專利名稱：一種星形高分子納米微球及其制法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種可生物降解的星形高分子納米微球，可以用作藥物載體，具體地說，可以作為紫杉醇的載體。
背景技術(shù)：
紫杉醇是一種從紫杉(Taxus brevifolia)的樹皮中提取的化合物，是微管的特異性穩(wěn)定劑，可以促進(jìn)微管的裝配和保持微管的穩(wěn)定的藥物。在細(xì)胞中，紫杉醇結(jié)合到聚合的微管上，而不與未聚合的微管蛋白二聚體反應(yīng)。細(xì)胞接觸紫杉醇后會(huì)在細(xì)胞內(nèi)積累大量的微管，這些微管的積累干擾了癌癥細(xì)胞的正常功能(使細(xì)胞分裂停止于有絲分裂期， 阻斷細(xì)胞的正常分裂)。紫杉醇主要適用于卵巢癌和乳腺癌，對(duì)肺癌，大腸癌，黑色素瘤， 頭頸部癌，淋巴瘤和腦瘤等也都有療效。由于紫杉醇在水溶液中的溶解度僅為0.006 mg/ mL，因此商業(yè)上應(yīng)用的紫杉醇是泰素(TaxoD。雖然泰素中含有一種叫做聚氧乙烯蓖麻油 (Cremophor EL)的化合物，具有優(yōu)良的增溶能力和乳化能力，能解決紫杉醇的低溶解度問題，但是使用這種助溶劑可以導(dǎo)致很多的不良反應(yīng)(包括過敏反應(yīng)和神經(jīng)毒性等)。隨著納米技術(shù)的興起，使得基于生物可降解的并且生物相容性的雙親性高分子為載體的藥物輸送體系受到人們的廣泛關(guān)注。一般說來，雙親性嵌段高分子可以在水中自組裝形成納米尺度的納米球型粒子，親水部分形成微球的球殼，疏水部分則成為內(nèi)核。這種納米微球可以用于負(fù)載疏水性的藥物，增加疏水藥物的濃度，控制藥物釋放速度，延長藥物的半衰期，提高藥物的利用效率以及減輕化療藥物帶來的副作用。線性高分子的納米微球在注射到人體內(nèi)之后由于血流稀釋和血流剪切力的作用，很容易發(fā)生解離。這時(shí)，包裹在納米微球中的藥物還沒有到達(dá)腫瘤部位的時(shí)候就會(huì)提前釋放出來，就減弱了納米藥物載體的功能從而影響到治療的效果，因此納米微球的物理穩(wěn)定性成為困擾納米載體的很大問題。由于星形高分子的臨界聚集濃度比同等的線性的高分子低，因此星形高分子形成的納米微球比線性高分子形成的納米微球有更好的熱力學(xué)穩(wěn)定性。正是基于星形雙親性高分子的納米微球比線性高分子的納米微球的熱力學(xué)穩(wěn)定的優(yōu)點(diǎn)，使得星形高分子的納米微球能夠解決線性高分子的納米微球由于血流的作用而引起的不穩(wěn)定問題。因此，近年來基于星形高分子的納米微球越來越得到人們的關(guān)注。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種生物相容，可以生物降解的，可用作藥物載體高分子納米微球及其制備方法。本發(fā)明的技術(shù)方案如下
一種星形高分子的納米微球，它是以5，10，15，20-四(4-氨基苯基)卟啉或者雙嘧達(dá)莫(Dipyridamole)為核的星形高分子的納米微球，它的表面是親水的聚乙二醇，內(nèi)部是疏水的聚已-己內(nèi)酯，經(jīng)凝膠色譜測定高分子的分子量為3000(Γ50000，親水部分聚乙二醇的數(shù)均分子量為5000X4，疏水部分聚己內(nèi)酯數(shù)均分子量為1000(Γ30000，納米微球的平均粒徑通過動(dòng)態(tài)光散射儀測定為2(T60 nm。一種制備上述的星形高分子納米微球的方法，它包括如下步驟
步驟1.在惰性氣體保護(hù)下，5，10，15，20-四(4-氨基苯基)卟啉或者雙嘧達(dá)莫(Dipyridamole)、f -己內(nèi)酯和催化量的辛酸亞錫加到反應(yīng)瓶中，所述的5，10， 15，20-四(4-氨基苯基)卟啉或雙嘧達(dá)莫、己內(nèi)酯和辛酸亞錫的投料比為0.025 mmol:0. ΟΟΓΟ. 005 mmol:2 7 mmol。在100_160°C攪拌下反應(yīng)1-4天，所得固體溶解于二氯甲烷或四氫呋喃中，加入到冷的甲醇中沉淀，得到的固體真空干燥；
步驟2.將步驟1得到的以卟啉或雙嘧達(dá)莫為核的聚己內(nèi)酯和數(shù)均分子量為5000 的單甲氧基羧基聚乙二醇(末端為羧基甲氧基聚乙二醇)在90 °〇下加熱真空抽氣2-4 h， 冷卻后，將4-二甲氨基吡啶對(duì)甲基苯磺酸鹽(DTPQ的二氯甲烷溶液加入到反應(yīng)瓶中，再將 N, 二環(huán)乙基碳二亞胺的二氯甲烷溶液加入到上述溶液中，混合物室溫下攪拌反應(yīng)2-4 d，過濾，濾液在乙醚中沉淀，真空干燥，將所得固體溶解在丙酮中，加入到水溶液中透析除去未反應(yīng)的聚乙二醇，凍干，即得星形高分子，所述的以卟啉或雙嘧達(dá)莫為核的聚己內(nèi)酯，單甲氧基羧基聚乙二醇，4-二甲氨基吡啶對(duì)甲基苯磺酸鹽，#，二環(huán)乙基碳二亞胺的投料比為 0.0052 mmol :0. 025 0. 05 mmol :0. θΓθ. 02 mmol :0. 025^0. 6 mmol ；
步驟3.將上述的星形高分子通過納米沉淀的方法得到空白的納米微球，其步驟為 將步驟2得到的星形高分子溶于乙醇中，將乙醇溶液在4(T60 °C下攪拌加入到熱水中，冷至室溫，減壓蒸去溶液中的乙醇得到納米微球的水溶液，所得納米微球的平均粒徑為2(Γ60 nm，所述的星形高分子，乙醇，熱水用量比為10 mg:廣1.5 mL:2 3 mL。一種負(fù)載有紫杉醇的星形高分子納米微球，它是以上述的星形高分子納米微球作為載體，負(fù)載有紫杉醇，紫杉醇的質(zhì)量占納米微球總質(zhì)量的3-5 %。一種制備負(fù)載紫杉醇的納米微球的方法將上述步驟2得到的星形高分子和紫杉醇混溶在乙醇中，將上述溶液攪拌加入到4(T60 °C的熱水中，冷至室溫，減壓蒸去乙醇， 得到負(fù)載紫杉醇的納米微球的水溶液，所述的星形高分子，紫杉醇，乙醇，熱水的投料比為 10 mg:0.4 0· 75 mg:l 1.5 mL:2 3 mL。本發(fā)明制備的負(fù)載紫杉醇的納米微球可以用作藥物載體，還可能用作熒光標(biāo)記。本發(fā)明的負(fù)載紫杉醇的納米微球具有很好的藥物緩釋功能。本發(fā)明的復(fù)合納米微球生物相容性好，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。本發(fā)明的復(fù)合納米微球可以用作藥物載體，還可能用作熒光標(biāo)記。本發(fā)明的負(fù)載紫杉醇的納米微球具有很好的藥物緩釋功能。


圖1為載有紫杉醇的星形高分子納米微球的體外釋放曲線；
圖2為載有紫杉醇的星形高分子納米微球在腫瘤小鼠中的熒光標(biāo)記功能。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步闡明本發(fā)明的內(nèi)容，但是這些實(shí)施例并不限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。實(shí)施例1:5，10，15，20-四(4-氨基苯基)卟啉(TAPP)作為引發(fā)劑引發(fā)聚合己內(nèi)酯
氬氣保護(hù)下，將 TAPP (16. 85 mg, 0. 025mmol)，辛酸亞錫(1. 00 mg, 0. 0025 mmol), ε -己內(nèi)酯(0. 7 g, 6. 14 mmol)加入到10 mL圓底燒瓶中，混合物在110°C加熱攪拌反應(yīng) 72 h。反應(yīng)完成后，固體溶解于二氯甲烷中，在冷的甲醇中沉淀。過濾，乙醚洗滌，真空干燥， 得到聚 f -己內(nèi)酯化合物(TAPP-PCL)。1H WR (CDCl3, 300ΜΗζ) δ 1. 39 (m, 2H)，1. 63 (m, 4H)，2. 30 (t, 2H)，4.05 (t, 2H)，7.94 (d, porphyrin)，8. 14 (s, porphyrin)， 8.85 (s，porphyrin)。經(jīng)體積排阻色譜測定高分子的分子量為23394。實(shí)施例2 雙嘧達(dá)莫作為引發(fā)劑引發(fā)聚合己內(nèi)酯
氬氣保護(hù)下，將雙嘧達(dá)莫(12. 61 mg, 0. 025mmol)，辛酸亞錫(1.00 mg, 0. 0025 mmol), f -己內(nèi)酯(0. 7 g, 6. 14 mmol)加入到10 mL圓底燒瓶中，混合物在110°C加熱攪拌反應(yīng)72 h。反應(yīng)完成后，固體溶解于二氯甲烷中，在冷的甲醇中沉淀。過濾，乙醚洗滌，真空干燥，得到聚 f -己內(nèi)酯化合物(Dipyridamole-PCL)。ldH NMR (CDCl3, 300ΜΗζ) δ 1.39 (m, 2H), 1.63 (m, 4H)，2. 30 (t, 2H)，4.05 (t, 2H)，1. 72 (m, dipyridamole), 3.81 (m, dipyridamole), 4.27 (m, dipyridamole)。經(jīng)體積排阻色譜測定高分子的分子量為22985。實(shí)施例3:5，10，15，20-四(4_氨基苯基)卟啉(TAPP)作為引發(fā)劑引發(fā)聚合己內(nèi)酯
氬氣保護(hù)下，將 TAPP (16. 85 mg, 0. 025mmol)，辛酸亞錫(1. 00 mg, 0. 0025 mmol), ε -己內(nèi)酯(0. 3 g, 6. 14 mmol)加入到10 mL圓底燒瓶中，混合物在110°C加熱攪拌反應(yīng) 72 h。反應(yīng)完成后，固體溶解于二氯甲烷中，在冷的甲醇中沉淀。過濾，乙醚洗滌，真空干燥， 得到聚 f -己內(nèi)酯化合物(TAPP-PCL)。1H WR (CDCl3, 300ΜΗζ) δ 1. 39 (m, 2H)，1. 63 (m, 4H)，2. 30 (t, 2H)，4.05 (t, 2H)，7.94 (d, porphyrin)，8. 14 (s, porphyrin)， 8. 85 (s，porphyrin)。經(jīng)體積排阻色譜測定高分子的分子量為12674。實(shí)施例4 以卟啉為核星形嵌段高分子的合成
將 MPE0-C00H (125 mg, 0. 025mmol)，實(shí)施例 1 制得的 TAPP-PCL (140 mg, 0.0052 mmol)加入到圓底燒瓶中，在90°C加熱真空抽氣4 h，除去反應(yīng)物中的少量溶劑和水汽。冷卻至室溫，將4-二甲氨基吡啶對(duì)甲基苯磺酸鹽(DTPS) (6 mg, 0. 02 mmol)溶解在15 mL 二氯甲烷中，然后加入到上述反應(yīng)混合物中。將A； 二環(huán)乙基碳二亞胺(12 mg, 0. 06 mmol)溶在2 mL 二氯甲烷中后加入到上述溶液中。反應(yīng)混合物室溫下攪拌反應(yīng)4 d。將所得溶液過濾，濾液在乙醚中沉淀。過濾出沉淀，真空干燥。將所得固體溶解在丙酮中，加入到水中。蒸除丙酮，用截留分子量為15000的透析袋透析，除去未反應(yīng)的mPE0-C00H。冷凍干燥，得到固體星形嵌段高分子 TAPP-PCL-mPEO。1H NMR (CDCl3, 300ΜΗζ) δ 1.39 (m, 2H), 1. 63 (m, 4H)，2. 30 (t, 2H)， 4. 06 (t, 2H)，3. 65 (s, 8· 90H)。經(jīng)體積排阻色譜測定高分子的分子量為47803。實(shí)施例5 以雙嘧達(dá)莫為核星形嵌段高分子的合成
將 MPE0-C00H (125 mg, 0. 025mmol)，實(shí)施例 2 制得的 Dipyridamole-PCL (139 mg, 0.0052 mmol)加入到圓底燒瓶中，在90°C加熱真空抽氣4 h，除去反應(yīng)物中的少量溶劑和水汽。冷卻至室溫，將4-二甲氨基吡啶對(duì)甲基苯磺酸鹽(DTPS) (6 mg, 0. 02 mmol)溶解在15 mL 二氯甲烷中后加入到反應(yīng)瓶的上述反應(yīng)混合物中。再將#，二環(huán)乙基碳二亞胺(12 mg, 0. 06 mmol)溶在2 mL 二氯甲烷中后加入到上述溶液中?；旌衔锸覝叵聰嚢璺磻?yīng) 4 d。所得溶液過濾，濾液在乙醚中沉淀。過濾出沉淀，真空干燥。所得固體溶解在丙酮中， 加入到水中。蒸除丙酮，用截留分子量為15000的透析袋透析，除去未反應(yīng)的mPEO-COOH。 冷凍干燥得到固體星形嵌段高分子Dipyridamole-PCL-IiiPEOtj1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 1. 39 (m, 2H), 1. 63 (m, 4H)，2. 30 (t, 2H)， 4. 06 (t, 2H)，3. 65 (s, 8· 89H)。經(jīng)體積排阻色譜測定高分子的分子量為46927。實(shí)施例6 以卟啉為核星形嵌段高分子的合成
將MPE0-C00H (210 mg, 0. 042mmol)，實(shí)施例 3 制得的 TAPP-PCL (127 mg, 0. 01 mmol) 加入到圓底燒瓶中，在90°C加熱真空抽氣4 h，除去反應(yīng)物中的少量溶劑和水汽。冷卻至室溫，將4-二甲氨基吡啶對(duì)甲基苯磺酸鹽(DTPS) (6 mg, 0. 02 mmol)溶解在15 mL 二氯甲烷中，然后加入到上述反應(yīng)混合物中。將A； 二環(huán)乙基碳二亞胺(12 mg, 0. 06 mmol)溶在2 mL 二氯甲烷中后加入到上述溶液中。反應(yīng)混合物室溫下攪拌反應(yīng)4 d。將所得溶液過濾，濾液在乙醚中沉淀。過濾出沉淀，真空干燥。將所得固體溶解在丙酮中，加入到水中。 蒸除丙酮，用截留分子量為15000的透析袋透析，除去未反應(yīng)的mPE0-C00H。冷凍干燥，得到固體星形嵌段高分子 TAPP-PCL-mPEO。1HWR (CDCl3, 300ΜΗζ) δ 1. 39 (m, 2H)，1. 63 (m, 4H), 2. 30 (t, 2H)， 4. 06 (t, 2H)，3. 65 (s, 8· 90H)。經(jīng)體積排阻色譜測定高分子的分子量為32803。實(shí)施例7 負(fù)載紫杉醇的星形嵌段高分子TAPP-PCL-mPEO納米微球的制備
將10 mg實(shí)施例3制得的星形嵌段高分子TAPP-PCL-mPEO納米微球和0. 75 mg紫杉醇溶于1 mL乙醇中，攪拌下加入到2 mL熱水中(50°C)。冷至室溫，減壓蒸除乙醇。用濾膜 (0.22 μ m)過濾除掉沒有包覆的紫杉醇(紫杉醇在水溶液中的溶解度為0.006 mg/mL，紫杉醇在水溶液會(huì)生成結(jié)晶)，得到負(fù)載紫杉醇的星形高分子納米微球。經(jīng)過動(dòng)態(tài)光散射測定這種納米微球的粒徑分布在2(T60 nm，納米微球的載藥量經(jīng)高效液相色譜測定為5%。實(shí)施例8 負(fù)載紫杉醇的嵌段高分子Dipyridamole-PCL-mPEO納米微球的制備
將10 mg實(shí)施例4制得的星形嵌段高分子Dipyridamole-PCL-mPEO納米微球和0. 5 mg 紫杉醇溶于1 mL乙醇中，攪拌下加入到2 mL熱水中(50°C)。冷至室溫，減壓蒸除乙醇。用濾膜(0.22 μ m)過濾除掉沒有包覆的紫杉醇(紫杉醇在水溶液中的溶解度為0.006 mg/ mL，紫杉醇在水溶液會(huì)生成結(jié)晶)，得到負(fù)載紫杉醇的星形高分子納米微球。經(jīng)過動(dòng)態(tài)光散
射測定這種納米微球的粒徑分布在2(T60 nm，納米微球的載藥量經(jīng)高效液相色譜測定為4%。實(shí)施例9 負(fù)載紫杉醇的嵌段高分子Dipyridamole-PCL-mPEO納米微球的制備
將10 mg實(shí)施例4制得的星形嵌段高分子Dipyridamole-PCL-mPEO納米微球和0. 4 mg 紫杉醇溶于1 mL乙醇中，攪拌下加入到2 mL熱水中(50°C)。冷至室溫，減壓蒸除乙醇。用濾膜(0.22 μ m)過濾除掉沒有包覆的紫杉醇(紫杉醇在水溶液中的溶解度為0.006 mg/ mL，紫杉醇在水溶液會(huì)生成結(jié)晶)，得到負(fù)載紫杉醇的星形高分子納米微球。經(jīng)過動(dòng)態(tài)光散
射測定這種納米微球的粒徑分布在2(T60 nm，納米微球的載藥量經(jīng)高效液相色譜測定為3%。實(shí)施例10 載有紫杉醇的星形高分子納米微球的體外釋放
取實(shí)施例7或8中制得的1 mL載有紫杉醇的星形高分子納米微球的水溶液(所含紫杉醇的量為0. 5 mg)放在透析袋(Cut-off分子量為12000)中，然后將透析袋完全浸入1 M水楊酸鈉溶液(10 mL)中，在37 ° C攪拌下進(jìn)行釋放試驗(yàn)。每隔一定的時(shí)間取出1 mL 釋放介質(zhì)。用高效液相色譜通過標(biāo)準(zhǔn)曲線的方法測定樣品中阿霉素的含量。并根據(jù)含量來計(jì)算釋放的百分率，結(jié)果見圖1所示，可以看出負(fù)載于其中的藥物表現(xiàn)出持續(xù)釋放的特性。
實(shí)施例11 載有紫杉醇的星形高分子納米微球的熒光標(biāo)記功能
小鼠模型采用皮下注射的方式接種于ICR小鼠(左側(cè)腋下，每只0.2 ml)。種植后7-8 天，選擇腫瘤體積100 mm3左右的小鼠。取實(shí)施例5中制得的負(fù)載紫杉醇納米微球，注射入小鼠體內(nèi)通過近紅外熒光成像的方法來診斷腫瘤的部位。注射入小鼠體內(nèi)12小時(shí)后，如圖 2所示觀察到納米微球主要集中在腫瘤部位，通過近紅外活體成像儀(CRI，Inc.，Woburn, MA)中進(jìn)行造影的方法可以用來診斷腫瘤的位置。
權(quán)利要求
1.一種星形高分子的納米微球，其特征是它是以5，10，15，20-四(4-氨基苯基) 卟啉或者雙嘧達(dá)莫為核的星形高分子的納米微球，它的表面是親水的聚乙二醇，內(nèi)部是疏水的聚f -己內(nèi)酯，高分子納米微球的分子量為3000(Γ50000，親水部分的數(shù)均分子量為 5000 X 4，疏水的部分的數(shù)均分子量為10000 30000，納米微球的平均粒徑為20 60 nm。
2.一種制備權(quán)利要求1所述的星形高分子納米微球的方法，其特征是它包括如下步驟步驟1.在惰性氣體保護(hù)下，5，10，15，20-四(4-氨基苯基)卟啉或者雙嘧達(dá)莫 (Dipyridamole)、ε -己內(nèi)酯和催化量的辛酸亞錫加到反應(yīng)瓶中，在100_160°C攪拌下反應(yīng) 1-4天，所得固體溶解于二氯甲烷或四氫呋喃中，加入到冷的甲醇中沉淀，得到的固體真空干燥；步驟2.將步驟1得到的以卟啉或雙嘧達(dá)莫為核的聚己內(nèi)酯和平均分子量為5000 的單甲氧基羧基聚乙二醇(末端為羧基甲氧基聚乙二醇)在90 °〇下加熱真空抽氣2-4 h， 冷卻后，將4-二甲氨基吡啶對(duì)甲基苯磺酸鹽(DTPQ的二氯甲烷溶液加入到反應(yīng)瓶中，再將 N, 二環(huán)乙基碳二亞胺的二氯甲烷溶液加入到上述溶液中，混合物室溫下攪拌反應(yīng)2-4 d，過濾，濾液在乙醚中沉淀，真空干燥，將所得固體溶解在丙酮中，加入到水溶液中透析除去未反應(yīng)的聚乙二醇，凍干，即得星形高分子；步驟3.上述的星形高分子通過納米沉淀的方法得到空白的納米微球高分子溶于乙醇中，將乙醇溶液在4(Γ60 ！下攪拌加入到熱水中，冷至室溫，減壓蒸去溶液中的乙醇得到納米微球的水溶液，納米微球的平均粒徑分布為2(T60 nm。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的步驟1的方法，其特征是5，10，15，20-四(4-氨基苯基) 卟啉，雙嘧達(dá)莫，己內(nèi)酯，辛酸亞錫的投料比為0. 025 mmol:0. ΟΟΓΟ. 005 mmol:2 7 mmol。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的步驟2的方法，其特征是以卟啉或雙嘧達(dá)莫為核的聚己內(nèi)酯，單甲氧基羧基聚乙二醇，4-二甲氨基吡啶對(duì)甲基苯磺酸鹽，#，二環(huán)乙基碳二亞胺的投料比為 0.0052 mmol :0. 025 0. 05 mmol :0. θΓθ. 02 mmol :0. 025^0. 6 mmol。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的步驟3的方法，其特征是高分子，乙醇，熱水投料比為10 mg:1 L 5 mL:2 3 mL。
6.一種負(fù)載有紫杉醇的星形高分子納米微球，其特征是它是以權(quán)利要求1所述的星形高分子納米微球作為載體，負(fù)載有紫杉醇，紫杉醇的質(zhì)量占納米微球總質(zhì)量的5、％。
7.一種制備權(quán)利要求6所述的負(fù)載紫杉醇的星形高分子納米微球的方法，其特征是 一種制備負(fù)載紫杉醇的納米微球的方法將上述的星形高分子和紫杉醇混溶在乙醇中，將上述溶液攪拌加入到4(T60 °C的熱水中，冷至室溫，減壓蒸去乙醇，得到負(fù)載紫杉醇的納米微球的水溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征是星形高分子，紫杉醇，乙醇，熱水的投料比為 10 mg:0.4 0· 75 mg:l 1.5 mL:2 3 mL。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的負(fù)載紫杉醇的納米微球用作藥物載體，還能用作熒光標(biāo)記。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的負(fù)載紫杉醇的納米微球作為紫杉醇藥物的緩釋劑型。
全文摘要
一種以5,10,15,20-四(4-氨基苯基)卟啉或者雙嘧達(dá)莫(Dipyridamole)為核的星形高分子的納米微球，其特征是它的表面是親水的聚乙二醇，內(nèi)部是疏水的聚ε-己內(nèi)酯，高分子納米微球的分子量為30000~50000，親水部分的分子量為5000×4，疏水的部分的分子量為10000~30000，納米微球的平均粒徑為20~60nm。本發(fā)明的復(fù)合納米微球生物相容性好，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。本發(fā)明的星形高分子納米微球可以用作藥物載體，并有緩釋作用，還可能用作熒光標(biāo)記。本發(fā)明公開了其制法及其用途。
文檔編號(hào)A61K31/337GK102228442SQ201110172560
公開日2011年11月2日 申請(qǐng)日期2011年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月24日
發(fā)明者張亞軍, 張魯中, 武偉, 蔣錫群 申請(qǐng)人:南京大學(xué)