專利名稱：氟化三唑類在治療疼痛和情感性或注意力障礙中的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及氟化三唑類的新藥物用途。
更具體地說，本發(fā)明涉及通式I的化合物的新藥物用途 其中Ph是可以另外被1個或2個選自氟和氯的鹵原子所取代的o-氟化苯基；R1是氫、氨基甲酰基、N-(C2-C5)烷酰基氨基甲?；騈，N-二(C1-C4)烷基氨基甲?；磺襌2是氨基甲?；-(C2-C5)烷?；被柞；騈，N-二(C1-C4)烷基氨基甲?；?br> 例如，已知通式I的化合物及其生產方法來自歐洲專利199 262。該專利還公開了通式I的化合物在治療不同起因的驚厥、例如癲癇中的用途。
按照本發(fā)明，目前已經令人意外地發(fā)現了通式I的化合物可以用于治療神經疾病性疼痛、包括雙極性情感障礙在內的情感性障礙和注意力障礙。
例如，在下列大鼠和豚鼠的神經疾病性疼痛模型中證實了通式I的化合物在治療神經疾病性疼痛中的活性。
用恩氟烷麻醉Wistar大鼠或Dunkin Hartley豚鼠(就豚鼠而言用N2O∶O2)并暴露左側坐骨神經且用線部分連接。該步驟產生2-3天內發(fā)展的機械性痛覺過敏并將其至少維持4周。使用痛覺計量器(analgesymeter)測定對壓力刺激的爪退縮閾值。在給藥或給予載體(vehicule)前且然后是在給藥或給予載體(vehicule)后達6小時時使同側(連接的)和對側(未連接的)爪上承受機械閾值。計算每次時間點處痛覺過敏的恢復情況。使用6只動物的組。使用ANOVA、隨后使用Tukey’s HSD檢驗對退縮閾值讀數進行統計分析。
在大鼠模型中，通式I的化合物在口服約10mg/kg-約300mg/kg的劑量下顯著使神經機械痛覺過敏逆轉。例如，在口服給予10mg/kg化合物1-(2，6-二氟苯基)甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺3小時后獲得的神經機械痛覺過敏逆轉最大值為30％。
在豚鼠模型中，通式I的化合物在口服約3mg/kg-約100mg/kg的劑量下顯著使神經機械痛覺過敏逆轉。例如，在口服給予30mg/kg上述甲酰胺3小時后獲得的神經機械痛覺過敏逆轉最大值為60％。
在臨床試驗、例如在下列目的在于評價化合物在治療患耱尿病性神經病的患者的慢性疼痛中的功效的研究中可以證實通式I的化合物在治療神經疾病性疼痛中的活性患者按1∶1比例隨機接受2400mg/天的化合物或安慰劑。
本研究由預隨機化期(1周)和雙盲期(5周)組成。雙盲期由三個階段組成1周的滴定期、3周的維持期和1周的隨訪期。
在1周的預隨機化期過程中，評價患者的適合性。在雙盲期中使?jié)M足所有包含/排除標準的患者隨機接受所述化合物或安慰劑。在1周的滴定期中，從800mg/天(每天給予2次)到2400mg/天(每天給予2次)增量滴定研究藥物。完成1周滴定期的患者隨后進入3周的維持期。完成3周維持期或過早中斷雙盲治療的患者隨后進入1周的隨訪期。在進入隨訪期時完全撤消研究藥物。在雙盲期中，獲得了持續(xù)的功效和安全的評價。
使在進入研究前臨床診斷為糖尿病(I或II型)和與糖尿病性神經病相關的疼痛病史6個月至3年的年齡在18-65歲的120位男性和女性門診病人按1∶1隨機接受所述化合物或安慰劑。
將維持期結束時對簡易格式的McGill疼痛調查表(SF-MPQ)的總體評分用作初級功效參數。將從隨機化治療開始到維持期結束的每周平均疼痛嚴重性的等級值(患者每日疼痛的記錄)、滴定和維持期中治療藥物的用法和隨訪期中平均疼痛嚴重性的等級值(疼痛反跳)用作二級功效參數。
通過將基線SF-MPQ總體疼痛評分用作共變量、使用調節(jié)對治療后評分的治療作用的協方差模型的分析來分析維持期結束時的SF-MPQ總體疼痛評分。使用對具有重復測定值的協方差模型的分析并將預隨機化期中治療周和平均疼痛嚴重性等級用作共變量來分析每周平均疼痛的嚴重性。使用中心控制用Cochran-Mantel-Haenszel檢驗來分析雙盲期中治療藥物的使用情況。使用對調節(jié)隨訪期平均疼痛嚴重性等級的治療作用的協方差模型的分析來分析隨訪期中平均疼痛嚴重性的等級(疼痛反跳)，其中將預隨機化期中的平均疼痛嚴重性等級作為共變量。
在本研究中，發(fā)現通式I的化合物、更具體地說是1-(2，6-二氟苯基)甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺相對于安慰劑而言以統計顯著性方式在維持期和隨訪期中降低疼痛嚴重性的等級。
由此將通式I的化合物用于治療神經疾病性疼痛和相關的痛覺過敏，包括三叉神經和皰疹神經疾病性疼痛、糖尿病性神經病疼痛、偏頭痛、灼痛和諸如臂叢撕脫這樣的傳入神經阻滯綜合征。
例如，在下列試驗中證實了通式I化合物在治療情感性和注意力障礙的療法中的活性，這些試驗適合于檢測具有潛在的行為脫抑制和/或回歸社會(sociotropic)作用的藥物，認為這些作用與從社會病理性退隱即一種抑郁癥和相關精神性疾病的主要特征中恢復有關。
a)半封閉平臺試驗本試驗基本上如Psychopharmacology，1986，8931-37中所述。
在平臺上進行試驗前1小時對12只雄性OF-1小鼠的組給予載體或物質1。本裝置由穿有25個等距的1cm孔的透明平臺組成。該平臺被15cm高的半矩形壁化分成相等的兩部分，所述的半矩形壁包封平臺的一半、另一半具有開放的邊緣。整個平臺放置在4個15cm高的腿上。線從壁的一端至相對壁的邊緣運動至中部。本實驗由將小鼠放置在中線和在它們探索平臺時將其行為記錄5分鐘的步驟組成。特別地，記錄行為要素的平均發(fā)生率和期限并使用Kruskal-Wallis“H”檢驗、隨后通過使用Mann-Whitney U-檢驗的對照組與治療組之間的配對比較來確定統計比較。引證的概率(p＝/＜0.05)是2-尾的。
在口服約0.3mg/kg-10mg/kg的劑量下，通式I的化合物在半開放的平臺上顯著增加探索行為諸如注意性姿態(tài)延長、抬頭和向前運動；而在半封閉的平臺上減少諸如仍然坐立和不活躍這樣的靜止因素的發(fā)生次數。
b)入侵者小鼠試驗本試驗基本上如Triangle，1982，2195-105和J.Clin.Psychiatry，1994，559(附錄B)4-7中所述。
在與中性籠中未治療的分離的攻擊性小鼠(居留的)共存6個月前的1小時給予分組的“入侵者”小鼠所述物質或載體方案。每組由8只小鼠組成。將群居攻擊情況記錄在錄像磁帶上且觀察者記錄60個以上行為要素的發(fā)生次數和期限，其中所述的行為要素包括非群居和群居形式的動物行為組成部分。記錄所述要素的發(fā)生次數、期限和順序(如果需要)。記錄各種類行為要素的平均發(fā)生次數和期限并使用Kruskal-Wallis“H”檢驗、隨后通過使用Mann-Whitney U-檢驗的對照組與治療組之間的配對比較來確定統計比較。引證的概率(p＝/＜0.05)是2-尾的。
在口服約1mg/kg-約10mg/kg的劑量下，通式I的化合物在經治療的入侵者小鼠中顯著增加了非群居行為和群居探索，同時減少了防御性矛盾情緒、受到抑制的逃逸和逃避。
鑒于通式I化合物的行為脫抑制(抗焦慮藥/抗抑郁藥樣)和回歸社會(sociotropic)活性，所以將它用于治療情感性疾病，包括雙極性疾病、例如躁狂抑郁性精神??；極端精神病情況，例如躁狂、精神分裂癥；和需要行為穩(wěn)定的情感極度搖擺不定。此外，所述化合物涉及ADHD(注意力缺乏機能亢進疾病)和其它注意力障礙，例如孤獨癥、焦慮狀態(tài)、一般性焦慮和恐曠癥和以脫離社會例如陰性癥狀為特征的那些行為狀態(tài)。
在按照本發(fā)明使用的通式I的優(yōu)選組中，Ph是o-氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基或2-氯-6-氟苯基；R1是氫或氨基甲?；襌2是氨基甲酰基。特別優(yōu)選化合物1-(2，6-二氟苯基)甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺。
就上述適應癥而言，例如，合適的劑量當然隨所用化合物、宿主、給藥方式和所治療疾病的性質和嚴重程度而改變。不過，一般來說，證實在約1mg/kg動物體重-約50mg/kg動物體重的每日劑量下在動物中獲得了令人滿意的結果。在較大的動物、例如在人中，可以便利地給予指定的每日劑量，它在約50mg-約3500mg本發(fā)明化合物的范圍，例如，每日最多可分4次劑量給藥。
可以按照任意常用方式給予通式I的化合物例如通過口服方式、例如以片劑或膠囊形式；或通過非腸道方式、例如以注射用溶液或混懸液的方式。
本發(fā)明還提供了用于治療神經疾病性疼痛的藥物組合物，它包括通式I的化合物以及至少一種藥物載體或稀釋劑?？梢园凑粘Ｒ?guī)方式制備這類組合物。例如，單位劑型可以含有約10mg-約1500mg的通式I的化合物。
例如，可以如EP199262的實施例15和16中所述制備各含50mg1-(2，6-二氟苯基)甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺的片劑或各含100mg1-(2，6-二氟苯基)甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺的膜包衣的片劑。
本發(fā)明進一步提供了通式I的化合物在制備用于治療神經疾病性疼痛以及情感性和注意力障礙的藥物組合物中的用途。
此外，本發(fā)明提供了一種用于根據受治療者對治療的需要治療神經疾病性疼痛以及情感性和注意力障礙的方法，該方法包括對所述的受治療者給予治療有效量的通式I的化合物的步驟。
權利要求
1.通式I的化合物在治療神經疾病性疼痛以及情感性和注意力障礙中的用途， 其中Ph是可以另外被1個或2個選自氟和氯的鹵原子所取代的o-氟化苯基；R1是氫、氨基甲?；-(C2-C5)烷?；被柞；騈，N-二(C1-C4)烷基氨基甲?；?；且R2是氨基甲酰基、N-(C2-C5)烷?；被柞；騈，N-二(C1-C4)烷基氨基甲?；?。
2.根據權利要求1所述的用途，其中通式I的化合物是1-(2，6-二氟苯基)甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺。
3.一種用于治療神經疾病性疼痛以及情感性和注意力障礙的藥物組合物，它包括權利要求1所述的通式I的化合物以及至少一種藥物載體或稀釋劑。
4.權利要求1所述的通式I的化合物在制備用于治療神經疾病性疼痛以及情感性和注意力障礙的藥物組合物中的用途。
5.一種用于根據受治療者對治療的需要治療神經疾病性疼痛以及情感性和注意力障礙的方法，該方法包括對所述的受治療者給予治療有效量的權利要求1所述的通式I的化合物的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及氟化三唑類在治療神經疾病性疼痛以及包括雙極性情感障礙在內的情感性和注意力障礙中的用途。
文檔編號A61P25/00GK1356916SQ00804492
公開日2002年7月3日 申請日期2000年2月28日 優(yōu)先權日1999年3月1日
發(fā)明者M·史姆茨 申請人:諾瓦提斯公司