專利名稱：鏈烯基-苯甲酰胍衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I所示的鏈烯基-苯甲酰胍衍生物及其可作藥用的鹽 其中R1和R2各自獨(dú)立地為H、Hal、A、CN、NO2、CF3、CH2F、CHF2、C2F5、CH2CF3或SOn-R4，R3為-CR5＝CR6R7、-C(R6R5)-CR7＝CR9R8、-C(R6R5)-C(R7R8)-CR9＝CR10R11或含3-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基或含4-8個(gè)碳原子的環(huán)烯基烷基，R4為A或Ph，R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自獨(dú)立地為H或A，A為1-6個(gè)碳原子的烷基，Hal為F、Cl、Br或I，Ph為未被取代或被A、OA、NR4R5、F、Cl、Br、I或CF3一、二或三取代的苯基，n為1或2。
本發(fā)明是基于發(fā)現(xiàn)具有有用性質(zhì)的新化合物，尤其是可用于制藥的化合物這一目的而完成。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式I化合物及其生理上可接受的鹽具有有用的藥學(xué)性質(zhì)，并且具有良好的耐受性。
該新化合物是細(xì)胞Na+/H+反向運(yùn)輸?shù)囊种苿簿褪钦f(shuō)它們是抑制細(xì)胞Na+/H+交換機(jī)制(Dusingetal.，Med.Klin.87，378-384(1992))的有效化合物，因此它們是良好的抗心律失常藥，尤其適用于治療缺氧引起的心律失常。
最知名的酰基胍組活性化合物是阿米洛利。但是該物質(zhì)主要是具有抗高血壓和促尿鹽排泄的作用，而這在治療心律失常時(shí)是尤其不利的，同時(shí)其抗心律失常作用又非常弱。
從例如EP 04 16 499可進(jìn)一步了解具有相似結(jié)構(gòu)的化合物。
本發(fā)明涉及式I化合物及其生理上可接受的鹽。
本申請(qǐng)的新物質(zhì)具有良好的心臟保護(hù)作用，因此尤其適用于治療梗塞、預(yù)防硬塞及治療心絞痛。而且，該物質(zhì)可對(duì)抗所有病原性缺氧和局部缺血損傷，因而可治療由該損傷引起的原發(fā)性或繼發(fā)生疾病。該活性化合物也特別適用于預(yù)防目的。
根據(jù)這些物質(zhì)在病原性缺氧或局部缺血情況下的保護(hù)作用，其進(jìn)一步的應(yīng)用來(lái)自在外科手術(shù)中保護(hù)臨時(shí)提供的器官、在器官移植中保護(hù)被移植的器官、在血管或心臟上進(jìn)行的血管成形術(shù)、神經(jīng)系統(tǒng)的局部缺血癥、治療休克以及原發(fā)性高血壓的預(yù)防性回避。
本發(fā)明化合物也可用作因細(xì)胞增殖引起的疾病的治療劑，這類疾病如動(dòng)脈硬化、遲發(fā)性糖尿病并發(fā)癥、腫瘤疾病、纖維變性疾病(尤其在肺、肝臟的腎臟)、器官肥大和增生。該物質(zhì)而且還可應(yīng)用于診斷，以檢測(cè)伴隨著在例如紅細(xì)胞、血小板或白細(xì)胞中Na+/H+反向運(yùn)輸活性提高的疾病。
本發(fā)明化合物的作用可借助本身已知的方法測(cè)得，例如見(jiàn)N.Escobales and J.Figueroa in J.Membrane Biol.120，41-49(1991)或L.Counillon，w.Scholz，H.J.Lang and J.Pouyssegur in Mol.Pharmacol.44，1041-1045(1993)。
合適的試驗(yàn)動(dòng)物包括小鼠、大鼠、豚鼠、狗、貓、猴或豬。
因此，本發(fā)明化合物可用人用藥或獸藥中的活性成分。它們還可用作制備其他活性成分的中間體。
在所給出的結(jié)構(gòu)式中，A為具有1-6個(gè)，優(yōu)選1-4個(gè)，尤其是1、2或3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具體地，優(yōu)選甲基，而且優(yōu)選乙基。丙基、異丙基、丁基或異丁基，更優(yōu)選叔丁基、仲丁基、戊基、異戊基(3-甲基丁基)、己基或異己基(4-甲基戊基)。
R1優(yōu)選為H、A或Hal，尤其是Br或Cl。R1尤其優(yōu)選為甲基或乙基，但也優(yōu)選CH2F、CHF2、CF3或C2F5。R1優(yōu)選位于相對(duì)于胍基的鄰位。
R2優(yōu)選為A-SO2、CF3、Cl、Br或NO2。R2尤其優(yōu)選為H3C-SO2-。
殘基R2優(yōu)選位于相對(duì)于苯甲酰胍基的3-位或5-位。
R3優(yōu)選為-CR5＝CR7R6或-C(R6R5)-CR7＝CR9R8。
R3進(jìn)一步也優(yōu)選為環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、3-環(huán)戊基、4-環(huán)戊烯基、3-或4-環(huán)己烯基、3-、4-或5-環(huán)庚烯基或相應(yīng)的環(huán)烯基甲基衍生物。
R4優(yōu)選為甲基、乙基或苯基。
Ph優(yōu)選為未被取代或被Cl、Br、A、OA、NH2、NHA、NA2或CF3單取代的苯基。
R5至-R11優(yōu)選在各種情況下彼此獨(dú)立地為H和/或A，尤其是H和/或甲基。
Hal優(yōu)選為F、Cl或Br。
一般地，所有殘基的如R5至R11可相同或不同，即它們彼此獨(dú)立。
本發(fā)明化合物可為順/反異構(gòu)體形式。本發(fā)明包括純順式和反式化合物以及其混合物。該化合物也可為可被分離為對(duì)映異構(gòu)體的外消旋物。
相應(yīng)地，本發(fā)明尤其涉及其中至少一個(gè)殘基具有上述優(yōu)選含義的式I化合物。部分優(yōu)選化合物可以下式Ia-Ih表示，它們對(duì)應(yīng)于式I且其中沒(méi)有詳細(xì)提到的殘基具有與式I相同的含義，式Ia中，R1為A，R2為-SO2-A、NO2或CF3；式Ib中，R1為H或Hal，R2為-SO2A、NO2或CF3；式Ic中，R1為A或H，R2為-SO2A，R3為-CR5＝CR6R7，其中R5-R7各自獨(dú)立地為H或甲基；式Id中，R1為A或H，R2為-SO2-A，R3為-C(R5R6)-CR7＝CR8R9，其中R5-R9各自獨(dú)立地為H或甲基；
式Ie中，R1為A或H，R2為-SO2A，R3為-(R5R6)-CR7R8-CR9＝CR10R11，其中R5-R11各自獨(dú)立地為H或甲基；式If中，R1為H或A并位于苯甲酰胍基的鄰位，R2為-SO-2A且位于苯甲酰胍基的間位；式Ig中，R3為具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基且位于酰胺基的對(duì)位，R2為-SO2-A且位于酰胺基的間位；式Ih中，R1為A或H，R2為-SO2-A，R3為具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基，且R3位于苯甲酰胍基的對(duì)位。
本發(fā)明進(jìn)而涉及制備式I化合物及其鹽的方法，其特征在于在過(guò)渡金屬催化劑存在下且在適宜情況下還在激活劑存在下，將式II化合物與胍反應(yīng)， 其中R1、R2和R3的定義同前，且Q為Cl、Br、OA、O-CO-A、O-CO-Ph、OH或另一個(gè)酯化的活性O(shè)H基或易于被親核置換的離去基團(tuán)；或者將式III的苯甲酰胍與式IV不飽和烴化合物反應(yīng) 式III中R1和R2的定義同上，L為F、Cl、Br或I；R3-H IV式IV中R3的定義同前；或者將對(duì)應(yīng)于式I，但以一個(gè)或多個(gè)還原性基團(tuán)如炔基替代了其中的一個(gè)或多個(gè)氫原子和/或含有一個(gè)或多個(gè)附加C-C和/或C-N鍵的化合物與一還原劑反應(yīng)；或者用一種溶劑分解劑處理對(duì)應(yīng)于式I，但以一個(gè)或多個(gè)溶劑分解基團(tuán)替代了其中的一個(gè)或多個(gè)氫原子的化合物；或者通過(guò)異構(gòu)化、通過(guò)在過(guò)渡金屬催化劑和/或羰基金屬作用下重排雙鍵，將一種R3殘基轉(zhuǎn)化為另一種R3殘基；和/或通過(guò)用酸處理將所獲得的式I堿轉(zhuǎn)化為其一種鹽。
式I化合物也可采用本身已知的方法制得，如見(jiàn)Houbcn-Weyl，Methoden der organischen chemie〔Mcthods of organicchemcstry〕，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；Organic Reactions，JohnWiley&Sons，Inc.，New York以及上面提到的專利申請(qǐng)，尤其是在已知的且適用于上述反應(yīng)的條件下進(jìn)行。也可采用本身已知而未在這里詳述的這些方法的改進(jìn)方法。
根據(jù)需要，也可就地形式起始物，使其不從反應(yīng)混合物中分離出來(lái)，而是立即進(jìn)一步反應(yīng)以產(chǎn)生式I化合物。
優(yōu)選通過(guò)將式II的活化羧酸衍生物(其中Q優(yōu)選為Cl或-O-CH3)與胍反應(yīng)來(lái)制備式I化合物，也優(yōu)選采用其改進(jìn)方法，即按本身已知的方式將游離羧酸II(Q＝OH)反應(yīng)以產(chǎn)生特定的活化衍生物，然后將其直接與胍反應(yīng)而不經(jīng)過(guò)中間體分離步驟。不需要經(jīng)過(guò)中間體分離步驟的方法包括例如用羰基二咪唑或二環(huán)己基碳二亞胺活化法或Mukayma法(Angew.Chem.91，788-812(1979))。
一般來(lái)講，式II的羧酸和羧酸衍生物是已知的。它們主要是通過(guò)Heck反應(yīng)(J.Org.Chem.46，1067(1981))或通過(guò)Pd催化的交聯(lián)反應(yīng)制得。優(yōu)選的催化劑是例如Pd(pph3)4、(ph3P)2PdCl2、Pd(CH3COO)2或Pd-(II)-〔1，1′(二苯基膦)二茂鐵〕氯化物，優(yōu)選在CuI存在下進(jìn)行。
而且也可通過(guò)如下方法制備式II羧酸及其衍生物將合適的式V苯甲酸衍生物金屬化
其中R1、R2和L的定義同前，R為H或A，然后將所得產(chǎn)物與相應(yīng)的鹵代烯烴反應(yīng)。用于金屬化的合適堿為例如二異丙基酰胺鋰。
在上述交聯(lián)反應(yīng)中，是在合適的催化劑尤其是上面提到的金屬催化劑存在下，將式V的羧酸衍生物或酯衍生物(其中L優(yōu)選為Cl、Br或I)與有機(jī)金屬鏈烯基化合物(通過(guò)金屬化就地制得)反應(yīng)。
該反應(yīng)按下面所述的式III和式IV化合物反應(yīng)相似的方式進(jìn)行。
但是，式II化合物優(yōu)選通過(guò)在例如J.Org。Chem.46，1067(1981)中所述的Heck反應(yīng)制得，例如在Pd(II)鹽(如乙酸鹽)和膦(如三-鄰-甲苯膦)存在下將式V化合物(其中L為Br或I)與環(huán)狀或線性鏈烯基化合物反應(yīng)。
式II的反應(yīng)性羧酸衍生物與胍的反應(yīng)可按已知方法進(jìn)行，優(yōu)選在質(zhì)子傳遞或非質(zhì)子傳遞極性或非極性惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
下面敘述了適用于式III和式IV化合物反應(yīng)的溶劑。但尤其優(yōu)選的溶劑是甲醇、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷或由它們制得的混合物以及水。適宜的反應(yīng)溫度為20℃至溶劑的沸點(diǎn)。反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至12小時(shí)。在反應(yīng)中使用酸捕集劑較為有利。不影響反應(yīng)的任何類似的堿均適用此。但是，尤其適宜的是使用無(wú)機(jī)堿(如碳酸鉀)或有機(jī)堿(如三乙胺)或吡啶或過(guò)量的胍。
式I化合物也可通過(guò)將式III的苯甲酰胍與式IV化合物反應(yīng)制得。可以將相應(yīng)地取代的苯甲酸或可由其衍生的反應(yīng)性酸衍生物(如鹵代酸、酯或酐)與胍在本身已知的且通常適用于酰胺反應(yīng)的條件下反應(yīng)的簡(jiǎn)單方式制備式III起始物。如同在上面式II化合物與胍反應(yīng)中提到的變通方法尤其適宜于此。
式IV化合物及其制備方法是已知的。如果它們不是已知的，可按本身已知的方法制得。
化合物II的制備及化合物III與式IV化合物的反應(yīng)按本身已知的方式進(jìn)行，優(yōu)選在質(zhì)子傳遞或非質(zhì)子傳遞極性惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
在堿或過(guò)量堿性成分存在的情況下制備II或進(jìn)行式III與IV的反應(yīng)較為有利。優(yōu)選的適宜堿為例如堿金屬或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽，或醇鹽，或有機(jī)堿，如三乙胺或吡啶，它們可過(guò)量使用，并且也可同時(shí)用作溶劑。
適宜的惰性溶劑尤其為醇，如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，如乙醚、異丙醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；二元醇醚，如乙二醇單甲醚或單乙醚，或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；腈，如乙腈；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯；酰胺，如六甲基磷酰胺；亞砜，如二甲基亞砜(DMSO)；氯代烴，如二氯甲烷、氯仿、三氯乙烯、1，2-二氯乙烷或四氯化碳；和烴，如苯、甲苯或二甲苯。這些溶劑彼此的混合物也是適宜的。
Heck反應(yīng)通常需要在高溫(100-150℃)下進(jìn)行。
式III化合物與式IV化合物反應(yīng)中尤其優(yōu)選的步驟包括將相應(yīng)的苯甲酰胍和不飽和烴化合物與Pd(II)催化劑和三苯膦衍生物一起溶于二甲基甲酰胺，然后加熱溶液。如果烯烴為氣態(tài)，將氣體在整個(gè)反應(yīng)時(shí)間內(nèi)通過(guò)。在此情況下，也優(yōu)選在高壓釜中進(jìn)行該反應(yīng)。
另外，也可通過(guò)溶劑分解，尤其是水解或氫解而將其從其功能性衍生物中釋放來(lái)獲得式I化合物。
用于溶劑分解或氫解的優(yōu)選起始物是這樣一些化合物，它們?cè)谄渌矫鎸?duì)應(yīng)于式I，但以相應(yīng)的保護(hù)氨基和/或羥基替代了一個(gè)或多個(gè)游離氨基和/或羥基，優(yōu)選的氨基保護(hù)基替代了與氮原子鍵和的H，尤其是以R′-N(其中R′為氨基保護(hù)基)替代了HN基團(tuán)，和/或以羥基保護(hù)基替代了羥基的H原子，例如以O(shè)R″基團(tuán)(其中R″為羥基保護(hù)基)替代了OH基團(tuán)。
在起始物分子上也可能存在幾個(gè)相同或不同的保護(hù)氨基和/或羥基。如果所存在的保護(hù)基彼此不相同，則在許多情況下可將它們選擇性地除去。
術(shù)語(yǔ)“氨基保護(hù)基”是普遍熟知的，指適于保護(hù)(封阻)氨基于化學(xué)反應(yīng)但在分子中其它處所需的化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行后又易于除去的基團(tuán)。典型的這類基團(tuán)包括未取代或取代酰基、芳基(如2，4-二硝基苯(DNP))、芳烷氧基甲基(如芐氧基甲基(BOM))或芳烷基(如芐基、4-硝基芐基或三苯甲基)。由于氨基保護(hù)基在所需反應(yīng)(或反應(yīng)序列)后被除去，因此其性質(zhì)和大小并不重要。但是仍優(yōu)選具有1-20個(gè)，尤其是1-8個(gè)碳原子的保護(hù)基。與本方法相關(guān)聯(lián)的“?；比∑渥顚捄x。它包括得自脂族、芳脂族、芳族或雜環(huán)族羧酸或磺酸的?；?，尤其是烷氧羰基、芳氧羰基以及芳烷氧羰基。這類?；睦影ㄍ轷；缫阴?、丙酰或丁酰；芳烷酰基，如苯乙酰；芳?；?，如苯甲?；蚣妆锦?；芳氧基烷?；绫窖跻阴?；烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、異丙氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)或2-碘代乙氧羰基；或芳烷氧羰基，如芐氧羰基(CBI)、4-甲氧基芐氧羰基或9-芴基甲基羰基(FMOC)。優(yōu)選的氨基保護(hù)基是BOC、DNP和BOM，以及CBZ、芐基和乙?；?br> 術(shù)語(yǔ)“羥基保護(hù)基”也是普遍熟知的，它是指適于保護(hù)羥基不被化學(xué)反應(yīng)但在分子中其它處發(fā)生的所需化學(xué)反應(yīng)完成后又能易于除去的基團(tuán)。典型的這類基團(tuán)是上面所提到的未取代或取代芳基、芳烷基或?；约巴榛?。由于羥基保護(hù)基在所需的化學(xué)反應(yīng)或反應(yīng)序列發(fā)生后被除去，因此其性質(zhì)和大小并不重要；優(yōu)選具有1-20個(gè)，尤其是1-10個(gè)碳原子的基團(tuán)。羥基保護(hù)基的例子特別包括叔丁基、芐基、對(duì)硝基苯甲?；?、對(duì)甲苯磺?；鸵阴；?，尤其優(yōu)選的是芐基和乙?；?br> 可以按照經(jīng)典著作和專利申請(qǐng)中所提到的常規(guī)方法制備用作起始物的式I化合物的功能衍生物，例如可通過(guò)將對(duì)應(yīng)于式II和式III但其中至少一個(gè)化合物含有保護(hù)基團(tuán)以替代H原子的化合物進(jìn)行反應(yīng)。
根據(jù)所使用保護(hù)基的不同，可用不同的方式使式I化合物從其功能性衍生物中釋放出來(lái)，例如用強(qiáng)酸，尤其是三氟乙酸或高氯酸處理，但也可使用其它的強(qiáng)無(wú)機(jī)酸，如鹽酸或硫酸；強(qiáng)有機(jī)羧酸，如三氯乙酸；或磺酸，如苯磺酸或?qū)Ρ交撬帷Ａ硪环N惰性溶劑的存在是可能的，但并不總是必需的。
適宜的惰性溶劑優(yōu)選為有機(jī)溶劑，如乙酸等羧酸，四氫呋喃(THF)或二噁烷等醚，二甲基甲酰胺(DMF)等酰胺，二氯甲烷等鹵代烴，以及甲醇、乙醇或異丙醇等醇，和水。上述溶劑的混合物也是可能的。三氟乙酸優(yōu)選是在不加入其它溶劑的情況下過(guò)量使用，高氯酸是以乙酸和70％高氯酸的9∶1混合物的形式使用。用于去保護(hù)反應(yīng)的溫度在約0-50°較為有利，優(yōu)選在15-30°(室溫)。
BOC基團(tuán)優(yōu)選在15-60°用40％三氟乙酸的二氯甲烷溶液或用約3-5N HCl的二噁烷溶液除去。FMOC基團(tuán)可在15-50°用5-20％的二甲胺、二乙胺或哌啶的DMF溶液除去。DNP基團(tuán)也可在15-30°用約3-10％乙-巰基乙醇的DMF/水溶液除去。
可通過(guò)氫解除去的保護(hù)基(如BOM CBI或芐基)可在催化劑(如貴金屬催化劑，鈀，優(yōu)選附于炭等支持物上)存在下用氫處理而被除去。這里適用的溶劑是上面提到的溶劑，尤其是醇，如甲醇或乙醇；或酰胺，如DMF。一般來(lái)說(shuō)，氫解反應(yīng)是在約1-200巴壓力下于0-100°進(jìn)行，優(yōu)選在1-10巴壓力下于20-30°進(jìn)行。CBZ基團(tuán)的良好氫解反應(yīng)是在20-30°甲醇中于5-10％Pd-C上進(jìn)行。
式I化合物也可通過(guò)還原式I化合物的前體的方式制得。例如可通過(guò)部分催化氫解將對(duì)應(yīng)于式I化合物但以炔基取代基取代了R3的化合物轉(zhuǎn)化為式I化合物。這類還原反應(yīng)優(yōu)選在Pd、Pt、Lindler等催化劑存在下用氫氣氫化完成。
通過(guò)取代基R3中雙鍵的異構(gòu)化可將一種式I化合物轉(zhuǎn)化為另一種式I化合物。異構(gòu)化優(yōu)選在催化劑存在下加熱進(jìn)行。適宜的催化劑是例如Pd或Pt的鹽，其它過(guò)渡金屬催化劑或羰基金屬。尤其優(yōu)選的是雙(芐腈)氯化鈀(II)。Durvasula等人在Tetrahedron Lett.22，2337(1981)中描述了該方法。
式I的堿可進(jìn)而用酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸加成鹽。產(chǎn)生生理上可接受的鹽的酸可用于該反應(yīng)。這類酸包括無(wú)機(jī)酸，如硫酸、硝酸、氫鹵酸(如鹽酸或氫溴酸)、磷酸(如正磷酸)或氨基磺酸；和有機(jī)酸，尤其是脂族、脂環(huán)族、芳脂族、芳族或雜環(huán)族一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乳酸、酒石酸、蘋(píng)果酸、苯甲酸、水揚(yáng)酸、2-或3-苯基丙酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲-或乙磺酸、乙烷二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、萘-磺酸或萘二磺酸、或十二烷基硫酸。
式I的化合物及其生理上可接受的鹽可用于制備藥物制劑，尤其是通過(guò)非化學(xué)途徑。它們可與至少一種固體、液體和/或半液體載體或助劑一起制成合適的劑量形式，如果需要還可加入一種或多種其它活性化合物。
本發(fā)明還涉及組合物，尤其是藥物制劑，它包含至少一種式I化合物和/或一種其生理上可接受的鹽。
這些制劑可作為人用藥或獸藥使用?？赡艿妮d體是適用于腸道(如口腔)、非腸道或局部給藥且不與該新物質(zhì)反應(yīng)的無(wú)機(jī)或有機(jī)物質(zhì)，如水、植物油、芐基醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、明膠、碳水化合物(如乳糖或淀糖)、硬脂酸鎂、滑石、羊毛脂和礦脂。片劑、包衣片劑、膠囊、糖漿、汗劑或滴劑可用于口服，栓劑可用于直腸給藥，溶液，尤其是油或水溶液及懸浮液、乳液或植入物可用于非腸道給藥，軟膏、乳油、糊劑、洗劑、凝膠、噴霧劑、泡沫劑、氣霧劑、溶液(如在乙醇或異丙醇等醇、乙酸、DMF、二甲基乙酰胺、1，2-丙二醇或其混合物或與水的混合物中的溶液)或粉劑可用于局部給藥。本發(fā)明新化合物也可被凍干，所產(chǎn)生的凍干物可用于制備注射制品。
脂質(zhì)體也可用于局部給藥。所述制劑可被無(wú)菌和/或含有助劑，如潤(rùn)滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或濕潤(rùn)劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、著色劑、調(diào)味劑和/或芳香物質(zhì)。根據(jù)需要，它們也可含有一種或多種其它活性物質(zhì)，如一種或多種維生素。
式I化合物及其生理上可接受的鹽可給人或動(dòng)物，尤其是哺乳動(dòng)物(如猴、狗、貓、大鼠或小鼠)服用，并可用于治療人或動(dòng)物疾病，尤其是治療和/或預(yù)防心血管系統(tǒng)疾病。因此它們適用于治療心律失常，尤其是用于缺氧引起的心律失常，心絞痛、梗塞和神經(jīng)系統(tǒng)局部缺血，如中風(fēng)或腦水腫，或治療休克，以及用于預(yù)防治療。
該物質(zhì)還可用于由細(xì)胞增殖引起的的疾病的治療，如動(dòng)脈硬化、遲發(fā)性糖尿病并發(fā)癥、腫瘤疾病、纖維變性疾病、器官肥大和增生，尤其是前列腺疾病。
本發(fā)明的物質(zhì)可按與已知的抗心律失常藥如安搏律定相似的方式服用，優(yōu)選每劑量單位的劑量為0.01-5mg，尤其是0.02-0.5mg。日劑量為約0.0001-0.1，尤其是0.0003-0.01mg/kg體重。但是，對(duì)于每一特定患者的具體劑量取決于多種不同因素，如所使用的具體化合物的效力、患者的年令、體重、總的健康狀況和性別、飲食、給藥時(shí)間和途徑、排泄途徑、藥物的組合以及所治療疾病的嚴(yán)重程度。優(yōu)選口腔給藥。
在下面的實(shí)施例中，“常規(guī)操作”指加水，根據(jù)需要用乙酸乙酯等有機(jī)溶劑萃取混合物，分離出有機(jī)相，于硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，并通過(guò)層析和/或結(jié)晶純化殘余物。
實(shí)施例1由5.6g氯化胍和1.6g鈉在40ml乙二醇二甲醚中制成胍溶液，在冰冷下將其加至1.2g 2-甲基-4-(1-環(huán)戊烯-3-基)-5-甲磺酰苯甲酰氯〔在乙酸鈀(II)和三-O-甲苯膦存在下將2-甲基-4-溴-5-甲基-磺?；?苯甲酸甲酯與環(huán)戊烯反應(yīng)，通過(guò)裝填Lichroprep RP-18的PrebarR不銹鋼筒分離兩種異構(gòu)體(用0.1mNaH2PO4緩沖液/乙腈洗脫，其梯度由9∶1逐步增加至1∶1)，然后水解并用SOCl2轉(zhuǎn)化成酰基氯而制得〕在20ml乙二醇二甲醚中的溶液中，并將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒入冰水上，酸化，并用乙酸乙酯洗滌，調(diào)節(jié)溶液的pH值至10。再經(jīng)常規(guī)處理即得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)戊烯-3-基)-5-甲磺酰苯甲酰胺，可將其從乙腈/二乙醚中重結(jié)晶，熔點(diǎn)212-214°。
類似地，通過(guò)胍與下列各種化合物反應(yīng)可得到相應(yīng)的產(chǎn)物與2-甲基-4-(1-丙烯-1-基)-5-甲基磺?；郊柞Ｂ确磻?yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丙烯-1-基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺，m.p.202-204°；與2-甲基-4-乙烯基-5-甲基磺酰基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-乙烯基-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(1-丙烯-2-基)-5-甲基磺酰基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丙烯-2-基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺，m.p.168°；與2-甲基-4-(1-丙烯-3-基)-5-甲磺?；郊柞Ｂ确磻?yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丙烯-3-基)-5-甲磺?；郊柞０罚慌c2-甲基-4-(1-丁烯-4-基)-5-甲磺?；郊柞Ｂ确磻?yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丁烯-4-基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(2-甲基-1-丙烯-1-基)-5-甲磺酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丙烯-1-基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(2-丁烯-1-基)-5-甲磺?；郊柞Ｂ确磻?yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-丁烯-1-基)-5-甲基磺?；郊柞０?；與2-甲基-4-(2-丁烯-2-基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-丁烯-2-基)-5-甲磺?；郊柞０?；與2-甲基-4-(3-甲基-2-丁烯-2-基)-5-甲基磺?；郊柞Ｂ确磻?yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(3-甲基-2-丁烯-2-基)-5-甲基磺酰苯甲酰胺；與2-甲基-4-(1-丁烯-3-基)-5-甲磺?；郊柞Ｂ确磻?yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丁烯-3-基)-5-甲磺酰苯甲酰胺，m.p.186-188°；與2-甲基-4-(1-丁烯-1-基)-5-甲基磺?；郊柞Ｂ确磻?yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4(1-丁烯基-1-基)-5-甲磺?；郊柞０罚慌c2-甲基-4-(1-丁烯-2-基)-5-甲磺?；郊柞Ｂ确磻?yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丁烯-2-基)-5-甲基磺?；郊柞０?；與2-甲基-4-(1-丁烯-3-基)-5-甲磺?；郊柞Ｂ确磻?yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丁烯-3-基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(1-戊烯-1-基)-5-甲磺?；郊柞Ｂ确磻?yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-戊烯-1-基)-5-甲磺?；郊柞０?；與2-甲基-4-(1-環(huán)戊烯-4-基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)戊烯-4-基)-5-甲基磺酰苯甲酰胺，m.p.198°；與2-甲基-4-(2-戊烯-1-基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-戊烯-1-基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；與2-甲基-4-(3-戊烯-1-基)-5-甲基磺?；郊柞Ｂ确磻?yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(3-戊烯-1-基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；與2-甲基-4-(1-己烯-1-基)-5-甲磺?；郊柞Ｂ确磻?yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-己烯-1-基)-5-甲磺?；郊柞０罚慌c2-甲基-4-(2-己烯-1-基)-5-甲基磺?；郊柞Ｂ确磻?yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-己烯-1-基)-5-甲基磺?；郊柞０?；與2-甲基-4-(3-己烯-1-基)-5-甲基磺?；郊柞Ｂ确磻?yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(3-己烯-1-基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺。
實(shí)施例2與實(shí)施例1類似，通過(guò)將1.8g 2-乙基-4-(1-環(huán)戊烯-3-基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯與胍反應(yīng)，并經(jīng)過(guò)常規(guī)處理，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(1-環(huán)戊烯-3-基)-5-甲磺?；郊柞０罚蓮囊译?二乙醚中重結(jié)晶。
類似地，通過(guò)將胍與2-乙基-4-(1-丙烯-1-基)-5-甲基磺?；?苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(1-丙烯-1-基)-5-甲基磺?；郊柞０?；與2-乙基-4-乙烯基-5-甲基磺?；郊柞Ｂ确磻?yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-乙烯基-5-甲基磺?；郊柞０罚慌c2-乙基-4-(1-丙烯-2-基)-5-甲基磺?；郊柞Ｂ确磻?yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(1-丙烯-2-基)-5-甲磺?；郊柞０罚?；與2-乙基-4-(1-丙烯-3-基)-5-甲磺?；郊柞Ｂ确磻?yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(1-丙烯-3-基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；與2-乙基-4-(1-丁烯-4-基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(1-丁烯-4-基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；與2-乙基-4-(2-乙基-1-丙烯-1-基)-5-甲磺酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-乙基-1-丙烯-1-基)-5-甲磺?；郊柞０罚慌c2-乙基-4-(2-丁烯-2-基)-5-甲磺?；郊柞Ｂ确磻?yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-丁烯-2-基)-5-甲磺?；郊柞０罚慌c2-乙基-4-(3-甲基-2-丁烯-2-基)-5-甲基磺?；郊柞Ｂ确磻?yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(3-甲基-2-丁烯-2-基)-5-甲基磺酰苯甲酰胺；與2-乙基-4-(1-丁烯-3-基)-5-甲磺?；郊柞Ｂ确磻?yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(1-丁烯-3-基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；與2-乙基-4-(1-丁烯-1-基)-5-甲基磺?；郊柞Ｂ确磻?yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4(1-丁烯基-1-基)-5-甲磺?；郊柞０罚慌c2-乙基-4-(1-丁烯-2-基)-5-甲磺?；郊柞Ｂ确磻?yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(1-丁烯-2-基)-5-甲基磺?；郊柞０罚慌c2-乙基-4-(1-丁烯-3-基)-5-甲磺?；郊柞Ｂ确磻?yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(1-丁烯-3-基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；與2-乙基-4-(1-戊烯-1-基)-5-甲磺?；郊柞Ｂ确磻?yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(1-戊烯-1-基)-5-甲磺?；郊柞０?；與2-乙基-4-(2-戊烯-1-基)-5-甲磺?；郊柞Ｂ确磻?yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-戊烯-1-基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；與2-乙基-4-(3-戊烯-1-基)-5-甲基磺?；郊柞Ｂ确磻?yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(3-戊烯-1-基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；與2-乙基-4-(1-己烯-1-基)-5-甲磺?；郊柞Ｂ确磻?yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(1-己烯-1-基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；與2-乙基-4-(2-己烯-1-基)-5-甲基磺?；郊柞Ｂ确磻?yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-己烯-1-基)-5-甲基磺?；郊柞０罚慌c2-乙基-4-(3-己烯-1-基)-5-甲基磺?；郊柞Ｂ确磻?yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(3-己烯-1-基)-5-甲基磺?；郊柞０?。
實(shí)施例3向32gN-二氨基亞甲基-2-甲基-4-溴-5-甲磺?；郊柞０贰餐ㄟ^(guò)將2-甲基-4-溴-5-甲基磺酰基苯甲酰氯與胍反應(yīng)獲得〕、40ml三乙胺、0.4g乙酸鈀(II)、0.8g三-O-甲苯膦及80ml二甲基甲酰胺(DMF)組成的懸浮液中加入80ml環(huán)戊烯，并將反應(yīng)混合物于100-110°加熱8小時(shí)。然后除去溶劑，加入300ml水，酸化混合物，并用乙酸乙酯洗滌數(shù)次，將溶液的pH值調(diào)至10。
經(jīng)常規(guī)操作產(chǎn)生N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)戊烯-3-基)-5-甲磺酰苯甲酰胺(88％)和N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)戊烯-4-基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺(15％)的異構(gòu)混合物。為分離該異構(gòu)物，將該混合物加至裝有Lichroprep RP-18的PrebarR不銹鋼筒250-50中，并以0.1m NaH2P04緩沖液/乙腈洗脫(其起始比為9∶1，梯度逐漸增加至1∶1)異構(gòu)體1N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)戊烯-3-基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺，m.p.212-214°。異構(gòu)體2N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)戊烯-4-基)-5-甲基磺?；郊柞０贰?shí)施例4將700mgN-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)戊烯-3-基)-5-甲基磺?；郊柞０贰部砂磳?shí)施例1制得m.p.212-214°〕溶于20ml丙酮，并加入6.1ml甲磺酸，同時(shí)攪拌。經(jīng)過(guò)濾和凍干后，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)戊烯-3-基)-5-甲磺酰苯甲酰胺甲磺酸酯，m.p.202-204°。
類似地，可由游離堿獲得下列甲磺酸酯N-二氨基亞甲基-4-(1-環(huán)戊烯-3-基)-5-甲磺?；郊柞０芳谆撬狨?，m.p.225°；N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)戊烯-1-基)-5-甲磺?；郊柞０芳谆撬狨?，m.p.218-220°；N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丙烯-1-基)-5-甲磺?；郊柞０芳谆撬狨ィ琺.p.207-209°；N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)戊烯基-4-基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺甲磺酸酯，m.p.186°；N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丁烯-3-基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺甲磺酸酯，m.p.122°；N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丙烯基-1-基)-5-甲磺?；郊柞０芳谆撬狨ィ琺.p.250-252°；N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丙烯基-2-基)-5-甲磺?；郊柞０芳谆撬狨?，m.p.172°；實(shí)施例5與實(shí)施例1類似，將2.2g 3-甲基磺?；?4-(1-環(huán)戊烯-3-基)-苯甲酰氯與胍反應(yīng)，再經(jīng)常規(guī)操作，得到N-二氨基亞甲基-3-甲磺?；?4-(1-環(huán)戊烯-3-基)苯甲酰胺，用乙腈/二乙醚重結(jié)晶。m.p.188-190°。
同樣地，通過(guò)將下列化合物與胍反應(yīng)，得到相應(yīng)產(chǎn)物與3-甲基磺?；?4-(1-丙烯-1-基)苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-3-甲基磺?；?4-(1-丙烯-1-基)苯甲酰胺，m.p.223-225°；與3-甲基磺?；?4-乙烯基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-3-甲基磺?；?4-乙烯基苯甲酰胺；與3-甲基磺酰基-4-(1-丙烯-2-基)苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-3-甲基?；?4-(1-丙烯-2-基)苯甲酰胺；與3-甲基?；?4-(1-丙烯-3-基)苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-3-甲基?；?4-(1-丙烯-3-基)苯甲酰胺；與3-甲磺?；?4-(1-丁烯-4-基)苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-3-甲磺酰基--4-(1-丁烯-4-基)苯甲酰胺；與3-甲磺酰-4-(3-甲磺酰-1-丙烯-1-基)苯甲酰酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-3-甲磺?；?4-(3-甲磺?；?1-丙烯-1-基)-苯甲酰胺；與3-甲磺?；?4-(2-丁烯-1-基)苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-3-甲基磺?；?4-(2-丁烯-1-基)苯甲酰胺；與3-甲磺?；?4-(2-丁烯-2-基)苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-3-甲磺?；?4-(2-丁烯-2-基)苯甲酰胺；與3-甲基磺酰-4-(3-甲基-2-丁烯-2-基)苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-3-甲基磺酰-4-(3-甲基-2-丁烯-2-基)苯甲酰胺；與3-甲磺?；?4-(1-丁烯-3-基)苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-3-甲磺酰-4-(1-丁烯-3-基)苯甲酰胺；與3-甲基磺?；?4-(1-丁烯-1-基)苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-3-甲磺酰基-4(1-丁烯基-1-基)苯甲酰胺；與3-甲磺?；?4-(1-丁烯-2-基)苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-3-甲磺?；?4-(1-丁烯-2-基)苯甲酰胺；與3-甲磺?；?4-(1-丁烯-3-基)苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-3-甲磺酰基-4-(1-丁烯-3-基)苯甲酰胺；與3-甲磺酰基-4-(1-戊烯-1-基)苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-3-甲磺?；?4-(1-戊烯-1-基)苯甲酰胺；與3-甲磺?；?4-(2-戊烯-1-基)苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-3-甲磺?；?4-(2-戊烯-1-基)苯甲酰胺；與3-甲基磺?；?4-(3-戊烯-1-基)苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-3-甲基磺?；?4-(3-戊烯-1-基)苯甲酰胺；與3-甲磺?；?4-(1-己烯-1-基)苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-3-甲磺酰基-4-(1-己烯-1-基)苯甲酰胺；與3-甲基磺?；?4-(2-己烯-1-基)苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-3-甲基磺?；?4-(2-己烯-1-基)苯甲酰胺；與3-甲基磺?；?4-(3-己烯-1-基)苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-3-甲基磺?；?4-(3-己烯-1-基)苯甲酰胺。
實(shí)施例6將6.0g N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-乙炔基-5-甲基磺?；郊柞０?m.p.223-226°)〔可通過(guò)將2-甲基-4-溴-5-甲磺?；郊姿峒柞ヅc乙炔鋰反應(yīng)產(chǎn)生2-甲基-4-乙炔基-5-甲磺?；?苯甲酸甲酯，然后與胍反應(yīng)獲得〕溶于300ml DMF，并在450mgPd-CaCo3(Lindlar催化劑)存在下在氫氣流(p＝1巴)中氫化15分鐘。再經(jīng)常規(guī)操作即得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-乙烯基-5-甲磺酰基苯甲酰胺。
同樣地，在Lindlar催化劑存在下用H2氫化下列化合物可得到相應(yīng)產(chǎn)物氫化N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丙炔-1-基)-5-甲磺?；郊柞０?，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丙烯-1-基)-5-甲磺?；郊柞０?；氫化N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丙炔-3-基)-5-甲磺?；郊柞０?，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丙烯-3-基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；氫化N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-乙炔基-5-甲磺酰基苯甲酰胺，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-乙烯基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺；氫化N-二氨基亞乙基-2-乙基-4-(1-丙炔-3-基)-5-甲磺?；郊柞０?，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(1-丙烯-3-基)-5-甲磺酰苯甲酰胺；氫化N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(1-丙炔-1-基)-5-甲磺?；郊柞０罚玫絅-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(1-丙烯-1-基)-5-甲磺酰苯甲酰胺。
實(shí)施例7向1g N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)戊烯-3-基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺〔可按實(shí)施例1獲得〕的20ml甲苯溶液中加入80g雙(芐腈)-氯化鈀(II)，并將混合物回流煮沸12小時(shí)。過(guò)濾后除去溶劑，經(jīng)常規(guī)操作后得到由三種異構(gòu)體構(gòu)成的異構(gòu)混合物。經(jīng)層析(硅膠/乙酸乙酯-甲醇9∶1)預(yù)純化異構(gòu)混合物后，將其加至裝有Lichroprep RP-18的PrebarR不銹鋼筒250-50中，并用9∶1的0.1mNaH2PO4緩沖液/乙腈洗脫，逐步增加梯度至1∶1。得到異構(gòu)體1N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)戊烯-3-基)
-5-甲基磺?；郊柞０?，m.p.184-186°(14％)；異構(gòu)體2N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)戊烯-1-基)-5-甲磺?；郊柞０罚琺.p.138-140°(42％)；異構(gòu)體3N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)戊烯-4-基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺(44％)。
實(shí)施例8與實(shí)施例7類似，在雙(芐腈)氯化鈀(II)存在下使3.1g N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(1-環(huán)戊烯-3-基)-5-甲基磺?；郊柞０贰部砂磳?shí)施例2獲得〕異構(gòu)化，得到異構(gòu)體1N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(1-環(huán)戊烯-3-基)-5-甲磺?；郊柞０罚划悩?gòu)體2N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(1-環(huán)戊烯-1-基)-5-甲磺?；郊柞０?；異構(gòu)體3N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(1-環(huán)戊烯-4-基)-5-甲磺?；郊柞０?；實(shí)施例9與實(shí)施例1類似，將1.8g 2-甲基-4-(1-環(huán)戊烯-3-基)-5-硝基苯甲酰氯與胍反應(yīng)，再經(jīng)常規(guī)處理后得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)戊烯-3-基)-5-硝基苯甲酰胺，將其從乙腈/二乙醚中重結(jié)晶。
類似地，通過(guò)胍與下列各種化合物反應(yīng)可得到相應(yīng)的產(chǎn)物與2-甲基-4-(1-丙烯-1-基)-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丙烯-1-基)-5-硝基苯甲酰胺；與2-甲基-4-乙烯基-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-乙烯基-5-硝基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(1-丙烯-2-基)-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丙烯-2-基)-5-硝基苯甲酰胺，；與2-甲基-4-(1-丙烯-3-基)-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丙烯-3-基)-5-硝基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(1-丁烯-4-基)-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丁烯-4-基)-5-硝基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(2-甲基-1-丙烯-1-基)-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丙烯-1-基)-5-硝基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(2-丁烯-1-基)-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-丁烯-1-基)-5-硝基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(2-丁烯-2-基)-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-丁烯-2-基)-5-硝基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(3-甲基-2-丁烯-2-基)-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(3-甲基-2-丁烯-2-基)-5-硝基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(1-丁烯-3-基)-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丁烯-3-基)-5-硝基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(1-丁烯-1-基)-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丁烯基-1-基)-5-硝基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(1-丁烯-2-基)-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丁烯-2-基)-5-硝基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(1-丁烯-3-基)-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丁烯-3-基)-5-硝基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(1-戊烯-1-基)-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-戊烯-1-基)-5-硝基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(2-戊烯-1-基)-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-戊烯-1-基)-5-硝基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(3-戊烯-1-基)-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(3-戊烯-1-基)-5-硝基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(1-己烯-1-基)-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-己烯-1-基)-5-硝基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(2-己烯-1-基)-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-己烯-1-基)-5-硝基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(3-己烯-1-基)-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(3-己烯-1-基)-5-硝基苯甲酰胺。
實(shí)施例10與實(shí)施例1類似，將1.8g 2-甲基-4-(1-環(huán)戊烯-3-基)-5-三氟甲基苯甲酰氯與胍反應(yīng)，再經(jīng)常規(guī)處理，即得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)戊烯-3-基)-5-三氟甲基苯甲酰胺，將其從乙腈/二乙醚中重結(jié)晶。
類似地，通過(guò)胍與下列各種化合物反應(yīng)可得到相應(yīng)的產(chǎn)物與2-甲基-4-(1-丙烯-1-基)-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丙烯-1-基)-5-三氟甲基苯甲酰胺；與2-甲基-4-乙烯基-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-乙烯基-5-三氟甲基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(1-丙烯-2-基)-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丙烯-2-基)-5-三氟甲基苯甲酰胺，m.p.168°；與2-甲基-4-(1-丙烯-3-基)-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丙烯-3-基)-5-三氟甲基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(1-丁烯-4-基)-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丁烯-4-基)-5-三氟甲基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(2-甲基-1-丙烯-1-基)-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丙烯-1-基)-5-三氟甲基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(2-丁烯-1-基)-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-丁烯-1-基)-5-三氟甲基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(2-丁烯-2-基)-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-丁烯-2-基)-5-三氟甲基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(3-甲基-2-丁烯-2-基)-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(3-甲基-2-丁烯-2-基)-5-三氟甲基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(1-丁烯-3-基)-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丁烯-3-基)-5-三氟甲基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(1-丁烯-1-基)-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4(1-丁烯基-1-基)-5-三氟甲基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(1-丁烯-2-基)-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丁烯-2-基)-5-三氟甲基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(1-丁烯-3-基)-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丁烯-3-基)-5-三氟甲基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(1-戊烯-1-基)-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-戊烯-1-基)-5-三氟甲基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(2-戊烯-1-基)-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-戊烯-1-基)-5-三氟甲基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(3-戊烯-1-基)-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(3-戊烯-1-基)-5-三氟甲基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(1-己烯-1-基)-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-己烯-1-基)-5-三氟甲基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(2-己烯-1-基)-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-己烯-1-基)-5-甲基磺?；郊柞０?；與2-甲基-4-(3-己烯-1-基)-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(3-己烯-1-基)-5-三氟甲基苯甲酰胺。
實(shí)施例11與實(shí)施例1類似，將1.8g 2-甲基-4-(1-環(huán)己烯-3-基)-5-甲磺酰基苯甲酰氯反應(yīng)，再經(jīng)常規(guī)處理即得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)己烯-3-基)-5-甲基磺?；郊柞０?，它可從乙腈/乙醚中重結(jié)晶。
類似地，通過(guò)將胍與下列化合物反應(yīng)可得到下列相應(yīng)的產(chǎn)物與2-甲基-4-(1-環(huán)己烯-3-基)-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)己烯-3-基)-5-硝基苯甲酰胺；與2-甲基-4-(1-環(huán)己烯-3-基)-5-三氟苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)己烯-3-基)-5-三氟苯甲酰胺；與2-甲基-4-(1-環(huán)己烯-3-基)-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(1-環(huán)己烯-3-基)-5-硝基苯甲酰胺。
實(shí)施例12與實(shí)施例7類似，在雙(芐腈)氯化鈀(II)存在下使2.3g N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)己烯-3-基)-5-甲基磺?；郊柞０贰部砂磳?shí)施例11獲得〕異構(gòu)化，得到異構(gòu)體1N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)己烯-3-基)-5-甲基磺?；郊柞０?；異構(gòu)體2N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)己烯-1-基)-5-甲基磺?；郊柞０?；異構(gòu)體3N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)己烯-4-基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺。
下列實(shí)施例涉及藥物制劑。
實(shí)施例A注射小瓶將100g式I的活性化合物和5g磷酸氫二鈉在3升雙蒸水中的溶液，用2N鹽酸調(diào)節(jié)至pH6.5，無(wú)菌過(guò)濾，分裝到注射小瓶中并凍干，將小瓶無(wú)菌密封。每個(gè)注射小瓶含有5mg活性化合物。
實(shí)施例B栓劑將20g式I的活性化合物與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔融，并將該混合物倒入模子中，使其冷卻。每粒栓劑含有20mg活性化合物。
實(shí)施例C溶液用在940ml雙蒸水中的1g式I活性化合物、9.38g NaH2PO4×2H2O、28.48g Na2HPO4×12H2O和0.1g氯芐烷胺制備溶液。調(diào)節(jié)該溶液的pH至6.8，配制為1升，并通過(guò)輻射滅菌。該溶液可以以滴眼劑的形式使用。
實(shí)施例D油膏將500mg式I的活性化合物與99.5g凡士林在無(wú)菌條件下混合。
實(shí)施例E片劑采用常規(guī)方法，將1kg式I的活性化合物、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸鎂的混合物壓成片，如此得到的片劑每片含有10mg活性化合物。
實(shí)施例F包衣片劑按照與實(shí)施例E類似的方法壓片，然后采用常規(guī)方法，用蔗糖、土豆淀粉、滑石、黃蓍膠和著色劑包衣層進(jìn)行包衣。
實(shí)施例G膠囊采用常規(guī)方法，將2kg式I的活性化合物裝入硬明膠膠囊中，如此得到的膠囊每粒含有20mg活性化合物。
實(shí)施例H安瓿將1kg式I的活性化合物在60升雙蒸水中的溶液分裝到安瓿中，并在無(wú)菌條件下凍干，將安瓿無(wú)菌密封。每只安瓿含有10mg活性化合物。
權(quán)利要求
1.式I所示的鏈烯基-苯甲酰胍衍生物及其可作藥用的鹽 其中R1和R2各自獨(dú)立地為H、Hal、A、CN、NO2、CF3、CH2F、CHF2、C2F5、CH2CF3或SOn-R4，R3為-CR5＝CR6R7、-C(R6R5)-CR7＝CR9R8、-C(R6R5)-C(R7R8)-CR9＝CR10R11或含3-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基或含4-8個(gè)碳原子的環(huán)烯基烷基，R4為A或Ph，R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自獨(dú)立地為H或A，A為1-6個(gè)碳原子的烷基，Hal為F、Cl、Br或I，Ph為未被取代或被A、OA、NR4R5、F、Cl、Br、I或CF3一、二或三取代的苯基，n為1或2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的衍生物，它為(a)N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)戊烯-3-基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；(b)N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)丙烯-1-基)-5-甲基磺?；郊柞０罚?c)N-二氨基亞甲基-2-乙烯基-5-甲基磺?；郊柞０?；(d)N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)戊烯-1-基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；(e)N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-丙烯-3-基)-5-甲基磺酰基苯甲酰胺；(f)N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(1-環(huán)己烯-3-基)-5-甲基磺?；郊柞０?；及其可作藥用的鹽。
3.一種制備權(quán)利要求1的式I化合物及其鹽的方法，其特征在于在過(guò)渡金屬催化劑存在下且在適宜情況下還在激活劑存在下，將式II化合物與胍反應(yīng)， 其中R1、R2和R3的定義同前，且Q為Cl、Br、OA、O-CO-A、O-CO-Ph、OH或另一個(gè)酯化的活性O(shè)H基或易于被親核置換的離去基團(tuán)；或者將式III的苯甲酰胍與式IV不飽和烴化合物反應(yīng) 式III中R1和R2的定義同上，L為F、Cl、Br或I；R3-H IV式IV中R3的定義同前；或者將對(duì)應(yīng)于式I，但以一個(gè)或多個(gè)還原性基團(tuán)如炔基替代了其中的一個(gè)或多個(gè)氫原子和/或含有一個(gè)或多個(gè)附加C-C和/或C-N鍵的化合物與還原劑反應(yīng)；或者將對(duì)應(yīng)于式I，但以一個(gè)或多個(gè)可溶劑分解的基團(tuán)替代了一個(gè)或多個(gè)氫原子的化合物與溶劑分解劑反應(yīng)，或者在過(guò)渡金屬催化劑和/或羰基金屬存在下通過(guò)異構(gòu)化、通過(guò)重排雙鍵將一種R3殘基轉(zhuǎn)化為另一種R3殘基；和/或通過(guò)用酸處理將所獲得的式I堿轉(zhuǎn)化為其一種鹽。
4.一種制備藥物制劑的方法，其特征在于將權(quán)利要求1的式I化合物和/或其一種可作藥用的鹽與至少一種固態(tài)、液態(tài)或半液態(tài)載體或助劑一起制成合適的劑量形式。
5.藥物制劑，其特征在于它包含至少一種權(quán)利要求1所述的通式I化合物和/或其可作藥用的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物或其可作藥用的鹽用于制藥。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物或其可作藥用的鹽用于抵抗疾病。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物用于制備能夠治療或預(yù)防心律失常、心絞痛或梗塞的藥物。
全文摘要
式I的烷基-苯甲酰胍及其可作藥用的鹽顯示出抗心律失常的活性并可用作細(xì)胞Na
文檔編號(hào)A61K49/00GK1150947SQ9611152
公開(kāi)日1997年6月4日 申請(qǐng)日期1996年8月22日 優(yōu)先權(quán)日1995年8月24日
發(fā)明者R·格里克, M·博姆加斯, K·O·明克, N·貝爾 申請(qǐng)人:默克專利股份有限公司