血中的狀態(tài)，導致聞憐血癥時，憐不溶解于血液，與I丐結(jié)合，在關(guān)節(jié)等中引起石灰化。上述石灰化會引起缺血性心臟疾病，存在變?yōu)樾募」Ｈ蛐慕g痛的危險性。高磷狀態(tài)持續(xù)時，持續(xù)促進與骨直接作用的副甲狀腺激素的分泌，引起二次性副甲狀腺功能亢進癥，出現(xiàn)骨的歪斜、骨折、骨痛等并發(fā)癥。低鈣血癥為由鈣離子從骨或腎臟的再吸收減少、從消化道 的吸收減少、血清鈣的螯合化現(xiàn)象等弓I起的血漿中鈣離子濃度降低的狀態(tài)。低鈣血癥持續(xù)時，由副甲狀腺的主細胞的過量形成導致產(chǎn)生繼發(fā)性副甲狀腺功能亢進癥。高鉀血癥為血中鉀的濃度升高的電解質(zhì)代謝異常癥之一。進而，慢性腎功能不全的癥狀發(fā)展到末期時，會引起消化器官系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)器官系統(tǒng)的多種尿毒癥的癥狀。消化器官系統(tǒng)中，除口臭、嘔吐、胃炎、消化道出血、胃潰瘍、胰腺炎等癥狀之外，對與腎臟具有相互關(guān)系的肝臟的影響大，腎臟的功能降低，從而導致無法由腎臟排出的毒素通過血管蓄積在肝臟中，有時還會引起肝疾病。另外，除了由腎病并發(fā)的情況之外，有時還會因消化器官內(nèi)的毒素的影響而變?yōu)楦渭膊?。因此，本發(fā)明的口服給與用吸附劑還對肝疾病的治療和預防有效。神經(jīng)系統(tǒng)中，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、精神系統(tǒng)、末梢神經(jīng)系統(tǒng)的異常癥狀，循環(huán)器官系統(tǒng)中，包括血壓、心膜炎、心肌炎、貧血、尿毒癥性肺等癥狀。除此之外，還會產(chǎn)生內(nèi)分泌、代謝異常癥狀、視網(wǎng)膜和角膜癥等眼癥狀、貧血癥狀、色素沉積、皮膚瘙癢感、皮下出血等皮膚癥狀等。此處，所謂腎炎是指腎臟的炎癥。按照最嚴重的炎癥在哪里進行分類，對腎臟大致進行分類時，腎臟由濾去尿的絲球體組織、其周圍的尿細管和間質(zhì)、腎臟與尿管的連接部的腎盂構(gòu)成，被分為絲球體腎炎、尿細管 間質(zhì)性腎炎、及腎盂腎炎。所謂尿細管是微細的管，利用絲球體從血液中除去的體液和廢棄物經(jīng)過尿細管被運輸至將尿排出到腎盂的管中。其中，絲球體腎炎包括原發(fā)性絲球體腎炎和繼發(fā)性絲球體腎炎。作為原發(fā)性絲球體腎炎，包括急性腎炎綜合癥、急速進行性腎炎綜合癥、慢性腎炎綜合癥、腎病綜合癥、再發(fā)性·持續(xù)性血尿的類型。急性腎炎綜合癥為體現(xiàn)在短時間內(nèi)發(fā)病的血尿、蛋白尿等腎功能不全、和伴隨該癥狀的浮腫或高血壓的綜合癥。慢性腎炎綜合癥為逐漸發(fā)病并進行，或者急性腎炎癥慢性化而產(chǎn)生的綜合癥。而且，慢性腎炎綜合癥包括微小病變型、巢狀(分節(jié)性)絲球體腎炎、巢狀絲球體硬化癥、系膜增生性絲球體腎炎、膜性腎病、膜性增殖性絲球體腎炎、致密沉積物性絲球體腎炎、硬化性絲球體腎炎、IgA腎病等類型。對于急速進行性腎炎綜合癥，腎功能障礙急速地進行確認到大規(guī)模的絲球體半月體形成，如果保持未治療，從數(shù)周到數(shù)月發(fā)展為末期腎功能不全。大多數(shù)再發(fā)性 持續(xù)性血尿為非活動性的IgA腎癥或慢性化的急性腎炎等。腎病綜合癥為由高度蛋白尿引起低蛋白血癥的腎臟疾病群的總稱。腎病綜合癥包括微小病變型疾病、巢狀分節(jié)性絲球體硬化癥、膜性絲球體腎炎、先天性·嬰兒腎病綜合癥、膜性增殖性絲球體腎炎、系膜增生性絲球體腎炎等，腎臟功能降低發(fā)展時，產(chǎn)生尿毒癥的癥狀。接著，作為繼發(fā)性絲球體腎炎，包括狼瘡性腎炎、紫斑病性腎炎、伴隨肝臟病的腎炎等，伴隨各種病癥，在絲球體中引起病變。上述伴隨肝臟病的腎炎，是指伴隨病毒性肝炎或肝硬化等的IgA腎癥或膜性腎癥等。需要說明的是，作為絲球體腎炎的癥狀，產(chǎn)生血尿或蛋白尿，但由此產(chǎn)生的無癥候性血尿·蛋白尿綜合癥的癥狀發(fā)展時，有時會變?yōu)槁阅I炎。另外，所謂尿細管 間質(zhì)性腎炎是指尿細管和間質(zhì)的炎癥，尿細管和尿細管間質(zhì)組織因炎癥而受到損傷時，腎臟無法使尿濃縮，代謝性廢棄物的排出無法順利地進行，無法獲得鈉和鉀等電解質(zhì)排出的均衡性。上述尿細管·間質(zhì)性腎炎包括急性尿細管·間質(zhì)性腎炎和慢性尿細管 間質(zhì)性腎炎。因此，對于急性尿細管間質(zhì)性腎炎來說，主要是由于藥物的副作用引起的，有時還會以急性腎盂腎炎的感染癥、膠原病的并發(fā)癥的形式而引起。對于慢性尿細管間質(zhì)性腎炎來說，由慢性腎盂腎炎引起的慢性感染癥為主要原因。急性、慢性尿細管間質(zhì)性腎炎均體現(xiàn)腎功能不全的癥狀。另外，腎炎中有時也會在腎臟內(nèi)的血管中引起炎癥，將上述情況稱作血管炎。
進而，所謂腎盂腎炎，是指從腎臟到與尿管連接的腎盂中引起細菌感染癥，炎癥從腎盂蔓延到腎臟內(nèi)部，包括慢性腎盂腎炎和急性腎盂腎炎。慢性腎盂腎炎大多數(shù)情況下包括尿路結(jié)石、前列腺肥大癥、尿路畸形等基礎(chǔ)疾病。對于急性腎盂腎炎，大多數(shù)情況下是大腸菌從膀胱溯尿管到達腎盂而產(chǎn)生的。重復幾次上述腎盂腎炎使其慢性化時，則易變成腎功能不全。本發(fā)明中，如上所述的腎病和由腎病導致發(fā)病的疾病中，通過將以本發(fā)明的口服給與用吸附劑作為有效成分的口服劑進行給與，可以吸附腸內(nèi)的毒素等有害物質(zhì)，與糞便一起排泄，由此可以有利地除去由腎功能降低引起的從尿中無法排出、且蓄積在體內(nèi)的有害物質(zhì)。并且由此，通過抑制由有害物質(zhì)導致的癥狀的惡化，可以作為腎病的治療藥使用。另外，可以作為在產(chǎn)生由腎病導致發(fā)病的上述癥狀前對其進行抑制的抑制劑及預防劑使用。另外，本發(fā)明的口服給與用吸附劑也可以作為針對以腎病作為主要原因?qū)е虏l(fā)的疾病的治療 預防劑使用。作為由腎病導致并發(fā)的癥狀，包括腎性骨營養(yǎng)不良癥。尿毒癥導致腎功能降低所伴隨的高磷血癥、腸管中的鈣吸收降低、和骨對副甲狀腺激素的反應性降低，從而形成低鈣血癥。由上述低鈣血癥和副甲狀腺激素的抑制作用降低等引起二次性副甲狀腺功能亢進癥，與代謝性酸中毒一同，導致腎性骨營養(yǎng)不良癥。所謂腎性骨營養(yǎng)不良癥是指與慢性腎功能不全合并的、全部代謝性骨變化的總稱，可以舉出骨軟化癥、骨質(zhì)疏松癥、骨硬化癥、纖維性骨炎等。通過給與本發(fā)明的口服給與用吸附劑，使腎臟功能恢復，抑制腸內(nèi)的鈣吸收的降低，從而可以抑制骨量的減少，可以作為腎性骨營養(yǎng)不良癥的預防 改善劑使用。進而，由腎病導致尿酸的排泄降低，有時會變?yōu)楦吣蛩嵫Y。上述高尿酸血癥發(fā)展時，尿酸在體內(nèi)不發(fā)生溶解，在關(guān)節(jié)等中結(jié)晶化，引起痛風等障礙，也成為心肌梗塞等缺血性心疾病的原因。因此，通過以本發(fā)明的口服給與用吸附劑的口服劑的形式進行給與，改善腎病，由此能夠用作高尿酸血癥和痛風等的預防·改善劑。需要說明的是，對于以本發(fā)明的口服給與用吸附劑作為有效成分的口服劑來說，除了可以用于人之外，還可以用于患有以消化器官內(nèi)的毒素吸附為必要條件的疾病的狗和貓等動物，對于其給與量，受到給與對象是人還是其他動物、年齡、身高、體重、或病情等的影響，因此，根據(jù)情況不同下述范圍外的給與量有時也是合適的，但是通常以人為對象的情況下的口服給與量為每I日分3 4次服用I 20g，進而根據(jù)癥狀可以適當增減。實施例以下，利用幾個實施例更具體地說明本發(fā)明，但應理解為，本發(fā)明不根據(jù)這些實施例的記載作任何限定性解釋。應理解為，本發(fā)明中除了以下實施例之外，進而除了上述具體的記載之外，只要不脫離本發(fā)明的主旨，基于本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識，能夠進行各種改變、修改、改良等。需要說明的是，以下實施例中，份及百分 率只要沒有特別說明，則表示質(zhì)量基準。另外，以下實施例及比較例中得到的口服給與用吸附劑(試樣)的、BET比表面積及體積平均粒徑、以及吲哚、吲哚基乙酸及羥基吲哚硫酸的吸附性能分別按照以下所示的方法進行評價。(I)BET比表面積使用日本BEL株式會社制BELSORP-mini，根據(jù)BET法測定各吸附劑試樣的比表面積。(2)體積平均粒徑使用日機裝株式會社制Microtrack粒度分布測定裝置MT3200II,測定各吸附劑試樣的體積平均粒徑(D5tl)。(3)吲哚的吸附試驗將30mg吲哚溶解于ρΗ7· 4的300mL磷酸緩沖生理鹽水中，配制吲哚水溶液。之后，將O. 02g各吸附劑試樣收容于IOOmL帶有塞子的錐形瓶中，進而加入50mL上述吲哚水溶液，在暗處，在溫度37°C、振蕩速度120次/分鐘、振幅約3cm的條件下，進行振蕩。該振蕩結(jié)束后，使用O. 45 μ m薄膜過濾器對錐形瓶內(nèi)的內(nèi)容物進行過濾。進而，在上述過濾操作中，棄去最先流出的濾液約15mL，收集之后流出的濾液約15mL作為試驗溶液。接著，使用上述得到的試驗溶液和原先的吲哚水溶液，將上述2種溶液分別用水稀釋至4倍后，按照全部有機體碳計算，分別測定總碳濃度和無機體碳濃度。然后，對于上述得到的各溶液，從總碳濃度中減去無機體碳濃度，將所得值乘以4，分別求出上述2種溶液中的有機體碳濃度。之后，根據(jù)上述求出的2種溶液的有機體碳濃度，按照下述式(I)，求出吲哚水溶液和試驗溶液各自的吲哚量，進而，按照下式(2)，算出吲哚吸附性能(％ )。Π引哚量(mg)=有機體碳濃度(mg/L)X 50 (mL)/1000 (mL) X 117/(12 X 8)…(I)吲哚吸附性能)=[(吲哚水溶液中的吲哚量-試驗溶液中的吲哚量)/(吲哚水溶液中的吲哚量)]X100... (2)(4)吲哚基乙酸的吸附試驗將30mg 3_吲哚基乙酸溶解于ρΗ7· 4的300mL磷酸緩沖生理鹽水中，配制3_吲哚基乙酸水溶液。之后，將O. 05g各吸附劑試樣收容于IOOmL帶有塞子的錐形瓶中，進而加入50mL上述3-吲哚基乙酸水溶液，在暗處，在溫度37°C、振蕩速度120次/分鐘、振幅約3cm的條件下進行振蕩。然后，該振蕩結(jié)束后，使用O. 45 μ m薄膜過濾器對錐形瓶內(nèi)的內(nèi)容物進行過濾。進而，在上述過濾操作中，棄去最先流出的濾液約15mL，收集之后流出的濾液約15mL作為試驗溶液。接著，使用上述得到的試驗溶液和原先的3-吲哚基乙酸水溶液，將上述2種溶液分別用水稀釋至2倍后，按照全部有機體碳計算，分別測定總碳濃度和無機體碳濃度。然后，對于上述得到的各溶液，從總碳濃度中減去無機體碳濃度，將所得值乘以2，分別求出上述2種溶液中的有機體碳濃度。之后，根據(jù)上述求出的2種溶液的有機體碳濃度，按照下述式(3)，求出3-吲哚基乙酸水溶液和試驗溶液各自的3-吲哚基乙酸量，進而，按照下式(4)，算出3-吲哚基乙酸吸附性能(％ )。3-吲哚基乙酸量(mg)·=有機體碳濃度(mg/L)X50(mL)/1000(mL) X 175/(12 X 10)... (3)3-吲哚基乙酸吸附性能)= [(3-吲哚基乙酸水溶液中的3-吲哚基乙酸量-試驗溶液中的3-吲哚基乙酸量)/(3-吲哚基乙酸水溶液中的3-吲哚基乙酸量)]X 100··· (4)(5)羥基吲哚硫酸的吸附試驗將30mg羥基吲哚硫酸鉀溶解于pH7. 4的300mL磷酸緩沖生理鹽水中，配制羥基吲哚硫酸鉀水溶液。之后，將O. 02g各吸附劑試樣收容于IOOmL帶有塞子的錐形瓶中，進而加入50mL上述羥基吲哚硫酸鉀水溶液，在暗處，在溫度37°C、振蕩速度120次/分鐘、振幅約3cm的條件下進行振蕩。接下來，該振蕩結(jié)束后，使用O. 45 μ m薄膜過濾器對錐形瓶內(nèi)的內(nèi)容物進行過濾。進而，在上述過濾操作中，棄去最先流出的濾液約15mL，收集之后流出的濾液約15mL作為試驗溶液。接著，使用上述得到的試驗溶液和原先的羥基吲哚硫酸鉀水溶液，將上述2種溶液分別用水稀釋至2倍后，按照全部有機體碳計算，分別測定總碳濃度和無機體碳濃度。然后，對于上述得到的各溶液，從總碳濃度中減去無機體碳濃度，將所得值乘以2，分別求出上述2種溶液中的有機體碳濃度。之后，根據(jù)上述求出的2種溶液的有機體碳濃度，按照下述式(5)，求出羥基吲哚硫酸鉀水溶液和試驗溶液各自的羥基吲哚硫酸鉀量，進而，按照下式出)，算出羥基吲哚硫酸鉀吸附性能(％)。羥基吲哚硫酸鉀量(mg)=有機體碳濃度(mg/L)X50(mL)/1000(mL) X 251/(12 X 8)…(5)羥基吲哚硫酸鉀吸附性能)=[(羥基吲哚硫酸鉀水溶液中的羥基吲哚硫酸鉀量-試驗溶液中的羥基吲哚硫酸鉀量)/ (羥基吲哚硫酸鉀水溶液中的羥基吲哚硫酸鉀量)]X 100··· (6)(實施例1)在具備溫度計、攪拌裝置及回流冷凝器的反應容器內(nèi)投入1000份糠醇、1000份水、1. 5份阿拉伯膠、及十二烷基苯磺酸的10%水溶液15份后，一邊攪拌混合內(nèi)容物一邊加熱至80°C，反應2小時(自縮合反應)。之后，在100°C下反應4小時(固化反應)。在所述反應之后，將反應容器內(nèi)冷卻至室溫，接著進行過濾、清洗，由此制備固化球狀糠醇樹脂粒子。接著，使用回轉(zhuǎn)爐，在氮氣氛下，將上述所得300份固化球狀糠醇樹脂粒子在800°C下加熱(燒成)30分鐘，進行碳化，得到球狀碳粒子。進而，將上述所得球狀碳粒子在氮氣氛下、于900°C進行水蒸汽活化4小時，得到球狀活性碳粒子。之后，將所得活性碳粒子在空氣氣氛下、于475°C進行氧化處理3小時15分鐘后，進而在800°C下進行還原處理5分鐘，由此得到口服給與用吸附劑。對于如上所述得到的口服給與用吸附劑，評價其特性(BET比表面積；平均粒徑;吲哚、吲哚基乙酸及羥基吲哚硫酸的吸附性能)，其結(jié)果示于下述表I。(實施例2)在具備溫度計、攪拌裝置及回流冷凝器的反應容器內(nèi)投入1000份糠醇、1000份水、1. 5份阿拉伯膠、及十二烷基苯磺酸的10%水溶液15份后，一邊攪拌混合內(nèi)容物一邊加熱至80°C，反應2小時(自縮合反應)。之后，在100°C下反應4小時(固化反應)。在所述反應之后，將反應容器內(nèi)冷卻至室溫，接著進行過濾、清洗，由此制備固化球狀糠醇樹脂粒子。接著，使用回轉(zhuǎn)爐，在氮氣氛下，將上述所得300份固化球狀糠醇樹脂粒子在800°C下加熱(燒成)30分鐘，進行碳化，得到球狀碳粒子。進而，將上述所得球狀碳粒子在氮氣氛下、于800°C進行水蒸汽活化14小時，得到球狀活性碳粒子。之后，將所得活性碳粒子在空氣氣氛下、于475°C進行氧化處理3小時15分鐘，之后在800°C下進行還原處理5分鐘，由此得到口服給與用吸附劑。對于如上所述得到的口服給與用吸附劑，評價其特性(BET比表面積；平均粒徑；吲哚、吲哚基乙酸及羥基吲哚硫酸的吸附性能)，其結(jié)果合并示于下述表I。(實施例3)
在具備溫度計、攪拌裝置及回流冷凝器的反應容器內(nèi)投入1000份糠醇、1000份水、1. 5份羥乙基纖維素、及十二烷基苯磺酸的10%水溶液的15份后，一邊攪拌混合內(nèi)容物一邊加熱至80°C，反應2小時(自縮合反應)。之后，在100°C下反應4小時(固化反應)。在所述反應之后，將反應容器內(nèi)冷卻至室溫，接著進行過濾、清洗，由此制備固化球狀糠醇樹脂粒子。接著，使用回轉(zhuǎn)爐，在氮氣氛下，將上述所得300份固化球狀糠醇樹脂粒子在800°C下加熱(燒成)30分鐘，進行碳化，得到球狀碳粒子。進而，將上述所得球狀碳粒子在氮氣氛下、于900°C進行水蒸汽活化4小時，得到球狀活性碳粒子。之后，將所得活性碳粒子在空氣氣氛下、于475°C進行氧化處理3小時15分鐘后，進而在800°C下進行還原處理5分鐘，由此得到口服給與用吸附劑。對于如上所述得到的口服給與用吸附劑，評價其特性(BET比表面積；平均粒徑；吲哚、吲哚基乙酸及羥基吲哚硫酸的吸附性能)，其結(jié)果合并示于下述表I。(比較例I)在具備溫度計、攪拌裝置及回流冷凝器的反應容器內(nèi)投入1000質(zhì)量份糠醇、37%福爾馬林1240質(zhì)量份、700質(zhì)量份水、10質(zhì)量份羥乙基纖維素、及十二烷基苯磺酸的10 %水溶液25質(zhì)量份后，一邊攪拌混合內(nèi)容物一邊加熱至80°C，反應2小時。之后，在100°C下反應4小時。在所述反應之后，將反應容器內(nèi)冷卻至室溫，接著進行過濾、清洗，由此制備固化球狀呋喃樹脂粒子。接著，使用回轉(zhuǎn)爐，在氮氣氛下，將所得300質(zhì)量份固化球狀呋喃樹脂粒子在800°C下加熱(燒成)30分鐘，進行碳化，得到球狀碳粒子。進而，將上述所得球狀碳粒子在氮氣氛下、于900°C進行水蒸汽活化4小時，得到球狀活性碳粒子。之后，將所得活性碳粒子在空氣氣氛下、于475°C進行氧化處理3小時15分鐘后，進而在800°C下進行還原 處理5分鐘，由此得到口服給與用吸附劑。對于如上所述得到的口服給與用吸附劑，評價其特性(BET比表面積；平均粒徑；吲哚、吲哚基乙酸及羥基吲哚硫酸的吸附性能)，其結(jié)果合并示于下述表I。(比較例2)在具備溫度計、攪拌裝置及回流冷凝器的反應容器內(nèi)投入1000質(zhì)量份苯酚、37%福爾馬林1035質(zhì)量份、758質(zhì)量份水、10. 5質(zhì)量份羥乙基纖維素、及十二烷基苯磺酸的10%水溶液100質(zhì)量份后，一邊攪拌混合內(nèi)容物一邊加熱至80V，反應6小時。在上述反應后，將反應容器內(nèi)冷卻至室溫，接著進行過濾、清洗，由此制備固化球狀酚醛樹脂粒子。接著，使用回轉(zhuǎn)爐，在氮氣氛下，將所得300質(zhì)量份固化球狀酚醛樹脂粒子在800°C下加熱(燒成)30分鐘，進行碳化，得到球狀碳粒子。進而，將上述所得球狀碳粒子在氮氣氛下、于900°C進行水蒸汽活化4小時，得到球狀活性碳粒子。之后，將所得活性碳粒子在空氣氣氛下、于475°C進行氧化處理3小時15分鐘后，進而在800°C下進行還原處理5分鐘，由此得到口服給與用吸附劑。對于如上所述得到的口服給與用吸附劑，評價其特性(BET比表面 積；平均粒徑；吲哚、吲哚基乙酸及羥基吲哚硫酸的吸附性能)，將其結(jié)果合并示于下述表I。 (比較例3)對于將酹醒樹脂作為原料進行制備的市售的球狀吸附碳制劑Merckmezin(Mylan制藥株式會社制品)，進行與上述同樣的特性評價，將其結(jié)果合并示于下述表I。
權(quán)利要求
1.一種口服給與用吸附劑，其特征在于，含有球狀活性碳粒子，所述球狀活性碳粒子是將球狀糠醇樹脂粒子進行碳化、活化而形成的，所述球狀糠醇樹脂粒子通過基于糠醇的自縮合反應的樹脂化和固化得到。
2.如權(quán)利要求1所述的口服給與用吸附劑，其特征在于，所述口服給與用吸附劑的平均粒徑為150 μ m以上1000 μ m以下，且利用BET法求出的比表面積為1000 1800m2/g。
3.—種口服給與用吸附劑的制備方法，其特征在于，包括下述步驟 步驟準備球狀糠醇樹脂粒子，所述球狀糠醇樹脂粒子是使糠醇進行自縮合反應，再進行固化而得到的； 步驟將所述球狀糠醇樹脂粒子在400 900°C的溫度下進行碳化，得到球狀碳粒子；和 步驟將所述得到的球狀碳粒子在700 1000°C的溫度下進行活化，形成球狀活性碳粒子。
4.如權(quán)利要求3所述的口服給與用吸附劑的制備方法，其特征在于，所述球狀糠醇樹脂粒子是使糠醇在酸催化劑及保護膠體的存在下進行反應并制備得到的。
5.如權(quán)利要求4所述的口服給與用吸附劑的制備方法，其中，所述保護膠體為水溶性高分子化合物。
6.如權(quán)利要求5所述的口服給與用吸附劑的制備方法，其中，所述水溶性高分子化合物為阿拉伯膠。
7.如權(quán)利要求4至6中任一項所述的口服給與用吸附劑的制備方法，其中，所述酸催化劑的PKa值小于1.5。
8.如權(quán)利要求7所述的口服給與用吸附劑的制備方法，其特征在于，所述酸催化劑為燒基苯橫酸。
9.如權(quán)利要求3至8中任一項所述的口服給與用吸附劑的制備方法，其中，所述糠醇的反應以水作為反應介質(zhì)進行。
10.如權(quán)利要求3至9中任一項所述的口服給與用吸附劑的制備方法，其中，所述糠醇的反應在50°C以上的溫度下進行。
11.如權(quán)利要求3至10中任一項所述的口服給與用吸附劑的制備方法，其中，對所述活化得到的球狀活性碳粒子進行氧化處理及/或還原處理，將所述球狀活性碳粒子的表面進行改性。
12.一種消化器官內(nèi)的毒素吸附用口服劑，含有權(quán)利要求1或2所述的口服給與用吸附劑作為有效成分。
13.一種腎病的治療以及預防用口服劑，含有權(quán)利要求1或2所述的口服給與用吸附劑作為有效成分。
14.如權(quán)利要求9所述的腎病的治療以及預防用口服劑，其特征在于，所述腎病為慢性腎功能不全、急性腎功能不全、慢性腎炎綜合癥、急性腎炎綜合癥、急速進行性腎炎綜合癥、腎病綜合癥、再發(fā)性·持續(xù)性血尿、慢性腎盂腎炎、急性腎盂腎炎、尿細管·間質(zhì)性腎炎、糖尿病性腎癥、腎硬化癥、腎血管性高血壓癥、或繼發(fā)性絲球體腎炎。
15.如權(quán)利要求12或13所述的口服劑，其中，吸附成分為羥基吲哚硫酸、吲哚基乙酸及吲哚中的至少任意一種。
全文摘要
本發(fā)明提供對羥基吲哚硫酸、吲哚基乙酸及吲哚的吸附性能高的口服給與用吸附劑、能夠容易且有利地制備該口服給與用吸附劑的方法以及使用其的藥物。本發(fā)明的口服給與用吸附劑由球狀活性碳粒子得到，所述球狀活性碳粒子是將球狀糠醇樹脂粒子進行碳化、活化而形成的，所述球狀糠醇樹脂粒子通過基于糠醇的自縮合反應的樹脂化和固化得到。
文檔編號A61P39/02GK103025336SQ20118003683
公開日2013年4月3日 申請日期2011年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月2日
發(fā)明者松本泰宏 申請人:旭有機材工業(yè)株式會社