專利名稱：一種能抗血管生成的化合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及到一種抗血管生成的化合物及其用途。
背景技術(shù)：
血管生成(angiogenesis)與人類多種重大疾病高度相關(guān)，如惡性腫瘤，老年視黃斑變性(Age-related macular degeneration, AMD)，動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis),風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis),糖尿病視網(wǎng)膜變性(Diabeticretinopathy)以及腫瘤轉(zhuǎn)移(Tumor metastasis)等[1]。隨著中國(guó)人口老齡化逐漸加劇，目前這些重大疾病已嚴(yán)重危害我國(guó)人民群眾的生命健康。1971年，哈佛大學(xué)Judah Folkman教授首次提出抗腫瘤血管療法，他認(rèn)為實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散依賴于腫瘤內(nèi)新血管的形成，并通過(guò)新生血管獲取養(yǎng)分；新血管的形成和生長(zhǎng)，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[2_4]。經(jīng)過(guò)40年大量的基礎(chǔ)理論研究，目前基于這一療法，已有多個(gè)重磅專利新藥上市，如羅氏的Bevacizumab(商品名Avastin,2010年全球銷售額67億美元)，拜耳的Sorafenib (商品名Nexavar, 2010年全球銷售額9. 94億美元)，輝瑞的Sunitinib (商品名Sutent，2010年全球銷售額10. 7億美元)[5_6]。但這些藥物價(jià)格十分昂貴，均為外企醫(yī)藥巨頭壟斷。國(guó)內(nèi)目前只有I支真正意義的抗腫瘤血管生成藥物通過(guò)SFDA批準(zhǔn)上市(恩度，先聲藥業(yè)，2005年上市)，但年銷售額很少(2010年銷售額僅1. 5億人民幣)，尚無(wú)法參與全球競(jìng)爭(zhēng)。其次，由于恩度(重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液，RecombinantHuman Endostatin Injection)為大分子蛋白質(zhì)類藥物,生產(chǎn)這類高純度安全制劑需要很高的技術(shù)門檻，而且此類型的藥物在體內(nèi)的半衰期較短，從而限制了這些活性蛋白的臨床應(yīng)用。 老年視黃斑變性(Age-relatedmacular degeneration,簡(jiǎn)稱 AMD)是一種累及眼底視網(wǎng)膜黃斑區(qū)的變性眼疾。它因年齡增長(zhǎng)而產(chǎn)生黃斑區(qū)變性，可引起中心視力急劇下降。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界超過(guò)3000萬(wàn)人罹患此病。黃斑變性分為干性和濕性兩種。濕性老年視黃斑變性主要因?yàn)槊}絡(luò)膜血管異常生成，新生的無(wú)效微血管出現(xiàn)滲漏，血管滲漏的液體進(jìn)而破壞黃斑，導(dǎo)致中心視力顯著下降，影響生活質(zhì)量，甚至變盲。濕性老年視黃斑變性已經(jīng)成為65歲以上老年人失明的罪魁禍?zhǔn)?。治療濕性老年視黃斑變性的方法主要有光動(dòng)力療法和抗血管藥物療法。光動(dòng)力療法主要通過(guò)靜脈注入光敏藥物，繼而采用特定波長(zhǎng)的非熱能激光照射脈絡(luò)膜新生血管病灶，將光敏藥物活化。用光動(dòng)力療法治療濕性老年視黃斑變性，只能穩(wěn)定或降低濕性老年視黃斑變性視力下降的風(fēng)險(xiǎn)，并非對(duì)因治療，不能阻止復(fù)發(fā)的可能。一般需要多次治療。而且治療后要避光48小時(shí)，以免發(fā)生光敏反應(yīng)，造成皮膚灼傷，因此，給患者帶來(lái)很多痛苦。目前治療濕性老年視黃斑變性，已上市的藥物主要有輝瑞的哌加他尼鈉(Pegaptanib,商品名Macugen),諾華的蘭尼單抗(Ranibizumab,商品名Lucentis),拜耳的艾力亞(VEGF-Trap-eye，商品名Eylea)，這些藥物的價(jià)格非常昂貴，一般需要每月經(jīng)玻璃體內(nèi)注射給藥，這種冗長(zhǎng)的給藥過(guò)程很難被患者接受。因此，開(kāi)發(fā)新型廉價(jià)的滴眼液來(lái)治療濕性老年視黃斑變性是未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)。綜上所述，在小分子化合物中尋求新的血管生成抑制劑來(lái)有效治療上述疾病已成為研發(fā)熱點(diǎn)，開(kāi)發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的專利靶向抗血管生成小分子藥物迫在眉睫?？肆_散泰(英文名稱Closantel ;中文名稱克羅散泰；中文別名氯氰碘柳胺；氯氰柳胺；氯生太爾；化學(xué)名稱5' -Chloro-4' - (4-chloro- a -cyanobenzyl) -3, 5-diiodo-2' -methylsalicylanilide,分子式:C22H14Cl212N2O2,分子量:663. 07)是一種廣譜驅(qū)蟲(chóng)藥，對(duì)多種吸蟲(chóng)、線蟲(chóng)和節(jié)肢動(dòng)物的幼蟲(chóng)均有良好的療效?？肆_散泰是一種較強(qiáng)的氧化磷酸化解偶聯(lián)劑，可以抑制蟲(chóng)體線粒體的磷酸化過(guò)程，從而阻止蟲(chóng)體內(nèi)三磷酸腺甙(ATP)的合成，導(dǎo)致蟲(chóng)體能量代謝的活力迅速減弱而最終死亡?？肆_散泰的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種化合物，其結(jié)構(gòu)式如下
2.—種藥物組合物，其特征在于包括權(quán)利要求1所述的化合物及藥學(xué)上可接受的輔料。
3.—種藥物制劑，其特征在于包括權(quán)利要求2所述的藥物組合物。
4.如權(quán)利要求3所述的藥物制劑，其特征在于所述制劑為口服制劑或注射劑。
5.如權(quán)利要求4所述的藥物制劑，其特征在于所述口服制劑為片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、微囊片劑、混懸劑、滴丸或口服液體。
6.權(quán)利要求1所述的化合物在制備抗血管生成、抗腫瘤或治療老年視黃斑變性的藥物中的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求2所述的藥物組合物在制備抗血管生成、抗腫瘤或治療老年視黃斑變性的藥物中的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求3-5任一項(xiàng)所述的藥物制劑在制備抗血管生成、抗腫瘤或治療老年視黃斑變性的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種能抗血管生成的化合物及其在抗血管生成藥物中的用途。利用斑馬魚(yú)血管生成模型進(jìn)行體內(nèi)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，本發(fā)明的化合物能夠顯著抑制斑馬魚(yú)血管生成。因此，可以用于抗血管生成類、抗腫瘤作用或老年視黃斑變性藥物的制備。
文檔編號(hào)A61P27/02GK103054846SQ201210562409
公開(kāi)日2013年4月24日 申請(qǐng)日期2012年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月18日
發(fā)明者李春?jiǎn)? 吳轉(zhuǎn)斌, 朱曉宇, 朱鳳 申請(qǐng)人:杭州雷索藥業(yè)有限公司