專利名稱：藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及增效、抗菌的藥物組合物，該組合物含有作為活性成分的一種喹啉羧酸衍生物或一種通式為(Ⅰ)的1，5-二氮雜萘羧酸衍生物，
式中X是碳或氮;
R1是氫或氟;
R2是甲基、哌嗪或甲基哌嗪基;或R1和R2均是亞甲二氧基;
和通式為(Ⅱ)的四環(huán)素衍生物
式中R3和R4是氫;或R3和R4均表示附加的化學(xué)鍵。
本發(fā)明另一方面提供了這些組合物的一種制備方法。
在抗菌療法中，微生物的適應(yīng)能力(產(chǎn)生的抗藥性)和新型藥品的制備之間一直存在著競爭。
在新藥的情況下，通常在短期或長期內(nèi)會產(chǎn)生適應(yīng)能力，即抗藥性。若一種新藥是先前長期使用的一種藥品的衍生物，可以預(yù)料，在此情況下會很快產(chǎn)生抗藥性，當(dāng)已產(chǎn)生抗藥性的原始化合物制成多種衍生物時，其抗藥性自然會很快得到改善。
通過同時施藥，即幾種活性化合物結(jié)合施用，以使微生物的甲烷化作用同時在幾個點(diǎn)上進(jìn)行，從而可延緩抗藥性的產(chǎn)生。結(jié)果，微生物對復(fù)合物的抗藥性幾乎不會產(chǎn)生或經(jīng)好久以后才產(chǎn)生，因此可使所要的殺菌作用得以增強(qiáng)。
在抗菌療法中，長期以來用萘啶酮酸作活性成分。據(jù)報道，其衍生物正氟氯霉素(norfloxacin)(見比利時專利說明書863429號)和加氫氟氯霉素(Pefloxacin)(見比利時專利說明書870576號和870917號)對革藍(lán)氏陰性病原體的抗菌作用良好，而對革藍(lán)氏陽性病原體的作用中等。
四環(huán)素也是一種長期為人們所熟知的抗菌物質(zhì)。在其衍生物中，強(qiáng)力霉素對革藍(lán)氏陽性病原體的抗菌作用良好，而對革藍(lán)氏陰性病原體的作用中等。
本發(fā)明目的是使這兩種活性物質(zhì)復(fù)合而制備廣譜藥物組合物，從而可抑制抗藥性的產(chǎn)生。
當(dāng)使四環(huán)素衍生物與喹啉-羧酸衍生物或與通式為(Ⅰ)的1，5-二氮雜萘羧酸衍生物復(fù)合時，人們驚奇地看到，除了實現(xiàn)本發(fā)明目的外，這兩類活性物質(zhì)產(chǎn)生了很強(qiáng)的增效作用，使有效劑量大大減少，并具有副作用小、治療成本低的明顯優(yōu)點(diǎn)。
因此，本發(fā)明涉及一種增效、抗菌藥物組合物的制備方法，該組合物含有作為活性成分的喹啉羧酸衍生物或通式為(Ⅰ)的1，5-二氮雜萘羧酸衍生物和通式為(Ⅱ)的四環(huán)素衍生物，式(Ⅰ)中，X是碳或氮;
R1是氫或氟;
R2是甲基、哌嗪或甲基哌嗪基;或R1和R2均是亞甲二氧基;和式(Ⅱ)中，R3和R4是氫;或R3和R4均表示一個附加的化學(xué)鍵，本發(fā)明的方法包括混合0.01-50%(重量)的喹啉羧酸衍生物或通式為(Ⅰ)的1，5-二氮雜萘羧酸衍生物(其中X、R1和R2的限定如上所述)和0.01-95%(重量)通式為(Ⅱ)的四環(huán)素衍生物(其中R3和R4的限定如上所述);同時保持通式為(Ⅰ)的化合物與通式為(Ⅱ)的化合物之比為1∶1-1∶20，并任意選擇惰性固體或液體載體，最好是碳酸鎂、硬脂酸鎂、淀粉、滑石粉、環(huán)糊精或水，及作為添加劑的粘合劑、分解劑、乳化劑、滑動劑和潤滑劑，用已知方法配制成適於治療用的藥物組合物。
在本發(fā)明方法中，最好用下列化合物作該組合物的活性成分，即通式為(Ⅰ)的化合物，式中X、R1和R2的限定如上所述正氟氯霉素(1，4-二氫-1-乙基-6-氟-4-氧-7-哌嗪喹啉-3-羧酸)和強(qiáng)力霉素(4-二甲氨基-1，11-二氧-6-甲基-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，5，10，12，12a-五羥基-2-并四苯羧基酰胺)。
同樣，在本發(fā)明的組合物中最好用1，2，3，4-萘四酮酸(1，4-二氫-1-乙基-6，7-亞甲二氧-4-氧代喹啉-3-羧酸)和甲烯土霉素(4-二甲氨基-1，11-二氧-6-亞甲基-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，5，10，12，12a-五羥基-2-并四苯羧基酰胺)。
根據(jù)本發(fā)明的最佳實施例，所用的活性成分的比例是1∶1。若需要的話，該組合物也可以含其它活性成分(例如抗菌素、化療藥物或類似物)。
本發(fā)明的藥物組合物可配制成固態(tài)，如粒狀、片劑、膠囊、糖衣小丸和栓劑;半固態(tài)，如軟膏等;或液態(tài)，如注射液、乳液或懸浮液。最好制成凝膠體、軟膏、涂於傷口的藥粉、注射液和懸浮液，及制成粉末和溶劑的復(fù)合劑。
配制時通常用下列物料作載體碳酸鎂、硬脂酸鎂、淀粉、滑石粉和水，環(huán)糊精是一種新型的載體，還可用其它添加劑如賦形劑、分解劑、滑動劑和乳化劑。
本發(fā)明的組合物可口服，經(jīng)非腸胃或直腸施藥，或局部使用。
適合口服的組合物如粒狀、片劑、膠囊或糖衣小丸。適合非腸胃施藥的組合物如，含水乳液、懸浮液或溶液。適合局部使用的為軟膏，含水或含油乳液和懸浮液以及噴射液。
含增效活性復(fù)合成分的藥物組合物也可用作獸藥，例如該獸藥可呈粉末狀，與家畜飼料相混合，或呈溶液狀，加入動物飲料中。為此，最好使用含復(fù)合噁喹酸和甲烯土霉素的組合物。
本發(fā)明組合物的試管生物活性列於表Ⅰ-Ⅴ。
用於這些研究中的國際抗和/或多抗人體病原體和/或抗獸醫(yī)病原體的微生物如下所述。
1.)副溶血弧菌CCM.5938.
2.)熒光假單胞菌CCM.2115.
3.)皮克特假單胞菌CCM.284.
4.)食酸假單胞菌CCM.283.
5.)普通變形菌CCM.1799.
6.)奇異變形菌CCM.1944.
7.)索尼志賀氏菌CCM.1373.
8.)鼠傷塞沙門氏菌CCM.5445.
9.)豬霍亂沙門氏菌CCM.5438.
10.)大腸桿菌DSM.30038.
11.)大腸桿菌CCM.5863.
12.)大腸桿菌CCM.5172.
13.)肺炎克雷伯氏菌CCM.1848.
14.)粘質(zhì)沙雷氏菌CCM.303.
15.)多殺巴斯德氏菌CCM.5419.
16.)金黃色葡萄球菌CCM.885.
17.)金黃色葡萄球菌CCM.2317.
18.)金黃色葡萄球菌CCM.2326.
19.)無乳鏈球菌CCM.5534.
20.)停乳鏈球菌CCM.5548.
21.)枯草芽孢桿菌ATCC.6633.
22.)黃色微球菌ATCC.10240.
23.)地衣芽孢桿菌CCM.2182.
24.)地衣芽孢桿菌CCM.2205.
25.)腐敗假單胞菌Sz-III-156.
26.)熒光假單胞菌M-III-21.
27.)熒光假單胞菌K-I-86.
上文和下文所用縮略語如下ATCC＝美國典型培養(yǎng)物保藏中心CCM＝捷克斯洛伐克微生物收集中心DSM＝德意志微生物樣品中心μg/ml＝微克/毫升本研究是在DifcoBouillon培養(yǎng)基(有細(xì)菌的情況下)或在改良的DifcoBouillon培養(yǎng)基(有弧菌屬的情況下)上進(jìn)行。
用5×105個病菌/ml進(jìn)行接種。於37℃下持續(xù)培養(yǎng)24小時。
由表中所列數(shù)據(jù)可見，由于增效作用，復(fù)合物中部分甚至在某種情況下小部分活性成分(以各活性成分的活性計)足以達(dá)到相同的作用。
權(quán)利要求
1.一種增效、抗菌藥物組合物，其中含有0.01-50%(重量)的喹啉羧酸衍生物或具有通式為(I)的1，5-二氮雜萘羧酸衍生物
式中X是碳或氮；R1是氫或氟；R2是甲基、哌嗪或甲基哌嗪；或R1和R2均為亞甲二氧基；和0.01-95%(重量)的通式為(Ⅱ)的四環(huán)素衍生物，
式中R3和R4是氫；或R3和R4均表示附加的化學(xué)鍵，通式為(I)的化合物與通式為(Ⅱ)的化合物的比為1∶1-1∶20，可任意選擇使混合物量達(dá)100%(重量)所需量的惰性固體或液體作載體，如碳酸鎂、硬脂酸鎂、淀粉、滑石粉、環(huán)糊精或水，及其它添加劑如填料、分解劑、滑動劑和乳化劑。
2.按權(quán)利要求1的一種組合物，其中含有作為活性成分的一種喹啉羧酸衍生物或通式為(Ⅰ)的1，5-二氮雜萘羧酸衍生物，其中X、R1和R2的限定同權(quán)利要求1;和強(qiáng)力霉素(4-二甲氨基-1，11-二氧-6-甲基-1，4，4a，5，5a，6，11，12，12a-八氫-3，5，10，12，12a-五羥基-2-并四苯羧基酰胺)。
3.按權(quán)利要求2的一種組合物，其中含有作為活性成分的正氟氯霉素(1，4-二氫-1-乙基-6-氟-4-氧代-7-哌嗪喹啉-3-羧酸)和強(qiáng)力霉素。
4.按權(quán)利要求1的一種組合物，其中含有作為活性成分的1，2，3，4-萘四酮酸(1，4-二氫-1-乙基-6，7-亞甲基二氧-4-氧代喹啉-3-羧酸)和甲烯土霉素(4-二甲氨基-1，11-二氧代-6-亞甲基-1，4，4a，5，5a，6，11，12，12a-八氫-3，5，10，12，12a-五羥基-2-并四苯羧基酰胺)。
5.按權(quán)利要求1的一種組合物，其中含有的活性成分比例為1∶1。
6.一種增效、抗菌藥物組合物的制備方法，該組合物含有一種喹啉羧酸衍生物或通式為(Ⅰ)的1，5-二氮雜萘羧酸衍生物和通式為(Ⅱ)的四環(huán)素衍生物作為活性成分;
式(Ⅰ)中X是碳或氮;R1是氫或氟;R2是甲基、哌嗪或甲基哌嗪基;或R1和R2均是亞甲二氧基;
式(Ⅱ)中R3和R4是氫;或R3和R4均表示附加的化學(xué)鍵，所述方法包括混合0.01-50%(重量)的喹啉羧酸衍生物或通式為(Ⅰ)的1，5-二氮雜萘羧酸衍生物，其中X、R1和R2的限定如上所述;和0.01-95%(重量)通式為(Ⅱ)的四環(huán)素衍生物，其中R3和R4的限定如上所述;同時保持通式為(Ⅰ)的化合物與通式為(Ⅱ)的化合物之比為1∶1-1∶20，并任意選擇惰性、固體或液體載體，最好是碳酸鎂、硬脂酸鎂、淀粉、滑石粉、環(huán)糊精或水，以及作為添加劑的粘合劑、分解劑、乳化劑、滑動劑及潤滑劑，用已知方法將上述化合物配制成適合于治療用的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種增效、抗菌的藥物組合物，該組合物含有0.01—50％(重量)的喹啉羧酸衍生物或具有通式(I)的1，5—二氮雜奈羧酸衍生物，
文檔編號A61P31/04GK1031797SQ88106698
公開日1989年3月22日 申請日期1988年7月19日 優(yōu)先權(quán)日1987年7月20日
發(fā)明者加伯·庫爾薩, 朱迪特·弗蘭克, 皮特·薩科茲, 卡塔琳·卡洛伊 申請人:奇諾英藥物化學(xué)工廠有限公司