專(zhuān)利名稱(chēng)：具有協(xié)同抗驚厥作用的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包含一類(lèi)肽化合物的化合物(a)和至少一種用于預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作的另外的化合物(b)，其中此組合物與單獨(dú)給予的化合物(a)或(b)的作用相比在預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作中具有協(xié)同作用。
背景技術(shù)：
已知某些肽類(lèi)顯示出中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)活性，并且可用于治療癲癇和其它CNS障礙。這些肽類(lèi)描述于美國(guó)專(zhuān)利5，378，729和美國(guó)專(zhuān)利5，773，475，其通過(guò)引用并入于此。EP1541138涉及一類(lèi)肽化合物用于治療癲癇持續(xù)狀態(tài)或相關(guān)病癥例如急性反復(fù)性癲癇發(fā)作和癲癇發(fā)作簇的用途。EP1541138進(jìn)一步涉及預(yù)防全身性強(qiáng)直性陣攣性驚厥。癲癇發(fā)作是與過(guò)度的神經(jīng)元活動(dòng)相關(guān)的陣發(fā)性腦機(jī)能障礙的結(jié)果，該過(guò)度的神經(jīng)元活動(dòng)導(dǎo)致行為或意識(shí)的改變。癲癇表示兩次或更多次未受激發(fā)的癲癇發(fā)作的復(fù)發(fā)，并且表不一種慢性腦疾病。有兩種主要類(lèi)型的癲癇發(fā)作部分性或病灶性發(fā)作，其發(fā)生于腦中的位置，但是能蔓延到事件的整個(gè)過(guò)程；以及全身性癲癇發(fā)作，其可同時(shí)影響兩個(gè)半球。部分性發(fā)作以多種方式顯現(xiàn)，這取決于受影響的區(qū)域(意識(shí)錯(cuò)亂、自動(dòng)軀體運(yùn)動(dòng)、幻覺(jué)等)并且如果它們?cè)谀X中蔓延，它們可以以全身性強(qiáng)直性-陣攣性事件(一種驚厥)終結(jié)。有多種類(lèi)型的全身性癲癇發(fā)作驚厥性的(強(qiáng)直性-陣攣性、強(qiáng)直性、陣攣性、肌陣攣性)和非驚厥性的(失神、張力缺乏)。通常所有類(lèi)型的癲癇發(fā)作持續(xù)數(shù)分鐘，一般少于5分鐘。驚厥性癲癇發(fā)作，特別是強(qiáng)直性-陣攣性事件，通常導(dǎo)致意識(shí)喪失。癲癇持續(xù)狀態(tài)(SE)被定義為一種癲癇發(fā)作，其持續(xù)達(dá)30分鐘或更久；或者一系列的連續(xù)癲癇發(fā)作，其發(fā)生達(dá)30分鐘或更久，在此期間受試者未完全恢復(fù)意識(shí)。然而，許多臨床醫(yī)生和許多最近的主要研究論文認(rèn)為如果癲癇發(fā)作持續(xù)超過(guò)5分鐘則患者處于SE。有兩種主要類(lèi)型的SE :全身性SE，其可以是驚厥性或非驚厥性的；以及病灶性SE。全身性驚厥性SE是最嚴(yán)重的類(lèi)型，并且伴有高發(fā)病率和死亡率。SE可發(fā)生于事先診斷為癲癇的患者。然而，在事先無(wú)癲癇的受試者中SE的發(fā)病更頻繁，并且通常與嚴(yán)重的和急性的腦疾病(例如腦炎或中風(fēng))或創(chuàng)傷有關(guān)。除此之外，包括低血糖癥、體溫過(guò)高、藥物過(guò)量和酒精或藥物停藥的多種情況可能是SE的成因。因此，化合物或組合的抗驚厥活性，例如在復(fù)雜的部分性癲癇發(fā)作的模型中或者在患有復(fù)雜的部分性癲癇發(fā)作的患者中，不一定預(yù)示著抗SE的活性。SE不僅是一種危及生命的疾病，而且會(huì)引起神經(jīng)元細(xì)胞消亡和癲癇發(fā)生。
盡管在過(guò)去50年有非凡的醫(yī)學(xué)進(jìn)步，但對(duì)于大量的患者而言癲癇治療的進(jìn)步是相當(dāng)不充分的。癲癇的全球患病率估計(jì)為0. 3至0. 6%(Sander等人，1987 ；Schmidt等人，1986 ；Loiseau, 1988)。盡管有足夠的抗癲癇藥的早期治療和最佳日劑量，但仍約有20-30%的患者摧患難治性癲癇或有嚴(yán)重副作用(Schmidt, 1992 ；Kramer, 1997 ；Brodie, 2001)。在此情況下，備選的單一療法可控制癲癇發(fā)作；然而，驚厥性發(fā)作的完全抑制很少能用AED實(shí)現(xiàn)，縱使它以最大處方劑量施用(Kramer, 1997)。當(dāng)用抗癲癇藥的單一療法失敗時(shí),嘗試聯(lián)合療法試圖通過(guò)改善有效性、耐受性或這兩者來(lái)改善效果。拉考沙胺(LCM，R-2-乙酰氨基-N-芐基_3_甲氧基丙酰胺)是一系列具有抗驚厥活性的功能化氨基酸的成員。該抗驚厥活性已顯示于大量的癲癇的臨床研究和動(dòng)物模型中，包括最大電休克癲癇發(fā)作[MES]、6Hz準(zhǔn)治性癲癇發(fā)作模型和在Frings小鼠中聲音誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作(Bialer等人，2001，2002 ;Hovinga 2003)。此外，LCM有效對(duì)抗難治性自持性癲癇持續(xù)狀態(tài)。除了藥物在電誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作中的活性以外，其還有效對(duì)抗鈷-高半胱氨酸-和鋰-毛果蕓香堿誘導(dǎo)的癲癇持續(xù)狀態(tài)(Bialer等人，2001，2002)。
最初提示，LCM對(duì)NMDA受體的士的寧-不敏感性甘氨酸位點(diǎn)具有親和性，然而，進(jìn)一步的研究表明這可能不是一種直接作用，通過(guò)該作用藥物發(fā)揮其抗驚厥活性(Bialer等人，2001, 2002)。在受體結(jié)合研究中(在超過(guò)100個(gè)不同的位點(diǎn)上)，LCM及其代謝產(chǎn)物均不結(jié)合大量種類(lèi)的神經(jīng)遞質(zhì)受體或離子通道(Errington等人2006)。在細(xì)胞/組織培養(yǎng)物中，LCM對(duì)NMDA-誘發(fā)的電流或者電壓門(mén)控鈉通道無(wú)作用。在小鼠皮質(zhì)神經(jīng)元中，藥物間接地增加GABA電流和抑制谷氨酸傳遞，最有可能是通過(guò)非特異性機(jī)制(Bialer等人，2002)。最近的數(shù)據(jù)顯示，LCM具有雙重作用模式其提高了電壓門(mén)控鈉通道的緩慢失活并調(diào)節(jié)萎陷應(yīng)答介質(zhì)蛋白CRMP-2。臨床前概況顯示，LCM將可用于治療部分性發(fā)作和全身性強(qiáng)直性-陣攣性癲癇發(fā)作。新的抗癲癇藥(AED)例如LCM最初被批準(zhǔn)作為追加治療，通常沒(méi)有證據(jù)表明它們應(yīng)當(dāng)與現(xiàn)存的治療一起使用。此外，約30%的癲癇患者被處方以多療法方案。因此，明顯需要開(kāi)發(fā)一種對(duì)于AED多療法的合理成分，即開(kāi)發(fā)具有通過(guò)改善功效、耐受性或這兩者而改善有效性的抗驚厥組合物。有效的AED聯(lián)用法在難治性癲癇發(fā)作患者中經(jīng)驗(yàn)性地進(jìn)行了評(píng)價(jià)；然而，此類(lèi)評(píng)價(jià)通常伴有有害的不良作用反應(yīng)(Warner等人，1992; Luszczki等人，2003)。因此，臨床前模型被用作評(píng)價(jià)藥效學(xué)藥物相互作用的可替代方案。

發(fā)明內(nèi)容
以前尚未報(bào)道包含(a) —類(lèi)肽化合物的化合物和(b)至少一種用于預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作的另外的化合物的藥物組合物，其中此組合物在預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作中的作用與單獨(dú)給予的化合物(a)或(b)的作用相比是協(xié)同性的。因此，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包含(a)式(I)、(II)或/和(III)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，以及(b)至少一種用于預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作的另外的化合物，任選含有藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或/和輔助劑。此組合物在預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作中的作用與單獨(dú)給予的化合物(a)或(b)的作用相比可能是協(xié)同性的。化合物(b)不同于化合物(a)。術(shù)語(yǔ)“對(duì)癲癇發(fā)作的預(yù)防、緩解或/和治療的協(xié)同作用”是指本發(fā)明藥物組合物對(duì)癲癇發(fā)作的預(yù)防、緩解或/和治療的作用與單獨(dú)給予的化合物(a)或(b)的作用相比，其大于加和作用。本發(fā)明的協(xié)同作用可以定義為化合物(a)和(b)的組合在癲癇發(fā)作的治療中在治療上所需的作用中的協(xié)同作用(協(xié)同治療作用)。本發(fā)明的協(xié)同作用還可以定義為化合物(a)和(b)的組合在不良副作用的減少中的協(xié)同作用，在化合物(a)和(b)的組合中，與單獨(dú)給予的化合物(a)和(b)的副作用相比，所述不良副作用可能更小。根據(jù)Deckers等人(2000)，認(rèn)為用于評(píng)價(jià)AED之間相互作用的等輻射分析法是在癲癇動(dòng)物模型例如小鼠6Hz癲癇發(fā)作模型中檢測(cè)AED之間的協(xié)同作用、加和作用或拮抗作用的最佳方法。對(duì)于等輻射分析法，試驗(yàn)性(EDmix)和理論加和性(EDadd)的ED50值是根據(jù)組合藥物的劑量反應(yīng)曲線確定的。ED50被定義為藥物保護(hù)50%的動(dòng)物抗6Hz-誘導(dǎo)癲癇發(fā)作的劑量。ED50mix是試驗(yàn)確定的兩組分藥物混合物的總劑量，其以固定-比率組合施
用，足以達(dá)到50%保護(hù)作用。相反，ED50add表示兩種藥物的總加和劑量(根據(jù)加和性的線計(jì)算)，其理論上提供對(duì)抗癲癇發(fā)作的50%保護(hù)作用。術(shù)語(yǔ)“相互作用指數(shù)a”是指ED50mix/ED50add的比率。在等輻射分析法中，此比率似乎是兩種AED之間相互作用的強(qiáng)度的良好記述者(Luszczki等人，2003 ；Berenbaum, 1989 ；Tallarida 等人，1999 ；Tallarida, 2001, 2002)。如果 ED50mix=ED50add,則a=l。a從I開(kāi)始小的推導(dǎo)不會(huì)認(rèn)為是明顯的。如果a小于0. 7，這可能顯示一種協(xié)同作用。如果該指數(shù)大于I. 3，這可能顯示一種拮抗作用；如果該指數(shù)在這之間，這可能顯示純加和性的相互作用(Luszczki 等人，2003 ;Kerry 等人，1975 ；Bourgeois, Wad, 1984, 1988 ；Bourgeois, 1988)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明藥物組合物的協(xié)同作用被定義為該組合物的相互作用指數(shù)a的值為至多約0.7，優(yōu)選至多約0.6，更優(yōu)選至多約0.5，其中a >0。相互作用指數(shù)a的實(shí)例為約0. I、約0. 2、約0. 3、約0. 4、約0. 5、約0. 6和約0. 7。保護(hù)指數(shù)(PI)可通過(guò)將所給TD5tl除以癲癇發(fā)作動(dòng)物模型中確定的各ED5tl來(lái)計(jì)算，該TD5tl是在量化驚厥劑的毒性作用的動(dòng)物模型中確定的。該P(yáng)I被認(rèn)為是AED劑量與產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、共濟(jì)失調(diào)或其它神經(jīng)毒性副作用的AED劑量之間安全性的令人滿(mǎn)意的范圍(Loscher等人，1991)。PImix是試驗(yàn)測(cè)定的保護(hù)指數(shù)，PIadd是根據(jù)在癲癇發(fā)作模型和量化毒性作用的模型中的加和性的線理論上計(jì)算的保護(hù)指數(shù)。術(shù)語(yǔ)“利益指數(shù)(BI)”是指各固定-比率組合的PImix和PIadd的商數(shù)，其直接得自等輻射分析法。BI明確估計(jì)以不同固定-比率組合應(yīng)用的兩種藥物的組合的優(yōu)點(diǎn)。此外，如果BI值>1. 3，BI可在臨床實(shí)踐中提供組合各AED的理論根據(jù)，而B(niǎo)K0. 7可以顯示AED的不利組合(Luszczki 等人，2003，Epilepsia 44:489)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明藥物組合物的協(xié)同作用被定義為該組合物的利益指數(shù)BI的值為至少約I. 3，優(yōu)選至少約I. 4，更優(yōu)選至少約I. 5。利益指數(shù)BI的實(shí)例為約
I.3、約 I. 4、約 I. 5、約 I. 6、約 I. 7、約 I. 8、約 I. 9 和約 2. O。術(shù)語(yǔ)“根據(jù)單獨(dú)化合物(b)和(a)的ED5tl值計(jì)算的I: I的化合物(b):化合物(a)的固定劑量比”是指組合物，其包含對(duì)應(yīng)于單獨(dú)化合物(b)和(a)的各自ED5tl劑量的50%的劑量的化合物(b)和化合物(a)，或者此固定劑量比的倍數(shù)的化合物(b)和化合物(a)。相應(yīng)地，“根據(jù)單獨(dú)化合物(b)和(a)的ED5tl值計(jì)算的3:1的化合物(b):化合物(a)的固定劑量比”是指組合物，其包含對(duì)應(yīng)于各自ED5tl劑量的75%的劑量的化合物(b)和對(duì)應(yīng)于化合物(a)的各自ED5tl劑量的25%的劑量的化合物(a)，或者此固定劑量比的倍數(shù)。一般說(shuō)來(lái)，“根據(jù)單獨(dú)化合物(b)和(a)的ED5tl值計(jì)算的X: Y的化合物(b):化合物(a)的固定劑量比”是指包含化合物(b)和化合物(a)的組合物，其中化合物(b)的劑量對(duì)應(yīng)于化合物(b)的X ED5tl/(X+Y)，化合物(a)的劑量對(duì)應(yīng)于化合物(a)的Y ED50/(X+Y)，或者此固定劑量比的倍數(shù)。因此，包含至少X:Y的固定劑量比的化合物(b)和化合物(a)的組合物包含至少X/ (至少X+Y)份的化合物(b)，其中I份是與化合物(b)的ED5tl相對(duì)應(yīng)的量，以及Y/ (至少X+Y)份的化合物(a)，其中I份是與化合物(a)的ED5tl相對(duì)應(yīng)的量，或者是此固定劑量比的 倍數(shù)。術(shù)語(yǔ)“倍數(shù)”是指組合物以由ED5tl值確定的量作參比包含更大量或更小量的化合物(a)和(b)，同時(shí)保持此固定劑量比。包含如上所述固定劑量比的倍數(shù)的組合物可以因此包含至少0. I倍固定劑量比、至少0. 2倍、至少0. 5倍、至少2倍、至少5倍或至少10倍固定劑量比，或/和最多100倍固定劑量比、最多50倍或最多20倍固定劑量比。在再另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，化合物(b)和化合物(a)是以化合物(b):化合物(a)的固定劑量比為約1:6至約6:1,優(yōu)選約1:3至約6:1,更優(yōu)選約1:1至約6:1、甚至更優(yōu)選約3:1至約6:1存在于本發(fā)明藥物組合物中，其中該固定劑量比是根據(jù)單獨(dú)化合物(b)和(a)的ED5tl值計(jì)算的。根據(jù)本發(fā)明的化合物(b):化合物(a)的固定劑量比的實(shí)例是約1:6、約1:3、約1:1、約3:1和約6:1的固定劑量比。根據(jù)本發(fā)明的固定劑量比的其它實(shí)例是約1:5、約1:4、約1:2、約2: I、約4:1和約5:1的固定劑量比。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，化合物(b)和化合物(a)是以化合物(b):化合物(a)的固定劑量比為至少約1:6、至少約1:3、至少約1:1，更優(yōu)選至少約3:1存在于本發(fā)明藥物組合物中，其中該固定劑量比是根據(jù)單獨(dú)化合物(b)和(a)的ED5tl值計(jì)算的。根據(jù)本發(fā)明這一更優(yōu)選的實(shí)施方案的化合物(b):化合物(a)的固定劑量比的實(shí)例是約1:1、約2:1、約3:1、約4: I、約5:1和約6:1的固定劑量比。在再另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，化合物(b)和化合物(a)是以化合物(b):化合物(a)的固定劑量比為至少約6:1存在于本發(fā)明藥物組合物中，其中該固定劑量比是根據(jù)單獨(dú)化合物(b)和(a)的ED5tl值計(jì)算的。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明藥物組合物的化合物(b)選自拉西坦類(lèi)、Y氨基丁酸類(lèi)似物、二苯并氮雜# (dibenzazepine)類(lèi)、苯基三嗪衍生物、單糖氨基磺酸酯類(lèi)、乙內(nèi)酰脲衍生物和巴比妥類(lèi)。所述拉西坦可以選自吡拉西坦、阿尼西坦、奧拉西坦、普拉西坦、苯基吡拉西坦、乙拉西坦、左乙拉西坦、奈非西坦、羅拉西坦、奈拉西坦、法索西坦、考拉西坦(coluracetam)、布立西坦和塞曲西坦。所述Y氨基丁酸類(lèi)似物可以選自加巴噴丁和
普加巴林。所述二苯并氮雜I可以是卡馬西平。所述苯基三嗪衍生物可以是拉莫三嗪。所述單糖氨基磺酸酯可以是托吡酯。所述乙內(nèi)酰脲衍生物可以選自乙苯妥英、苯妥英、美芬妥英和磷苯妥英。所述巴比妥類(lèi)可以選自苯巴比妥、甲基苯巴比妥、美沙比妥、戊巴比妥和巴比沙隆。在再另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明藥物組合物的化合物(b)選自左乙拉西坦、拉莫三嗪、卡馬西平、托吡酯、加巴噴丁、布立西坦、塞曲西坦、唑尼沙胺、非爾氨酯、噻加賓、氨己烯酸、地西泮、咪達(dá)唑侖、苯巴比妥、戊巴比妥和乙琥胺。在再另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明藥物組合物的化合物(b)選自左乙拉西坦、拉莫三嗪、卡馬西平、托吡酯、加巴噴丁、布立西坦、塞曲西坦、唑尼沙胺、非爾氨酯、噻加賓、氨己烯酸、地西泮、咪達(dá)唑侖、戊巴比妥和乙琥胺。更優(yōu)選地，本發(fā)明藥物組合物的化合物(b)選自左乙拉西坦、拉莫三嗪、卡馬西平、托吡酯、布立西坦、塞曲西坦和乙琥胺。甚至更優(yōu)選的，本發(fā)明藥物組合物的化合物(b)選自左乙拉西坦、卡馬西平、布立西坦、塞曲西坦和乙琥胺。最優(yōu)選的，本發(fā)明藥物組合物的化合物(b)選自左乙拉西坦、布立西坦、塞曲西坦。熟練技術(shù)人員可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法確定ED5tl值。優(yōu)選的是該ED5tl是通過(guò) 臨床前或/和臨床試驗(yàn)確定的。也可使用公開(kāi)的ED5tl值。例如拉考沙胺、拉莫三嗪、卡馬西平、托吡酯、左乙拉西坦、加巴噴丁的ED5tl值已被公開(kāi)。表5和6公開(kāi)了特定的ED5tl值，其在 大鼠和小鼠的各種模型中獲得。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知，在具體的模型中，不同物種之間，ED5tl值顯示出至多5倍或者甚至更大倍數(shù)的變化。特別是，拉考沙胺的ED5tl在口服或腹膜內(nèi)給藥至少約0. 5mg/kg直到約30mg/kg體重的范圍內(nèi)。更特別地，拉考沙胺的ED5tl為腹膜內(nèi)給藥約10mg/kg體重。特別是,拉莫三嗪的ED5tl在口服或腹膜內(nèi)給藥至少約lmg/kg直到約10mg/kg體重的范圍內(nèi)。拉莫三嗪的ED5tl也可為腹膜內(nèi)給藥約85mg/kg體重。特別是,卡馬西平的ED5tl在口服或腹膜內(nèi)給藥至少約3mg/kg直到約30mg/kg體重的范圍內(nèi)?？R西平的ED5tl也可為腹膜內(nèi)給藥約50mg/kg體重。特別是,左乙拉西坦的ED5tl在口服或腹膜內(nèi)給藥至少約10mg/kg直到約100mg/kg體重的范圍內(nèi)。更特別地，左乙拉西坦的ED5tl為腹膜內(nèi)給藥約20mg/kg體重。特別是,托卩比酯的ED5tl在口服或腹膜內(nèi)給藥至少約5mg/kg直到約500mg/kg體重的范圍內(nèi)。更特別地，托吡酯的ED5tl為腹膜內(nèi)給藥約300mg/kg體重。特別是,加巴噴丁的ED5tl在口服或腹膜內(nèi)給藥至少約5mg/kg直到約100mg/kg體重的范圍內(nèi)。加巴噴丁的ED5tl也可為腹膜內(nèi)給藥約220mg/kg體重。左乙拉西坦是吡拉西坦的乙基衍生物，并且屬于拉西坦類(lèi)。拉西坦類(lèi)相比于拉考沙胺和拉西坦單獨(dú)的作用，在預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作中可具有協(xié)同作用，其中癲癇發(fā)作如本文中所定義。本發(fā)明另一特別優(yōu)選的藥物組合物包含拉西坦類(lèi)和拉考沙胺或/和其藥學(xué)上可接受的鹽，任選含有藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或/和輔助劑。該拉西坦類(lèi)可以選自吡拉西坦、阿尼西坦、奧拉西坦、普拉西坦、苯基吡拉西坦、乙拉西坦、左乙拉西坦、奈非西坦、羅拉西坦、奈拉西坦、法索西坦、考拉西坦、布立西坦和塞曲西坦。加巴噴丁是一種Y氨基丁酸類(lèi)似物。Y氨基丁酸類(lèi)似物相比于拉考沙胺和Y氨基丁酸類(lèi)似物單獨(dú)的作用，在預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作中可具有協(xié)同作用，其中癲癇發(fā)作如本文中所定義。本發(fā)明另一特別優(yōu)選的藥物組合物包括Y氨基丁酸類(lèi)似物和拉考沙胺或/和其藥學(xué)上可接受的鹽，任選含有藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或/和輔助劑。該Y氨基丁酸
類(lèi)似物可以選自加巴噴丁和普加巴林。卡馬西平是一種二苯并氮雜二苯并氮雜I類(lèi)相比于拉考沙胺和二苯并氮雜I單獨(dú)的作用，在預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作中可具有協(xié)同作用，其中癲癇發(fā)作如本文中所定義。本發(fā)明另一特別優(yōu)選的藥物組合物包含二苯并氮雜I類(lèi)和拉考沙胺或/和其藥學(xué)上可接受的鹽，任選含有藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或/和輔助劑。該二苯并氮雜|類(lèi)可以是卡馬西平。拉莫三嗪是一種苯基三嗪衍生物。苯基三嗪衍生物相比于拉考沙胺和苯基三嗪衍生物單獨(dú)的作用，在預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作中可具有協(xié)同作用，其中癲癇發(fā)作如本文中所定義。本發(fā)明另一特別優(yōu)選的藥物組合物包含苯基三嗪衍生物和拉考沙胺或/和其藥學(xué)上可接受的鹽，任選含有藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或/和輔助劑。該苯基三嗪衍生物可以是拉莫二嗪。托吡酯是一種單糖氨基磺酸酯。單糖氨基磺酸酯類(lèi)相比于拉考沙胺和單糖氨基磺 酸酯單獨(dú)的作用，在預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作中可具有協(xié)同作用，其中癲癇發(fā)作如本文中所定義。本發(fā)明另一特別優(yōu)選的藥物組合物包含單糖氨基磺酸酯類(lèi)和拉考沙胺或/和其藥學(xué)上可接受的鹽，任選含有藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或/和輔助劑。該單糖氨基磺酸酯可以是托吡酯。 苯妥英是一種乙內(nèi)酰脲衍生物。乙內(nèi)酰脲衍生物相比于拉考沙胺和乙內(nèi)酰脲衍生物單獨(dú)的作用，在預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作中可具有協(xié)同作用，其中癲癇發(fā)作如本文中所定義。本發(fā)明另一特別優(yōu)選的藥物組合物包含乙內(nèi)酰脲衍生物和拉考沙胺或/和其藥學(xué)上可接受的鹽，任選含有藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或/和輔助劑。該乙內(nèi)酰脲衍生物可以選自乙苯妥英、苯妥英、美芬妥英和磷苯妥英。苯巴比妥是一種巴比妥類(lèi)藥物。巴比妥類(lèi)相比于拉考沙胺和巴比妥類(lèi)單獨(dú)的作用，在預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作中可具有協(xié)同作用，其中癲癇發(fā)作如本文中所定義。本發(fā)明另一特別優(yōu)選的藥物組合物包含巴比妥類(lèi)和拉考沙胺或/和其藥學(xué)上可接受的鹽，任選含有藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或/和輔助劑。該巴比妥類(lèi)可以選自苯巴比妥、甲基苯巴比妥、美沙比妥、戊巴比妥和巴比沙隆。本發(fā)明特別優(yōu)選的藥物組合物包含左乙拉西坦和拉考沙胺或/和其藥學(xué)上可接受的鹽，任選含有藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或/和輔助劑。此特別優(yōu)選的組合物相比于拉考沙胺和左乙拉西坦單獨(dú)的作用，在預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作中可具有協(xié)同作用，其中癲癇發(fā)作如本文中所定義。在此特別優(yōu)選的組合物中，左乙拉西坦和拉考沙胺可以以至少約1:3、至少約1:1或至少約3:1的左乙拉西坦拉考沙胺的固定劑量比存在，其中該固定劑量比是以左乙拉西坦和拉考沙胺的單獨(dú)ED5tl值計(jì)算的。在此特別優(yōu)選的組合物中，左乙拉西坦拉考沙胺的固定劑量比可以為最大值約6: I。該固定劑量比可以基于本文公開(kāi)的左乙拉西坦ED5tl值或/和拉考沙胺ED5tl值計(jì)算，或者基于本領(lǐng)域已知的ED5tl值計(jì)算。此特別優(yōu)選的組合物可包含至少1000毫克/天到至多3000毫克/天劑量的左乙拉西坦，以及拉考沙胺，拉考沙胺劑量為至少100毫克/天，優(yōu)選至少200毫克/天，更優(yōu)選至少300毫克/天，最優(yōu)選至少400毫克/天并且至多6克/天，更優(yōu)選至多I克/天且最優(yōu)選至多600毫克/天。本發(fā)明另一特別優(yōu)選的藥物組合物包含布立西坦和拉考沙胺或/和其藥學(xué)上可接受的鹽，任選含有藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或/和輔助劑。此特別優(yōu)選的組合物相比于拉考沙胺和布立西坦單獨(dú)的作用，在預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作中可具有協(xié)同作用，其中癲癇發(fā)作如本文中所定義。在此特別優(yōu)選的組合物中，布立西坦和拉考沙胺可以以至少約1:3、至少約I: I或至少約3:1的布立西坦拉考沙胺的固定劑量比存在，其中該固定劑量比是以布立西坦和拉考沙胺的單獨(dú)ED5tl值計(jì)算的。在此特別優(yōu)選的組合物中，布立西坦拉考沙胺的固定劑量比可以為最大值約6: I。該固定劑量比可以基于本領(lǐng)域已知的布立西坦ED5tl，或/和基于 本文公開(kāi)的或本領(lǐng)域已知的拉考沙胺ED5tl值計(jì)算。本發(fā)明再另一特別優(yōu)選的藥物組合物包含塞曲西坦和拉考沙胺或/和其藥學(xué)上可接受的鹽，任選含有藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或/和輔助劑。此特別優(yōu)選的組合物相比于拉考沙胺和塞曲西坦單獨(dú)的作用，在預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作中可具有協(xié)同作用，其中癲癇發(fā)作如本文中所定義。在此特別優(yōu)選的組合物中，塞曲西坦和拉考沙胺可以以至少約1:3、至少約I: I或至少約3:1的塞曲西坦拉考沙胺的固定劑量比存在，其中該固定劑量比是以塞曲西坦和拉考沙胺的單獨(dú)ED5tl值計(jì)算的。在此特別優(yōu)選的組合物中，塞曲西坦拉考沙胺的固定劑量比可以為最大值約6: I。該固定劑量比可以基于本領(lǐng)域已知的塞曲西坦ED5tl值，或/和基于本文公開(kāi)的或本領(lǐng)域已知的拉考沙胺ED5tl值計(jì)算。本發(fā)明另一特別優(yōu)選的藥物組合物包含拉莫三嗪和拉考沙胺或/和其藥學(xué)上可接受的鹽，任選含有藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或/和輔助劑。此特別優(yōu)選的組合物相比于拉考沙胺和拉莫三嗪?jiǎn)为?dú)的作用，在預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作中可具有協(xié)同作用，其中癲癇發(fā)作如本文中所定義。在此特別優(yōu)選的組合物中，拉莫三嗪和拉考沙胺可以以至少約1:3、至少約1:1或至少約3:1的拉莫三嗪拉考沙胺的固定劑量比存在，其中該固定劑量比是以拉莫三嗪和拉考沙胺的單獨(dú)ED5tl值計(jì)算的。在此特別優(yōu)選的組合物中，拉莫三嗪拉考沙胺的固定劑量比可以為最大值約6: I。該固定劑量比可以基于本文公開(kāi)的拉莫三嗪ED5tl值或/和拉考沙胺ED5tl值計(jì)算，或者基于本領(lǐng)域已知的ED5tl值計(jì)算。此特別優(yōu)選的組合物可包含至少100毫克/天直到400毫克/天劑量的拉莫三嗪，以及拉考沙胺，該拉考沙胺劑量為至少100毫克/天，優(yōu)選至少200毫克/天，更優(yōu)選至少300毫克/天，最優(yōu)選至少400毫克/天并且劑量至多6克/天，更優(yōu)選至多I克/天且最優(yōu)選至多600毫克/天。本發(fā)明再另一特別優(yōu)選的藥物組合物包含卡馬西平和拉考沙胺或/和其藥學(xué)上可接受的鹽，任選含有藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或/和輔助劑。此特別優(yōu)選的組合物相比于拉考沙胺和卡馬西平單獨(dú)的作用，在預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作中可具有協(xié)同作用，其中癲癇發(fā)作如本文中所定義。在此特別優(yōu)選的組合物中，卡馬西平和拉考沙胺可以以至少約1:3、至少約1:1或至少約3:1的卡馬西平拉考沙胺的固定劑量比存在，其中該固定劑量比是以卡馬西平和拉考沙胺的單獨(dú)ED5tl值計(jì)算的。在此特別優(yōu)選的組合物中，卡馬西平拉考沙胺的固定劑量比可以為最大值約6: I。該固定劑量比可以基于本文公開(kāi)的卡馬西平ED5tl值或/和拉考沙胺ED5tl值計(jì)算，或者基于本領(lǐng)域已知的ED5tl值計(jì)算。此特別優(yōu)選的組合物可包含至少400毫克/天直到1600毫克/天劑量的卡馬西平，以及拉考沙胺，該拉考沙胺劑量為至少100毫克/天，優(yōu)選至少200毫克/天，更優(yōu)選至少300毫克/天，最優(yōu)選至少400毫克/天并且劑量至多6克/天，更優(yōu)選至多I克/天且最優(yōu)選至多600毫克/天。本發(fā)明另一特別優(yōu)選的藥物組合物包含托吡酯和拉考沙胺或/和其藥學(xué)上可接受的鹽，任選含有藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或/和輔助劑。此特別優(yōu)選的組合物相比于拉考沙胺和托吡酯單獨(dú)的作用，在預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作中可具有協(xié)同作用，其中癲癇發(fā)作如本文中所定義。 在此特別優(yōu)選的組合物中，托吡酯和拉考沙胺可以以至少約1:3、至少約1:1或至少約3:1的托吡酯拉考沙胺的固定劑量比存在，其中該固定劑量比是以托吡酯和拉考沙胺的單獨(dú)ED5tl值計(jì)算的。在此特別優(yōu)選的組合物中，托吡酯拉考沙胺的固定劑量比可以為最大值約6: I。該固定劑量比可以基于本文公開(kāi)的托吡酯ED5tl值或/和拉考沙胺ED5tl值計(jì)算，或者基于本領(lǐng)域已知的ED5tl值計(jì)算。此特別優(yōu)選的組合物可包含至少200毫克/天直到400毫克/天劑量的托吡酯，以及拉考沙胺，該拉考沙胺劑量為至少100毫克/天，優(yōu)選至少200毫克/天，更優(yōu)選至少300毫克/天，最優(yōu)選至少400毫克/天并且劑量至多6克/天，更優(yōu)選至多I克/天且最優(yōu)選至多600毫克/天。本發(fā)明另一特別優(yōu)選的藥物組合物包含加巴噴丁和拉考沙胺或/和其藥學(xué)上可接受的鹽，任選含有藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或/和輔助劑。此特別優(yōu)選的組合物相比于拉考沙胺和加巴噴丁單獨(dú)的作用，在預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作中可具有協(xié)同作用，其中癲癇發(fā)作如本文中所定義。在此特別優(yōu)選的組合物中，加巴噴丁和拉考沙胺可以以至少約1:3、至少約1:1或至少約3:1的加巴噴丁 拉考沙胺的固定劑量比存在，其中該固定劑量比是以加巴噴丁和拉考沙胺的單獨(dú)ED5tl值計(jì)算的。在此特別優(yōu)選的組合物中，加巴噴丁 拉考沙胺的固定劑量比可以為最大值約6: I。該固定劑量比可以基于本文公開(kāi)的加巴噴丁 ED5tl值或/和拉考沙胺ED5tl值計(jì)算，或者基于本領(lǐng)域已知的ED5tl值計(jì)算。此特別優(yōu)選的組合物可包含至少900毫克/天直到3600毫克/天劑量的加巴噴丁，以及拉考沙胺，該拉考沙胺劑量為至少100毫克/天，優(yōu)選至少200毫克/天，更優(yōu)選至少300毫克/天，最優(yōu)選至少400毫克/天并且劑量至多6克/天，更優(yōu)選至多I克/天且最優(yōu)選至多600毫克/天。本發(fā)明另一特別優(yōu)選的藥物組合物包含乙琥胺和拉考沙胺或/和其藥學(xué)上可接受的鹽，任選含有藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或/和輔助劑。此特別優(yōu)選的組合物相比于拉考沙胺和乙琥胺單獨(dú)的作用，在預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作中可具有協(xié)同作用，其中癲癇發(fā)作如本文中所定義。在此特別優(yōu)選的組合物中，乙琥胺和拉考沙胺可以以至少約I: 3、至少約I: I或至少約3:1的乙琥胺拉考沙胺的固定劑量比存在，其中該固定劑量比是以乙琥胺和拉考沙胺的單獨(dú)ED5tl值計(jì)算的。在此特別優(yōu)選的組合物中，乙琥胺拉考沙胺的固定劑量比可以為最大值約6: I。該固定劑量比可以基于本文公開(kāi)的乙琥胺ED5tl值或/和拉考沙胺ED5tl值計(jì)算，或者基于本領(lǐng)域已知的ED5tl值計(jì)算。此特別優(yōu)選的乙琥胺和拉考沙胺的組合物可包含醫(yī)生公知?jiǎng)┝坷缰辽?5mg/kg體重直到40mg/kg體重或/和約I克/天的乙琥胺，以及拉考沙胺，該拉考沙胺劑量為至少100毫克/天，優(yōu)選至少200毫克/天，更優(yōu)選至少300毫克/天，最優(yōu)選至少400毫克/天并且劑量至多6克/天，更優(yōu)選至多I克/天且最優(yōu)選至多600毫克/天。在本文描述的特別優(yōu)選的組合物中，協(xié)同作用也可以以本文所述術(shù)語(yǔ)相互作用指數(shù)a來(lái)定義，或者以本文所述術(shù)語(yǔ)利益指數(shù)來(lái)定義。本文描述的特別優(yōu)選的藥物組合物可優(yōu)選制備用于靜脈內(nèi)或口服施用。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明藥物組合物的化合物(b)不是選自以下的化合 物丙戍Ife鹽、本妥央、本巴比妥(本巴比妥)和美分妥央。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明藥物組合物的化合物(b)不是選自以下的化合物苯妥英、苯巴比妥(苯巴比妥)和美芬妥英。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明藥物組合物的化合物(b)不是丙戊酸鹽或苯妥英。丙戊酸鹽或苯妥英與拉考沙胺的組合在癲癇發(fā)作的治療中似乎僅顯示出小的無(wú)意義的協(xié)同治療作用。因此更優(yōu)選的是，在本發(fā)明與協(xié)同治療作用相關(guān)的那些實(shí)施方案中，藥物組合物的化合物(b)不是丙戊酸鹽或苯妥英。 在本發(fā)明的再另一實(shí)施方案中，本發(fā)明藥物組合物的協(xié)同作用被定義為與單獨(dú)給予的化合物(a)和(b)相比，化合物(a)和化合物(b)的組合的不良作用減少。在癲癇發(fā)作的治療中，協(xié)同的副作用減少不但可以發(fā)現(xiàn)于呈現(xiàn)協(xié)同治療作用的那些組合中，而且也可以發(fā)現(xiàn)于呈現(xiàn)加和的治療作用或不顯著的協(xié)同治療作用的化合物(a)和(b)的那些組合中，例如，作為化合物(b)與拉考沙胺組合的丙戊酸鹽或苯妥英。因此，本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的主題是本文所定義的化合物(a)與丙戊酸鹽或苯妥英的組合，其中該協(xié)同作用可以是與單獨(dú)給予的化合物(a)和丙戊酸鹽或苯妥英相比，化合物(a)和丙戊酸鹽或苯妥英的組合的不良作用減少。更優(yōu)選的是丙戊酸鹽和拉考沙胺或者苯妥英和拉考沙胺的組合。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，癲癇發(fā)作選自有和沒(méi)有繼發(fā)性全身化的部分性癲癇發(fā)作、原發(fā)性全身性癲癇發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)。本發(fā)明的再另一方面是本發(fā)明藥物組合物在制備用于預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作的藥物中的用途，其中癲癇發(fā)作如本文中所定義。本發(fā)明的再另一方面是預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作的方法，其中癲癇發(fā)作如本文中所定義，該方法包括給有此需要的受試者施用有效量的本發(fā)明藥物組合物。式(I)、(II)或/和(III)的本發(fā)明化合物，特別是拉考沙胺，是良好耐受的，其比其它常用于治療癲癇發(fā)作的治療劑更有利。本文描述的式(I)、(II)或/和(III)的化合物和化合物(b)可以配制在一個(gè)藥物制劑(一個(gè)劑型)中供同時(shí)施用，或者可以配制在兩個(gè)或更多個(gè)不同的制劑(單獨(dú)的劑型)中，該單獨(dú)的劑型可以同時(shí)或/和依次施用。在該單獨(dú)的劑型中的不同制劑可以通過(guò)相同途徑或者不同途徑施用。本發(fā)明藥物組合物可以因此包括單個(gè)劑型，該劑型包含至少一種式(I)、(II)或/和(III)的化合物和至少一種化合物(b)。本發(fā)明藥物組合物還可包括單獨(dú)的劑型，其包含⑴包含至少一種式⑴、(II)或/和(III)的化合物的第一組合物，以及(ii)包含至少一種化合物(b)的第二組合物。在本發(fā)明再另一優(yōu)選實(shí)施方案中，該第二組合物(ii)可以是商業(yè)可得的組合物。單獨(dú)的劑型可以任選被共同包裝，例如包裝在一個(gè)容器中，或者包裝在一個(gè)外層包裝內(nèi)的多個(gè)容器中；或者以單獨(dú)的包裝共同呈現(xiàn)(“共同提供”)。作為共同包裝或共同 提供的實(shí)例，考慮藥盒產(chǎn)品，其在單獨(dú)的容器中包括式(I)，(II)或/和(III)的化合物和化合物(b)。在另一實(shí)例中，式(I)、(II)或/和(III)的化合物和化合物(b)被分別包裝并且可用于相互獨(dú)立地銷(xiāo)售，但是根據(jù)本發(fā)明的用途將它們共同上市或者共同推銷(xiāo)。所述單獨(dú)的劑型還可以單獨(dú)和獨(dú)立地提供給受試者，用于根據(jù)本發(fā)明的用途。本發(fā)明藥物組合物優(yōu)選制備供哺乳動(dòng)物施用，優(yōu)選供人施用。包含(a)至少一種式(I)、(II)或/和(III)的化合物和至少一種化合物(b)的本發(fā)明藥物組合物可制備用于預(yù)防、緩解或/和治療如本文中所定義的癲癇發(fā)作。式(I)、(II)或/和(III)的化合物與化合物(b)的施用間隔可取決于劑型。可以首先施用式(I)、(II)或/和(III)的化合物，或者可以首先施用化合物(b)?；衔?a)是一種式(I)、(II)或/和(III)的化合物。根據(jù)本發(fā)明的化合物(a)具有通式(I)
R2
I
R-N~Lc-CNH-r—C—R,
I H
O % O式⑴其中R是氣、燒基、稀基、塊基、芳基、芳基燒基、雜環(huán)基、雜環(huán)燒基、燒基雜環(huán)基、環(huán)燒基或環(huán)烷基烷基，并且R未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；R1是氣或燒基、稀基、塊基、芳基燒基、芳基、雜環(huán)燒基、燒基雜環(huán)基、雜環(huán)基、環(huán)燒基、環(huán)烷基烷基，各自未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代；以及R2和R3獨(dú)立地是氣、燒基、稀基、塊基、燒氧基、燒氧基燒基、芳基燒基、芳基、齒素、雜環(huán)基、雜環(huán)基燒基、燒基雜環(huán)基、環(huán)燒基、環(huán)燒基燒基或Z_Y,其中R2和R3可未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；Z 是 O、S、S (0) a、NR4、NR’ 6、PR4 或者化學(xué)鍵；
Y是氣、燒基、芳基、芳基燒基、稀基、塊基、齒素、雜環(huán)基、雜環(huán)基燒基、燒基雜環(huán)基并且Y可未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代，條件是當(dāng)Y是鹵素時(shí)，Z是化學(xué)鍵，或者ZY 一起是 NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5, PR4SR7,NR4PR5R6' PR4NR5R7 或 N+R5R6R權(quán)利要求
1.一種藥物組合物或組合，其包含(a)拉考沙胺，以及(b)左乙拉西坦，或/和它們藥學(xué)上可接受的鹽，其中該組合物被制備用于治療，拉考沙胺或/和其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量為至少100毫克/天，最大劑量為600毫克/天，左乙拉西坦或/和其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量為至少1000毫克/天，最大劑量為3000毫克/天，并且其中該組合物任選含有藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或/和輔助劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的藥物組合物或組合，其包含 (I)單一劑型，或者 (II)單獨(dú)的劑型，其包含(i)包含化合物(a)的第一組合物，以及(ii)包含化合物(b)的第二組合物，其中所述第一組合物和第二組合物被共同包裝在一個(gè)容器中，或者被共同包裝在一個(gè)外層包裝內(nèi)的多個(gè)容器中。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2的藥物組合物或組合，其用于口服或靜脈內(nèi)給藥。
4.根據(jù)權(quán)利要求I 3任一項(xiàng)的藥物組合物或組合在制備藥物中的用途，其中所述藥物用于預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的用途，其中所述的癲癇發(fā)作選自有和沒(méi)有繼發(fā)性全身化的部分性癲癇發(fā)作、原發(fā)性全身性癲癇發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有協(xié)同抗驚厥作用的藥物組合物，其包含一類(lèi)肽化合物的化合物(a)和至少一種用于預(yù)防、緩解或/和治療癲癇發(fā)作的另外的化合物(b)。
文檔編號(hào)A61K31/165GK102846601SQ20121033413
公開(kāi)日2013年1月2日 申請(qǐng)日期2007年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月15日
發(fā)明者T·斯多爾 申請(qǐng)人:優(yōu)時(shí)比制藥有限公司