專(zhuān)利名稱(chēng)：治療變應(yīng)性皮膚疾病的外用制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療變應(yīng)性皮炎的外用制劑以及變應(yīng)性皮炎的治療方法。更詳細(xì)地說(shuō)，本發(fā)明涉及治療變應(yīng)性皮炎的外用制劑，其中含有乙酰水楊酸作為唯一的活性成分，并且本發(fā)明涉及用含有乙酰水楊酸作為唯一活性成分的外用制劑治療變應(yīng)性皮炎的方法。
目前有許多抗變態(tài)反應(yīng)藥出售。如果以口服制劑給藥，令人憂(yōu)慮的是其副作用例如瞌睡、無(wú)精打采等。
另一方面，使用含有非甾族抗炎劑的外用制劑，但是其副作用也使人擔(dān)心，例如皮膚刺激、接觸性皮炎等。
此外，盡管類(lèi)固醇外用主要用于治療變應(yīng)性皮炎，但是這些類(lèi)固醇不僅僅令人擔(dān)心其副作用例如皮萎縮、類(lèi)固醇潮紅、毛細(xì)血管擴(kuò)張等，而且在反復(fù)使用時(shí)，這些類(lèi)固醇還令人擔(dān)心其經(jīng)皮吸收移行到血液中、并可能產(chǎn)生全身性的不良作用。
乙酰水楊酸(下文可稱(chēng)之為阿司匹林)具有強(qiáng)的止痛活性、退熱活性和抗風(fēng)濕活性，而其副作用小并且其安全性是優(yōu)異的。因此，阿司匹林很久以來(lái)一直被廣泛使用。
近來(lái)對(duì)含有乙酰水楊酸的外用制劑的應(yīng)用進(jìn)行了研究。結(jié)果是，在公開(kāi)的專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)中公開(kāi)了具有優(yōu)異經(jīng)皮吸收性質(zhì)的組合物、新的凝膠組合物或帶狀制劑、改善了存放期和穩(wěn)定性的硬膏劑和具有優(yōu)異的藥物吸收以及低刺激性的硬膏劑。
此外，闡明了乙酰水楊酸的新用途、治療神經(jīng)痛的軟膏(日本專(zhuān)利公開(kāi)A3-72426)、治療皮膚損傷的外用制劑(日本專(zhuān)利公開(kāi)A9-235232)、治療血栓形成和預(yù)防性治療癌的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(日本專(zhuān)利公開(kāi)8-504198)。
另一方面，在日本專(zhuān)利公開(kāi)A8-208487中表明對(duì)于變應(yīng)性皮炎的治療方法，通過(guò)向含有腎上腺皮質(zhì)激素的制劑中摻入乙酰水楊酸可以減少腎上腺皮質(zhì)激素的劑量。但是，由于反復(fù)(連續(xù))給藥造成的副作用仍是令人擔(dān)心的。
本發(fā)明人最早研究并且發(fā)現(xiàn)，通過(guò)將乙酰水楊酸作為唯一的活性成分摻入外用制劑中制備的制劑對(duì)變應(yīng)性皮炎具有優(yōu)異治療活性，并且比含有類(lèi)固醇的外用制劑副作用減小。本發(fā)明因此得以完成。
如在下面的藥理學(xué)試驗(yàn)中所示，已經(jīng)證實(shí)，本發(fā)明用于治療變應(yīng)性皮炎的外用制劑顯示出在I型變態(tài)反應(yīng)試驗(yàn)動(dòng)物模型和IV型變態(tài)反應(yīng)試驗(yàn)動(dòng)物模型中具有優(yōu)異的抗變態(tài)反應(yīng)活性。
此外，通過(guò)將本發(fā)明含乙酰水楊酸作為唯一活性成分的制劑與日本專(zhuān)利公開(kāi)A8-208487中公開(kāi)的含乙酰水楊酸的類(lèi)固醇軟膏進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明制劑在副作用方面優(yōu)于含乙酰水楊酸的類(lèi)固醇。
本發(fā)明外用制劑所適用的變應(yīng)性皮炎的實(shí)例是特應(yīng)性皮炎、濕疹、接觸性皮炎、皮脂溢性皮炎、口周皮炎、神經(jīng)性皮炎(lichenVidal)、錢(qián)幣狀濕疹、內(nèi)務(wù)性(house-wife)濕疹、光毒性(phototoxic)皮炎、被昆蟲(chóng)螯傷、瘙癢等。
在日本藥典XIII中描述了本發(fā)明外用制劑中所含的乙酰水楊酸。
在該外用制劑中乙酰水楊酸的含量取決于制劑的形式，但是總重量的0.05-80％、優(yōu)選0.1-70％、更優(yōu)選0.5-50％。當(dāng)乙酰水楊酸的量大于80％重量時(shí)，它不能保持外用制劑的物理性質(zhì)。當(dāng)乙酰水楊酸的量小于0.05％重量時(shí)，乙酰水楊酸的藥理活性不足以顯示。因此大于80％或小于0.05％重量是不優(yōu)選的。
本發(fā)明的外用制劑沒(méi)有限制，只要它是其中乙酰水楊酸可直接用于皮膚局部表面的制劑，例如軟膏、溶液(例如懸浮液、乳液、洗劑)、泥敷劑(cataplasms)、帶狀制劑(tapes)、氣霧劑和外用粉末。
乙酰水楊酸的量取決于制劑，但是在軟膏、乳膏、凝膠和洗劑中的重量為0.05-30％，在泥敷劑中的重量為0.1-20％，在帶狀制劑中的重量為5-50％，在外用粉末中的重量為10-80％。
除了本發(fā)明制劑的活性成分之外可以使用的其他成分是常規(guī)外用制劑中使用的任何成分。
對(duì)于軟膏、乳膏、凝膠和洗劑，可以加入基質(zhì)，例如白凡士林(礦脂)、黃凡士林、羊毛脂、純化蜂蠟、鯨蠟醇、硬脂醇、硬脂酸、氫化油、烴類(lèi)膠質(zhì)(hydrocarbon gel)、聚乙二醇、液體石蠟和角鯊?fù)?；溶劑或加溶劑，例如油酸、肉豆蔻酸異丙酯、甘油三異辛酸酯、克羅他米通、癸二酸二乙酯、癸二酸二異丙酯、己二酸二異丙酯、月桂酸己酯、脂肪酸、脂肪酸酯、植物油、脂族醇和醇；抗氧化劑，例如生育酚衍生物、L-抗壞血酸、二丁基羥基甲苯和丁基羥基茴香醚；抗菌劑，例如對(duì)羥基苯甲酸鹽或酯；潤(rùn)濕劑，例如甘油、丙二醇和透明質(zhì)酸鈉；表面活性劑，例如聚氧乙烯衍生物、甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯和卵磷脂；增稠劑，例如羧乙烯基聚合物、黃原膠、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素；穩(wěn)定劑；防腐劑；吸收促進(jìn)劑和其他合適的填充劑。
對(duì)于泥敷劑，可以加入增粘劑(tackifiers)，例如聚丙烯酸和聚丙烯酸共聚物；交聯(lián)劑，例如硫酸鋁、硫酸鋁鉀、氯化鋁、硅鋁酸鎂(magnesium alminometasilicate)和氨基乙酸二羥基鋁；增稠劑，例如聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、藻酸鈉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素；多元醇，例如甘油、聚乙二醇(macrogol)、丙二醇和1，3-丁二醇；表面活性劑，例如聚氧乙烯衍生物；香料，例如1-薄荷醇；抗菌劑，例如對(duì)羥基苯甲酸鹽或酯；凈化水和其他合適的填充劑。
對(duì)于帶狀制劑，可以加入膠粘劑(tacking agent)，例如苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯(stylene-isoprene-stylene)嵌段共聚物和丙烯酸酯樹(shù)脂；增粘樹(shù)脂，例如脂環(huán)族飽和烴類(lèi)樹(shù)脂、氫化松香樹(shù)脂和萜烯樹(shù)脂；軟化劑，例如液體膠和液體石蠟；抗氧化劑，例如二丁基羥基甲苯；多元醇，例如聚乙二醇；吸收促進(jìn)劑，例如油酸；表面活性劑，例如聚氧乙烯衍生物和其他合適的填充劑。此外，可以在制備含水帶狀制劑中加入吸水聚合物例如聚丙烯酸鈉和聚乙烯醇以及少量?jī)艋?br> 對(duì)于氣霧劑，可以加入基質(zhì)，例如白凡士林(礦脂)、黃凡士林、羊毛脂、純化蜂蠟、鯨蠟醇、硬脂醇、硬脂酸、氫化油、烴類(lèi)膠質(zhì)、聚乙二醇、液體石蠟和角鯊?fù)?；溶劑或加溶劑，例如油酸、肉豆蔻酸異丙酯、甘油三異辛酸酯、克羅他米通、癸二酸二乙酯、癸二酸二異丙酯、己二酸異丙酯、月桂酸己酯、脂肪酸、脂肪酸酯、植物油、脂族醇和醇；抗氧化劑，例如生育酚衍生物、L-抗壞血酸、二丁基羥基甲苯和丁基羥基茴香醚；抗菌劑，例如對(duì)羥基苯甲酸鹽或酯；潤(rùn)濕劑，例如甘油、丙二醇和透明質(zhì)酸鈉；表面活性劑，例如聚氧乙烯衍生物、甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯和卵磷脂；增稠劑，例如羧乙烯基聚合物、黃原膠、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素，如在軟膏、乳膏、凝膠或洗劑中所用的；穩(wěn)定劑；緩沖劑；甜味劑；懸浮劑；乳化劑；矯味劑；防腐劑；吸收促進(jìn)劑和其他合適的填充劑。
對(duì)于外用粉末，可以向其中加入填充劑，例如馬鈴薯淀粉、米淀粉、玉米淀粉、滑石和氧化鋅，以及其他合適的添加劑。
按照常規(guī)的外用制劑的制備方式，例如通過(guò)將每種成分充分捏和(根據(jù)需要加入合適的基質(zhì))，可以制備本發(fā)明的外用制劑。
根據(jù)需要，將如此制備的制劑施用在損傷處。
表1含阿司匹林的軟膏成分

實(shí)施例11-15(洗劑)按照表2所示的成分，向溫?zé)岬挠蛯又屑尤氚⑺酒チ质蛊淙芙饣蚍稚?。另外將其他成分溶解在預(yù)先溫?zé)岬膬艋校趧×覕嚢柘聦⒂蛯蛹又疗渲?。在逐漸冷卻下將該混合物混合均勻，得到洗劑。
表2含阿司匹林的洗劑成分

實(shí)施例16-20(凝膠)按照表3所示的成分，在水浴上使水溶性聚合物溶解后，將阿司匹林溶解或者分散在溶劑中，并將這些成分與其他基質(zhì)攪拌至均勻，得到凝膠。
表3含阿司匹林的凝膠成分

實(shí)施例21-25(乳膏)按照表4所示的成分，在水浴上使固體基質(zhì)溶解后，將溶解或者分散在溶劑中的阿司匹林加至其中。將水溶性基質(zhì)溶解在水中，并將其溫?zé)岬娜芤杭又粱旌衔镏?。將該混合物捏和直至其均勻，得到乳膏?br> 表4含阿司匹林的軟膏成分

實(shí)施例26-30(帶狀制劑)按照表5所示的成分，向由丙烯酸酯樹(shù)脂或苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物組成的膠粘劑(tacking agent)中加入脂環(huán)族飽和烴類(lèi)樹(shù)脂、液體石蠟、聚丁烯和抗氧化劑等，并在攪拌下將該混合物溶解在有機(jī)溶劑例如甲苯等中，或者通過(guò)在攪拌下加熱使該混合物熔融。向其中加入阿司匹林，并將所得混合物涂布在釋放紙上，如果是溶液型，則將所得混合物涂布在釋放紙上并干燥。將釋放紙層壓在柔韌載體上，并切割成所需的大小，得到帶狀制劑。
表5含阿司匹林的帶狀制劑的成分

實(shí)施例31-33(泥敷劑)按照表6所示的成分，將增粘劑(tackifier)例如聚丙烯酸等和增稠劑在多元醇例如甘油等中加熱溶解。冷卻后，摻入阿司匹林和其他填充劑至均勻，并向其中加入交聯(lián)劑，得到粘合凝膠基質(zhì)。將該凝膠基質(zhì)涂布在合適的載體例如無(wú)紡織物上，切割成所需的大小，得到泥敷劑。
表6含阿司匹林的泥敷劑成分

實(shí)施例34-36(粉末)按照表7所示的成分，將馬鈴薯淀粉、氧化鋅和阿司匹林充分混合，得到粉末。
表7含阿司匹林的粉末的成分

實(shí)施例37-38(軟膏)按照表8所示的成分，采用與實(shí)施例1-5(軟膏)相同的方法制備軟膏。
表8含阿司匹林的軟膏成分

比較實(shí)施例1-4按照日本專(zhuān)利公開(kāi)A8-208487所述的方法，制備含阿司匹林和地塞米松或潑尼松龍的軟膏(比較實(shí)施例1-4示于下面表9和表10中)。
表9含阿司匹林和地塞米松的軟膏成分

表10含阿司匹林和潑尼松龍的軟膏成分

試驗(yàn)[A]據(jù)認(rèn)為變應(yīng)性皮炎是由速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)(I型變態(tài)反應(yīng))和遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)(IV型變態(tài)反應(yīng))引起的。對(duì)于本發(fā)明治療變應(yīng)性皮炎的制劑，使用I型變態(tài)反應(yīng)試驗(yàn)動(dòng)物模型進(jìn)行48小時(shí)的同源被動(dòng)皮膚過(guò)敏(同源PCA)反應(yīng)試驗(yàn)，并使用IV型變態(tài)反應(yīng)試驗(yàn)動(dòng)物模型進(jìn)行苦基氯引起的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)試驗(yàn)。評(píng)價(jià)對(duì)I型變態(tài)反應(yīng)和IV型變態(tài)反應(yīng)的藥理學(xué)作用。試驗(yàn)實(shí)施例1通過(guò)PCA反應(yīng)對(duì)I型變態(tài)反應(yīng)的作用在該試驗(yàn)中使用Wistar雄性大鼠(約200-250克，10只大鼠/組)。除去大鼠背部的毛發(fā)后，在背部皮膚中線兩側(cè)皮內(nèi)注射用生理鹽水稀釋40倍的各0.1ml二硝基酚結(jié)合的蛔蟲(chóng)提取物(DNP-As)(因子512)的抗血清，使其被動(dòng)致敏。48小時(shí)后，靜脈內(nèi)注射1ml Evans藍(lán)(0.5％)/含DNP-As(1mg)的生理鹽水，誘導(dǎo)PCA反應(yīng)。誘導(dǎo)PCA反應(yīng)后30分鐘，將大鼠放血處死，取下背部的皮膚。用滑動(dòng)卡規(guī)從內(nèi)側(cè)測(cè)量藍(lán)色印跡PCA反應(yīng)區(qū)域的寬度和長(zhǎng)度，并計(jì)算印跡面積。在施用DNP-As前5小時(shí)，向施用了抗-DNP-As血清的區(qū)域上分別施用50mg實(shí)施例1-5的軟膏和軟膏基質(zhì)。制劑的評(píng)價(jià)以藍(lán)色印跡面積表示，與對(duì)照組進(jìn)行比較。
結(jié)果示于表11中。
表11

平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差如上面表11所示，與未處理的對(duì)照組和軟膏基質(zhì)組相比，含阿司匹林的制劑顯著抑制同源PCA反應(yīng)48小時(shí)，并且對(duì)I型變態(tài)反應(yīng)顯示優(yōu)異的抑制活性。試驗(yàn)實(shí)施例2通過(guò)PCA反應(yīng)對(duì)I型變態(tài)反應(yīng)的作用按照試驗(yàn)實(shí)施例1的方法，使用一組6只Wistar雄性大鼠(重約165-175克)，對(duì)洗劑(實(shí)施例11-13和基質(zhì)A)、凝膠(實(shí)施例16-18和基質(zhì)B)和乳膏(實(shí)施例21-23和基質(zhì)C)進(jìn)行評(píng)價(jià)。對(duì)于洗劑、凝膠和乳膏，在施用DNP-As前5分鐘，將各制劑(1ml)涂布在紗布(5cm×5cm)上，并將其貼敷在施用了抗-DNP-As血清的區(qū)域上。制劑的評(píng)價(jià)以藍(lán)色印跡面積表示，與對(duì)照組進(jìn)行比較。
結(jié)果示于表12中。
表12

平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差如上面表12所示，與未處理的對(duì)照組和各軟膏基質(zhì)組相比，含阿司匹林的洗劑、凝膠和乳膏分別顯著抑制同源PCA反應(yīng)48小時(shí)，并且對(duì)I型變態(tài)反應(yīng)顯示優(yōu)異的抑制活性。試驗(yàn)實(shí)施例3通過(guò)PCA反應(yīng)對(duì)I型變態(tài)反應(yīng)的作用按照試驗(yàn)實(shí)施例1的方法，使用一組6只Wistar雄性大鼠(重約165-175克)，對(duì)帶狀制劑(實(shí)施例26-28和基質(zhì)A)和泥敷劑(實(shí)施例31-33和基質(zhì)B)進(jìn)行評(píng)價(jià)。對(duì)于帶狀制劑和泥敷劑，在施用DNP-As前5分鐘，將各制劑(5cm×5cm)貼敷在施用了抗-DNP-As血清的區(qū)域上。帶狀制劑和泥敷劑的基質(zhì)重量分別為0.25克/5cm×5cm和2.5克/5cm×5cm。制劑的評(píng)價(jià)以藍(lán)色印跡面積表示，與對(duì)照組進(jìn)行比較。
結(jié)果示于表13中。
表13

平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差如上面表13所示，與未處理的對(duì)照組和各軟膏基質(zhì)組相比，含阿司匹林的帶狀制劑和泥敷劑分別顯著抑制同源PCA反應(yīng)48小時(shí)，并且對(duì)I型變態(tài)反應(yīng)顯示優(yōu)異的抑制活性。試驗(yàn)實(shí)施例4對(duì)苦基氯引起的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)(IV型變態(tài)反應(yīng))的作用在該試驗(yàn)中使用雄性ICR小鼠(重約30克)。將7％苦基氯/乙醇溶液的溶液(0.1ml)施用在去毛致敏的小鼠腹部。致敏后6天，在右耳廓上施用1％苦基氯/橄欖油溶液的溶液(0.02ml)以初次引發(fā)(primarily induce)。24小時(shí)后，用針盤(pán)厚度量規(guī)測(cè)量左、右耳廓的厚度，并計(jì)算每只左耳廓的右耳廓增加率。該增加率被認(rèn)為是水腫率。選擇被初次引發(fā)完全致敏的小鼠(10只小鼠一組)。初次引發(fā)后4天，重復(fù)致敏。6天后，進(jìn)行二次引發(fā)，并用針盤(pán)厚度量規(guī)測(cè)量左、右耳廓的厚度。二次引發(fā)后24小時(shí)，計(jì)算每只左耳廓的右耳廓增加率，得到水腫率。
在二次引發(fā)后6小時(shí)和8小時(shí)，將各50mg的軟膏(實(shí)施例8、9和比較實(shí)施例)施用在引發(fā)區(qū)域上。制劑的評(píng)價(jià)以水腫率表示，與對(duì)照組進(jìn)行比較。
結(jié)果示于表14中。
表14苦基氯引起的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)

平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差如上面表14所示，與未處理的對(duì)照組和軟膏基質(zhì)組相比，含阿司匹林的軟膏顯著抑制苦基氯引起的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，并且對(duì)IV型變態(tài)反應(yīng)顯示優(yōu)異的抑制活性。
試驗(yàn)[B]感染疾病的加重作為類(lèi)固醇的一個(gè)副作用經(jīng)常成為問(wèn)題。另一方面，皮膚的屏障功能的減小是變應(yīng)性皮炎的一個(gè)成因因素。正如從許多細(xì)菌存在于正常皮膚組織中的事實(shí)所理解的，當(dāng)類(lèi)固醇給患有變應(yīng)性皮炎的患者施用時(shí)，由于致免疫性下降，易于引起感染疾病是眾所周知的。因此，使用本發(fā)明僅含阿司匹林作為活性成分的軟膏和日本專(zhuān)利公開(kāi)A8-208487中所述的含阿司匹林和類(lèi)固醇的軟膏，通過(guò)將胸腺和腎上腺重量減少設(shè)置為指標(biāo)，對(duì)致免疫性(immunogenecity)下降進(jìn)行評(píng)價(jià)。試驗(yàn)實(shí)施例5在該試驗(yàn)中使用Wistar雄性大鼠(8周齡，6只大鼠/組)。除去背部的毛發(fā)后，給大鼠帶上頸圈，使其不會(huì)舔到背部的試驗(yàn)藥物(實(shí)施例37、38和比較實(shí)施例1-4)。在背部5cm×5cm的區(qū)域內(nèi)涂上試驗(yàn)藥物7天(0.5克/大鼠/天)。給藥后將大鼠處死，從大鼠上取下胸腺和腎上腺，并測(cè)量其重量。
結(jié)果示于表15中。
表15每一制劑給藥后胸腺和腎上腺的重量(每體重(100g))

平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差如表15所示，與比較實(shí)施例含阿司匹林和類(lèi)固醇的軟膏相比，本發(fā)明制劑(實(shí)施例37和38)不會(huì)太多地減少胸腺和腎上腺的重量。結(jié)果表明，本發(fā)明制劑不降低致免疫性。工業(yè)實(shí)用性的可能性本發(fā)明治療變應(yīng)性皮炎的外用制劑僅含阿司匹林作為活性成分，并且對(duì)由變應(yīng)性皮炎引起的疾病具有優(yōu)異的活性。此外，本發(fā)明的外用制劑不減少胸腺和腎上腺的重量，甚至當(dāng)連續(xù)使用時(shí)也是如此，因此，本發(fā)明制劑屬于副作用非常小的藥物。本發(fā)明可以提供外用制劑，該制劑不僅僅對(duì)由變應(yīng)性皮炎引起的疾病具有優(yōu)異的效果，而且其副作用非常小。
權(quán)利要求
1.治療變應(yīng)性皮炎的外用制劑，僅含有乙酰水楊酸作為活性成分。
2.治療變應(yīng)性皮炎的外用制劑，由乙酰水楊酸和填充劑組成。
3.乙酰水楊酸作為僅有的活性成分在制備治療變應(yīng)性皮炎的外用制劑中的用途。
4.變應(yīng)性皮炎患者的治療方法，包括對(duì)所述患者經(jīng)皮施用僅含乙酰水楊酸作為活性成分的制劑。
全文摘要
治療變應(yīng)性皮膚疾病的外用制劑，僅含阿司匹林作為活性成分，該制劑對(duì)變應(yīng)性皮膚疾病具有優(yōu)異的治療效果而副作用??；以及通過(guò)使用這些外用藥物治療變應(yīng)性皮膚疾病的方法。
文檔編號(hào)A61P37/08GK1414855SQ00817977
公開(kāi)日2003年4月30日 申請(qǐng)日期2000年12月15日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月28日
發(fā)明者稻本千子, 川田光裕, 川畑誠(chéng)一郎, 中山大輔, 久一真一, 德田雅明 申請(qǐng)人:帝國(guó)制藥株式會(huì)社