專利名稱：人參二醇皂苷組分制備及在防治帕金森氏病中的藥物用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及人參二醇皂苷活性組分(后面簡(jiǎn)稱人參二醇皂苷組分，Panaxadiol Saponins Fraction, PDSF)的制備和一種人參二醇阜苷組分(PDSF)在制備防治帕金森氏綜合癥藥物中的應(yīng)用。更具體地說，綜合 利用人參、西洋參藥材及其莖葉和它們的提取物或總皂苷制備人參二醇皂苷組分的方法；和人參二醇皂苷組分單獨(dú)或與其它物質(zhì)包括已知治療帕金森氏綜合癥藥物特別是左旋多巴類藥物一起制成的藥物制劑在治療和預(yù)防帕金森病以及對(duì)左旋多巴類藥物的增效和減毒作用的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
帕金森病是一種以運(yùn)動(dòng)功能障礙為特征的復(fù)雜疾病，需要綜合系統(tǒng)治療和科學(xué)防治。帕金森病(Parkinson disease, PD,也可稱為帕金森氏綜合癥)是一種黑質(zhì)一紋狀體多巴胺能神經(jīng)元病變所致的慢性進(jìn)行性中老年神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。目前在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，帕金森病為僅次于腦卒中、老年性癡呆，嚴(yán)重威脅老年人健康的第三大殺手。其臨床癥狀突出表現(xiàn)為震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)障礙。此外，衛(wèi)生部北京醫(yī)院進(jìn)行的一項(xiàng)調(diào)查顯示，幾乎所有患者均有非運(yùn)動(dòng)癥狀，平均每位患者有12項(xiàng)非運(yùn)動(dòng)癥狀。比如嗅覺減退、便秘、情緒低落、焦慮和煩躁不安、幻覺、睡眠障礙、認(rèn)知損害、排尿困難、疼痛等，對(duì)生活質(zhì)量的影響非常大，常使患者感到不快樂或痛苦。鑒于ro主要是黑質(zhì)一紋狀體多巴胺能神經(jīng)元變性脫失、導(dǎo)致紋狀體的運(yùn)動(dòng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的顯著減少，而運(yùn)動(dòng)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的功能相對(duì)亢進(jìn)所致，所以治療的思路主要是提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)中多巴胺的含量；糾正多巴胺能神經(jīng)與膽堿能神經(jīng)兩大系統(tǒng)功能的不平衡；保護(hù)和恢復(fù)變性的多巴胺能及其它相關(guān)神經(jīng)元。然而，迄今為止尚無根治ro的方法，一旦患病則需終身治療；各種治療仍停留在對(duì)癥階段(未見對(duì)多巴胺神經(jīng)的保護(hù)作用)，而且主要是針對(duì)運(yùn)動(dòng)功能障礙，而非運(yùn)動(dòng)癥狀很少得到治療。所以，PD的治療目的主要是延緩疾病的進(jìn)展，控制疾病的癥狀，提高病人的生存質(zhì)量。目前治療帕金森病的方法包括藥物和外科手術(shù)2種方法，而基因治療和干細(xì)胞治療尚處于研究階段。手術(shù)治療有嚴(yán)格的指征而且價(jià)格昂貴，藥物治療仍然是目前最為成熟、使用最多的治療手段。多巴類藥物是目前最常用、最有效的藥物，但存在自身不可克服的缺陷。目前治療PD的藥物包括抗膽堿能藥物、多巴類藥物、多巴胺受體激動(dòng)藥、多巴增強(qiáng)藥、多巴胺降解酶抑制劑等，其中多巴類藥物如美多巴(左旋多巴和其降解抑制劑芐絲肼復(fù)方制劑)是目前最常用的藥物。然而，多巴類藥物具有兩大自身無法克服的缺陷一是在治療過程中出現(xiàn)癥狀波動(dòng)(motorf Iuctuation)和不正常、不自主的運(yùn)動(dòng)(abnormal involuntary movements)定義為左旋多巴引起的運(yùn)動(dòng)困難(dyskinesia)或稱異動(dòng)癥；隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng),發(fā)生率不斷升高，5年治療后有約50%的發(fā)生率，10年治療后可高達(dá)90%。此外，應(yīng)用3個(gè)月后還可出現(xiàn)不安、失眠、幻覺與精神癥狀、直立性低血壓、心律失常等。其病理機(jī)制復(fù)雜，目前研究顯示多種神經(jīng)遞質(zhì)之間的生理平衡被打破，如興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸水平升高和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)Y-氨基丁酸水平降低。二是經(jīng)過5年的治療后，療效逐漸降低，最后可完全無效，其原因是左旋多巴的神經(jīng)毒性所致。其他藥物也存在毒副作用。所以，目前臨床應(yīng)用抗ro藥物提倡從小劑量起始，緩慢加量，以盡量避免藥物的毒副反應(yīng)和延長(zhǎng)有效治療期。1998年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)建議藥物治療的原則為長(zhǎng)期服藥、控制癥狀；對(duì)癥下藥、辨證加減；最小劑量、最佳效果，也就是說細(xì)水長(zhǎng)流，不求全效；權(quán)衡利弊、聯(lián)合用藥。綜上所述，PD是一種以黑質(zhì)一紋狀體多巴胺能神經(jīng)元退化和丟失為本質(zhì)、運(yùn)動(dòng)功能障礙為特征、伴有神經(jīng)精神行為障礙的系統(tǒng)性、復(fù)雜疾病，需要科學(xué)防治和綜合系統(tǒng)治療。中藥以多靶點(diǎn)、系統(tǒng)治療、高度安全等為特色，特別是在維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定包括腦內(nèi)各種神經(jīng)遞質(zhì)之間的平衡方面具有優(yōu)勢(shì)，而且作用角度和靶點(diǎn)不同于治療ro的西藥，顯然在防治ro方面尤其是配合西藥以提高或改良其療效和降低其毒性方面具有獨(dú)到之處。但中藥在此方面的潛力尚遠(yuǎn)未得到挖掘。具體地說，到目前為止，在世界范圍內(nèi)尚未見有一種中 藥，本身具有一定的抗ro和神經(jīng)保護(hù)作用，當(dāng)與多巴胺類藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可產(chǎn)生極大的治療效果同時(shí)可降低多巴胺類藥物的毒副作用。本發(fā)明涉及的人參二醇皂苷組分在制備治療PD藥物中的應(yīng)用，正是要提供一種與其它治療藥物特別是多巴胺類藥物聯(lián)合應(yīng)用，既可極大地增強(qiáng)現(xiàn)有治療ro藥物的療效又可降低它們的毒副作用的藥物，從而克服目前治療ro藥物療效不足和安全性低的缺陷，特別是左旋多巴的多巴胺類藥物的嚴(yán)重缺陷——克服癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥和神經(jīng)精神障礙等毒副作用、使多巴胺類藥物長(zhǎng)期甚至終生有效療效。人參二醇型皂苷和三醇型皂苷混合使用會(huì)相互干擾人參或西洋參的臨床治療效果。人參和西洋參均為名貴中藥，而二者的藥性、功效和臨床用途則顯然不同，這種不同是由它們的主要有效成分不同而決定的。人參藥性溫?zé)幔瑸闇匮a(bǔ)藥，具有大補(bǔ)元?dú)?，固脫，回陽等功效；而西洋參藥性屬?zèng)鲂?，具有滋補(bǔ)肺陰、養(yǎng)陰生律、清虛熱之功效，被認(rèn)為補(bǔ)而不燥，所以更適用于失眠、煩躁、記憶力衰退及老年癡呆等癥狀。人參皂苷包括人參三醇和人參二醇型皂苷被認(rèn)為是人參和西洋參對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用的主要藥理活性成分。人參較西洋參含有更多的人參三醇型皂苷，而西洋參則含有更多二醇型皂苷。有研究證明，人參可促進(jìn)中樞興奮性活活動(dòng)而西洋參具有中樞鎮(zhèn)靜作用，這種藥效差別主要是由它們所含人參皂苷的差異所決定。可見，人參二醇皂苷和三醇皂苷與藥性和藥效密切相關(guān)，應(yīng)該分別加以利用；否則二者混合在一起應(yīng)用，當(dāng)需要三醇類皂苷的中樞興奮性藥效時(shí)，二醇類皂苷的中樞鎮(zhèn)靜作用就會(huì)減弱或抵消三醇類皂苷的中樞興奮性藥效，反之也然。但是，長(zhǎng)期以來人參和西洋參主要以根莖直接入藥；而人參和西洋參的提取物的保健藥物或產(chǎn)品主要是人參總皂苷包括二醇和三醇皂苷。這就很難實(shí)現(xiàn)人參或西洋參或它們的總皂苷產(chǎn)品有效治療中樞興奮性或抑制性疾病和癥狀的藥用價(jià)值。就帕金森氏病來說，谷氨酸興奮性神經(jīng)毒性和Y-氨基丁酸神經(jīng)抑制性功能不足均參與了黑質(zhì)一紋狀體多巴胺能神經(jīng)元病變和ro疾病本身或治療藥物引起的神經(jīng)精神行為障礙。可見，充分發(fā)揮人參二醇皂苷的中樞抑制性藥性和神經(jīng)保護(hù)作用同時(shí)避免三醇皂苷對(duì)中樞的刺激性對(duì)防治ro具有重要意義。特別是，人參二醇皂苷對(duì)年輕、早期患者的可保持或恢復(fù)工作能力，對(duì)所有患者可長(zhǎng)期保持或恢復(fù)生活自理能力，減輕晚期F1D患者的痛苦和延長(zhǎng)壽命。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種人參二醇皂苷組分在制備防治帕金森病(Parkinsondisease, PD)藥物中的應(yīng)用，所述I3D包括各種運(yùn)動(dòng)癥狀和神經(jīng)精神性為障礙；所述藥物為人參二醇皂苷組分為活性成分單獨(dú)或與其它藥物如美多巴一起，與藥學(xué)上可接受的載體組成的藥物。所述人參二醇皂苷組分的主要成分為人參皂苷Rbp Rb2, Rb3、Re和Rd，這五種人參二醇皂苷的總含量占人參二醇皂苷組分的50 98%之間，優(yōu)先彡90%，而Rb1' Rb2, Rb3>Re和Rd這五種單體化合物各自的含量分別占人參二醇皂苷組分的3 50%之間，優(yōu)先在彡10 30%之間，但不包括這五種單體化合物的含量同時(shí)大于20%的情況。人參二醇皂苷結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1.一種人參ニ醇皂苷組分在制備防治帕金森氏病藥物中的應(yīng)用，所述的人參ニ醇皂苷組分主要包括人參皂苷Rbp Rb2, Rb3、Re和Rd五種人參ニ醇皂苷，這五種人參ニ醇皂苷的總含量占人參ニ醇皂苷組分的50 98%，而RbpRlvRbpRc和Rd這五種單體化合物各自的含量分別占人參ニ醇皂苷組分的3 50%，但不包括這五種単體化合物的含量同時(shí)大于20%，人參ニ醇皂苷結(jié)構(gòu)式為
2.權(quán)利要求I所述的人參ニ醇皂苷組分的制備方法，其特征在于，通過以下步驟實(shí)現(xiàn) (1)根據(jù)HPLC分析方法測(cè)定人參根莖藥材、西洋參根莖藥材、人參莖葉藥材、西洋參莖葉藥材以及它們的總提取物或總皂苷等原材料中五種人參ニ醇皂苷Rbn Rb2, Rb3> Re和Rd各自的含量情況，利用上述ー種原材料単獨(dú)為起此原料，或綜合利用上述兩種或兩種以上不同原材料組成的混合物為起此原料，用于人參ニ醇皂苷活性組分的制備； (2)起此原料總提取物的制備起此原料粗粉以水或不同濃度的こ醇水溶液為溶媒，采用加熱回流提取法、滲漉法、浸潰法或水煎煮法，并經(jīng)減壓濃縮提取液，最后經(jīng)冷凍干燥得到人參總提取物； (3)人參ニ醇皂苷組分的分離與純化用大孔吸附樹脂和十八烷基硅烷鍵合硅膠柱層析相結(jié)合的色譜分離純化技術(shù)來大量制備高純度的人參ニ醇皂苷活性組分，具體步驟為 ①將上述步驟(2)制備的人參總提取物或購買的人參總提取物或它們的混合物溶解于體積比45%こ醇水溶液中，樣品液經(jīng)大孔吸附樹脂柱層析分離，先后用體積比45%和70%こ醇水溶液洗脫，收集70%こ醇洗脫液，減壓回收溶劑并經(jīng)冷凍干燥得人參總皂苷，人參總提取物與大孔吸附樹脂填料重量比為I :8 15 ; ②將上述制備的人參總皂苷或購買的人參總皂苷或它們的混合物溶解于體積比50%こ醇水溶液中，樣品液經(jīng)十八烷基硅烷鍵合硅膠(ODS)柱層析分離，先用50%こ醇水溶液，后用75%こ醇水溶液洗脫，分段收集75%こ醇洗脫液，用高效液相色譜檢測(cè)各組分，將含有人參皂甙RbpR^RlvRb3和Rd的各組分合并，合并液減壓回收溶劑并經(jīng)冷凍干燥得到人參ニ醇皂苷組分，人參總皂苷與ODS重量填比為I :25 30 ； (4)人參ニ醇皂苷組分的配制利用上述步驟(I)-(3)所述的不同起此原料分別制備得到的人參ニ醇皂苷組分，根據(jù)它們的HPLC分析測(cè)定所獲得的五種人參ニ醇皂苷Rb1,Re > Rb2, Rb3和Rd的各自含量比例和它們的總皂苷含量，選用兩種或兩種以上的人參ニ醇皂苷組分以I :1_5重量比混合配制得到所述的人參ニ醇皂苷活性組分，其中得到五種人參ニ醇皂苷的總含量> 90%，且這五種單體化合物各自的含量比例較接近的優(yōu)化人參ニ醇皂苷活性組分； (5)人參ニ醇皂苷組分的質(zhì)量分析用HPLC方法對(duì)所分離得到的人參ニ醇皂苷組分中的人參皂苷Rb1, Re、Rb2、Rb3和Rd五種成分進(jìn)行定性和定量分析。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物由人參ニ醇皂苷組分単獨(dú)或與 其他治療帕金森氏病藥物或與其它活性化合物，與制劑允許的賦形劑或載體制成，所述其 他治療帕金森氏病藥物選用左旋多巴類藥物，所述其它活性化合物選用中藥活性物質(zhì)、天然產(chǎn)物、人工合成化合物和體內(nèi)活性物質(zhì)。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物的制劑形式有液體制劑、固體制齊U、膠囊制劑、緩釋制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在干，所述藥物的給藥方式為ロ服給藥或注射給藥或經(jīng)ロ鼻噴霧給藥。
全文摘要
本發(fā)明提供一種人參二醇皂苷組分在制備治療帕金森病藥物中的應(yīng)用，主要成分為人參皂苷Rb1、Rb2、Rb3、Rc和Rd。所述藥物為人參二醇皂苷組分為活性成分單獨(dú)或與其它藥物一起，與藥學(xué)上可接受的載體組成的藥物。利用人參根莖藥材、西洋參根莖藥材、人參莖葉藥材、西洋參莖葉藥材以及它們的總提取物或總皂苷等原材料，通過大孔吸附樹脂和十八烷基硅烷鍵合硅膠柱層析相結(jié)合的色譜分離純化等方法制備。本發(fā)明可改善PD患者的運(yùn)動(dòng)功能，補(bǔ)充對(duì)腦內(nèi)多種神經(jīng)功能之間的平衡作用，對(duì)抗PD患者的黑質(zhì)－紋狀體多巴胺能神經(jīng)元退化和左旋多巴類藥物的神經(jīng)毒性，可治療PD患者的神經(jīng)精神障礙并使左旋多巴類藥物長(zhǎng)期有效。人參二醇皂苷結(jié)構(gòu)式為。
文檔編號(hào)A61K31/704GK102727508SQ201210242928
公開日2012年10月17日 申請(qǐng)日期2012年7月15日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月15日
發(fā)明者張治針, 連曉媛, 陳金龍 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)