專利名稱：環(huán)肽殺真菌劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及半合成環(huán)肽化合物，其用作殺真菌劑和抗寄生物劑，并且其具有提高的穩(wěn)定性和水溶性。具體地說，本發(fā)明涉及環(huán)肽心形海膽蛋白(echinocandin)類衍生物；治療真菌和寄生物感染的方法，以及該方法中使用的制劑。
本發(fā)明提供的化合物是半合成化合物，其由通過培養(yǎng)各種微生物而產(chǎn)生的肽衍生。本領(lǐng)域已知的一些環(huán)肽包括心形海膽蛋白B(A30912A)，脫水簕鉤內(nèi)酯(aculeacin)，mulundocandin，sporiofungin，L-671329，和S31794/F1。
一般而言，這些環(huán)肽的結(jié)構(gòu)特征是在其中一個核氨基酸上有一個酰化的氨基基團的環(huán)六肽核(或核心)。氨基基團一般與生成核心外側(cè)鏈的脂肪酸基團成?；饔?。例如心形海膽蛋白B具有亞油酰側(cè)鏈，而脫水簕鉤內(nèi)酯具有棕櫚酰側(cè)鏈。
脂肪酸側(cè)鏈可以從環(huán)肽核心上去除以提供一個氨基核(例如其中R2是氫的下面的式I化合物)。然后該氨基可以再?；玫嚼绫旧暾埶蟮哪切┌牒铣苫衔?。
心形海膽蛋白B核心用某些非天然存在的側(cè)鏈部分再?；玫揭恍⒄婢鷦?參見，Debono，美國專利No.4293489)。在這些殺真菌劑中有西洛芬凈，其由其中R′，R″，R_是甲基；Rx1和Rx2是羥基，Rx1，Ry2，Ry3，Ry4是羥基，R0是羥基，R2是對-辛氧基苯甲?；氖絀化合物代表。
本發(fā)明提供了式I化合物
其中R′是氫，甲基或NH2C(O)CH2-；R″和R_獨立地是甲基或氫；Rx1，Rx2，Ry1，Ry2，Ry3，Ry4獨立地是羥基或氫；R0是下式基團
R1是C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，苯基，對-鹵代苯基，對-硝基苯基，苯氧基，芐基，對-鹵代苯甲基，或?qū)ο趸郊谆?)R2是下式基團
其中A)R3是C1-C12烷基，C1-C6烷氧基，或喹啉基；B)R3是-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)；
m和n獨立地是2，3或4；p是0或1；或C)R3是-Y-(C1-C12烷基)；Y是-C≡C-或-CH＝CH-；或D)R3是-O-(CH2)q-G；q是2，3或4；G是C7-C10雙環(huán)烷基或C7-C14三環(huán)烷基；或II)R2是下式基團
其中Z是-O-，-C≡C-，-CH＝CH-，-CH2-CH2-，-CH2-，或鍵；A)R4是氫，C1-C12烷基，C1-C12取代的烷基，C2-C12鏈烯基，C2-C12取代的鏈烯基，C2-C12鏈炔基，C2-C12取代的鏈炔基，C1-C12烷氧基，C3-C12環(huán)烷基，C7-C10雙環(huán)烷基，C7-C14三環(huán)烷基，C3-C12環(huán)烷基氧基，萘基，吡啶基，噻吩基，苯并噻吩基，喹啉基或苯基；或B)R4是被下列基團取代的苯基氨基，C1-C12烷硫基，鹵素，C1-C12烷基，C2-C12鏈烯基，C2-C12鏈炔基，C1-C12取代的烷基，C2-C12取代的鏈烯基，C2-C12取代的鏈炔基，C1-C12烷氧基，三氟甲基，苯基，取代的苯基，或被下式基團取代的苯基-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)，其中m，n和p如上定義；或者C)R4是被下列基團取代的C1-C12烷氧基鹵素，C3-C12環(huán)烷基，C7-C10雙環(huán)烷基，C7-C14三環(huán)烷基，C1-C6烷氧基，C2-C12鏈炔基，氨基，C1-C4烷基氨基，二(C1-C4烷基)氨基，甲酰氨基，C2-C12烷酰氨基，或者被下式基團取代的苯基-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)，其中m，n和p如上定義；或者D)R4是-O-(CH2)r-W-R5；r是2，3，或4；
W是吡咯烷子基(pyrrolidino)，哌啶子基，哌嗪子基(piperazino)；R5是氫，C1-C12烷基，C3-C12環(huán)烷基，芐基或C3-C12環(huán)烷基甲基；或E)R4是-Y1-R6；Y1是-C≡C-或-CH＝CH-；R6是C3-C12環(huán)烷基，C7-C10雙環(huán)烷基，C7-C14三環(huán)烷基，C3-C12環(huán)鏈烯基，萘基，苯并噻唑基，噻吩基，2，3-二氫化茚基，芴基，或者被C1-C12烷硫基，C2-C12鏈烯基，C2-C12鏈炔基，鹵代(C1-C6烷氧基)或式-O-(CH2)r-W-R5基團取代的苯基，其中r，W和R5如上定義；或者R6是被式-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)基團取代的苯基，其中m，n和p如上定義；或者F)R4是被式-NHC(O)R7基團取代的C1-C12烷氧基；R7是C1-C6烷氧基，或苯基(C1-C6烷氧基)；或者III)R2是下式基團
其中R8是C1-C12烷氧基，或式-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)基團，其中m，n和p如上定義；或者IV)R2是下式基團
其中Y和R6如上定義；R9是苯基，C1-C12烷基，或C1-C12烷氧基；或者V)R2是被R4取代的萘甲?；?，其中R4如上定義；或者其可藥用鹽。
也提供了藥物組合物，抑制寄生物或真菌活性的方法，以及應(yīng)用本發(fā)明化合物治療真菌或寄生物感染的方法。
這里所使用的術(shù)語“C1-C12烷基”指具有1-12個碳原子的直鏈或支鏈烷基。典型的C1-C12烷基包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，5-甲基戊基，己基，庚基，3，3-二甲基庚基，辛基，2-甲基-辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基等。術(shù)語“C1-C12烷基”其定義內(nèi)包括術(shù)語“C1-C6烷基”和“C1-C4烷基”。
術(shù)語“鹵素”指氯，氟，溴或碘。
術(shù)語“C2-C12鏈烯基”指具有2-12個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，典型的C2-C12鏈烯基包括乙烯基，1-丙烯-2-基，3-丁烯-1-基，1-丁烯-2-基，1-丁烯-1-基，1-戊烯-3-基，2-己烯-3-基，1-癸烯-2-基，2-癸烯-5-基等。
術(shù)語“C2-C12鏈炔基”指具有2-12個碳原子的直鏈或支鏈鏈炔基，典型的C2-C12鏈炔基包括乙炔基，1-丙炔-1-基，1-丙炔-2-基，1-丁炔-1-基，1-丁炔-3-基，1-戊炔-3-基，4-戊炔-2-基，1-己炔-3-基，3-己炔-1-基，5-甲基-3-己炔-1-基，5-辛炔-1-基，7-辛炔-1-基，4-癸炔-1-基，6-癸炔-1-基等。
術(shù)語“C1-C12烷硫基”指具有1-12個碳原子的直鏈或支鏈的與硫原子連接的烷基鏈，典型的C1-C12烷硫基包括甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，3-甲基-庚硫基，辛硫基，5，5-二甲基-己硫基等。
術(shù)語“C1-C12烷氧基”指具有1-12個碳原子的直鏈或支鏈的與氧原子連接的烷基鏈，典型的C1-C12烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，仲丁氧基，戊氧基，5-甲基-己氧基，庚氧基，辛氧基，癸氧基，十二烷氧基等。術(shù)語“C1-C12烷氧基”包括其定義內(nèi)術(shù)語“C1-C6烷氧基”和術(shù)語“C1-C4烷氧基”。
術(shù)語“C1-C12取代的烷基”，“C2-C12取代的鏈烯基”和“C2-C12取代的鏈炔基”指被一個或兩個獨立地選自下列取代基取代的特定基團部分鹵素，羥基，保護的羥基，氨基，保護的氨基，C1-C7酰氧基，硝基，羧基，保護的羧基，氨基甲?；?，氨基甲酰基氧基，氰基，甲基磺酰氨基，苯基，取代的苯基或C1-C12烷氧基。
術(shù)語“取代的苯基”指被一個，兩個或三個獨立地選自下列取代基取代的苯基鹵素-，羥基，保護的羥基，氰基，硝基，C1-C12烷基，C1-C12烷氧基，羧基，保護的羧基，羧基甲基，羥基甲基，氨基，氨基甲基，三氟甲基或N-甲基磺酰氨基。
術(shù)語“C3-C12環(huán)烷基”是指具有3-12個碳原子的飽和烴環(huán)結(jié)構(gòu)。典型的C3-C12環(huán)烷基基團包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，和環(huán)庚基，環(huán)辛基等。
術(shù)語“C3-C12環(huán)烷氧基”是指與氧原子連接的C3-C12環(huán)烷基。典型的C3-C12環(huán)烷氧基基團包括環(huán)丙氧基，環(huán)丁氧基，環(huán)戊氧基，環(huán)己氧基，和環(huán)庚氧基等。
術(shù)語“C3-C12環(huán)烯基”是指具有3-12個碳原子且有至少一個雙鍵的烴環(huán)結(jié)構(gòu)。典型的C3-C12環(huán)烯基基團包括環(huán)丙烯基，環(huán)丁烯基，環(huán)戊烯基等。
術(shù)語“甲基(C3-C12環(huán)烷基〕”是指被甲基取代的C3-C12環(huán)烷基。典型的甲基(C3-C12環(huán)烷基〕基團包括2-甲基環(huán)丙基，2-甲基環(huán)丁基，3-甲基環(huán)戊基，4-甲基環(huán)己基等。
術(shù)語“C1-C4烷基氨基”是指與氮原子連接的具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基氨基。典型的C1-C4烷基氨基基團包括甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，異丙基氨基，丁基氨基，仲丁基氨基等。
術(shù)語“二(C1-C4烷基)氨基”是指兩個具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基與共同氮原子連接而成的二(C1-C4烷基)氨基。典型的二(C1-C4烷基)氨基基團包括二甲基氨基，二乙基氨基，乙基甲基氨基，甲基異丙基氨基，二丙基氨基，二丁基氨基，甲基丁基氨基，叔丁基異丙基氨基，二叔丁基氨基等等。
術(shù)語“C2-C12烷?；笔侵概c羰基部分連接的具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。典型的C2-C12烷?；鶊F包括乙?；?，丙?；惐；□；惗□；?，仲丁?；?，叔丁?；祯；?，等。
術(shù)語“C2-C12烷?；被笔侵概c羰基氨基部分連接的直鏈或支鏈烷基。典型的C2-C12烷?；被鶊F包括乙酰氨基，丙酰氨基，異丙酰氨基，丁酰氨基，異丁酰氨基，仲丁酰氨基，叔丁酰氨基，戊酰氨基，等。
術(shù)語“C7-C10雙環(huán)烷基”代表具有總共7-10個碳原子的兩個稠合的環(huán)烷基，而“C7-C14三環(huán)烷基”代表總共具有7-14個碳原子的三個稠合的環(huán)烷基。典型的“C7-C10雙環(huán)烷基”和“C7-C14三環(huán)烷基”包括雙環(huán)[2.2.1.]庚-2-基，雙環(huán)[2.2.1.]庚-4-烯-2-基，雙環(huán)[3.3.1.]壬-3-基，雙環(huán)[3.3.1.]壬-2-基，雙環(huán)[3.2.1.]辛-2-基，雙環(huán)[2.2.2.]辛-2-基，雙環(huán)[2.2.2.]辛-5-烯-2-基，金剛烷基等。
術(shù)語“羥基保護基團”指一種羥基的取代基，其一般用來封閉或保護羥基官能度，同時反應(yīng)在該化合物的其它官能團上進行。這種羥基保護基的例子包括四氫吡喃基，2-甲氧基丙-2-基，1-乙氧乙-1-基，甲氧甲基，β-甲氧基乙氧基甲基，甲硫基甲基，叔丁基，叔戊基，三苯甲基，4-甲氧基三苯甲基，4，4′-二甲氧基三苯甲基，4，4′，4″-三甲氧基三苯甲基，芐基，烯丙基，三甲基硅烷基，叔丁基二甲基硅烷基，和2，2，2-三氯乙氧基羰基等。羥基保護基的種類沒有嚴格限制，只要衍生的羥基對下面的反應(yīng)條件穩(wěn)定，而且在合適的時間可以去除且不干擾分子的其它部分。優(yōu)選的羥基保護基的例子是三甲基硅烷基。羥基保護基的其它例子參見T.W.Greene，“有機合成中的保護基團”(Protective Groups Organic Synthesis)，John Wiley和Sons，NewYork，N.Y.，(第二版，1991)，第2和3章。術(shù)語“保護的羥基”指與一個上述羥基保護基鍵聯(lián)的羥基。
術(shù)語“二去氧”指其中Rx1和Rx2各自為氫的式I化合物。
術(shù)語“抑制”，即一種抑制寄生物或真菌活性的方法，包括停止，阻滯或預(yù)防性阻止或防止其生長或由于寄生物或真菌的存在而產(chǎn)生的任何伴隨的指征。
術(shù)語“接觸”，即本發(fā)明化合物與一種寄生物或真菌接觸，包括本發(fā)明化合物與一種寄生物或真菌結(jié)合或連接，或明顯接觸或相切。但是該術(shù)語不意味著對該方法的任何進一步的限定，例如抑制作用機理，而且這些方法定義為包括本發(fā)明精神，即通過這些化合物的作用和其固有的抗寄生物和抗真菌性質(zhì)來抑制寄生物或真菌活性，或者換句話說，所要求方法中使用的化合物是引起這種抑制作用的原因。
這里使用的術(shù)語“可藥用鹽”指對活生物體基本上沒有毒性的上述結(jié)構(gòu)式化合物的鹽。典型的藥學(xué)上可接受的鹽包括通過本發(fā)明化合物與一種無機或有機酸或無機堿反應(yīng)而制備的那些鹽。這樣的鹽已知為酸加成鹽和堿加成鹽。
一般用來生成酸加成鹽的酸是無機酸，例如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，磷酸等，有機酸例如對甲苯磺酸，甲磺酸，草酸，對-溴苯磺酸，碳酸，琥珀酸，檸檬酸，苯甲酸，乙酸等。這種可藥用鹽的例子是硫酸鹽，焦硫酸鹽，硫酸氫鹽，亞硫酸鹽，亞硫酸氫鹽，磷酸鹽，磷酸一氫鹽，磷酸二氫鹽，偏磷酸鹽，焦磷酸鹽，鹽酸鹽，溴酸鹽，碘酸鹽，乙酸鹽，丙酸鹽，癸酸鹽，辛酸鹽，丙烯酸鹽，甲酸鹽，異丁酸鹽，己酸鹽，庚酸鹽，丙炔酸鹽，草酸鹽，丙二酸鹽，琥珀酸鹽，辛二酸鹽，癸二酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，丁炔-1，4-二酸鹽，己炔-1，6-二酸鹽，苯甲酸鹽，氯代苯甲酸鹽，甲基苯甲酸鹽，二硝基苯甲酸鹽，羥基苯甲酸鹽，甲氧基苯甲酸鹽，鄰苯二甲酸鹽，磺酸鹽，二甲苯磺酸鹽，苯基乙酸鹽，苯基丙烯酸鹽，苯基丁酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，γ-羥基丁酸鹽，乙醇酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，丙磺酸鹽，萘基-1-磺酸鹽，萘基-2-磺酸鹽，扁桃酸鹽等。優(yōu)選的可藥用的酸加成鹽是與無機酸例如鹽酸或氫溴酸生成的那些鹽和與有機酸例如馬來酸或甲磺酸生成的那些鹽。
堿加成鹽包括自無機堿例如氨或堿金屬或堿土金屬氫氧化物衍生的那些鹽，碳酸鹽，碳酸氫鹽等。因此，用于制備本發(fā)明鹽的堿包括氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化銨，碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，氫氧化鈣，碳酸鈣等。鉀鹽和鈉鹽的形式是特別優(yōu)選的。
應(yīng)該明白生成本發(fā)明任何鹽的一部分的具體抗衡離子沒有嚴格的性質(zhì)限定，只要整個鹽是可藥用的，而且，只要該抗衡離子不給整個鹽帶來不期望的性質(zhì)。
式I中R2?；牡湫屠影ǘ嘌蹼s烷基基團取代的苯甲?；嘌蹼s烷基基團例如2-甲氧基乙氧基(p是0，m是1)，2-乙氧基乙氧基(p是0，m是2)，2-(2-乙氧基乙氧基〕乙氧基(p是1，m是2，n是2)，3-(2-乙氧基乙氧基〕丙氧基，4-(2-甲氧基乙氧基〕丁氧基等，或被炔基基團(-C≡C-(C1-C12烷基))取代的苯甲?；?，炔基基團例如丙炔基，丁炔基，己炔基，十一炔基等，或者被順式或反式鏈烯基基團(-CH2＝CH2-(C1-C12烷基)) 例如丙烯基，丁烯基，己烯基，癸烯基等取代的苯甲酰基。
其中R2是下式基團的?；睦?
包括二苯醚類(Z是-O-)，二苯基乙炔類(Z是-C≡C-)，均二苯代乙烯類(Z是-CH＝CH-)，和聯(lián)苯基類(Z是一個鍵)。
二苯醚類基團的例子包括4-(4-丁氧基苯氧基)苯甲?；?，4-(4-己氧基苯氧基)苯甲酰基，4-(4-乙氧基苯氧基)苯甲?；?-(4-苯氧基苯氧基)苯甲?；?，4-[4-4-(4-十二烷氧基苯氧基)苯甲?；?，4-(4-(3-二-甲基氨基丙氧基〕苯氧基)苯甲酰基，等。
二苯基乙炔類和均二苯代乙烯類基團的例子包括4-苯乙烯基苯甲?；?，4-(4-甲氧基苯乙烯基)苯甲酰基，4-(4-丁氧基苯乙烯基)苯甲?；?，4-(苯基乙炔基)苯甲?；?，4-(4-乙氧基苯基乙炔基)苯甲?；?，4-(4-環(huán)己基氧基苯基乙炔基)苯甲?；?，等。
聯(lián)苯基類基團的例子包括4-(4-(丁氧基)苯基〕苯甲?；?，4-(4-(環(huán)丁基甲氧基)苯基)苯甲?；?，4-(4-(環(huán)戊基甲氧基)苯基)苯甲酰基，4-(4-(環(huán)己基乙氧基)苯基)苯甲酰基，4-(4-(己氧基〕苯基)苯甲酰基，4-苯基苯甲?；?，4-(4-(11-氨基-十一烷氧基)苯基)苯甲?；?，4-(4-(11-甲酰氨基-十一烷氧基)苯基)苯甲?；?-(4-(異戊氧基)苯基)苯甲?；?。
其中R4是-O-(CH2)r-W-R5的聯(lián)苯基類基團的例子包括4-(4-(2-(N-環(huán)己基哌啶-4-基)乙氧基)苯基)苯甲酰基，4-(4-(2-(N-己基哌啶-4-基)乙氧基)苯基)苯甲酰基，4-(4-(2-(4-芐基哌啶子基)乙氧基)苯基)苯甲酰基，4-(4-(2-(4-環(huán)己基哌啶子基)乙氧基)苯基)苯甲酰基，等。
其中R4是-Y1-R6的聯(lián)苯基和二苯基醚的例子是4-[4-(苯基乙炔基)苯基]苯甲?；?-[4-(苯基乙炔基)苯氧基]苯甲?；?-[4-(己炔基)苯基]苯甲?；?，4-[4-(苯乙烯基)苯氧基]苯甲酰基，4-[4-[4-[(4-甲基哌啶子基)乙氧基]苯基乙炔基]苯基]苯甲?；?。
其中R4是-O-(CH2)r-W-R5的?；鶊F可以與無機或礦物酸以及有機酸生成哌啶和哌嗪雜環(huán)基團之堿性氨基的酸加成鹽，所述無機或礦物酸例如是鹽酸，氫溴酸，硫酸和磷酸，有機酸例如是磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，甲磺酸，乙酸，氯乙酸，三氟乙酸，苯甲酸，間苯二甲酸，水楊酸，檸檬酸，馬來酸，琥珀酸，丙二酸等。
下面的表1提供了式I環(huán)肽上R2?；钠渌?。
表1R2
表1(續(xù))R2
表1(續(xù))R2
表1(續(xù))R2
表1(續(xù))R2
表1(續(xù))R2
優(yōu)選的酰基R2包括下式基團
其中Z是-C≡C-，-CH＝CH-，-CH2-CH2-，或鍵；A)R4是氫，C1-C12烷基，C1-C12取代的烷基，C2-C12鏈烯基，C2-C12取代的鏈烯基，C2-C12鏈炔基，C2-C12取代的鏈炔基，C1-C12烷氧基，C3-C12環(huán)烷基，C7-C10雙環(huán)烷基，C7-C14三環(huán)烷基，C3-C12環(huán)烷基氧基，萘基，吡啶基，噻吩基，苯并噻吩基，喹啉基或苯基；或B)R4是下列基團取代的苯基氨基，C1-C12烷硫基，鹵素，C1-C12烷基，C2-C12鏈烯基，C2-C12鏈炔基，C1-C12取代的烷基，C2-C12取代的鏈烯基，C2-C12取代的鏈炔基，C1-C12烷氧基，三氟甲基，苯基，取代的苯基，或下式基團-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)，其中m，n和p如上定義；或者C)R4是下列基團取代的C1-C12烷氧基鹵素，C3-C12環(huán)烷基，C7-C10雙環(huán)烷基，C7-C14三環(huán)烷基，C1-C6烷氧基，C2-C12鏈炔基，氨基，C1-C4烷基氨基，二(C1-C4烷基)氨基，甲酰氨基，C2-C12烷酰氨基，或者被式-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)基團取代的苯基，其中m，n和p如上定義；或者D)R4是-O-(CH2)r-W-R5；r是2，3，或4；W是吡咯烷子基，哌啶子基，哌嗪子基；R5是氫，C1-C12烷基，C3-C12環(huán)烷基，芐基或C3-C12環(huán)烷基甲基；或E)R4是-Y1-R6；Y1是-C≡C-或-CH＝CH-；R6是C3-C12環(huán)烷基，C7-C10雙環(huán)烷基，C7-C14三環(huán)烷基，C3-C12環(huán)鏈烯基，萘基，苯并噻唑基，噻吩基，2，3-二氫化茚基，芴基，或者被C1-C12烷硫基，C2-C12鏈烯基，C2-C12鏈炔基，鹵代(C1-C6烷氧基)或式-O-(CH2)r-W-R5基團取代的苯基，其中r，W和R5如上定義；或者R6是式-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)基團取代的苯基，其中m，n和p如上定義；或者F)R4是式-NHC(O)R7基團取代的C1-C12烷氧基；R7是C1-C6烷氧基，或苯基(C1-C6烷氧基)；或者其可藥用的鹽。
最優(yōu)選下式?；鵕2
其中Z是-C≡C-或鍵；或其可藥用的鹽。
下面的表2提供了式I環(huán)肽中的優(yōu)選?；鵕2。
表2R2
表2(續(xù))R2
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是式I化合物，其中R′，R″，R_各自是甲基；Ry1，Ry2，Ry3，Ry4各自是羥基；或其可藥用的鹽。
這些化合物中最為優(yōu)選的是其中Rx1和Rx2是氫的式I化合物；或其可藥用的鹽。
式I化合物可以根據(jù)下面的反應(yīng)路線I而制備。
反應(yīng)路線I
其中
Rnat是天然存在的環(huán)肽側(cè)鏈；R是羥基；Rb是羥基保護基；R′，R″，R_，Rx1，Rx2，Ry1，Ry2，Ry3，Ry4，R，R0，和R2如上文所定義。
上面的反應(yīng)路線I是按反應(yīng)A-C(或A-C_)依次進行的。一旦一個反應(yīng)完成，則中間體化合物可以用本領(lǐng)域已知的方法分離，例如，化合物可以結(jié)晶后過濾收集，或者通過萃取，蒸發(fā)或傾析去除反應(yīng)溶劑。如果需要，在進行反應(yīng)路線下一步反應(yīng)之前可以通過常規(guī)技術(shù)例如結(jié)晶或通過固體載體色譜如硅膠，氧化鋁等將中間體化合物進一步純化。
在反應(yīng)IA中，用本領(lǐng)域已知的方法將式(IA)天然存在的環(huán)肽脫酰化得到式(IB)氨基核心。該反應(yīng)一般通過將該天然存在的環(huán)肽暴露于脫酰酶，應(yīng)用酶?；饔眠M行。脫酰酶可以從微生物猶他游動放線菌(Actinoplanes utahensis)獲得，并且基本上根據(jù)這里引入作為參考的美國專利No.4293482和4304716中的說明而使用。脫酰酶也可以從假單孢菌(Pseudomonas)獲得。脫酰作用可以通過用猶他游動放線菌或假單孢菌全細胞或其粗產(chǎn)物酶或純化的酶或該酶的固定化形式進行。參見歐洲專利申請No.0460882(1991-12-11)?？梢杂米髌鹗嘉锏奶烊淮嬖诘沫h(huán)肽的例子包括脫水簕鉤內(nèi)酯(棕櫚酰側(cè)鏈)，四氫心形海膽蛋白B(硬脂酰側(cè)鏈)，mulundocandin(支化的C15側(cè)鏈)，L-671329(C16支化的側(cè)鏈)，S31794/F1(十四酰基側(cè)鏈)，sporiofungin(C15支化的側(cè)鏈)，F(xiàn)R901379(棕櫚酰側(cè)鏈)等。優(yōu)選的天然存在的環(huán)肽是心形海膽蛋白B(一種式(IA)化合物，其中R′，R″，R_各自是甲基，，Rx1，Rx2各自是羥基，Ry1，Ry2，Ry3，Ry4各自是羥基，R是羥基，R2是亞油?；?。
在反應(yīng)IB中，得到的氨基核心然后用本領(lǐng)域已知的方法再酰化得到其中R2是如上定義的?；氖絀化合物。
例如，氨基核心可以通過與合適的取代的酰鹵反應(yīng)而被?；?，優(yōu)選存在酸清除劑例如一種叔胺如三乙胺。反應(yīng)一般在大約-20℃-大約25℃溫度下進行。反應(yīng)的典型的溶劑包括極性質(zhì)子惰性溶劑例如二噁烷或二甲基甲酰胺。對溶劑的選擇并不嚴格，只要使用的溶劑對正在進行的反應(yīng)是惰性的，而且反應(yīng)物能夠充分溶溶解以促進所期反應(yīng)。
氨基核心也可以通過在偶聯(lián)劑存在下與合適的取代的羧酸反應(yīng)而被?；５湫偷呐悸?lián)劑包括二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)，N，N′-碳酰二咪唑，雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(BOP-Cl)，N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)，苯并三唑-1-基氧三吡咯烷磷鎓六氟磷酸鹽(PyBOP)等。
另外，氨基核心可以用羧酸(RCOOH)的活性酯?；?，例如式R2-COOH羧酸的對硝基苯酯，2，4，5-三氯苯酯，羥基苯并三唑一水合物的酯(HOBT.H2O)，五氟苯酚酯，N-羥基琥珀酰亞胺酯等。優(yōu)選的?；糠质荝2COOH羧酸的活性酯，例如2，4，5-三氯苯酯和HOBT酯。反應(yīng)一般在質(zhì)子惰性溶劑中在大約0℃-大約30℃的溫度下反應(yīng)1-65小時。當在大約15℃-大約30℃溫度下進行時，反應(yīng)一般在大約24-48小時后完成。用于該反應(yīng)的典型的溶劑是四氫呋喃和二甲基甲酰胺或這些溶劑的混合物。氨基核心一般以相對于活性酯的等摩爾比例或者稍微過量于氨基核心的量使用。
在反應(yīng)IC中，式(IC)化合物通過與合適的取代的磷酸烷基酯或苯酯反應(yīng)而被磷酸化得到其中R0是-P(O)2OH-R1，R1是C1-C6烷氧基或苯氧基的式I化合物，或者與合適的取代的膦酸烷基酯或苯酯反應(yīng)得到其中R0是P(O)2OH-R1，R1是C1-C6烷基(一種合適的取代的苯基或芐基部分)的式I化合物。反應(yīng)在存在有一種堿的條件下進行，所述堿例如三甲基硅烷醇鋰(LiOTMS)，雙(三甲基硅烷基)氨化鋰(LHMDS)，吡啶等。反應(yīng)一般在質(zhì)子惰性溶劑如四氫呋喃和二甲基甲酰胺中在大約-30℃-大約0℃的溫度下進行至多1小時。當在這些條件下進行時，反應(yīng)一般在大約15分鐘內(nèi)完成。磷酸酯或膦酸酯反應(yīng)物一般在等摩爾或稍過量堿的存在下以相對于氨基核心的等摩爾比例至大約1摩爾過量的量使用。帶有未保護的胺化的羥基(Rx1和Rx2)的氨基核心的磷酸化作用一般在大約-30℃-大約-15℃的溫度下進行。
或者，在反應(yīng)(IC′)中，其中Rx1和/或Rx2是羥基的式(IC)?；暮诵目扇芜x地用本領(lǐng)域已知的方法用羥基保護基保護。例如，一般情況下，反應(yīng)在相互惰性的溶劑中，在大約0℃-大約40℃的溫度范圍內(nèi)，存在催化劑下，使式(IC)化合物與合適的羥基保護基結(jié)合，反應(yīng)大約進行1-5小時。羥基保護基的用量一般是大約相對于式(IC)化合物等摩爾比至100摩爾過量。優(yōu)選大摩爾過量。合適的催化劑包括強酸例如對甲苯磺酸，樟腦磺酸(CSA)，鹽酸，硫酸，三氟乙酸等。適用于該反應(yīng)的一般溶劑包括任何有機溶劑例如二噁烷。溶劑的選擇不嚴格，只要使用的溶劑對正在進行的反應(yīng)是惰性的，而且反應(yīng)物足以被溶解以促進所需反應(yīng)。反應(yīng)優(yōu)選在大約20℃-大約30℃的溫度范圍內(nèi)進行大約2-4小時。沒有必要保護式(IC)二去氧化合物，即其中Rx1和Rx2是氫的式(IC)化合物。
如上文反應(yīng)IC的說明進行反應(yīng)IC″。
在反應(yīng)IC_中，根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法去除用來保護上面反應(yīng)IC′中胺化的羥基部分的羥基保護基，得到所需式I化合物。例如，保護基可以通過與路易斯酸在相互惰性的有機溶劑如二氯甲烷中反應(yīng)而被去除。路易斯酸的例子包括三甲基甲硅烷基溴，三氟化硼乙醚化物等。反應(yīng)一般在大約0℃-大約40℃的溫度下進行，優(yōu)選在大約20℃-大約30℃的溫度下進行。優(yōu)選的路易斯酸是三氟化硼乙醚化物。
用來制備本發(fā)明化合物的環(huán)肽可以通過發(fā)酵已知的微生物而制備。例如，其中R′，R″和R_是甲基，RX1和RX2是羥基，RY1，RY2，RY3，RY4是羥基，R是羥基的式(IB)環(huán)肽(相應(yīng)于A-30912A環(huán)形核心)可以使用這里引入作為參考的Abbott等的美國專利登記號No.4293482中詳細說明的方法制備。其中R′，R″和R_是甲基，RX1是羥基，Rx2是氫，RY1，RY2，RY3，RY4是羥基，R是羥基的式(IB)環(huán)肽(相應(yīng)于A-30912B環(huán)形核心)可以使用這里引入作為參考的Abbott等的美國專利登記號No.4299763中詳細說明的方法制備。其中R′，R″和R_是甲基，RX1和RX2是氫，RY1，RY3和RY4是羥基，RY2是氫，R是羥基的式(IB)環(huán)肽(相應(yīng)于A-30912D環(huán)形核心)可以使用這里引入作為參考的Abbott等的美國專利登記號No.4299762中詳細說明的方法制備。脫水簕鉤內(nèi)酯可以使用這里引入作為參考的Mizuno等的美國專利登記號No.3978210中詳細說明的方法制備。其中R′是-CH2C(O)NH2，R″是甲基，和R_是氫，RX1，RX2，Rx2，RY3，RY4是羥基，R是羥基的式(IB)環(huán)肽可以通過將用這里引入作為參考的Shieh-Shung等的美國專利登記號No.5198421中詳細說明的方法制備的環(huán)肽脫?；苽?。
式I的二去氧化合物通過去除芐基化和胺化的羥基(分別是RX2和RX1)而制備。羥基可以通過用一種強酸和一種還原劑在-5℃至70℃之間的溫度下在合適的溶劑中處理式I未二去氧的化合物而被去除。典型的強酸包括三氯乙酸，三氟乙酸或三氟化硼乙醚化物。優(yōu)選的強酸是三氟乙酸。典型的還原劑包括氰基硼氫化鈉或三乙基硅烷。優(yōu)選的還原劑是三乙基硅烷。合適的溶劑包括二氯甲烷，氯仿或乙酸，優(yōu)選二氟甲烷。強酸應(yīng)該以每摩爾底物2-60mol的量存在，還原劑應(yīng)該以每摩爾底物2-60mol的量存在。該方法使選擇性去除胺化的和芐基化的羥基。
R2-COOH前體酸通過水解式R2-CN的腈或式R2-COO(C1-C4烷基)的酯而制備。該腈和酯中間體可以用本領(lǐng)域已知的方法制備。
例如，其中R2是烷氧基芳基部分的腈和酯中間體可以用下面說明的方法A或方法B制備。
方法A向含有1當量堿例如叔丁醇鉀或碳酸鉀和1當量羥基芳基化合物的混合物的200-300ml乙腈中加入1當量烷基溴化物，碘化物或?qū)妆交撬嵬榛?。所得反?yīng)混合物回流大約6小時后真空濃縮得一殘余物。該殘余物溶解于乙醚和2N氫氧化鈉溶液的混合物中。分離各層，有機層用硫酸鎂干燥，過濾，干燥，得到所需烷氧基芳基產(chǎn)物。
方法B室溫下10分鐘內(nèi)向含有1當量羥基芳基化合物，1當量烷基醇和1當量三苯基膦的混合物的200-300ml四氫呋喃中滴加1當量偶氮二甲酸二乙酯。大約17小時后真空去除溶劑得一殘余物。該殘余物溶解于乙醚中。所得混合物用2N氫氧化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到一產(chǎn)物后從乙醚/戊烷混合物中結(jié)晶，或者，如果該產(chǎn)物包含叔胺，則生成鹽酸鹽，并從甲醇/乙酸乙酯混合物中結(jié)晶。
使用下面的方法C可以制備其中R2是鏈炔基或鏈烯基芳基基團的腈和酯中間體。
方法C氮氣下向含有1當量芳基溴化物，碘化物或三氟甲磺酸共香酯的乙腈溶液(600ml/0.1mol芳基反應(yīng)物)中加入含有2當量三乙胺，0.05當量二氯化鈀，0.1當量三苯基膦，0.025當量碘化亞銅和1當量炔或2當量烯烴的混合物，反應(yīng)混合物回流大約17小時后真空去除溶劑得一殘余物。該殘余物溶在300ml乙醚中成漿狀物后過濾去除固體。所得濾液用1N鹽酸溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后干燥，得到所需產(chǎn)物。
使用下面的方法D可以制備其中R2是三聯(lián)苯基的酯中間體。
方法D1.生成硼酸反應(yīng)物向冷的(-78℃)1當量芳基鹵化物的四氫呋喃溶液中加入丁基鋰(1.2當量)。大約15分鐘后，加入2當量硼酸三異丙酯。大約10分鐘后，將反應(yīng)混合物升至室溫，然后加入水，再加入1N鹽酸溶液終止反應(yīng)。分離各層，真空濃縮有機層得到一固體。過濾收集固體后用己烷洗滌，得到純的硼酸產(chǎn)物。2.生成三聯(lián)苯酯向含有1當量芳基硼酸，1.5當量碳酸鉀和1當量4-碘代苯甲酸甲酯(或碘代苯甲酸三氯苯酯)混合物的充入氮氣的甲苯中加入四(三苯基膦)鈀(0.03當量)。反應(yīng)混合物回流大約7小時后傾析去除碳酸鉀并真空干燥得到一殘余物。該殘余物在乙腈中研制后過濾得到所需固體產(chǎn)物。
上述芳基腈或酯可以通過使用下面的方法E或F水解轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羧酸。
方法E芳基腈溶解于乙醇和過量的50％氫氧化鈉溶液中，回流大約2小時，向所得反應(yīng)混合物中加入水直到有固體沉淀生成。過濾收集該固體，加入到二噁烷/6N鹽酸混合物中。所得混合物回流大約17小時。當反應(yīng)基本完全時加入水結(jié)晶羧酸產(chǎn)物，然后過濾收集并真空干燥。
方法F向芳香酯的甲醇溶液中加入過量2N氫氧化鈉溶液，所得溶液回流大約5小時后加入過量鹽酸酸化。向所得反應(yīng)混合物中加入水得到固體沉淀(羧酸)。過濾收集該羧酸并真空干燥。
這些羧酸可以利用下面的方法G轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的2，4，5-三氯代苯酯。然后這些活性酯按上面反應(yīng)路線IC所描述的方法被用來?；被?。
方法G將含有1當量芳基羧酸，1當量2，4，5-三氯代苯酚，和1當量N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)混合物的二氯甲烷溶液攪拌大約17小時后過濾。濃縮濾液得到一殘余物。該殘余物溶解于乙醚，過濾，加入戊烷直到開始結(jié)晶。過濾收集結(jié)晶產(chǎn)物并真空干燥。
下面的制備例和實施例進一步說明怎樣合成本發(fā)明化合物。術(shù)語熔點，質(zhì)子核磁共振譜，質(zhì)譜，紅外光譜，紫外光譜，元素分析，高效液相色譜，和薄層色譜分別縮寫為“m.p”，“NMR”，“MS”，“IR”，“UV”，“Analysis”，“HPLC”，和“TLC”。另外紅外光譜中列出的最大吸收值只是所感興趣的那些而不是所發(fā)現(xiàn)的全部的最大吸收峰。
與NMR譜相關(guān)使用了下面的縮寫“s”是單峰，“d”是雙峰，“dd”是雙重雙峰，“t”是三峰，“q”是四重峰，“m”是多重峰，“dm”是多重雙峰，“br.s”，“br.d”，“br.t”和“br，m”分別是寬單峰，寬雙峰，寬三峰，和寬多峰?！癑”表示以赫茲表示的耦合常數(shù)(Hz)。除非另有說明，NMR數(shù)據(jù)指化合物的游離堿。
核磁共振譜使用General Electric QE-300 300MHz儀獲得。化學(xué)位移以(δ)值表示(以三甲基硅烷作參照，每百萬低磁場位移份數(shù))。
制備例1基本上根據(jù)上文詳細說明的方法A制備其中R2是烷氧基芳基部分的下面的腈和酯中間體。
表A
表A(續(xù))
制備例2基本上根據(jù)上文詳細說明的方法B制備其中R2是烷氧基芳基部分的下面的腈和酯中間體。
表B
制備例3基本上根據(jù)上文詳細說明的方法C制備其中R2是鏈炔基或鏈烯基芳基部分的下面的酯中間體。
表C
表C(續(xù))
制備例4基本上根據(jù)上文詳細說明的方法D制備其中R2是三聯(lián)苯基部分的下面的酯中間體。
表D.1
表D.2
制備例5基本上根據(jù)上文詳細說明的方法G制備下面活化酯。
表6
表G(續(xù))
表G(續(xù))
表G(續(xù))
實施例1環(huán)肽核的N-酰化作用下面表3中列出的N-?；h(huán)肽衍生物通過將心形海膽蛋白B(A-30912A)核(其中R′，R″，R_各自是甲基，，Rx1和Rx2各自是羥基，Ry1，Ry2，Ry3，Ry4各自是羥基，R是羥基的式IB化合物)，和制備例6中描述的活性酯(2，4，5-三氯苯酚酯)中間體溶解于25-50ml二甲基甲酰胺而制備。所得反應(yīng)混合物在室溫攪拌大約17-65小時后真空去除溶劑得到一殘余物。將該殘余物溶于乙醚成漿狀物，過濾收集，用二氯甲烷洗滌后溶解于甲醇或1∶1(v/v)乙腈/水混合物。所得溶液進行反相HPLC(C18；洗脫劑是含有0.5％一代磷酸銨的20-40％乙腈水溶液(w/v)；20ml/min.；230nm)。去除沒有反應(yīng)的A30912A核后用乙腈水溶液洗脫劑從柱子上洗脫下來所需要的產(chǎn)物。合并含有所需產(chǎn)物的級分后真空濃縮或冷凍干燥得到所需?；暮?。產(chǎn)物可以用反相HPLC(C18；洗脫劑是含有0.5％一代磷酸銨的40％乙腈水溶液(w/v)；2ml/min.；230nm)或用MS(FAB)分析。
例如下面的表3II中列出的化合物基本上根據(jù)該方法制備，使用溶解于8.5L二甲基甲酰胺的348.1g(60.2mmol)A30912A核，26.0g(48.2mmol)[(4″-戊基氧)-1，1′4′，1″-三聯(lián)苯]-4-羧酸的2，4，5-三氯苯酚酯。所得反應(yīng)混合物反應(yīng)大約48小時后真空濃縮，并用HPLC純化得到18g 3II化合物。MS(FAB)1140.5103(M+1).
基本上根據(jù)上述方法制備化合物A-PP(下面表3列出)。
表3
*(m-1)+[Na]+；**(m+1)；***m+[Na]+；↑m+1；↑↑m+[Li]+.
表3(續(xù))
*[m-1)+[Na]+；**(m+1)；***m+[Na]+；↑m+1；↑↑m+[Li]+.
表3(續(xù))
*(m-1)+[Na]+；**(m+1)；***m+[Na]+；↑m+1；↑↑m+[Li]+.表3(續(xù))
*(m-1)+[Na]+；**(m+1)；***m+[Na]+；↑m+1；↑↑m+[Li]+.
實施例2二去氧西洛芬凈向10.00g(9.71mmol)西洛芬凈的100ml二氯甲烷懸浮液中加入溶解于50ml二氯甲烷的96ml(602mmol)三乙基硅烷溶液。然后，在15分鐘內(nèi)緩慢加入溶解于50ml二氯甲烷的46.4ml(602mmol)三氟乙酸。所得反應(yīng)物溶液在室溫攪拌大約2小時后真空濃縮得到一殘余物。該殘余物用乙醚研磨后用反相HPLC(C18；梯度洗脫劑是10-20％乙腈水溶液(v/v)；500psi)純化。合并含有所需產(chǎn)物的級分，真空濃縮后從對二噁烷中冷凍干燥得到所需標題化合物。產(chǎn)率6.66g(68.7％)。MS(FAB)C49H72N7O15計算值998.5086；實測值998.512；UVλ(EtOH)nm(ε)202.60(61012)，256.20(18569)實施例3制備二去氧化合物，其中R′， R″和R_各自是甲基，Rx1和Rx2各自是羥基，Ry1，Ry2，Ry3，Ry4各自是羥基，R是羥基，R2是表3II列出的?；鶊F向250ml二氯甲烷中的5g(4.4mmol)表3II化合物和17ml三氟乙酸的混合物中加入35ml三乙基硅烷。用HPLC(C18；洗脫劑是55％乙腈；2ml/min.；280nm；RT(起始物)＝4.19min；RT(產(chǎn)物)＝6.40min.)監(jiān)測反應(yīng)基本完成時真空濃縮反應(yīng)混合物得到一固體。該固體溶于100ml 50％丙酮水溶液成漿狀物后通過將混合物調(diào)節(jié)至大約pH7而溶解。產(chǎn)物溶液倒入大體積水中(大約1升)，結(jié)果沉淀出白色固體。該固體通過燒結(jié)玻璃板漏斗過濾，乙醚洗滌后在55℃真空干燥得到3.718g標題化合物。用甲醇沖洗漏斗收集殘留固體，真空干燥，另外得到0.154g標題化合物。產(chǎn)率3.872g(79％)。MS(FAB)m/e 1108.7(M)HPLC(C18；洗脫劑是55％乙腈；2ml/min.；280nm；RT＝6.40min.)
實施例4制備二去氧環(huán)己肽類化合物基本上根據(jù)實施例3詳細說明的方法制備下面的二去氧化合物，使用指定量的式IC化合物，其中R′，R″和R_是甲基，Rx1和Rx2是羥基，Ry1，Ry2，Ry3，Ry4是羥基，R是羥基，R2如表中指定，使用三乙基硅烷(TES)和三氟乙酸(TFA)。
表4
實施例5制備化合物，其中R′，R″和R_各自是甲基，Rx1和Rx2各自是羥基，Ry1，Ry2，Ry3，Ry4各自是羥基，R0是膦酸乙酯，R2是表3II指定的?；鶊FA.保護室溫下向50ml二噁烷中的2.00g(1.75mmol)表3II化合物的溶液中加入25ml(175mmol)2-(三甲基甲硅烷基)乙醇和對-甲苯磺酸(15mol％)。所得反應(yīng)混合物在室溫反應(yīng)大約3小時。根據(jù)HPLC監(jiān)測反應(yīng)基本上完全時用固體碳酸氫鈉終止反應(yīng)并過濾，用反相HPLC(50％乙腈/50％水；50ml/min.；280nm)從濾液中分離所需標題化合物。B.生成膦酸乙酯衍生物向10ml四氫呋喃中的234.1mg(0.191mmol)實施例5A標題化合物的冷溶液(0℃)中滴加0.21ml(0.210mmol)1.0M雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(LHMDS)的己烷溶液。反應(yīng)混合物攪拌大約20分鐘后滴加24.5μl(0.223mmol)乙基膦酸二氯化物。反應(yīng)混合物攪拌大約30分鐘，用1ml水終止后真空濃縮得到白色固體。產(chǎn)量42mg。HPLC(洗脫劑是50％乙腈/50％水；50ml/min.；280nm；)RT＝1.37C.去保護向20ml二氯甲烷中的40.0mg(0.028mmol)實施例5B標題化合物的混合物中滴加35μl(0.28mmol)三氟化硼乙醚化物。反應(yīng)混合物反應(yīng)大約30分鐘后用1.0ml水終止，生成白色沉淀。反應(yīng)混合物用乙醚研磨后過濾得到淺黃色固體。產(chǎn)量12mg。MS(FAB)1238.6(M+Li)。
實施例6制備化合物，其中R′，R″和R_各自是甲基，Rx1和Rx2各自是羥基，Ry1，Ry2，Ry3，Ry4各自是羥基，R0是膦酸甲酯，R2是表3II指定的酰基基團A.生成膦酸甲酯衍生物基本上根據(jù)實施例5B詳細說明的方法制備小標題化合物，使用271.1mg(0.221mmol)實施例.5A標題化合物，0.24ml(0.24mmol)1.0MLHMDS的己烷溶液和10ml四氫呋喃中的35.3mg(0.266mmol)甲基膦酸二氯化物得到40mg粗產(chǎn)物，不用進一步純化即可使用。B.去保護基本上根據(jù)實施例5C詳細說明的方法制備小標題化合物，使用實施例6A分離的化合物和35μl(0.28mmol)三氟化硼乙醚化物得到白/灰色固體。MS(FAB)1200.5(M-H2O)。
實施例7制備化合物，其中R′R″和R_各自是甲基，Rx1和Rx2各自是羥基，Ry1，Ry2，Ry3，Ry4各自是羥基，R0是膦酸苯酯，R2是表3II指定的?；鶊FA.生成膦酸苯酯衍生物基本上根據(jù)上面實施例5B詳細說明的方法制備小標題化合物，使用359.6mg(0.294mmol)實施例5A標題化合物，0.333ml(0.323mmol)1.0M LHMDS的己烷溶液和50μl苯基膦酸二氯化物得到52mg粗產(chǎn)物，不用進一步純化即可使用。B.去保護基本上根據(jù)實施例5C詳細說明的方法制備小標題化合物，使用實施例6A分離的化合物和361μl三氟化硼乙醚化物得到亮黃色固體。產(chǎn)量32mgMS(FAB)1262.4(M-H2O)。
實施例8制備化合物，其中R′，R″和R_各自是甲基，Rx1和Rx2各自是氫，Ry1，Ry2，Ry3，Ry4各自是羥基，R0是磷酸異丙酯，R2是表3II指定的?；鶊FA.二氯磷酸異丙酯氮氣下向5ml四氯化碳中的1.55g(16.6mmol)亞磷酰氯的溶液中加入1.28ml(16.6mmol)異丙醇，結(jié)果使溫度升高。必要時使用冰浴使溫度保持在20℃和35℃之間。所得反應(yīng)混合物在氮氣下室溫反應(yīng)大約7小時。所得混合物真空濃縮得一澄清的油狀物。產(chǎn)量1.9g(65％)。B.生成磷酸異丙酯衍生物向10ml四氫呋喃中的0.5g(0.45mmol)實施例3標題化合物的冷溶液(0℃)和54μl(0.54mmol)三甲基硅烷醇鋰(LiOTMS)中加入88mg(0.5mmol)實施例8A小標題化合物。反應(yīng)混合物攪拌大約10分鐘。向反應(yīng)混合物中加入另外的LiOTMS直到混合物pH為堿性。當根據(jù)HPLC監(jiān)測反應(yīng)基本上完全后用水終止反應(yīng)，攪拌大約1小時后真空濃縮得到黃色固體。該固體用HPLC(洗脫劑是45％乙腈/45％水/10％三氟乙酸(1％水溶液))純化得到白色固體。產(chǎn)量105mg。MS(FAN)1230.4(M+)實施例9制備化合物，其中R′，R″和R_各自是甲基，Rx1和Rx2各自是氫，Ry1，Ry2，Ry3，Ry4各自是羥基，R0是磷酸丁酯，R2是表3II指定的酰基基團A.二氯磷酸丁酯基本上根據(jù)實施例8A詳細說明的方法制備所需的小標題化合物，使用1.25ml(13.5mmol)亞磷酰氯，5ml四氯化碳中的1g(13.5mmol)丁醇，得無色油狀物。B.生成磷酸丁酯衍生物基本上根據(jù)實施例8B詳細說明的方法制備所需的小標題化合物，使用0.5g(0.45mmol)實施例3標題化合物，LiOTMS和95mg(0.50mmol)實施例9A小標題化合物得到黃色固體。該固體用反相HPLC(梯度洗脫劑是45％乙腈/45％水/10％三氟乙酸(1％水溶液)至50％乙腈/40％水/10％三氟乙酸(1％水溶液))純化得到126mg所需產(chǎn)物。MS(FAN)1244.4(M+)實施例10制備化合物，其中R′，R″和R_各自是甲基，Rx1和Rx2各自是氫，Ry1，Ry2，Ry3，Ry4各自是羥基，R0是磷酸甲酯，R2是表3II列出的?；鶊F向5ml四氫呋喃中的500mg(0.45mmol)實施例3標題化合物和0.5ml(0.5mmol)TiOTMS的混合物中加入0.075ml(0.75mmol)二氯磷酸甲酯，得到不溶解的固體物質(zhì)。用HPLC(洗脫劑是70％乙腈；2ml/min.；280nm；)監(jiān)測反應(yīng)，向反應(yīng)混合物中加入另外的0.7ml TiOTMS和0.02ml二氯磷酸甲酯，當用HPLC(洗脫劑是含有0.1％三氟乙酸的50％乙腈；2ml/min.；280nm；)監(jiān)測反應(yīng)基本完成時，用HPLC(洗脫劑是含有0.1％三氟乙酸的40％乙腈；90ml/min.；280nm；)分離所需化合物。合并含有所需化合物的級分并真空濃縮得到232mg標題化合物(純度81％，HPLC)。該化合物用HPLC(梯度洗脫劑是30％→35％→40％含有0.1％三氟乙酸的乙腈；90ml/min.；280nm；)純化得到109mg標題化合物(94％純度)MS(FAB)m/e 1202.6(M+)實施例11制備化合物，其中R′，R″和R_各自是甲基，Rx1和Rx2各自是氫，Ry1，Ry2，Ry3，Ry4各自是羥基，R0是膦酸己酯，R2是表3II指定的酰基基團向5ml四氫呋喃中的1g(0.902mmol)實施例3標題化合物的冷混合物(0℃)中滴加1.35ml 1MLHMDS的四氫呋喃溶液(1.35mmol)。所得反應(yīng)混合物攪拌大約30分鐘后，加入309μl(1.804mmol)二氯磷酸己酯。使反應(yīng)混合物升至室溫后加入水。真空濃縮所得反應(yīng)混合物至干得到所需標題化合物。
實測值1262.5979(M+Li)。
實施例12制備化合物，其中R′，R″和R_各自是甲基，Rx1和Rx2各自是氫，Ry1，Ry2，Ry3，Ry4各自是羥基，R0是膦酸甲酯，R2是表3II指定的?；鶊F基本上根據(jù)實施例11詳細說明的方法制備標題化合物，使用221.9mg(0.200mmol)實施例3標題化合物和0.240ml 1MLHMDS的己烷溶液(0.240mmol)和20ml四氫呋喃中的35mg(0.26mmol)甲基膦酸二氯化物。產(chǎn)量44mg。MS(FAN)1192.2(M+Li)實施例13制備化合物，其中R′，R″和R_各自是甲基，Rx1和Rx2各自是羥基，Ry1，Ry2，Ry3，Ry4各自是羥基，R0是磷酸甲酯，R2是表3II指定的?；鶊FA.生成磷酸甲酯衍生物氮氣下向5ml四氫呋喃中的400mg(0.32mmol)實施例5A小標題化合物和0.36ml(0.36mmol)LiOTMS(1M二氯甲烷溶液)的冷混合液(0℃)中加入0.04ml(0.4mmol)二氯磷酸甲酯。當用HPLC(洗脫劑是80％乙腈；2ml/min.；280nm；)監(jiān)測反應(yīng)基本完成時，向混合物中加入幾份氫氧化鋰。用HPLC(洗脫劑是含有0.1％三氟乙酸的60％乙腈；90ml/min.；280nm；)分離所需化合物。合并含有所需化合物的級分并真空濃縮得到129.8mg小標題化合物。產(chǎn)率30％HPLC(洗脫劑是含有0.1％三氟乙酸的65％乙腈；2ml/min.；280nm)RT＝4.28min.C.去保護向3ml二氯甲烷中的118mg(0.09mmol)實施例13A小標題化合物的冷混合物(0℃)中加入35μl(0.28mmol)三氟化硼乙醚化物。反應(yīng)混合物反應(yīng)大約10分鐘后用幾滴水終止，生成白色沉淀。反應(yīng)混合物真空濃縮得到一殘余物，該殘余物在乙醚中呈漿狀物，然后過濾得到固體。真空干燥。所得產(chǎn)物用HPLC(洗脫劑是含有1％三氟乙酸的50％乙腈；2ml/min.；280nm；RT＝3.92min)測定是92％的純度。產(chǎn)量88mg(80％)。MS(FAB)1216.4(M-H2O)。
1256.3(M+Na)。
實施例14制備化合物，其中R′，R″和R_各自是甲基，Rx1和Rx2各自是羥基，Ry1，Ry2，Ry3，Ry4各自是羥基，R0是磷酸乙酯，R2是表3II指定的?；鶊FA.生成磷酸乙酯衍生物氮氣下向5ml四氫呋喃中的400mg(0.32mmol)實施例5A小標題化合物和0.36ml(0.36mmol)LiOTMS(1M二氯甲烷溶液)的冷混合液(0℃)中加入0.47ml(0.4mmol)二氯磷酸乙酯。當用HPLC(洗脫劑是80％乙腈；2ml/min.；280nm；)監(jiān)測反應(yīng)基本完成時，向混合物中滴加大約0.5ml水。用HPLC(洗脫劑是含有0.1％三氟乙酸的60％乙腈；90ml/min.；280nm；)分離所需化合物。合并含有所需化合物的級分并真空濃縮得到殘余物，該殘余物在乙醚中呈漿狀物，然后過濾得到67.8mg固體。所得產(chǎn)物用HPLC(洗脫劑是含有0.1％三氟乙酸的65％乙腈；2ml/min.；280nm；RT＝5.99min.)測定是71％的純度。C.去保護基本上根據(jù)實施例13B詳細說明的方法制備所需標題化合物，使用二氯甲烷中的67.8mg實施例14A小標題化合物和0.1ml(0.81mmol)三氟化硼乙醚化物。所得產(chǎn)物用HPLC(洗脫劑是含有0.1％三氟乙酸的50％乙腈；2ml/min.；280nm；RT＝5.85min.)測定是89％的純度。產(chǎn)量51mg。MS(FAB)1230.3(M-H2O)。
式I化合物具有比先前已知的N-?；h(huán)肽殺真菌化合物改進的性質(zhì)。例如，本發(fā)明化合物具有提高的口服生物利用度，這是全身殺真菌化合物的一個重要的性質(zhì)。另外，本發(fā)明化合物具有相對于先前已知的化合物之提高的殺真菌活性和提高的水溶性。
式I化合物具有殺真菌和殺寄生物活性。例如，式I化合物抑制多種感染真菌的生長，這些真菌包括假絲酵母屬(Candida spp.)，如白色假絲酵母(C.albicans)，近平滑假絲酵母(C.parapsilosis)，克魯斯氏假絲酵母(C.krusei)，光滑假絲酵母(C.glabrata)，或熱帶假絲酵母(C.tropicalis)，葡萄牙假絲酵母(C.lusitaniae)；球擬酵母屬(Torulopusspp.)，如光滑球擬酵母(T.glabrata)；曲霉屬(Aspergillus)，如煙曲霉(A.fumigatus)；組織胞漿菌屬(Histoplasma spp.)，如莢膜組織胞漿菌(H.capsulatum)；隱球酵母屬(Cryptococcus spp.)，如新型隱球酵母(C.neoformans)；芽生菌屬(Blastomyces spp.)，如皮炎芽生菌(B.dermatitidis)；鐮孢屬(Fusarium spp.)；發(fā)鮮菌屬(Trichophytonspp.)；Pseudallescheria boydii；粗球孢菌(Coccidioides immitis)，Sporothrix schenchii等。
試驗化合物的殺真菌活性通過使用標準瓊脂稀釋試驗或圓盤-擴散試驗獲得化合物的最小抑制濃度(MIC)而體外測定。然后在體內(nèi)(小鼠)試驗化合物，測定試驗化合物控制全身真菌感染的有效劑量。
因此，試驗下面化合物抗白色假絲酵母的殺真菌活性。
表5抗白色假絲酵母的最小抑制活性實施例序號MIC(μg/ml)5C 0.3126B 1.257B 2.58B ＞809B ＞8010 0.312
11 1.2512 0.03913B 0.62514B 0.625另外體內(nèi)(小鼠)試驗下面化合物控制全身真菌感染(白色假絲酵母)的有效劑量。
表5ED50(小鼠)實施例序號MIC(μg/ml)5C 1.256B 1.587B ＞2.58B 1.029B 0.3910 0.4711 0.31212 0.7913B 1.8614B 1.38本發(fā)明化合物也抑制某些生物體的生長，這些生物體是造成免疫抑制個體內(nèi)的機會感染的主要原因。例如，本發(fā)明化合物抑制卡氏肺囊蟲(Pneumocystis carinii)的生長，該囊蟲是艾滋病和其它免疫缺陷患者間質(zhì)性漿細胞肺炎(PCP)的成因生物體。被式I化合物抑制的其它原蟲包括瘧原蟲屬(Plasmodium spp.)，利什曼原蟲屬(Leishmania spp.)，錐體蟲屬(Trypanosoma spp.)，Cryptosporidium spp.，等孢蟲屬(Isospora spp.)，圓孢藻屬(Cyclospora spp.)，毛滴蟲屬(Trichomonasspp.)，微孢子蟲屬(Microsporidiosis spp.)，等等。
式I化合物在體內(nèi)和體外是有活性的，并且對抗全身真菌感染或真菌皮膚感染是有用的。因此，本發(fā)明提供了一種抑制真菌活性的方法，包括使式I化合物或其可藥用的鹽與真菌接觸。優(yōu)選的方法包括抑制白色假絲酵母或煙曲霉活性。本發(fā)明進一步提供了一種治療真菌感染的方法，包括對需要治療的宿主給予有效量的式I化合物或其可藥用的鹽。優(yōu)選的方法包括治療白色假絲酵母或煙曲霉感染。
有關(guān)殺真菌活性，術(shù)語“有效量”指能夠抑制真菌活性的本發(fā)明化合物的量。給藥劑量根據(jù)一些因素而變化，例如感染的性質(zhì)和嚴重程度，宿主的年齡和一般健康條件，以及宿主對殺真菌劑的耐受力。具體劑量服法可以根據(jù)這些因素而變化，并且可以在一天內(nèi)以單一日劑量或多劑量給藥。給藥可以持續(xù)大約2-3天至大約2-3周或更長時間。典型的日劑量(單一劑量或分開劑量給藥)的劑量水平是大約0.01mg/kg-大約100mg/kg(本發(fā)明活性化合物重量/體重)。優(yōu)選的日劑量一般是大約0.1mg/kg-大約60mg/kg，理想劑量是大約2.5mg/kg-大約40mg/kg。
本發(fā)明也提供了用于給藥本發(fā)明殺真菌化合物的藥物制劑。因此本發(fā)明也提供含有一種或幾種可藥用載體，稀釋劑或賦形劑和權(quán)利要求1化合物的藥物制劑。這些制劑中活性成分占制劑重量的0.1％-99.9％，一般為大約10％-大約30％重量。 可藥用”指載體，稀釋劑或賦形劑與制劑的其它成分相容，而且對其受藥者無害。
式I化合物可以腸胃外給藥例如肌內(nèi)，皮下，或腹膜內(nèi)注射，或經(jīng)鼻給藥，或口服方式給藥。除這些給藥方法外，式I化合物可以局部給藥治療皮膚感染。
對于腸胃外給藥，制劑含有式I化合物和生理可接受稀釋劑例如去離子水，生理鹽水，5％葡萄糖和其它常規(guī)使用的稀釋劑。制劑可以含有增溶劑，例如聚乙二醇或聚丙二醇或其它已知的增溶劑。這些制劑可以制成含有干粉或凍干粉末形式的殺真菌和賦形劑的無菌管形瓶。使用前，加入生理可接受稀釋劑，通過針管將溶液注射給患者。
本發(fā)明藥物制劑通過已知方法用已知的和容易獲得的成分制備。在制備本發(fā)明組合物時，活性成分一般與一種載體混合，或者用一種載體稀釋，或者包封在一種載體內(nèi)生成膠囊，囊劑，紙劑或其它包含劑形式。當載體作為稀釋劑時，其可以是作為賦形劑，載體或活性成分的基質(zhì)而起作用的一種固體，半固體或液體材料。因此，本發(fā)明組合物可以是片劑，丸劑，粉劑，錠劑，囊劑，扁囊劑，酏劑，懸浮劑，乳劑，溶液，糖漿，氣霧劑(作為固體或在液體基質(zhì)中)，軟膏劑，例如至多10％重量的活性成分，軟或硬明膠膠囊，栓劑，無菌注射溶液，無菌包裝粉劑等形式。
對于口服給藥，殺真菌化合物裝入明膠膠囊或制成片劑。這些片劑可以含有一種粘合劑，分散劑或其它適合制備合適大小劑量和式I特定殺真菌化合物的片劑的賦形劑。對于兒科或老年人使用，殺真菌化合物可以制成甜味的液體懸浮劑，溶液或乳劑。一種優(yōu)選的口服制劑是亞麻仁油酸，克列莫佛RH-60和水，并且優(yōu)選的量(體積比)是8％亞麻仁油酸，5％克列莫佛RH-60，87％無菌水和大約2.5-大約40mg/ml式I化合物。
對于局部使用，殺真菌化合物與一種干粉配制，用于皮膚表面，或者其可以配制成含有溶解的含水液體或不含水液體例如一種醇或二醇的液體制劑。
下面的制劑的例子只是為了詳細說明而無論如何不是要限制本發(fā)明的范圍。術(shù)語“活性成分”指式I化合物或其可藥用鹽。
制劑1使用下面成分制備硬明膠膠囊量(mg/膠囊)活性成分 250干淀粉 200硬脂酸鎂 10總計 460mg制劑2使用下面成分制備片劑量(mg/片)活性成分 250微晶纖維素 400鍛制的二氧化硅 10硬脂酸 5總計 665mg這些成分混合并壓制成片，每片665mg。
制劑3制備含有下面成分的氣霧劑溶液重量活性成分 0.25甲醇 25.75推進劑22(氯代二氟甲烷) 74.00總計 100.0活性化合物與乙醇混合，將混合物加到一部分推進劑22中，冷卻至-30℃并轉(zhuǎn)移到裝填裝置中。然后向不銹鋼容器中送入需要的量，并用剩余的推進劑稀釋。然后將閥門裝到容器上。
制劑4如下制備每片含有60mg活性成分的片劑活性成分 60mg淀粉 45mg微晶纖維素 35mg聚乙烯吡咯烷酮(是10％水溶液) 4mg羧甲基淀粉鈉 4.5mg硬脂酸鎂 0.5mg滑石粉 1mg總計 150mg活性成分，淀粉和纖維素通過No.45目U.S.篩并充分混合。含有聚乙烯吡咯烷酮的水溶液與所得的粉末混合，然后將混合物通過No.14目U.S.篩。這樣制得的顆粒在50℃干燥并通過No.18目U.S.篩。然后預(yù)先通過No.60目U.S.篩的羧甲基淀粉鈉，淀粉，硬脂酸鎂和滑石粉加入到顆粒中，混合后在壓片機上壓片，得到每片重150mg的片劑。
制劑5如下制備每一膠囊含有80mg活性成分的膠囊活性成分 80mg淀粉 59mg微晶纖維素59mg硬脂酸鎂 2mg總計 200mg混合活性成分，纖維素，淀粉和硬脂酸鎂，通過No.45目U.S.篩，以200mg的量裝填到硬明膠膠囊中。
制劑6如下制備每粒含有225mg活性成分的栓劑活性成分 225mg飽和的脂肪酸甘油酯2000mg總計 2225mg活性成分通過No.60目U.S.篩，并懸浮于預(yù)先用必需的最少的熱融化的飽和的脂肪酸甘油酯中，然后將混合物灌入規(guī)定2g容積的栓劑模中并使冷卻。
制劑7如下制備每5ml劑量中含有50mg活性成分的懸浮劑活性成分 50mg羧甲基纖維素鈉50mg糖漿 1.25ml苯甲酸溶液0.10ml調(diào)味劑適量顏料 適量純化的水至總量5ml活性成分通過No.45目U.S.篩，并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合生成光滑的粉末。用一部分水稀釋苯甲酸溶液，調(diào)味劑和顏料，用一部分水稀釋，攪拌下加入。然后加入足量的水達所需體積。
制劑8如下制備靜脈內(nèi)注射液活性成分 100mg等滲鹽水 1000ml上述成分的溶液一般以1ml/min.的速度靜脈內(nèi)給藥。
本發(fā)明進一步提供一種治療或防止易患間質(zhì)性漿細胞性肺炎宿主發(fā)生間質(zhì)性漿細胞性肺炎的方法，包括給需要治療的宿主施用有效量的式I化合物或其可藥用鹽。式I化合物可以預(yù)防性防止生物體卡氏肺囊蟲引起的感染的發(fā)生或者其可以用來治療已經(jīng)被卡氏肺囊蟲感染了的宿主。式I化合物可以腸胃外給藥，例如，肌內(nèi)，靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)注射，口服或通過直接吸入肺呼吸道。一種優(yōu)選的給藥方式是吸入式I化合物的氣霧噴霧制劑。
關(guān)于抗寄生物活性，術(shù)語“有效量”指能夠抑制寄生物活性的本發(fā)明化合物的量。式I化合物的有效量是大約3mg/kg患者體重至100mg/kg患者體重。給藥量可以是單一日劑量或多劑量，例如，不考慮治療用法，每天2，3或4次給藥。各劑量的量，運送途徑，劑量頻率，治療方案根據(jù)一些因素變化，例如感染的強度和程度，患者的年齡和一般身體狀況，患者對治療的反應(yīng)，患者對藥物耐受力的好壞。已知艾滋病患者的間質(zhì)性漿細胞肺炎由于感染的性質(zhì)而非常難治。例如，嚴重的惡化的感染中，氣道腔表面被感染物質(zhì)堵塞，并且在肺組織中發(fā)生大量寄生物生長。惡化感染的患者因此需要大劑量長期給藥。相反，不嚴重感染且易患間質(zhì)性漿細胞肺炎的免疫缺陷患者可以用低劑量少次數(shù)預(yù)防性劑量治療。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽
其中R′是氫，甲基或NH2C(O)CH2-；R″和R_獨立地是甲基或氫；Rx1，Rx2，Ry1，Ry2，Ry3和Ry4獨立地是羥基或氫；R0是下式基團
R1是C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，苯基，對-鹵代苯基，對-硝基苯基，苯氧基，芐基，對-鹵代苯甲基，或?qū)ο趸郊谆籌)R2是下式基團
其中A)R3是C1-C12烷基，C1-C6烷氧基，或喹啉基；B)R3是-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)；m和n獨立地是2，3或4；p是0或1；或C)R3是-Y-(C1-C12烷基)；Y是-C≡C-或-CH＝CH-；或D)R3是-O-(CH2)q-G；q是2，3或4；G是C7-C10雙環(huán)烷基或C7-C14三環(huán)烷基；或II)R2是下式基團
其中Z是-O-，-C≡C-，-CH＝CH-，-CH2-CH2-，-CH2-，或鍵；A)R4是氫，C1-C12烷基，C1-C12取代的烷基，C2-C12鏈烯基，C2-C12取代的鏈烯基，C2-C12鏈炔基，C2-C12取代的鏈炔基，C1-C12烷氧基，C3-C12環(huán)烷基，C7-C10雙環(huán)烷基，C7-C14三環(huán)烷基，C3-C12環(huán)烷基氧基，萘基，吡啶基，噻吩基，苯并噻吩基，喹啉基或苯基；或B)R4是下列基團取代的苯基氨基，C1-C12烷硫基，鹵素，C1-C12烷基，C2-C12鏈烯基，C2-C12鏈炔基，C1-C12取代的烷基，C2-C12取代的鏈烯基，C2-C12取代的鏈炔基，C1-C12烷氧基，三氟甲基，苯基，取代的苯基，或被下式基團取代的苯基-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)，其中m，n和p如上定義；或者C)R4是下列基團取代的C1-C12烷氧基鹵素，C3-C12環(huán)烷基，C7-C10雙環(huán)烷基，C7-C14三環(huán)烷基，C1-C6烷氧基，C2-C12鏈炔基，氨基，C1-C4烷基氨基，二(C1-C4烷基)氨基，甲酰氨基，C2-C12烷酰氨基，或者被下式基團取代的苯基-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]-O-(C1-C12烷基)，其中m，n和p如上定義；或者D)R4是-O-(CH2)r-W-R5；r是2，3，或4；W是吡咯烷子基，哌啶子基，哌嗪子基；R5是氫，C1-C12烷基，C3-C12環(huán)烷基，芐基或C3-C12環(huán)烷基甲基；或E)R4是-Y1-R6；Y1是-C≡C-或-CH＝CH-；R6是C3-C12環(huán)烷基，C7-C10雙環(huán)烷基，C7-C14三環(huán)烷基，C3-C12環(huán)鏈烯基，萘基，苯并噻唑基，噻吩基，2，3-二氫化茚基，芴基，或者被C1-C12烷硫基，C2-C12鏈烯基，C2-C12鏈炔基，鹵代(C1-C6烷氧基)或式-O-(CH2)r-W-R5基團取代的苯基，其中r，W和R5如上定義；或者R6是被式-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)基團取代的苯基，其中m，n和p如上定義；或者F)R4是被式-NHC(O)R7基團取代的C1-C12烷氧基；R7是C1-C6烷氧基，或苯基(C1-C6烷氧基)；或者III)R2是下式基團
其中R8是C1-C12烷氧基，或式-O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(C1-C12烷基)基團，其中m，n和p如上定義；或者IV)R2是下式基團
其中Y和R6如上定義；R9是苯基，C1-C12烷基，或C1-C12烷氧基；或者V)R2是被R4取代的萘甲酰基，其中R4如上定義。
2.權(quán)利要求1的化合物或者其可藥用鹽，其中R′，R″，R_各自是甲基；Ry1，Ry2，Ry3，Ry4各自是羥基；Rx1和Rx2是氫。
3.權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中R2是下式基團
其中Z是-C≡C-或鍵；A)R4是氫，C2-C12鏈炔基，C2-C12取代的鏈炔基，C1-C12烷氧基，C3-C12環(huán)烷氧基，或苯基；或B)R4是被下述基團取代的苯基C1-C12烷氧基，或式-O-(CH2)2-O-(C1-C6烷基)基團，或者C)R4是被下述基團取代的C1-C12烷氧基C3-C12環(huán)烷基，C7-C14三環(huán)烷基，C1-C6烷氧基，氨基，二(C1-C4烷基)氨基，甲酰氨基或被式-O-(CH2)2-O-(C1-C6烷基)基團取代的苯基，或者D)R4是-O-(CH2)r-W-R5；r是2或3；W是哌啶子基；R5是氫，C1-C12烷基，C3-C12環(huán)烷基，芐基或C3-C12環(huán)烷基甲基；或E)R4是-Y1-R6；Y1是-C≡C-；R6是被C1-C12烷硫基，C2-C12鏈烯基，C2-C12鏈炔基，鹵代(C1-C6烷氧基)取代的苯基；或者R6是被式-O-(CH2)r-W-R5基團取代的苯基，其中r，W和R5如上定義；或者R6是被式-O-(CH2)2-O-(C1-C6烷基)基團取代的苯基；F)R4是被式-NHC(O)R7基團取代的C1-C12烷氧基；R7是C1-C6烷氧基，或苯基(C1-C6烷氧基)。
4.權(quán)利要求3的化合物或其可藥用鹽，其中R1是C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，苯基，對-氯-苯基，對-溴-苯基，或?qū)?硝基-苯基，芐基，對-氯-芐基，對-溴-芐基，或?qū)?硝基-芐基。
5.權(quán)利要求4的化合物或其可藥用鹽，其中R1是甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，苯基，芐基。
6.權(quán)利要求5的化合物或其可藥用鹽，其中Z是鍵；R4是被正戊氧基取代的苯基；和R1是甲基。
7.一種藥物制劑，含有權(quán)利要求1-6中任一項的式I化合物或其可藥用鹽以及其一種或幾種可藥用載體，稀釋劑或賦形劑。
8.權(quán)利要求1-6中任一項的式I化合物或其可藥用鹽，其用作藥物。
9.一種治療哺乳動物真菌感染的方法，包括給予哺乳動物權(quán)利要求1-6中任一項的式I化合物或其可藥用鹽。
10.一種制備權(quán)利要求1-6中任一項的式I化合物或其可藥用鹽的方法，包括使式IC化合物
其中R′，R″，R_，Rx1，Rx2，Ry1，Ry2，Ry3，Ry4和R2如權(quán)利要求1中定義；與取代的C1-C6烷基磷酸，苯基磷酸，取代的C1-C6烷基磷酸酯或苯基磷酸酯反應(yīng)；如果需要，接著生成可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供式Ⅰ化合物的藥物組合物,用式Ⅰ化合物抑制真菌和寄生物活性的方法,其中:R′是氫,甲基或式NH
文檔編號A61K38/00GK1185739SQ96194199
公開日1998年6月24日 申請日期1996年4月3日 優(yōu)先權(quán)日1995年4月7日
發(fā)明者P·S·博羅梅奧, J·A·賈米森, M·J·羅德里格茨, 小·W·W·特納, V·瓦蘇德萬 申請人:伊萊利利公司