專利名稱：一種用于抑制或殺滅幽門螺旋桿菌的藥物組合物及其用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種用于抑制或殺滅幽門螺旋桿菌的藥物組合物，特別是涉及一種用于抑制或殺滅幽門螺旋桿菌的包含艾普拉唑的藥物組合物及其用途。
背景技術：
幽門螺桿菌(Hp)感染是消化性潰瘍和慢性胃炎的重要病因，根除Hp是預防潰瘍復發(fā)和治療慢性胃炎的重要手段。Hp感染的治療是目前Hp研究領域的重點課題，Hp根除治療方案主要包括三聯(lián)和四聯(lián)療法。隨著時間變遷，Hp對抗生素耐藥率越來越高，導致Hp 根除率越來越低；在三聯(lián)療法的基礎上增加鉍劑，可以提供Hp耐藥菌株的根除率；而抑酸劑的抑酸效果差異以及口腔Hp感染也是影響聯(lián)合療法療效的因素之一。所以如何提高Hp根除率，如何選擇更有效的治療方案是當前臨床醫(yī)生普遍關注的問題。

發(fā)明內容
因此，本發(fā)明的目的是提供一種用于抑制或殺滅幽門螺桿菌的藥物組合物。本發(fā)明的另一個目的是提供上述藥物組合物的用途。本發(fā)明的目的是采用以下技術方案來實現(xiàn)的。一方面，本發(fā)明提供一種用于抑制或殺滅幽門螺桿菌的藥物組合物，其中按重量份數(shù)計算，該藥物組合物包含3-50份艾普拉唑或其藥學上可接受的鹽、水合物；500-1500份β -內酰胺類抗生素；200-750份大環(huán)內酯類抗生素；和100-500 份鉍劑。在上述藥物組合物中，艾普拉唑的藥學上可接受的鹽可以選自艾普拉唑的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽和鋅鹽中的一種或多種；艾普拉唑的水合物可以選自艾普拉唑的半水合物、一水合物、二水合物、三水合物和四水合物中的一種或多種。在上述藥物組合物中，內酰胺類抗生素可以選自氨芐西林、阿莫西林和匹氨西林中的一種或多種，優(yōu)選為阿莫西林。在上述藥物組合物中，大環(huán)內酯類抗生素可以選自阿奇霉素、克拉霉素和羅紅霉素中的一種或多種，優(yōu)選為克拉霉素。在上述藥物組合物中，鉍劑可以選自枸椽酸鉍鉀和果膠鉍中的一種或多種，優(yōu)選為枸椽酸鉍鉀。在一個優(yōu)選的技術方案中，上述藥物組合物包含5份艾普拉唑或其藥學上可接受的鹽、水合物；1000份β -內酰胺類抗生素；500份大環(huán)內酯類抗生素；和
220 份鉍劑。在一個更優(yōu)選的技術方案中，上述藥物組合物包含5份艾普拉唑；1000份阿莫西林；500份克拉霉素；和220份枸椽酸鉍鉀。上述藥物組合物還包含藥學上可接受的載體和/或賦形劑。另一方面，本發(fā)明提供了上述藥物組合物在制備治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍和/或慢性胃炎的藥物中的用途。抑菌實驗證明，本發(fā)明包括艾普拉唑、β -內酰胺類抗生素(例如阿莫西林)、大環(huán)內酯類抗生素(例如克拉霉素)和鉍劑(例如枸椽酸鉍鉀)的藥物組合物的抑制活性要比現(xiàn)有技術中奧美拉唑與這些抗生素藥物、鉍劑聯(lián)用的活性高。而且，含艾普拉唑的四聯(lián)治療的耐受性良好，其不良反應種類少、頻度低。
具體實施例方式以下參照具體的實施例來說明本發(fā)明。本領域技術人員能夠理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明，其不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實施例I :包含艾普拉唑的藥物組合物抗幽門螺桿菌活性的研究 本實施例考察包含艾普拉唑的藥物組合物的四聯(lián)7天療法一線治療幽門螺桿菌感染的療效，并且與其他四聯(lián)7天療法進行了對比研究。I、研究設計I. I研究方法本研究為全國多中心隨機平行對照研究，研究對象是因上胃腸道癥狀而接受胃鏡檢查確診為Hp陽性的十二指腸潰瘍(Du)或慢性胃炎患者，在全國10個中心(南昌大學第一附屬醫(yī)院、南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院、北京軍區(qū)總醫(yī)院、安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院、北京大學航天中心醫(yī)院、南京市第一醫(yī)院、江蘇省人民醫(yī)院、西安市中心醫(yī)院、同濟大學附屬同濟醫(yī)院、生物芯片上海國家工程研究中心)對1320例患者進行Hp根除治療，并對治療失敗的患者進行Hp藥物敏感試驗及Hp耐藥基因檢測及口腔唾液Ηρ，以了解Hp菌株對抗生素的耐藥情況及口腔Hp感染與Hp根除失敗的關系。I. 2病例選擇I. 2. I入選標準(I)Hp陽性的慢性胃炎或十二指腸潰瘍患者。(2)十二指腸潰瘍患者分期活動期、愈合期、瘢痕期、霜斑樣潰瘍均可。(3)所有入選者的診斷都必需通過胃鏡檢查獲得。(4)快速尿素酶試驗或胃鏡前后I周內尿素呼氣試驗陽性者。(5)年齡18 70歲，男女不限。(6)既往未接受過正規(guī)Hp根除治療。(7)簽署知情同意書。I. 2. 2排除標準
(I)治療前4周用過抗生素、秘劑或者治療前2周用過H2受體阻斷劑(H2RA)和質子泵抑制劑(PPI)者。(2)妊娠或哺乳期婦女。(3)病人同時存在其它影響本研究評價的嚴重疾病如嚴重的肝病、心臟病、腎臟病、惡性腫瘤及酒精中毒疾患。(4)對本研究所用藥物過敏者。

(5)在用研究藥物前3個月內參加過其它藥物研究。(6)病人不能正確表達自己主訴，如精神病、嚴重神經官能癥，不能合作本試驗者。I. 2. 3終止試驗標準(I)試驗期間出現(xiàn)嚴重副作用，病人無法耐受者。(2)治療期間病人出現(xiàn)其它疾病干擾本試驗者。(3)失訪。(4)治療期間妊娠。3.試驗分組計劃入選總數(shù)1320例(Du 660例，慢性胃炎660例)隨機分為以下六組每組220例(其中Du 110例，慢性胃炎110例)A組艾普拉唑5mg+阿莫西林+克拉霉素+枸櫞酸鉍鉀，療程7天；B組艾普拉唑IOmg+阿莫西林+克拉霉素+枸櫞酸鉍鉀，療程7天；C組奧美拉唑5mg+阿莫西林+克拉霉素+枸櫞酸鉍鉀,療程7天；D組奧美拉唑IOmg+阿莫西林+克拉霉素+枸櫞酸鉍鉀,療程7天；E組埃索美拉唑5mg+阿莫西林+克拉霉素+枸櫞酸鉍鉀，療程7天；F組阿莫西林+克拉霉素+枸櫞酸鉍鉀，療程7天。A-E組Du、Hp根除療程結束后給予艾普拉唑5mg qd (每天一次),艾普拉唑IOmgqd,奧美拉唑5mg qd,奧美拉唑IOmg qd,埃索美拉唑5mgqd,療程14天。上述各組中阿莫西林、克拉霉素和枸櫞酸鉍鉀的用藥量為阿莫西林IOOOmg Bid ;克拉霉素500mg Bid ;枸櫞酸鉍鉀220mg Bid。其中艾普拉唑麗珠醫(yī)藥集團，壹麗安奧美拉唑阿斯利康制藥有限公司，洛賽克埃索美拉唑阿斯利康制藥有限公司，耐信阿莫西林聯(lián)邦制藥，阿莫仙克拉霉素麗珠醫(yī)藥集團，克拉霉素枸櫞酸鉍鉀麗珠醫(yī)藥集團，麗珠得樂。4.觀察指標(I)比較各治療組Hp根除率(2)評價治療后I周、3周及療程結束后4周的癥狀緩解率(詳見病人登記表)。(3)觀察各治療組治療失敗患者Hp根除耐藥菌株分布情況，了解Hp耐藥菌株對Hp根除治療方案的影響。(4)評價口腔Hp與胃內Hp的關系以及口腔內Hp對Hp根除率的影響。
(5)統(tǒng)計各組不良反應的發(fā)生率。5. Hp感染及根除診斷方法
(I)Hp感染診斷方法凡內鏡下快速尿素酶試驗陽牲或胃鏡前后I周內呼氣試驗陽性者可判斷為Hp感染。 (2)Hp根除判斷方法患者停藥后4周，進行13C-尿素呼氣試驗，陰性者判斷為Hp根除。(檢測試劑采用海得威公司的試劑，并由研究組織者統(tǒng)一購買和提供)6. Hp耐藥基因芯片檢測和藥敏試驗對Hp根除治療失敗者作胃鏡復查，并取胃黏膜活檢標本，送生物芯片上海國家工程研究中心進行檢測，檢測Hp對常用抗生素的耐藥基因情況，并同時采集組織進行體外細菌培養(yǎng)和藥物敏感試驗。7. 口腔幽門螺捍菌唾液檢測(I)對所有1320例入選者，全部于治療前以及治療結束后4周行口腔內Hp唾液檢測，以評估胃內Hp與口腔內Hp相關性。此外還要求每個中心提供10例陰性對照結果(系指1320例入選者以外的而且是14C-UBT陰性的病人同時行口腔Hp檢測)。(2)對Hp根除治療失敗者(指治療之后復查14C-UBT仍為陽性者)或14C-UBT陽性者伴口腔內Hp唾液檢測陽性，則進入補救治療。口腔內Hp唾液檢測是為失敗者的補救治療時是否同時需要作口腔潔治提供理論依據(jù)。(3) 口腔內Hp檢測一律采用美利泰格診斷試劑公司的Hp唾液快速測試板。8.不良反應評估填寫患者CRF表，于治療前、治療后7天、治療后21天、停藥后28天對患者進行隨訪，詳細記錄患者的癥狀及其改善情況、服藥情況、不良反應等信息。9.統(tǒng)計學處理(I)統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)的選擇意向性分析(Intention-to-treat):對所有經隨機化分組,并至少用一次藥品的全部病例進行分析。意向性分析針對療效和不良事件進行。對于未能觀察到全部治療過程的病例資料，用最后一次觀察數(shù)據(jù)結轉到試驗最終結果；符合方案數(shù)據(jù)分析(Per-Protocol population):所有符合試驗方案、依從性好、試驗期間未服禁止用藥、完成CRF規(guī)定填寫內容的病例，對其療效進行統(tǒng)計分析。(2)統(tǒng)計分析計劃統(tǒng)計分析將采用SAS 8. 2統(tǒng)計分析軟件進行計算。所有的統(tǒng)計檢驗均采用雙側檢驗，P值小于或等于O. 05將被認為所檢驗的差別有統(tǒng)計意義。對于受試者入組時的一般情況和基線時的病理基礎值的均衡性進行組間比較；對隨訪各時間點癥狀，病理變化進行組間比較。對于計量資料，符合參數(shù)檢驗條件的采用方差分析方法；對于不符合參數(shù)檢驗條件的計量資料和等級資料采用多組秩和檢驗完成分析。對于計數(shù)資料符合X 2檢驗條件的采用X 2檢驗，不符合X 2檢驗條件的行精確概率法檢驗。對于Hp根除率，采用按中心分層的CMH-X2檢驗進行組間比較。并采用Mantel-Haensze法計算每組有效率的95%可信區(qū)間，及組間根除率差值的95%可信區(qū)間。10.研究結果10. I 結果
(I)抑菌及治療效果A組幽門螺桿菌感染總體根除率90. 1%，其中慢性胃炎患者根除率89. 5%，十二指腸潰瘍患者根除率92. 7%。B組幽門螺桿菌感染總體根除率80. 4%，其中慢性胃炎患者根除率82. 4%，十二指腸潰瘍患者根除率90. 2%。C組幽門螺桿菌感染總體根除率78. 4%，其中慢性胃炎患者根除率67. 7%，十二指腸潰瘍患者根除率65. 0%。D組幽門螺桿菌感染總體根除率81. 6%，其中慢性胃炎患者根除率70. 1%，十二指腸潰瘍患者根除率69. 3%。E組幽門螺桿菌感染總體根除率88. 0%，其中慢性胃炎患者根除率79. 2%，十二指腸潰瘍患者根除率71.9%。F組幽門螺桿菌感染總體根除率66. 8%，其中慢性胃炎患者根除率67. 7%，十二指腸潰瘍患者根除率52. 2%。(2)不良反應艾普拉唑為基礎的四聯(lián)7天療法一線治療幽門螺桿菌感染的安全性良好，總體不良反應發(fā)生率5. 0%，無統(tǒng)計差異。10. 2 結論由上可知，含艾普拉唑四聯(lián)一周療法能有效根除幽門螺桿菌，其根除率達90. 1%,遠高于奧美拉唑+阿莫西林+克拉霉素+枸櫞酸鉍鉀組、埃索美拉唑+阿莫西林+克拉霉素+枸櫞酸鉍鉀組及阿莫西林+克拉霉素+枸櫞酸鉍鉀組，且對慢性胃炎及十二指腸潰瘍的治療效果也優(yōu)于其他組。此外，安全性評估顯示，含艾普拉唑四聯(lián)治療的耐受性良好，其不良反應種類少、頻度低。
權利要求
1.一種用于抑制或殺滅幽門螺桿菌的藥物組合物，其中按重量份數(shù)計算，該藥物組合物包含 3-50份艾普拉唑或其藥學上可接受的鹽、水合物； 500-1500份β -內酰胺類抗生素； 200-750份大環(huán)內酯類抗生素；和 100-500份鉍劑。
2.根據(jù)權利要求I所述的藥物組合物，其特征在于，所述艾普拉唑的藥學上可接受的鹽選自艾普拉唑的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽和鋅鹽中的一種或多種；所述艾普拉唑的水合物選自艾普拉唑的半水合物、一水合物、二水合物、三水合物和四水合物中的一種或多種。
3.根據(jù)權利要求I或2所述的藥物組合物，其特征在于，所述β-內酰胺類抗生素選自氨芐西林、阿莫西林和匹氨西林中的一種或多種，優(yōu)選為阿莫西林。
4.根據(jù)權利要求I至3中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述大環(huán)內酯類抗生素選自阿奇霉素、克拉霉素和羅紅霉素中的一種或多種，優(yōu)選為克拉霉素。
5.根據(jù)權利要求I至4中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述鉍劑選自枸椽酸鉍鉀和果膠鉍中的一種或多種，優(yōu)選為枸椽酸鉍鉀。
6.根據(jù)權利要求I至5中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含 5份艾普拉唑或其藥學上可接受的鹽、水合物； 1000份β-內酰胺類抗生素； 500份大環(huán)內酯類抗生素；和 220份鉍劑。
7.根據(jù)權利要求I至6中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含 5份艾普拉唑； 1000份阿莫西林； 500份克拉霉素；和 220份枸椽酸鉍鉀。
8.根據(jù)權利要求I至7中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物還包含藥學上可接受的載體和/或賦形劑。
9.根據(jù)權利要求I至8中任一項所述藥物組合物在制備治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍和/或慢性胃炎的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供一種用于抑制或殺滅幽門螺桿菌的藥物組合物及其用途，其中按重量份數(shù)計算，該藥物包含3-50份艾普拉唑或其藥學上可接受的鹽、水合物；500-1500份β-內酰胺類抗生素；200-750份大環(huán)內酯類抗生素；和100-500份鉍劑。該藥物組合物的抑制活性比奧美拉唑與這些抗生素藥物和鉍劑聯(lián)用的活性高，能夠更有效地抑制或殺滅幽門螺桿菌，可用于治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍和/或慢性胃炎。
文檔編號A61K31/7048GK102973940SQ20111025895
公開日2013年3月20日 申請日期2011年9月2日 優(yōu)先權日2011年9月2日
發(fā)明者侯雪梅, 胡海棠, 楊翔宇, 秦湘紅, 楊春玲, 金鑫, 成紅 申請人:麗珠醫(yī)藥集團股份有限公司