專利名稱：調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在起因于免疫系統(tǒng)的異常應(yīng)答和過(guò)度應(yīng)答的移植排斥反應(yīng)、移植物抗宿主病、自身免疫疾病、變態(tài)反應(yīng)疾病、慢性炎性疾病和敗血癥等疾病的預(yù)防和治療中利用的調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞的制備方法。更詳細(xì)地，本發(fā)明涉及應(yīng)用[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶衍生物、特別是(S)-(+)-1-(5-羥基-I, 5- 二甲基己基)-3-[7-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑[1，5-α]嘧啶-2-基]脲(ΝΚ026680)的調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞的制備方法。進(jìn)一步地，本發(fā)明涉及通過(guò)上述方法制備的調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞、以及含有上述調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞的藥物組合物或藥物試劑盒。進(jìn)一步地，本發(fā)明涉及[1，2，4]三唑并[l，5-a]嘧啶衍生物在調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞的制備中的用途。
背景技術(shù)：
對(duì)于起因于免疫性的異常和過(guò)度應(yīng)答的疾病的預(yù)防和治療，迄今主要利用免疫抑 制劑、抗炎癥劑和抗變態(tài)反應(yīng)劑等藥劑。藥劑治療是有效的，但也產(chǎn)生副作用引起的患者的QOL低下的問(wèn)題。這些藥劑也遷移到靶免疫細(xì)胞以外的組織。藥物在這種靶外組織中表現(xiàn)非特異性的作用，從而出現(xiàn)副作用。由于這種副作用，常常發(fā)生盡管顯示免疫抑制效果也不得不中止給藥的情況，另外，進(jìn)行用于減輕副作用的醫(yī)療處置等有時(shí)也降低患者的Q0L。也嘗試通過(guò)局部給藥減輕副作用，但其限于疾病部位局限于特定的組織或器官的特應(yīng)性皮炎、支氣管哮喘等。因此，嘗試應(yīng)用調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞進(jìn)行前述疾病等的預(yù)防和治療。樹(shù)突細(xì)胞是具有樹(shù)狀突起的抗原呈遞細(xì)胞，在末梢非淋巴組織、淋巴組織中作為未成熟樹(shù)突細(xì)胞廣泛存在。在受微生物、病毒、異物等外來(lái)抗原侵襲的炎癥組織中，其吞噬這些抗原而分化為成熟樹(shù)突細(xì)胞，并向所屬次級(jí)淋巴組織遷移。在此處，成熟樹(shù)突細(xì)胞與抗原刺激共刺激幼稚T細(xì)胞，使其分化誘導(dǎo)為抗原特異性效應(yīng)T細(xì)胞而引起免疫應(yīng)答。這樣的樹(shù)突細(xì)胞是連接天然免疫和獲得性免疫的強(qiáng)有力的抗原呈遞細(xì)胞。一方面揭示了，存在在炎癥環(huán)境下共刺激分子的表達(dá)降低的樹(shù)突細(xì)胞，這些樹(shù)突細(xì)胞抑制性地調(diào)節(jié)T細(xì)胞，誘導(dǎo)對(duì)自身組織等的免疫耐受。這樣的樹(shù)突細(xì)胞稱為調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞。應(yīng)用調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞的免疫細(xì)胞療法在小鼠中在移植物抗宿主病、自身免疫疾病、變態(tài)反應(yīng)疾病模型中誘導(dǎo)抗原特異性不應(yīng)答T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，從而顯示治療效果(非專利文獻(xiàn)1、2和3)。進(jìn)一步地，在小鼠敗血癥模型中，調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞通過(guò)IL-10的產(chǎn)生阻礙炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生而顯示延長(zhǎng)壽命的效果(非專利文獻(xiàn)4)。專利文獻(xiàn)I記載了，將人樹(shù)突細(xì)胞或其前體細(xì)胞在體外與至少含有IL-10和TGF-β的細(xì)胞因子類共培養(yǎng)而誘導(dǎo)人免疫調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞的方法，和通過(guò)該方法得到的人免疫調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞。專利文獻(xiàn)2嘗試了，將調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞作為IL-10產(chǎn)生促進(jìn)劑使用，用于全身性炎癥反應(yīng)綜合征。迄今，致力于應(yīng)用如前述的調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞的免疫細(xì)胞療法對(duì)免疫疾病的臨床應(yīng)用，對(duì)于實(shí)際臨床應(yīng)用，需要建立包含調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞的安全性的大量制備方法。如非專利文獻(xiàn)I中所示，迄今報(bào)告的調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞的制備中使用包含IL-IO和TGF-β的細(xì)胞因子類等，但由于這些細(xì)胞因子類由大腸桿菌等的基因重組體制備，具有阻礙大量制備的制備成本、安全性的問(wèn)題。一方面，[I, 2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物(專利文獻(xiàn)3和4)是阻礙樹(shù)突細(xì)胞的功能的物質(zhì)，對(duì)小鼠延遲型過(guò)敏反應(yīng)顯示抑制作用(專利文獻(xiàn)4)。特別地，在其衍生物之一的(S)-⑴-1-(5-羥基-1,5-ニ甲基己基)-3-[7-(4_甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[I, 5-α]嘧啶-2-基]脲(下文稱為“ΝΚ026680”)存在下培養(yǎng)樹(shù)突細(xì)胞，共刺激分子的表達(dá)降低，另外ΝΚ026680對(duì)移植物抗宿主病模型和自身免疫性血管炎模型顯示效果(非專利文獻(xiàn)5和6)?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn) 專利文獻(xiàn) 專利文獻(xiàn)I :特開(kāi)2004-298181號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)2 :特開(kāi)2006-290761號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)3 :特開(kāi)2005-154335號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)4 :國(guó)際公開(kāi)2004/108729號(hào)公報(bào)。非專利文獻(xiàn)
非專利文獻(xiàn) I Sato K, Yamashita N, Yamashita N, Baba M, Matsuyama T.Regulatory dendritic cells protect mice from murine acute graft-versus-hostdisease and leukemia relapse. Immunity 2003; 18(3): 367-379.
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非專利文獻(xiàn) 3 :Fujita Sj Yamashita N，Ishii Y，Sato Y，Sato K，Eizumi K，F(xiàn)ukaya T， Nozawa R， Takamoto Y， Yamashita N， Tanigucni M， Sato K. Regulatorydendritic cells protect against allergic airway inflammation in a murineathmatic model. J Allergy Clin Immunol 2008; 121(1): 95-104.
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發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的課題
本發(fā)明要解決的課題是，建立能夠安全且簡(jiǎn)便地制備大量的調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞的方法。進(jìn)ー步地，本發(fā)明要解決的課題是，提供維持患者的QOL的、對(duì)于免疫系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療有用的調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞。解決課題的手段
本發(fā)明人為了解決上述課題而深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過(guò)在[1，2， 4]三唑并[l，5-a]嘧啶衍生物的存在下培養(yǎng)可誘導(dǎo)為調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞的細(xì)胞，能夠制備調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞，從而完成本發(fā)明。即，根據(jù)本發(fā)明，提供以下的發(fā)明。(I)調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞的制備方法，其包括在[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物的存在下培養(yǎng)可誘導(dǎo)為調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞的細(xì)胞。(2) (I)中記載的調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞的制備方法，其中[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶衍生物是(S) - (+)-I-(5-羥基-1，5- ニ甲基己基)-3- [7- (4-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-α]嘧啶-2-基]脲。(3) (I)或(2)中記載的調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞的制備方法，其中可誘導(dǎo)為調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞的細(xì)胞是樹(shù)突細(xì)胞或其前體細(xì)胞。(4) (3)中記載的調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞的制備方法，其中樹(shù)突細(xì)胞的前體細(xì)胞是單核細(xì)胞。(5) (I)至⑷中的任一項(xiàng)中記載的調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞的制備方法，其中可誘導(dǎo)為調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞的細(xì)胞是末梢血、骨髄、脾臟、或臍帶血來(lái)源的細(xì)胞。(6) (I)至(5)的任一項(xiàng)中記載的調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞的制備方法，其包含在GM-CSF和IL-4的存在下培養(yǎng)細(xì)胞。(7) (I)至(6)的任一項(xiàng)中記載的調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞的制備方法，其包含在TNF-α和/或LPS的存在下培養(yǎng)細(xì)胞。(8)由(I)至(7)的任ー項(xiàng)中記載的制備方法制備的調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞。(9) (8)中記載的調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞，與通過(guò)在[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物不存在下培養(yǎng)可誘導(dǎo)為調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞的細(xì)胞而得到的細(xì)胞比較，其CD40、CD80和CD86的表達(dá)量低。(10) (8)或(9)中記載的調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞，與通過(guò)在[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物不存在下培養(yǎng)可誘導(dǎo)為調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞的細(xì)胞而得到的細(xì)胞比較，其IL-6和IL-12 p40的產(chǎn)生量低。(11) (8)至(10)的任一項(xiàng)中記載的調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞，與通過(guò)在[1，2，4]三唑并[I, 5-a]嘧啶衍生物不存在下培養(yǎng)可誘導(dǎo)為調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞的細(xì)胞而得到的細(xì)胞比較，其誘導(dǎo)T細(xì)胞針對(duì)異源抗原活化的能力低。(12)含有(8)至(11)的任一項(xiàng)中記載的調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞的藥物組合物或藥物試劑盒。(13) (12)中記載的藥物組合物或藥物試劑盒，其用于在起因于免疫系統(tǒng)的異常應(yīng)答和過(guò)度應(yīng)答的移植排斥反應(yīng)、移植物抗宿主病、自身免疫疾病、變態(tài)反應(yīng)疾病、慢性炎性疾病和敗血癥的預(yù)防和/或治療中應(yīng)用。(14) [I, 2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物在調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞的制備中的應(yīng)用。(15) (14)中記載的應(yīng)用，其中[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶衍生物是(S)-(+)-l-(5-羥基-1，5-ニ甲基己基)-3-[7-(4_ 甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[I, 5-α ]嘧啶-2-基]脲。(16)含有[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物的調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞誘導(dǎo)試劑。(17) (16)中記載的調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞誘導(dǎo)試劑，其中[1，2，4]三唑并[1，5_a]嘧啶衍生物是(S) - (+)-I-(5-羥基-1，5- ニ甲基己基)-3- [7- (4-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-α]嘧啶-2-基]脲。
發(fā)明的效果
本發(fā)明中的[1，2，4]三唑并[l，5-a]嘧啶衍生物對(duì)于在生物體外從末梢血細(xì)胞、骨髄細(xì)胞等中包含的單核的細(xì)胞誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞是有用的。[1，2，4]三唑并[l，5-a]嘧啶衍生物是制備成本低且能夠確保大量生產(chǎn)和安全性的低分子化合物。通過(guò)將[1，2，4]三唑并[l，5-a]嘧啶衍生物用于調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞的制備，能夠安全且簡(jiǎn)便地得到大量的調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞。本發(fā)明中，可以不應(yīng)用昂貴且物理性質(zhì)不穩(wěn)定的基因重組細(xì)胞因子類、以低成本配制大量的調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞。另外，由于本發(fā)明的調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞中不殘留制備中使用的藥劑，不發(fā)生制備中使用的藥劑引起的副作用，對(duì)于骨髄抑制、臟器移植、自身免疫疾病、變態(tài)反應(yīng)疾病和休克等起因于免疫系統(tǒng)的異常和過(guò)度應(yīng)答的疾病的預(yù)防和治療是非常有效的。


圖I顯示本發(fā)明的調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞(NK-DC)、未處理樹(shù)突細(xì)胞(CTR-DC)和未成熟樹(shù)突細(xì)胞(unstim-DC)的3H_TdR的摻入(incorporation)。黑色圓圈表示NK-DC,白色圓圈表示 CTR-DC，X 表示 unstim-DC。圖2顯示分別移入本發(fā)明調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞(NK-DC)與未處理樹(shù)突細(xì)胞(CTR-DC)的C3He/J小鼠中，移植了 C57BL/6小鼠的心臟的心移植C3He/J小鼠的存活率。實(shí)線表示NK-DC,點(diǎn)線表示 CTR-DC。具體實(shí)施方案
本發(fā)明中，通過(guò)將可誘導(dǎo)為調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞的細(xì)胞(例如，樹(shù)突細(xì)胞或其前體細(xì)胞等)在試管內(nèi)應(yīng)用[1，2，4]三唑并[l，5-a]嘧啶衍生物處理、以及根據(jù)期望應(yīng)用細(xì)胞因子類和/或炎性刺激物處理，可以制備調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞。具體地，通過(guò)向從末梢血或骨髓等收集的單核細(xì)胞中添加GM-CSF、IL-4、[I, 2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物而誘導(dǎo)樹(shù)突細(xì)胞、和對(duì)該樹(shù)突細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞因子類和/或炎性刺激(例如TNF-α、LPS等)處理，可以獲得調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞。另外，這些細(xì)胞因子類和/或炎性刺激、和[1，2，4]三唑并[l，5-a]嘧啶衍生物的刺激順序沒(méi)有特別限制，通過(guò)以任意順序進(jìn)行該刺激順序，可以配制調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞。作為ー個(gè)例子，通過(guò)將單核細(xì)胞在GM-CSF和IL-4的存在下體外培養(yǎng)，使單核細(xì)胞分化為樹(shù)突細(xì)胞，得到的樹(shù)突細(xì)胞通過(guò)[1，2，4]三唑并[l，5-a]嘧啶衍生物可誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞。此時(shí)，可以將單核細(xì)胞最初用GM-CSF和IL-4刺激分化為樹(shù)突細(xì)胞后用[1，2，4]三唑并[I, 5-a]嘧啶衍生物刺激，也可以用GM-CSF、IL-4、[I, 2，4]三唑并[I, 5-a]嘧啶衍生物同時(shí)刺激。此時(shí)，可以使使調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞分化的細(xì)胞因子類(例如IL-IO和TGF-β等)與[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物共存。進(jìn)ー步地，通過(guò)TNF-α、LPS等給予炎性刺激，可以得到成熟的調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞。在本發(fā)明的調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞的制備中使用的細(xì)胞因子類、炎性刺激物沒(méi)有特別限制。細(xì)胞因子類可列舉，例如GM-CSF、IL-4、IL-10, TGF-β等具有分化誘導(dǎo)樹(shù)突細(xì)胞的作用的物質(zhì)。炎性刺激物可列舉，例如以LPS為代表的脂多糖、TNF-α等賦予炎性刺激的細(xì)胞因子。樹(shù)突細(xì)胞通過(guò)在GM-CSF和/或IL_4的存在下培養(yǎng)如前述的單核細(xì)胞獲得。此時(shí)的單核細(xì)胞可以源自末梢血、源自骨髄、源自脾臟細(xì)胞、源自臍帶血。進(jìn)ー步地，可以利用細(xì)胞分選儀等，以⑶Ia等樹(shù)突細(xì)胞特異性表面抗原的表達(dá)為指標(biāo)，從這些組織、器官分離樹(shù)突細(xì)胞。利用細(xì)胞分選儀分離特定細(xì)胞群可以利用公知的方法進(jìn)行。用于得到本發(fā)明的調(diào) 節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞的單核細(xì)胞源自哺乳動(dòng)物即可，可列舉靈長(zhǎng)目、嚙齒目、食肉目、偶蹄目、奇蹄目等，例如人、猴、小鼠、大鼠、兔、貓、牛、犬、馬、山羊等，最優(yōu)選地是人。在上述中優(yōu)選地，與利用本發(fā)明的調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞實(shí)施疾病的預(yù)防或治療的動(dòng)物為同種來(lái)源。單核細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞的培養(yǎng)可以通過(guò)公知的淋巴系細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)進(jìn)行。培養(yǎng)液可以應(yīng)用例如RPMI1640、DMEM，可在這些基本培養(yǎng)基中添加適當(dāng)?shù)目股?、?dòng)物血清等進(jìn)行培養(yǎng)。培養(yǎng)容器也不進(jìn)行限定，可以根據(jù)培養(yǎng)規(guī)模適當(dāng)選擇并應(yīng)用市售的平板、培養(yǎng)皿、搖瓶。本發(fā)明中應(yīng)用的[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物具體為特開(kāi)2005-154335號(hào)公報(bào)和國(guó)際公開(kāi)2004/108729號(hào)公報(bào)中記載的化合物。即，本發(fā)明中應(yīng)用的[1，2，4]三唑并[l，5-a]嘧啶衍生物優(yōu)選地是下述通式(I)中表示的化合物或其藥學(xué)容許的鹽。[化學(xué)式I]
權(quán)利要求
1.調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞的制備方法，其包括在[1，2，4]三唑并[l，5-a]嘧啶衍生物的存在下培養(yǎng)可誘導(dǎo)為調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞的細(xì)胞。
2.權(quán)利要求I中記載的調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞的制備方法，其中[1，2，4]三唑并[l，5-a]嘧啶衍生物是(S) - (+)-I-(5-羥基-1，5- ニ甲基己基)-3-[7- (4-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-α]嘧啶-2-基]脲。
3.權(quán)利要求I或2中記載的調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞的制備方法，其中可誘導(dǎo)為調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞的細(xì)胞是樹(shù)突細(xì)胞或其前體細(xì)胞。
4.權(quán)利要求3中記載的調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞的制備方法，其中樹(shù)突細(xì)胞的前體細(xì)胞是單核細(xì)胞。
5.權(quán)利要求I至4的任一項(xiàng)中記載的調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞的制備方法，其中可誘導(dǎo)為調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞的細(xì)胞是末梢血、骨髄、脾臟、或臍帶血來(lái)源的細(xì)胞。
6.權(quán)利要求I至5的任一項(xiàng)中記載的調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞的制備方法，其包含在GM-CSF和IL-4的存在下培養(yǎng)細(xì)胞。
7.權(quán)利要求I至6的任一項(xiàng)中記載的調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞的制備方法，其包含在TNF-α和/或LPS的存在下培養(yǎng)細(xì)胞。
8.由權(quán)利要求I至7的任ー項(xiàng)中記載的制備方法制備的調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞。
9.權(quán)利要求8中記載的調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞，與通過(guò)在[1，2，4]三唑并[l，5-a]嘧啶衍生物不存在下培養(yǎng)可誘導(dǎo)為調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞的細(xì)胞而得到的細(xì)胞比較，其CD40、CD80和CD86的表達(dá)量低。
10.權(quán)利要求8或9中記載的調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞，與通過(guò)在[1，2，4]三唑并[l，5-a]嘧啶衍生物不存在下培養(yǎng)可誘導(dǎo)為調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞的細(xì)胞而得到的細(xì)胞比較，其IL-6和IL-12P40的產(chǎn)生量低。
11.權(quán)利要求8至10的任一項(xiàng)中記載的調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞，與通過(guò)在[1，2，4]三唑并[I, 5-a]嘧啶衍生物不存在下培養(yǎng)可誘導(dǎo)為調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞的細(xì)胞而得到的細(xì)胞比較，其誘導(dǎo)T細(xì)胞針對(duì)異源抗原活化的能力低。
12.含有權(quán)利要求8至11的任一項(xiàng)中記載的調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞的藥物組合物或藥物試劑盒。
13.權(quán)利要求12中記載的藥物組合物或藥物試劑盒，其用于在起因于免疫系統(tǒng)的異常應(yīng)答和過(guò)度應(yīng)答的移植排斥反應(yīng)、自身免疫疾病、變態(tài)反應(yīng)疾病、炎性疾病、敗血癥或休克的預(yù)防和/或治療中應(yīng)用。
14.[1,2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶衍生物在調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞的制備中的應(yīng)用。
15.權(quán)利要求14中記載的應(yīng)用，其中[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物是(S)-(+)-1-(5-羥基-1，5-ニ甲基己基)-3-[7-(4_ 甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[I, 5-α ]嘧啶-2-基]脲。
16.含有[1，2，4]三唑并[l，5-a]嘧啶衍生物的調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞誘導(dǎo)試劑。
17.權(quán)利要求16中記載的調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞誘導(dǎo)試劑，其中[1，2，4]三唑并[l，5-a]嘧啶衍生物是(S) - (+)-I-(5-羥基-1，5- ニ甲基己基)-3- [7- (4-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-α]嘧啶-2-基]脲。
全文摘要
本發(fā)明的目的是建立能夠安全且簡(jiǎn)便地制備大量的調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞的方法。根據(jù)本發(fā)明，提供了調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞的制備方法，包括在[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶衍生物存在下培養(yǎng)可誘導(dǎo)為調(diào)節(jié)性樹(shù)突細(xì)胞的細(xì)胞。
文檔編號(hào)A61P37/06GK102834506SQ20118001051
公開(kāi)日2012年12月19日 申請(qǐng)日期2011年2月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月23日
發(fā)明者藤堂省, 山下健一郎, 柴崎晉 申請(qǐng)人:日本化藥株式會(huì)社, 國(guó)立大學(xué)法人北海道大學(xué)