專利名稱：甲磷丙泊酚二鈉水合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及甲磷丙泊酚二鈉的水合物及其制備方法和用途。 技術(shù)背景在最近15年的麻醉治療中，可注射麻醉劑，尤其是丙泊酚，用于一般麻醉的誘導(dǎo)和維持的應(yīng)用已獲得了廣泛的接受。用丙泊酚靜脈麻醉與先前的方法相比有幾個優(yōu)點如更易耐受的誘導(dǎo)，因為病人不必?fù)?dān)心戴面罩，窒息或揮發(fā)性麻醉劑的強(qiáng)烈氣味；迅速和可預(yù)測的恢復(fù)；通過調(diào)節(jié)丙泊酚的劑量易于調(diào)節(jié)麻醉的深度；與吸入性麻醉劑相比有低的不良反應(yīng)發(fā)生率；在麻醉的恢復(fù)階段有減少的焦慮、惡心和嘔吐[Padfield NL, Intrduction, history and develpment, In :Padfield NL(Ed. )Ed. , Total Intravenous Anesthesia, Butterworth Heinemann, Oxford 2000]。除了鎮(zhèn)靜劑和麻醉劑的效果外，丙泊酚還有一系列的其它生物學(xué)和醫(yī)學(xué)應(yīng)用。例如，據(jù)報道它曾用作止吐藥[McCollum JSC等，Anesthesia 43 (1988) 239]、抗癲痛病藥[Chilvers CR, Laurie PS, Anesthesia 45(1990)995]禾口止庫藥[Borgeat 等， Anesthesiology 76(1992)510]。在低于催眠劑量，即丙泊酚達(dá)到的血漿濃度低于鎮(zhèn)靜和麻醉所要求的濃度的劑量時能典型地觀察到止吐和止癢效果。另一方面，在較寬的血漿濃度范圍內(nèi)能觀察到抗癲癇活性[Borgeat等，Anesthesiology 80(1994)642]。也已經(jīng)報道短時間靜脈內(nèi)注射低于麻醉劑量的丙泊酚在治療難治的偏頭痛和非偏頭痛方面十分有效[Krusz JC等，Headache，4(K2000) 224-230]。已進(jìn)一步推測丙泊酚可以用作抗焦慮藥[Kurt 等，Pol. J. Pharmacol. 55 Q003) 973-7]、神經(jīng)保護(hù)藥[Velly 等，Anesthesiology 99 (2003) 368-75]和肌肉松弛藥
，并且由于它在生物體系內(nèi)具有抗氧化性能，因而可進(jìn)一步用于治療炎癥尤其是呼吸道部位的炎癥，和治療與神經(jīng)退化或外傷有關(guān)的神經(jīng)損傷。這些病癥被認(rèn)為同活性氧的產(chǎn)生有關(guān)，因此能用抗氧化劑來治療。例如，參見Hendler等的美國專利6，254，853。丙泊酚典型地配制成水包油乳劑用于臨床應(yīng)用。該制劑具有有限的保存期，并且對細(xì)菌和真菌污染敏感，所述細(xì)菌和真菌污染導(dǎo)致術(shù)后感染[Bennett SN等，N Engl J Med 333(1995) 147]。由于該制劑呈濃厚的白色，不能首先通過肉眼觀察小瓶檢測到細(xì)菌或真菌的污染。丙泊酚不僅難溶于水，而且在注射部位引起疼痛，通常必須用局麻藥緩解[Dol in SJ, Drugs and pharmacology, In :N. Padfield, Ed. Total Intravenous Anesthesia, Butterworth Heinemann, Oxford 2000]。由于其制劑為脂質(zhì)乳劑，因此靜脈給藥也引起對患者不利的高甘油三酯血癥，尤其是長時期接受輸液的患者[Fulton B.和Sorkin EM, Drugs 50(1995)636]。脂質(zhì)乳劑的制劑使其更難以與其它的藥物共用。該制劑的任何物理變化，如脂滴大小的變化，都能導(dǎo)致藥物的藥理學(xué)性質(zhì)的改變和引起副作用，如肺栓塞。據(jù)進(jìn)一步的報道，丙泊酚的麻醉誘導(dǎo)用途與呼吸暫停的高發(fā)病率相關(guān)，這似乎依賴于劑量、注射速率和術(shù)前用藥[Reves JG, Glass, PSA, Lubarsky DA, Nonbarbiturateintravenous anesthetics. In :R. D.Miller 等，Eds, Anesthesia.第 5 版 Churchill Livingstone, Philad印hia，2000]。應(yīng)用麻醉誘導(dǎo)劑量的丙泊酚的呼吸后果包括氣量降低和呼吸暫停，這在高達(dá)83%的患者中發(fā)生[Bryson等，Drugs 50(1995)520]。還已知誘導(dǎo)劑量的丙泊酚有顯著的低血壓效應(yīng)，該效應(yīng)是劑量和血漿濃度依賴的[Reves等見上]。與快速濃注丙泊酚后的血漿濃度峰有關(guān)的低血壓，有時要求使用可控的輸液泵或?qū)⒄T導(dǎo)的快速濃注劑量分散成若干小的遞增的劑量。而且，誘導(dǎo)的快速濃注劑量會引起短時的知覺喪失，這使得丙泊酚只適于簡單的治療。由于上述原因，丙泊酚用于麻醉的誘導(dǎo)和/或維持一般必須在患者受麻醉學(xué)專家監(jiān)視的情況下應(yīng)用，并且通常認(rèn)為由于非麻醉學(xué)專家對非固定的或日常的病情使用是不合適的。除了它用于麻醉的誘導(dǎo)和維持外，丙泊酚還曾成功地作為鎮(zhèn)靜劑輔用于清醒患者的局部或區(qū)域麻醉。其鎮(zhèn)靜性能已開拓性的用于會使清醒患者感到不安的診斷方面如結(jié)腸鏡檢查或成像操作。丙泊酚也曾作為鎮(zhèn)靜用于接受成像診斷或放射治療的兒童。最近的發(fā)展是丙泊酚用于患者控制的鎮(zhèn)靜。這項技更為患者喜愛并且與麻醉專家實施的鎮(zhèn)靜一樣有效。與廣泛應(yīng)用的鎮(zhèn)靜劑咪達(dá)唑侖或其它類似的試劑相比，測量其鎮(zhèn)靜的質(zhì)量和/或患者處于足夠鎮(zhèn)靜水平的時間，丙泊酚提供相似的或更好的鎮(zhèn)靜效果[參見Fulton B和 Sorkin EM5Drugs 50(1995)636]。與丙泊酚相聯(lián)系的較快的恢復(fù)和相似的或較少的健忘癥使得它成為有吸引的代替其它藥物的鎮(zhèn)靜劑，尤其是對于只要求短時間鎮(zhèn)靜的患者。然而， 因為目前的丙泊酚制劑有引起高脂血癥的可能性和易發(fā)展對其鎮(zhèn)靜效果的耐受，所以丙泊酚用于需要長時間鎮(zhèn)靜的患者的方法還沒有很好地確定。由于其十分低的口服生物利用度，通常認(rèn)為丙泊酚在商業(yè)上可得的制劑不適合除了腸胃外給藥的其它給藥方式，并且一般必須靜脈注射或輸入。當(dāng)丙泊酚在臨床環(huán)境下靜脈給予時，建議可以通過其它非口服途徑來用于一定的適應(yīng)癥，例如通過使用噴霧劑吸入給藥，通過上消化道上皮細(xì)胞的粘膜給藥，或者以栓劑形式直腸給藥[參見，例如 Cozanitis，D. A.等，Acta Anaesthesiol. kand. 35 (1991) 575-7 ；以及參見 U. S.專利 5，496，537和5，288, 597]。然而，丙泊酚通過除了靜脈途徑的其它方式給藥時的低生物利用度限制了所述治療的發(fā)展。美國專利US62M853、US6204257中描述了一些丙泊酚的水溶性前藥。它們的提出可能針對迄今尚未滿足的需要，并探索水溶性丙泊酚前藥作為有效藥物使用的優(yōu)點。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供甲磷丙泊酚二鈉水合物及其制備方法及用途，該水合物不僅易吸收、純度高、穩(wěn)定性好，并且能實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的另一目的提供一種甲磷丙泊酚二鈉水合物的藥物組合物及其用途。甲磷丙泊酚二鈉水合物的結(jié)構(gòu)式如下所示
權(quán)利要求
1.甲磷丙泊酚二鈉水合物，所述甲磷丙泊酚二鈉水合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示
2.一種藥物組合物，其特征在于，所述組合物含有的活性成份為權(quán)利要求1所述的甲磷丙泊酚二鈉水合物，重量含量為0. 01 99%。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，所述組合物為非腸道給藥制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，所述組合物為口服給藥制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于，所述的非腸道給藥制劑是輸液制劑、針劑、注射用粉針。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于，所述的口服給藥制劑是片劑、分散片、 膠囊劑、顆粒劑或口服液。
7.根據(jù)權(quán)利要求2-6所述的組合物，其特征在于，所述組合物制劑每個最小單位包裝中含有甲磷丙泊酚二鈉水合物50 3000mg。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述藥物組合物在制備麻醉藥物的應(yīng)用。
9.一種制備甲磷丙泊酚二鈉水合物的制備方法是向裝有甲磷丙泊酚二鈉的容器中， 加入1到10倍量水、甲醇或乙醇，攪拌溶解。再加入2到50倍量的含有異丙醇、丙酮的單一組分或多個組分的溶液，加熱攪拌，冷卻析晶2小時 M小時，過濾，所得固體用冷異丙醇或冷丙酮洗滌，30°C 65°C下干燥，即得甲磷丙泊酚二鈉水合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述甲磷丙泊酚二鈉水合物的制備方法，其重結(jié)晶溶劑為異丙醇-丙酮-水體系、異丙醇-丙酮-醇體系或異丙醇-水體系。
全文摘要
本發(fā)明涉及甲磷丙泊酚二鈉水合物及其制備方法和用途，甲磷丙泊酚二鈉水合物有更好的穩(wěn)定性，有更高的生物利用度和更好的藥效。甲磷丙泊酚二鈉水合物可以制備成片劑、膠囊劑和靜脈給藥制劑，可以用于手術(shù)中的麻醉。
文檔編號A61P23/00GK102351895SQ201110226379
公開日2012年2月15日 申請日期2011年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月8日
發(fā)明者強(qiáng)建華, 楊成 申請人:陜西合成藥業(yè)有限公司