專利名稱：二氫-2，3-苯并二氮雜衍生物的結(jié)晶形態(tài)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作治療神經(jīng)系統(tǒng)病癥藥物的二氫-2，3-苯并二氮雜衍生物的新的物理形態(tài)。
歐州專利申請公開第EP-A1-0492485號公開了化合物1-(4-氨基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亞甲二氧基-3，4-二氫-5H-2，3-苯并二氮雜。該化合物是興奮性的氨基酸AMPA受體的有效且選擇性的拮抗劑，而且據(jù)信該化合物能用于治療各種神經(jīng)病癥。該化合物的(R)對映體，以下稱為(R)-7-乙?；?5-(4-氨基苯基)-8，9-二氫-8-甲基-7H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并(dioxolo)[4，5-h][2，3 ]苯并二氮雜，是最有效的對映體。
本發(fā)明提供具有d間距在12.78、9.48、8.99、8.64、8.23、6.39、6.27、5.73、4.01和3.96的X射線粉末衍射圖案的(R)-7-乙?；?5-(4-氨基苯基)-8，9-二氫-8-甲基-7H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮雜的物理形態(tài)。還提供該形態(tài)的制備方法及包含該形態(tài)的藥用組合物及使用方法。
已發(fā)現(xiàn)(R)-7-乙?；?5-(4-氨基苯基)-8，9-二氫-8-甲基-7H-，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮雜是多晶型的(polymorphic)。
據(jù)發(fā)現(xiàn)(R)-7-乙?；?5-(4-氨基苯基)-8，9-二氫-8-甲基-7H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮雜的第一種物理形態(tài)的熔點(diǎn)為約168-172℃，并具有特征性的d間距為6.57和5.24的X射線粉末衍射圖案。該物理形態(tài)以下稱為形態(tài)I。它是通過以下方法制備的將(R)-7-乙?；?8，9-二氫-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮雜卓在乙醇中用氫氣還原，并用鈀/炭作催化劑，然后過濾除去催化劑，蒸除乙醇，在5.7體積的1∶1水/乙醇中將殘余物加熱回流，然后將所得溶液放冷。
令人驚訝的是，通過使用甲酸銨和鈀/炭代替氫氣和鈀/炭來改進(jìn)制備形態(tài)I的方法能得到(R)-7-乙酰基-5-(4-氨基苯基)-8，9-二氫-8-甲基-7H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮雜卓的新物理形態(tài)，以下稱為形態(tài)II。它是通過以下方法制備的將(R)-7-乙酰基-8，9-二氫-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮雜在乙醇中用甲酸銨還原，并用鈀/炭作催化劑，然后過濾除去催化劑，蒸除乙醇，在6體積的1∶1水/乙醇中將殘余物加熱回流，然后將所得溶液放冷。已發(fā)現(xiàn)形態(tài)II具有特征d間距在13.12和5.01的X射線粉末衍射圖案。
通過使用甲酸鉀和鈀/炭代替甲酸銨和鈀/炭來改進(jìn)制備形態(tài)II的方法還令人驚訝地得到另一種物理形態(tài)，以下稱為形態(tài)III。該形態(tài)III是通過以下方法制備的將(R)-7-乙?；?8，9-二氫-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮雜在乙醇中用甲酸鉀還原，并用鈀/炭作催化劑，然后過濾除去催化劑，蒸除乙醇，在6體積的1∶1水/乙醇中將殘余物加熱回流，然后將所得溶液放冷。已發(fā)現(xiàn)形態(tài)III具有特征d間距在10.61、8.83、6.78、5.83、4.13和3.74的X射線粉末衍射圖案。該物理形態(tài)是一個共同未決專利申請(ref X9386C)的主題。
令人驚訝的是，還發(fā)現(xiàn)另一種物理形態(tài)，以下稱為形態(tài)IV。最初觀察到該形態(tài)是在形態(tài)II被加熱后形成的，隨后發(fā)現(xiàn)形態(tài)IV可通過改進(jìn)用于制備形態(tài)III的方法直接制得，特別是通過提高用于結(jié)晶步驟的水/乙醇的體積比來制得。該形態(tài)IV是通過以下方法制備的將(R)-7-乙?；?8，9-二氫-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮雜在乙醇中用甲酸鉀還原，并用鈀/炭作催化劑，然后過濾除去催化劑，蒸除乙醇，在8體積的5∶3水/乙醇或7體積的4∶3水/乙醇中將殘余物加熱回流，可選地用形態(tài)IV結(jié)晶在70-80℃引晶，并將所得混合物放冷，已發(fā)現(xiàn)形態(tài)IV具有特征d間距在12.78、9.48、8.99、8.64、8.23、6.39、6.27、5.73、4.01和3.96的X射線粉末衍射圖案。該物理形態(tài)為本發(fā)明的一個方面。
已發(fā)現(xiàn)形態(tài)I具有幾個缺點(diǎn)，特別是，已發(fā)現(xiàn)它是以難以攪拌和輸送的粘稠漿液的形式結(jié)晶出來，已發(fā)現(xiàn)過濾時間對于工業(yè)生產(chǎn)來說長得令人難以接受，濕濾餅的干燥時間也長，并且，已發(fā)現(xiàn)形態(tài)I是熱不穩(wěn)定的，并已發(fā)現(xiàn)形態(tài)I能轉(zhuǎn)變?yōu)樾螒B(tài)IV或有時還能轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N物理形態(tài)，以下稱為形態(tài)V。已發(fā)現(xiàn)形態(tài)V具有特征d間距在6.12、5.94和5.48的X射線粉末衍射圖案。形態(tài)V在經(jīng)示差掃描量熱法測定時顯示出多相轉(zhuǎn)變。
已發(fā)現(xiàn)形態(tài)II以可容易地過濾的可攪拌懸浮液的形式結(jié)晶出來，但已發(fā)現(xiàn)干燥緩慢并且殘留有結(jié)晶溶劑。象形態(tài)I一樣，已發(fā)現(xiàn)它向形態(tài)IV的轉(zhuǎn)換，因而是熱不穩(wěn)定的。
已發(fā)現(xiàn)形態(tài)III以可容易地過濾和干燥的可攪拌懸浮液的形式結(jié)晶出來。已發(fā)現(xiàn)它是熱穩(wěn)定的。
已發(fā)現(xiàn)形態(tài)IV以可容易地過濾和干燥的可攪拌懸浮液的形式結(jié)晶出來。象形態(tài)III一樣，已發(fā)現(xiàn)它是熱穩(wěn)定的。
各形態(tài)I、II、III、IV、和V在X射線衍射、13C固態(tài)NMR光譜和示差掃描量熱法結(jié)果方面有明顯區(qū)別。下面給出所用技術(shù)和各形態(tài)樣品測得的物理特性，同時給出用數(shù)個不同樣品經(jīng)示差掃描量熱法測得的一般范圍(僅對形態(tài)III和IV)。
X射線衍射(XRD)圖案是以裝有在管載50KV和40m下工作的Cukα(λ＝1.54056)源的Siemens D5000X射線衍射儀得到的。用Kevex固態(tài)檢測器收集數(shù)據(jù)。將各樣品在4和35°2θ之間用步長0.03°、最大掃描速率2秒/步進(jìn)行掃描。
在Seiko示差掃描量熱計(jì)上進(jìn)行示差掃描量熱法(DSC)測定。將密封于鋁盤中的樣品(2-5mg)以10℃/分鐘的速率由環(huán)境溫度(25℃)加熱至至少200℃。
13C交叉極化/幻角自旋(13C Cross polarization/magic anglespinning)(CP/MAS)NMR譜是用裝有全固體輔助設(shè)備(Completesolids accessory)和Varian5或7mm VT CP/MAS探針、在100.577MHZ碳頻率下工作的Varian Unity 400MHZ光譜儀得到的，通常測定條件如下90(deg)質(zhì)子r.f.脈沖5.0ms，接觸時間1-2ms，脈沖重復(fù)時間(pulse repetitiontime)5s，MAS頻率7KHZ，譜寬度50KHZ，探測時間50ms?；瘜W(xué)位移位通過樣品代換以六甲基苯的CH3基團(tuán)(δ＝17.3ppm)為基準(zhǔn)定位。
形態(tài)IDSC主吸熱在171.5℃，次吸熱在207.4℃。
XRD間距，d()相對強(qiáng)度17.3010012.28347.76 716.57 375.24 354.81 944.34 304.21 294.09 193.98 143.62 182.85 12
形態(tài)IIDSC吸熱在85.2℃，放熱在91.4℃，吸熱在192.3℃。
XRD 間距，d() 相對強(qiáng)度13.12 1009.72 236.73 376.61 605.25 285.01 944.89 704.75 414.24 283.74 25形態(tài)IIIDSC該樣品吸熱在194.7℃，已發(fā)現(xiàn)其它樣品在192-195℃溫度范圍內(nèi)吸熱。
XRD 間距，d() 相對強(qiáng)度10.61788.83 738.33 157.85 96.78 1005.83 175.68 65.31 255.11 684.94 624.78 204.55 54.41 254.13 71
4.07 193.90 243.74 403.53 163.42 183.37 263.28 113.21 303.02 52.85 72.78 6形態(tài)IVDSC該樣品在203.2℃吸熱。已發(fā)現(xiàn)其它樣品在201-207℃溫度范圍內(nèi)吸熱。XRD 間距，d() 相對強(qiáng)度12.78 1009.48 298.99 178.64 238.23 596.53 586.39 136.27 205.73 335.37 445.22 145.18 115.10 154.95 324.89 614.75 124.56 104.41 294.32 204.01 533.96 353.77 223.59 313.39 153.11 19
形態(tài)VDSC在170.6℃吸熱，在177.3℃放熱，在206.2℃吸熱。XRD 間距，d()相對強(qiáng)度17.37 5112.29 217.75 296.79 326.12 135.94 145.48 155.34 244.89 824.33 1004.26 504.08 344.02 203.65 212.86 13表I溶液和固態(tài)13CNMR化學(xué)位移數(shù)據(jù)根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明還提供形態(tài)IV的制備方法，包括
a)使式VII化合物與苛性蘇打反應(yīng)，得到式I化合物，式VII和I分別為 其中Ms是甲磺?；琑是甲基，X是乙?；?，Aryl是對硝基苯基， 其中R是甲基，X是乙酰基，Aryl是對硝基苯基；b)在鈀/炭催化劑存在下用甲酸鉀將式I化合物中的對硝基苯基還原成苯胺基團(tuán)，得到Aryl是對氨基苯基的式I化合物；和c)將Aryl是對氨基苯基的式I化合物由水和乙醇的混合物中結(jié)晶，其中與每體積乙醇混合的水體積數(shù)至少為1.1/1.0。
該方法的步驟(a)宜在0-100℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。適合的溶劑包括鏈烷醇例如甲醇或乙醇，和醚例如四氫呋喃。
在步驟(C)中，每體積乙醇的水體積數(shù)優(yōu)選在1.15-2.0范圍內(nèi)，更優(yōu)選1.2-1.8體積范圍內(nèi)。
通式VII化合物可通過多步法制備，由亞甲二氧基苯基酮衍生物出發(fā)。該方法包括a)提供一定量的式II化合物 其中R是甲基；b)將式II化合物不對稱還原得到下式化合物 c)使式III化合物與式Aryl·CHO的對硝基苯甲醛化合物反應(yīng)得到下式的異苯并二氫吡喃 d)使式IV化合物與氧化劑反應(yīng)，得到下式化合物 e)使式V化合物與乙酰肼反應(yīng)得到下式化合物 f)使式VI化合物與甲磺酰氯和叔胺反應(yīng)形成式VII化合物。
優(yōu)選的方法包括及早將酮手性還原為醇。在多步方法中引入取代基以關(guān)閉苯稠合的吡喃環(huán)，然后引入肼試劑以開環(huán)并加入需要的氮成分，最后，通過加入強(qiáng)堿關(guān)閉第二個環(huán)，將該化合物還原為所需化合物。
最優(yōu)選的是，用手性還原作為由酮合成式(I)化合物的第一步，手性還原可采用特定的化學(xué)制品或優(yōu)選用生物制品進(jìn)行，如下所述。在本方法中早些確立立體化學(xué)結(jié)構(gòu)是有益的，可使后面的步驟以相對對映體純的物料進(jìn)行。這既提高生產(chǎn)率又提高對映體純度。
該方法的第一步包括將3，4-亞甲二氧基苯基丙酮手性還原以制備實(shí)際上是對映體純的1，2-亞甲二氧基苯的醇衍生物。所形成的對映體優(yōu)選是醇的S即(+)立體異構(gòu)體。
或者，第一步可包括1，2-亞甲二氧基苯的鹵代衍生物與富含對映體的環(huán)氧化物的化合。這也使得制成高度富含對映體的1，2-亞甲二氧基苯的醇衍生物。
用于進(jìn)行第一步手性還原的物料可以是化學(xué)制品或優(yōu)選生物制品。若用生物制品，優(yōu)選的物質(zhì)是還原酶，最優(yōu)選接合酵母類的酵母。其它可使用生物制品包括發(fā)酵畢赤酵母、扣囊擬內(nèi)孢霉、榛針孢酵母、酵母屬(Saccharomyces sp)、Candida famata、Saccharomycespastorianus、釀酒酵母、葡萄汁酵母、產(chǎn)朊假絲酵母、球形酵母、多布克魯維酵母(Kluyveromyces dobzhansk)、乳酸克魯維酵母、白假絲酵母、面包酵母、Zygosaccharomyces rouxii、Lactobacillus acidophilus、出芽短梗霉，深黃被孢霉、米根霉、爪哇克勒克酵母、法爾皮有孢漢遜酵母、八孢酵母(Octosporomycesoctospori)、季也蒙假絲酵母(Candida guilliermondi)、近平滑假絲酵母、熱帶假絲酵母、Torulopsis taboadae、Torulopsisethanolitolerans、Torulopsis ptarmiganii、Torulopsissonorensis、三角酵母、Torulopsis enokii、Torulopsismethanothermo、SAF instant yeast、ashland yeast inact、Candida boidinii、Candida blankii和Red Star yeast.
第一步中形成的所需中間體是1，2-亞甲二氧基苯的醇取代同類物，最優(yōu)選(S)-α-甲基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-乙醇的同類物。
然后對第一步形成的所需中間體化合物進(jìn)行Pictet-Spengler反應(yīng)，這提供了苯并二氮雜碳組元的會聚稠合。優(yōu)選的試劑是對硝基苯甲醛，但其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的試劑例如乙縮醛類也可以使用，優(yōu)選的中間體是二氫苯并吡喃類，最優(yōu)選的化合物是7，8-二氫-7-甲基-5-(4-硝基苯基)-5H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并-苯并[b]吡喃。
然后將二氫苯并吡喃同類物在C5位氧化得到下式的半縮酮衍生物 優(yōu)選的氧化劑包括高錳酸鉀、DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯并醌)等，最優(yōu)選的試劑是氫氧化鈉和空氣的組合。
然后在酸存在下，使C5半縮酮與乙酰肼反應(yīng)以形成腙中間體。在該步中，將苯并吡喃環(huán)打開，使腙成分連接于C5碳上。反應(yīng)宜在回流的芳族或質(zhì)子溶劑中進(jìn)行，腙具有以下通式 其中R是CH3，X是乙?；珹ryl是對硝基苯基。
該方法可通過下面反應(yīng)路線概括反應(yīng)路線(I) 在反應(yīng)路線(I)中，該方法的第一步包括加入生物制品，最優(yōu)選接合酵母屬的Zygosaccharomyces rouxii將酮還原為所需醇。合適量的吸附劑樹脂(例如AD-7、XAD-7、HP2MGL(Rohm δ Haas的交聯(lián)聚甲基丙烯酸酯)、HP20(聚苯乙烯類)或SP207(Mitsubishi的溴化聚苯乙烯)可加入到反應(yīng)混合物中以防止微生物死亡并在醇形成時將其吸附。也可使用其它的類似樹脂。
反應(yīng)路線II 在反應(yīng)路線(II)中，反應(yīng)的第一步包括使芳基鹵衍生物例如4-溴-1，2-(亞甲二氧基)苯與堿金屬烴(優(yōu)選仲丁基鋰)和對映體純的環(huán)氧化物反應(yīng)?；蛘撸蓟犊上韧ㄟ^與鎂反應(yīng)被轉(zhuǎn)化成Grignard試劑，然后在氧化亞銅催化劑存在下與對映體純的環(huán)氧化物反應(yīng)。優(yōu)選(S)-(-)-1，2-環(huán)氧丙烷。在反應(yīng)路線(I)和(II)中，目的是盡早確立苯并二氮雜環(huán)的C8原子的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。已發(fā)現(xiàn)這兩個反應(yīng)路線完成了該任務(wù)，并已形成純度98％左右的富含對映體的(ee)醇。
已知(R)-7-乙?；?5-(4-氨基苯基)-8，9-二氫-8-甲基-7H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮雜是AMPA受體的選擇性拮抗劑。同時，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供形態(tài)IV在生產(chǎn)阻斷需要治療的哺乳動物的AMPA受體用藥物方面的用途。
已發(fā)現(xiàn)多種生理功能受到興奮性氨基酸神經(jīng)傳導(dǎo)的過分或不恰當(dāng)刺激的影響。據(jù)信(R)-7-乙?；?5-(4-氨基苯基)-8，9-二氫-8-甲基-7H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮雜能夠治療與此狀況相聯(lián)系的哺乳動物的多種神經(jīng)病癥，包括急性神經(jīng)疾病如心臟分流手術(shù)和移植后的腦缺血、中風(fēng)、腦局部缺血、脊髓創(chuàng)傷、頭部創(chuàng)傷、產(chǎn)期缺氧、心膊停止和低血糖性神經(jīng)元損傷。據(jù)信該化合物能夠治療多種慢性神經(jīng)病癥，如阿爾茨海默氏病，享廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化、AIDS引發(fā)的癡呆、眼損傷和視網(wǎng)膜病、自發(fā)的及藥物引起的帕金森氏病。本發(fā)明還提供形態(tài)IV在生產(chǎn)治療這些疾病的藥物方面的用途。
據(jù)信該化合物還能夠治療多種與谷氨酸機(jī)能障礙有關(guān)的哺乳動物的其它神經(jīng)病癥，包括肌肉痙攣、驚厥、偏頭痛、尿失禁、精神病、耐藥性和脫癮性腦綜合征、焦慮癥、嘔吐、腦水腫、慢性疼痛和遲發(fā)性運(yùn)動障礙。該化合物也用作止痛劑。因而，本發(fā)明也提供形態(tài)IV在生產(chǎn)治療這些疾病的藥物方面的用途。
這里所用的術(shù)語″有效量″指能阻斷AMPA興奮性氨基酸受體的形態(tài)IV的量。根據(jù)本發(fā)明，具體的化合物使用劑量當(dāng)然要由該病例的具體情況而定，包括所用化合物、給藥途徑、治療的具體病癥和其它因素。該形態(tài)可通過多種途徑給藥，包括經(jīng)口、直腸、經(jīng)皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或鼻內(nèi)途徑。或者，該形態(tài)可通過連續(xù)輸注給藥，通常日劑量含約0.01mg/kg-30mg/kg本發(fā)明活性化合物，優(yōu)選目劑量為約0.05mg/kg-24mg/kg，更優(yōu)選約0.1mg/kg-20mg/kg。
形態(tài)IV通常以藥用組合物的形式給予病人，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明還提供包含形態(tài)IV和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥用組合物。
在制備本發(fā)明的組合物時，通常將活性成分與載體混合或用載體稀釋，或封在可以是膠囊、小袋、紙或其它容器的載體中。當(dāng)載體用作稀釋劑時，它可以是固體、半固體或液體物料，它們起到活性成分的載體、賦形劑或介質(zhì)的作用。所述組合物可以是例如以下形式片劑、丸劑、粉劑、錠劑、小袋劑(sachets)、扁囊劑、混懸劑、氣霧劑、軟和硬明膠膠囊和無菌包裝的粉劑。
適合的載體、賦形劑和稀釋劑的實(shí)例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉、樹膠、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、纖維素、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石、硬脂酸鎂和礦物油。這些制劑還可包含潤滑劑、濕潤劑、乳化劑和助懸劑、防腐劑、甜味劑或矯味劑。本發(fā)明組合物的配制應(yīng)使其在通過使用本領(lǐng)域熟知的方法給病人使用后能提供活性成分的快速或慢速釋出。
優(yōu)選將所述組合物配制成單位劑型，每劑含約5-5000mg，優(yōu)選約25-3000mg活性成分。最優(yōu)選的單位劑型含約100-2000mg活性成分。術(shù)語″單位劑型″指適用作病人和其它哺乳動物的一次劑量的實(shí)際上獨(dú)立的單位，每個單位含有計(jì)劃產(chǎn)生所需療效的預(yù)定量的活性物質(zhì)，以及適合的藥用載體。
下面的實(shí)施例用于說明本發(fā)明。
實(shí)施例1(S)-α-甲基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯(benzodioxole)-5-乙醇的合成將1當(dāng)量3，4-亞甲二氧基苯基丙酮、0.45當(dāng)量磷酸氫二鈉、0.03當(dāng)量磷酸、12.5體積AD-7樹脂和5.8體積水在20-25℃混合在一起并攪拌15-60分鐘。加入2.27當(dāng)量葡萄糖，并以每克酮1.5g濕細(xì)胞糊的量(這是0.375g/g干基)加入Z.rouxii ATCC 14462。將該混合物用水稀釋至2 5體積，然后在33-35℃緩慢攪拌8-16小時。將混合物在100篩目(～150微米)不銹鋼篩網(wǎng)上過濾，并將滯留在篩子上的樹脂用分成4份的25體積水洗滌。然后用25體積丙酮將吸附于樹脂上的產(chǎn)物從樹脂上解吸。然后在真空下將丙酮/產(chǎn)物溶液汽提至干，得到標(biāo)題中間體，為黃色、中粘度油狀物?，F(xiàn)場收率為97-100％，分離收率為85-90％。純度(potency)為80-95％，EE為100％。
實(shí)施例2
(5RS，7S)-7，8-二氫-7-甲基-5-(4-硝基苯基)-5H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-G][2]苯并吡喃的合成。
將上述中間體溶于4.64體積甲苯中，用hyflo過濾，并用1.55體積甲苯洗滌。加入1.05當(dāng)量對硝基苯甲醛和1.05當(dāng)量濃鹽酸，將混合物加熱至55-65℃并攪拌1小時。然后在250mmHg進(jìn)行溶劑交換，用12.4體積93％異丙醇/7％水代替甲苯。在該溶劑交換過程中體積在11-14體積之間變化，最終體積為約11體積。將混合物冷卻至0-10℃，并攪拌1小時，將針狀產(chǎn)物晶體過濾，并用1.85體積異丙醇洗滌2次，并在50-60℃真空干燥。標(biāo)題化合物現(xiàn)場收率95+％，分離收率87-93％。純度99+％，EE為100％。
實(shí)施例3(S)-α-甲基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-乙醇的另一種合成方法。
將3.47g 4-溴-1，2(亞甲二氧基)苯在-78℃溶于100ml四氫呋喃中，然后用少于30分鐘的時間向其中加入13.9ml1.3M仲丁基鋰環(huán)己烷溶液以消耗芳基囟。然后用注射器加入在2mlTHF中的1.00g(S)-(-)-1，2-環(huán)氧丙烷，并將溶液攪拌45分鐘，然后將溶液溫?zé)嶂?3℃16小時，將反應(yīng)混合物傾入到3M氯化銨溶液中，并將產(chǎn)物通過用乙酸乙酯提取進(jìn)行分離。將合并的提取液濾過florisil用硫酸鎂干燥，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，將殘余油狀物通過硅膠色譜，用50∶50的己烷和乙醚混合物洗脫進(jìn)行純化，得到1.40g(45％)小標(biāo)題中間體。物理化學(xué)性質(zhì)[α]365＋117.2°(c 1.0，CHCl3)TLC Rf＝0.26(50∶50己烷∶乙醚)；IR(CHCl3)3598，3012，2973，2887，1490，1249，1041cm-1；13C NMR(CDCl3)d 147.7 5，146.19，132.26，122.27，109.68，108.30；質(zhì)譜，m/z(FD，M+)180；元素分析理論值C10H12O3C，66.65；H，6.71.實(shí)測值C，66.42；H，6.66.
實(shí)施例4(5RS，7S)-7，8-二氫-7-甲基-5-(4-硝基苯基)-5H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-G][2]苯并吡喃的另一種可供選擇的合成方法將244g對硝基苯甲醛加入到實(shí)施例1的生物催化還原步驟中形成的300g中間體的甲苯(4.45L)溶液中。用15-20分鐘時間滴加166.5ml濃鹽酸，并將所得混合物加熱至60℃2.5小時。將混合物冷卻至室溫，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。加入3L乙醇，并將混合物濃縮成固體。加入第二批3L乙醇，并將混合物攪拌1小時，將漿液冷卻過夜，真空過濾分離結(jié)晶產(chǎn)物。將濾餅用乙醇洗滌并然后在40-60℃在真空干燥箱中干燥，得到450g(86％)灰白色固體，經(jīng)測定，它是上述小標(biāo)題中光活性中間體的異構(gòu)體混合物。物理化學(xué)性質(zhì)[α]365＋55℃(c 0.4，CHCl3)。
實(shí)施例5(5RS，7S)-7，8-二氫-7-甲基-5-(4-硝基苯基)-5H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-G][2]苯并吡喃-5-醇的合成將350g實(shí)施例4的異構(gòu)中間體加入到731ml二甲亞砜和2923ml二甲基甲酰胺的溶液中。將混合物冷卻至8-12℃，并使壓縮空氣通過該混合物，一次加入117.5ml 50％氫氧化鈉水溶液，并將所得混合物攪拌4.5小時。將此反應(yīng)混合物在用30-60分鐘通過套管加入至10-15℃的8.25L攪拌著的1N鹽酸溶液中。將所得沉淀過濾并用3L水洗滌，然后風(fēng)干至恒重(384g)，將濕濾餅不經(jīng)進(jìn)一步干燥直接用于實(shí)施例6。由3∶1異構(gòu)體混合物記錄的物理化學(xué)數(shù)據(jù)如下
T TLC Rf＝0.19(75∶25 己烷∶乙酸乙酯)；IR(CHCl3)3605，3590，3015，3000，2960，2910，1608，1522，1484，1352，1240，1042cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)d(主要異構(gòu)體)8.16(d，2H，J＝6.9Hz)，7.73(d，2H，J＝6.9Hz)，6.55(s，1H)，6.38(s，1H)，5.86(s，1H)，5.83(s，1H)，4.38(M，1H)，2.70(m，2H)，1.39(d，3H，J＝6.3Hz)；d(次要異構(gòu)體)8.27(d，2H，J＝8.9Hz)，7.90(d，2H，J＝8.6Hz)，6.87(s，1H)，6.73(s，1H)，6.03(s，1H)，6.02(s，1H)，3.95(m，1H)，2.7(模糊，m，2H)，1.24(d，3H，J＝6.1Hz)；質(zhì)譜，m/z(FD，M+)329；元素分析計(jì)算值C17H15NO6C，62.01；H，4.59；N，4.25.實(shí)測值C，62.22，H，4.79；N，4.29.
實(shí)施例6(S)-乙酸-[[6-(2-羥基丙基)-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基](4-硝基苯基)亞甲基]酰肼的合成向350g實(shí)施例5的濕濾餅的乙醇(2300ml)液中加入94.5g乙酰肼和1ml濃鹽酸。將所得溶液加熱回流2.5小時。并將混合物冷卻至室溫，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮得到黃色泡沫狀物，將濃縮物溶于4.9L乙酸乙酯中，用1.5L飽和碳酸氫鈉洗滌，然后用1.5L鹽水洗滌。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到373g黃色泡沫狀物(91％)。經(jīng)鑒定，該物質(zhì)為1∶1小標(biāo)題化合物異構(gòu)體的不可拆分混合物(HPLC測得純度97％)。由1∶1異構(gòu)體混合物記錄的物理化學(xué)數(shù)據(jù)如下
mp 167.8-169.7℃；TLC Rf＝0.55(乙酸乙酯)；IR(CHCl3)3590，3485，3310，1694，1673，1520，1485，1346cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)d 8.64，8.50(s，1H，NH)，8.18(d，2H，Ar-H)，7.74，7.71(d，2H，J＝8，Ar-H)，6.99，6.95(s，1H，Ar-H)，6.52，6.50(s，1H，Ar-H)，6.06，6.05(d，2H，J＝5，O2CH2)，2.44(s，3H，CH3)，3.87(m，1H，CH)，2.4-2.2(m，2H，CH2)，1.12，1.10(d，3H，CH3)；13C NMR(CDCl3，75MHz)d209.94(C)，173.38，173.43(C)，149.38，149.62(C)，148.31，148.58(C)，147.90，148.18(C)，147.54(C)，142.5，143.04(C)，132.64(C)，127.53，127.61(CH)，123.75，123.77(CH)，122.86，123.27(C)，112.13(CH)，110.55(CH)，108.03，108.10(CH)，108.03，108.10(CH)，101.83(CH2)，67.51，68.08(CH)，42.37，42.97(CH2)，23.48，23.83(CH3)，23.48，23.83(CH3)，20.47，20.55(CH3)；[α]589＋103.8°(c 1，CHCl3)；質(zhì)譜，m/z(FD，M+)385；元素分析理論值C19H19N3O6C，59.2H，4.97； N，10.90.實(shí)測值C，58.99； H，5.04； N，10.68.
實(shí)施例7(S)-乙酸[[6-[2-[(甲磺?；?氧基]丙基]-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基](4-硝基苯基)亞甲基]酰肼的合成將340g實(shí)施例6中間體溶于2380ml二氯甲烷中。將溶液冷卻至0--10℃，并加入187ml三乙胺。然后加入78.2ml甲磺酰氯，并將所得混合物攪拌15-30分鐘。加入510ml水。將分離的有機(jī)相用460ml1N鹽酸溶液洗滌，然后用500ml鹽水洗滌。將二氯甲烷溶液溫?zé)嶂?5-45℃，然后用90分鐘時間加入4760ml己烷。將混合物緩慢冷卻至室溫，然后進(jìn)一步冷卻至0-5℃，將產(chǎn)物真空過濾分離并在40-50℃的真空干燥箱中干燥，得到356.2g(87％)小標(biāo)題化合物的異構(gòu)體混合物，為黃色固體。由3∶1異構(gòu)體混合物記錄的物理化學(xué)數(shù)據(jù)mp 150.5-152.5℃；TLC Rf＝0.80和0.73(乙酸乙酯)；IR(CHCl3)1696，1520，1486，1346，1175，1041，923 cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz)d 8.44(s，1H，NH)，8.20(d，2H，J＝8.8Hz，Ar-H)，7.73(d，2H，J＝8.6Hz)，6.94(d，1H，J＝2.7Hz，Ar-H)，6.57(d，1H，2.6Hz，Ar-H)6.08(d，2H，J＝5.4Hz)，4.77(m，1H，CH)，2.90(s，3H，SCH3，主)，2.83(s，3H，SCH3，次)，2.66-2.57(m，2H，CH2)，1.30(d，3H，CH3，次)，1.26(d，3H，CH3，主)；質(zhì)譜，m/z(FD，M+)385；元素分析理論值C20H21N3O8SC，51.83；H，4.57；N，9.07；S，6.92.實(shí)測值C，52.05；H，4.53； N，8.84； S，6.96.
實(shí)施例8(R)-7-乙?；?8，9-二氫-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮雜的合成將325g實(shí)施例7中間體溶于3174ml甲醇中，向該攪拌著的溶液中加入38.1ml 50％苛性蘇打溶液，將所得混合物攪拌4小時。向混合物中加入6348ml水，并將混合物攪拌3小時，然后真空過濾分離所得沉淀。將該物質(zhì)在45-55℃真空干燥箱中干燥，得到255g(97％)小標(biāo)題化合物，通過HPLC面積％測得其純度為97.6％。將221g該干燥物質(zhì)通過在1105ml加熱回流的乙醇中再變成漿液而將其進(jìn)一步純化。將所得混合物冷卻至室溫，并通過真空過濾分離沉淀。將分離物在45-55℃真空干燥箱中干燥，得到199g(90％)小標(biāo)題化合物，HPLC強(qiáng)度分析(HPLC potency assay)其純度為100％。
實(shí)施例9(R)-7-乙?；?5-(4-氨基苯基)-8，9-二氫-8-甲基-7H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮雜的形態(tài)IV的合成向5g實(shí)施例8中間體的乙醇(50ml)液中加入0.5g用水濕潤的10％Pd/C。將該攪拌著的漿液用4g甲酸鉀的水(4ml)溶液處理，將所得混合物攪拌2.5小時，然后濾過Hyflo。將濾液蒸餾濃縮至10-20ml，并緩慢向該熱(78℃)溶液中加入22ml水。將所得混合物加熱至90℃，然后緩慢冷卻至室溫。將產(chǎn)物真空過濾分離，并用10-20ml水洗滌。將分離的固體在50℃真空干燥，得到4.17g(93％)小標(biāo)題目標(biāo)化合物，HPLC強(qiáng)度分析其純度為100％。[α]365＝-303.7(c＝1，甲醇)發(fā)現(xiàn)結(jié)晶產(chǎn)物是形態(tài)IV。
實(shí)施例10(5RS，7S)-7，8-二氫-7-甲基-5-(4-硝基苯基)-5H-1，3-間二氧雜戊烯并[4，5-G][2]苯并吡喃-5-醇的合成將15g實(shí)施例4中間體(衍生自Z.rouxii為媒介的酮還原)溶于75ml二甲亞砜和75ml二甲基甲酰胺的溶液中。將該溶液冷卻至7-9℃，然后通入含40％氧的氮?dú)?。加?.62g 50％氫氧化鈉水溶液，并將所得混合物攪拌3-4小時。終止反應(yīng)，同時將溫度保持在≤12℃，加入120ml甲苯，接著加入45ml水和10ml鹽酸的混合物。發(fā)生相分離，有機(jī)層用75ml 10％硫代硫酸鈉水溶液洗滌。將含有小標(biāo)題中間體的有機(jī)層直接用于進(jìn)行下一步驟。
實(shí)施例11(S)-乙酸-[[6-(2-羥基丙基)-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基](4-硝基苯基)亞甲基酰肼的合成向?qū)嵤├?0的中間體的甲苯溶液中加入4.26g乙酰肼和(0.01體積)鹽酸。將所得混合物加熱回流3.5小時并用Dean-Stark分水器除去水。真空蒸餾將反應(yīng)混合物濃縮至1體積。將濃縮物用105ml二氯甲烷稀釋，并用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水各50-55ml洗滌。將有機(jī)溶液用硫酸鎂(0.25wt％)干燥，并濾過hyflo濾墊。將濾器用1體積二氯甲烷漂洗。將含小標(biāo)題中間體的合并的有機(jī)相直接用于進(jìn)行下一步驟實(shí)施例12(S)-乙酸[[6-[2-[(甲磺?；?氧基]丙基]-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基](4-硝基苯基)亞甲基]酰肼的合成將含實(shí)施例11中間體的二氯甲烷溶液冷卻至0—-5℃，并加入10ml三乙胺。緩慢加入4.1ml甲磺酰氯以將反應(yīng)溫度保持在≤0℃。向所得溶液中加入1.5體積水。分離有機(jī)相，用2.5體積1N鹽酸溶液洗滌。分離有機(jī)相，并通過常壓蒸餾濃縮至原始體積的一半。通過在45℃向溶液中滴加庚烷(2∶1體積庚烷∶有機(jī)濃縮液)將產(chǎn)物沉淀。將混合物攪拌下冷卻至20-25℃1小時，然后冷卻至0—-5℃ 1-2小時。真空過濾分離沉淀，并用3體積4∶1庚烷∶二氯甲烷洗滌，然后在45-50℃真空干燥箱中干燥。得到17.43g小標(biāo)題中間產(chǎn)物(78％)，為光活性腙異構(gòu)體混合物，HPLC強(qiáng)度分析純度為97.7％。
實(shí)施例13(R)-7-乙?；?8，9-二氫-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮雜的合成將17.5g實(shí)施例12中間體懸浮在175ml乙醇中。向攪拌著的混合物中加入1.7g粉末狀氫氧化鈉。將所得混合物攪拌1小時。向混合物中加入88ml水，并將混合物攪拌1小時，然后真空過濾分離所得沉淀，用175ml水洗滌。將該物質(zhì)在70℃真空干燥箱中干燥，得到12.2g(86％)小標(biāo)題化合物，HPLC強(qiáng)度分析純度為99.9％。
實(shí)施例14
(R)-7-乙?；?-5-(4-氨基苯基)-8，9-二氫-8-甲基-7H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮雜的合成用實(shí)施例13的產(chǎn)物，采用與實(shí)施例9所述相同的實(shí)驗(yàn)方法得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例15(R)-7-乙酰基-8，9-二氫-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮雜將1.05g(S)-乙酸[[6-[2-羥基丙基]-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基](4-硝基苯基)亞甲基酰肼和0.78g三苯基膦的四氫呋喃(70ml)液冷卻至0℃。用15分鐘時間滴加0.57g偶氮二甲酸二乙酯的四氫呋喃(5ml)溶液。將所得混合物攪拌2小時，然后溫?zé)嶂潦覝?小時。將混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，并將溶液用1N HCl、水和鹽水洗滌。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。將殘余物通過硅膠柱洗脫(1∶1乙酸乙酯∶己烷)。將含所需化合物的流份濃縮成黃色油狀物，放置固化。使黃色結(jié)晶物在0℃在30ml二氯甲烷和己烷(3∶7)中成為漿液。過濾除去沉淀，并將濾液濃縮得到黃色泡沫狀物。將殘余物懸浮于10ml乙醇中，先將該懸浮液加熱至回流，爾后緩慢冷卻至室溫。過濾收集沉淀，并在60℃真空干燥箱中干燥。得到0.51g(50％)小標(biāo)題產(chǎn)物(100％ee)，HPLC強(qiáng)度分析純度為98.3％。
實(shí)施例16-18將0.5ml含表1微生物的凍酵母懸浮液加至在250ml燒瓶中的50ml酵母-麥芽(yeast-malt)培養(yǎng)基中。搖動48小時后，將1.0ml培養(yǎng)液加入到另外50ml培養(yǎng)基中并再搖動48小時，加入3，4-亞甲二氧基苯基丙酮，直至最終濃度為10g/升，同時加入1ml 10％葡萄糖，將培養(yǎng)物培養(yǎng)，并搖動24小時，然后用HPLC分析實(shí)施例1的手性醇中間體的存在。
表1實(shí)施例號 微生物源 ％轉(zhuǎn)化率 ％EE16 Candida famata(C.f.)A.T.C.C. 0.0 ----2641817 Zygosaccharomyces (Z.r.)A.T.C.C. 77.8 99.5rouxii 1446218 Mortierrela (M.i.)N.R.R.L. 1.7 94.3isobellina 1557實(shí)施例19(R)-7-乙?；?5-(4-氨基苯基)-8，9-二氫-8-甲基-7H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮雜卓的形態(tài)I的合成將(R)-7-乙?；?8，9-二氫-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮雜(38.93g)用7.79g 10％鈀/炭和1個大氣壓氫氣在730ml(19體積)2B-3乙醇中氫化。當(dāng)HPLC分析表明原料已被耗盡時，過濾除去催化劑，蒸發(fā)濾液，得到38.7g粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物通過加熱至回流溶于220ml(5.7體積)1∶1水/乙醇中。將混合物放冷，產(chǎn)物在室溫左右沉淀。將所得粘稠的不易攪拌的漿液在室溫?cái)嚢?，然后在?水浴中冷卻。過濾分離固體，在55℃真空干燥箱中干燥過液，得到31.6g純產(chǎn)物。用同樣條件進(jìn)行第二次重結(jié)晶，在65℃真空干燥3天，并在室溫真空干燥3天后得到28.7g(80％)產(chǎn)物。將產(chǎn)物非常緩慢地干燥，此時樣品中仍留有1.6％乙醇。X射線衍射(XRD)分析，固態(tài)NMR(SSNMR)分析和示差掃描量熱法(DSC)分析表明形成了形態(tài)I多晶型物。
實(shí)施例20(R)-7-乙?；?5-(4-氨基苯基)-8，9-二氫-8-甲基-7H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-H][2，3]苯并二氮雜的形態(tài)II的合成將(R)-7-乙?；?8，9-二氫-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-H][2，3]苯并二氮雜(8.63g)用0.86g 10％鈀/炭和作為氫氣轉(zhuǎn)換源的4.59g碳酸銨的水(5ml)液在170ml(19體積)2B-3乙醇中氫化。當(dāng)HPLC分析表明原料已被耗盡時，過濾除去催化劑，蒸發(fā)濾液，得到8.19g粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物通過加熱至回流溶于50ml(6.0體積)1∶1水/乙醇中。將混合物放冷至室溫然后在冰/水浴中冷卻。過濾分離固體，在60℃真空干燥箱中干燥過液，得到7.41g(93％)純產(chǎn)物。大結(jié)晶含5.0％乙醇(GC)和4.2％水(KF)。XRD、SSNMR和DSC分析表明形態(tài)II多晶型物形成。
實(shí)施例21(R)-7-乙酰基-5-(4-氨基苯基)-8，9-二氫-8-甲基-7H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-H][2，3]苯并二氮雜的形態(tài)III的合成將(R)-7-乙?；?8，9-二氫-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮雜(2.04g)用0.20g 10％鈀/炭和作為氫氣轉(zhuǎn)換源的1.47g在4ml水中的甲酸鉀在20ml(10體積)2B-3乙醇中氫化。當(dāng)HPLC分析表明原料已被耗盡時，過濾除去催化劑，蒸發(fā)濾液，得到2.09g粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物通過加熱至回流溶于12ml(6.0體積)1∶1水/乙醇中。將混合物放冷，并在約40℃用形態(tài)II結(jié)晶引晶，達(dá)到室溫后，將混合物在冰/水浴中冷卻。過濾分離固體，并在50℃真空干燥箱中干燥24小時，得到1.45g(77％)純產(chǎn)物。分析表明含0.05％乙醇(GC)和0.75％水(KF)。盡管使用了形態(tài)II多晶型晶種，但XRD、SSNMR和DSC分析表明，形成了形態(tài)III多晶型物。
實(shí)施例22(R)-7-乙?；?5-(4-氨基苯基)-8，9-二氫-8-甲基-7H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮雜的形態(tài)IV的合成將(R)-7-乙?；?8，9-二氫-8-甲基-5-(4-硝基苯基)-7H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮雜(25.2g)用2.0g 10％鈀/炭和作為氫氣轉(zhuǎn)換源的18.0g甲酸鉀的水(20ml)液在250ml(10體積)2B-3乙醇中氫化。當(dāng)HPLC分析表明原料已被耗盡時，過濾除去催化劑。將濾液蒸餾濃縮，直至剩余約70ml(3體積)乙醇?；亓飨孪蛉芤褐屑尤胨?93ml，4體積)。將混合物放冷，并在80℃用實(shí)施例9的結(jié)晶產(chǎn)物引晶。將所得漿液放冷至室溫并攪拌過夜。過濾分離固體，并在50℃真空干燥箱中干燥24小時，得到19.8g(85％)純產(chǎn)物，分析表明無可檢測級乙醇(GC)，水含量1.0％(KF)。
XRD、SSNMR和DSC分析表明形成了形態(tài)IV多晶型物。
實(shí)施例23
(S)-α-甲基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-乙醇的另一種可供選擇的合成方法向鎂屑(17g)的四氫呋喃(50ml)懸浮液中滴加5-溴-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯(93.6g)溶液。完全加入后，將混合物用250ml氫呋喃稀釋，并將所得混合物攪拌過夜。將13ml該溶液(0.78M)轉(zhuǎn)移至含碘化亞銅(0.12g)的圓底燒瓶中。將所得混合物冷卻至-50℃，并緩慢加入(s)-(-)-1，2-環(huán)氧丙烷的四氫呋喃(3ml)溶液，然后攪拌10分鐘。將混合物用乙醚稀釋。將分離的有機(jī)相用水和鹽水洗滌。將水洗滌液用乙醚提取兩次，將合并的有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將殘余物用硅膠色譜(含50％乙醚的戊烷溶液)純化，得到1.66g所需產(chǎn)物(91％)。手性HPLC分析表明，該物質(zhì)旋光純度為98.3％。
實(shí)施例24藥物制劑活性成分1mg 10 50 100淀粉444.5mg 435.8 396.2 346.6硅氧烷液4.49mg 4.223.843.36將各成份混合，裝入零號硬膠囊，裝入量為450mg。
權(quán)利要求
1.具有d間距在12.78、9.48、8.99、8.64、8.23、6.39、6.27、5.73、4.01和3.96的X射線粉末衍射圖案的(R)-7-乙?；?5-(4-氨基苯基)-8，9-二氫-8-甲基-7H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮雜的物理形態(tài)。
2.如權(quán)利要求1所述的(R)-7-乙?；?5-(4-氨基苯基)-8，9-二氫-8-甲基-7H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮雜的物理形態(tài)的制備方法，包括a)使式VII化合物與苛性蘇打反應(yīng)，得到式I化合物，所述式VII和I如下 式中Ms是甲磺酰基，R是甲基，X是乙?；虯ryl是對硝基苯基， 式中R是甲基，X是乙酰基和Aryl是對硝基苯基；b)在鈀/炭催化劑存在下用甲酸鉀將式I化合物中的對硝基苯基還原成苯胺基團(tuán)，得到Aryl是對氨基苯基的式I化合物；和c)將Aryl是對氨基苯基的式I化合物由水和乙醇的混合物中結(jié)晶，其中與每體積乙醇混合的水體積數(shù)至少為1.1/1.0。
3.一種藥用組合物，它包含具有d間距在12.78、9.48、8.99、8.64、8.23、6.39、6.27、5.73、4.01和3.96的X射線粉末衍射圖案的(R)-7-乙酰基-5-(4-氨基苯基)-8，9-二氫-8-甲基-7H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮雜的物理形態(tài)和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
4.具有d間距在12.78、9.48、8.99、8.64、8.23、6.39、6.27、5.73、4.01和3.96的X射線粉末衍射圖案的(R)-7-乙?；?5-(4-氨基苯基)-8，9-二氫-8-甲基-7H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮雜的物理形態(tài)在生產(chǎn)用作AMPA受體拮抗劑的藥物方面的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有d間距在12.78、9.48、8.99、8.64、8.23、6.39、6.27、5.73、4.01和3.96的X射線粉末衍射圖案的(R)-7-乙酰基-5-(4-氨基苯基)-8，9-二氫-8-甲基-7H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并(4，5-h)(2，3)苯并二氮雜的物理形態(tài)。該化合物可用作AMPA拮抗劑。
文檔編號A61P27/02GK1128264SQ9510952
公開日1996年8月7日 申請日期1995年8月30日 優(yōu)先權(quán)日1994年8月31日
發(fā)明者B·A·安德遜, M·M·漢森, J·T·文森齊, D·L·瓦里, 小·M·J·茲米祖斯基, E·G·格羅盧 申請人:伊萊利利公司