專利名稱：一種復(fù)方琥乙紅霉素納米乳抗菌藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及ー種抗菌藥物的新劑型，特別涉及一種用于治療支原體肺炎、生殖泌尿道感染、百日咳、皮膚軟組織感染、敏感菌引起的呼吸道感染的復(fù)方琥こ紅霉素納米乳抗菌藥物及其制備方法。
背景技術(shù)：
琥こ紅霉素英文名Erythromycin,中文別名紅霉素琥こ酯、紅霉素琥拍酸酯、琥珀酸こ酯紅霉素、こ琥紅霉素，西醫(yī)藥物。本品屬大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，為紅霉素的琥珀酸こ酷，在胃酸中較紅霉素穩(wěn)定。對(duì)葡萄球菌屬(耐甲氧西林菌株除外)、各組鏈球菌和革蘭陽(yáng)性桿菌均具抗菌活性。奈瑟菌屬、流感嗜血桿菌、百日咳鮑特氏菌等也對(duì)本品敏感。本品對(duì)除脆弱擬桿菌和梭桿菌屬以外的各種厭氧菌亦具抗菌作用。對(duì)軍團(tuán)菌屬、胎兒彎曲菌、某些螺旋體、肺炎支原體、立克次體屬和衣原體屬也有抑制作用。本品可透過(guò)細(xì)菌細(xì)胞膜，在接 近供位(P位)與細(xì)菌核糖體的50S亞基形成可逆性結(jié)合，阻斷轉(zhuǎn)移核糖核酸(t-RNA)結(jié)合至“ P”位上，同時(shí)也阻斷多肽鏈自受位(“A”位)至“ P”位的位移，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。本品為含矯味劑的顆粒；味甜而芳香。乳酸甲氧芐啶是許多抗生素通用的增效劑，與琥こ紅霉素合用時(shí)，能大大提高其抗菌活性。目前，市場(chǎng)上主要有琥こ紅霉素膠囊劑、片劑和顆粒劑，但目前存在的問(wèn)題是琥こ紅霉素難溶于水，ロ服吸收緩慢、效果差，而且生物利用度極低。因此，開(kāi)發(fā)出ー種合適的劑型以提高琥こ紅霉素的載藥量和藥效是當(dāng)前研究的主要任務(wù)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)的問(wèn)題與缺陷，提供ー種溶解性好、載藥量高、物理性質(zhì)穩(wěn)定、吸收迅速、生物利用度高的復(fù)方琥こ紅霉素納米乳抗菌藥物。實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的的技術(shù)方案是ー種復(fù)方琥こ紅霉素納米乳抗菌藥物，該納米乳液滴直徑大小在I IOOnm之間，由下列質(zhì)量百分比的原料組成琥こ紅霉素O. 2% 4. 0%，乳酸甲氧芐啶O. 03% I. 0%,表面活性劑25. 0% 38. 0%、助表面活性劑2. 0% 11. 0%、油
2.5% 9. 8%、余量為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。所述的表面活性劑為RH-40、吐溫-80、EL-40中的任ー種或幾種的混合物。所述的助表面活性劑是無(wú)水こ醇、1，2_丙ニ醇，異丙醇和聚こニ醇600中的ー種或幾種的混合物；
所述油是香芹酚、肉桂醛、肉豆蘧酸異丙酯(IPM)和三こ酸甘油酯中的任ー種或幾種的混合物。本發(fā)明采用的納米乳由表面活性剤、助表面活性剤、油相和水組成，是ー種粒徑在I IOOnm之間的各向同性的熱力學(xué)穩(wěn)定體系。處方設(shè)計(jì)原則作為藥物載體，納米乳首先應(yīng)符合一般藥物載體的要求，即無(wú)毒、無(wú)刺激、無(wú)不良藥理作用、具有良好的生物相容性、不影響主藥的藥效和穩(wěn)定性；另外由于納米乳自身的特性，它對(duì)處方組成還有特殊的要求，對(duì)藥物有較強(qiáng)的增溶能力井能在較大范圍內(nèi)形成穩(wěn)定的納米乳區(qū)。本發(fā)明遵循此原則。在表面活性劑的選擇上，本發(fā)明選用無(wú)毒性和生物相容性好的非離子型表面活性剤。非離子型表面活性劑在溶液中比較穩(wěn)定，不易受強(qiáng)電解質(zhì)、無(wú)機(jī)鹽類的影響，也不易受酸堿的影響，并且與其他表面活性劑的相容性好，溶血作用較小?？紤]到制備エ藝的簡(jiǎn)単性，即納米乳的易形成性和制備出來(lái)的納米乳的穩(wěn)定性，本發(fā)明選用HLB介于10 15之間的液態(tài)非離子型表面活性剤，或者與ー種HLB〈10的非離子型表面活性劑復(fù)配?？蛇x用的表面活性劑有RH-40、吐溫-80、EL-40中的任ー種或幾種的混合物。常見(jiàn)的乳化劑的HLB值可以在ー些化工手冊(cè)中查到，如化工出版的《化學(xué)產(chǎn)品手冊(cè)》。由于表面活性劑的親水親油平衡(HLB)值具有加合性，可用質(zhì)量平均法求出表面活性劑的HLB值。例如，兩種表面活性劑A、B混合后，其混合表面活性劑的親水親油平衡值HLBab值為 HLBab= (Wa XHLBa+Wb XHLBb)/(Wa+Wb)
式中 WA，WB—混合表面活性劑A、B的質(zhì)量；
HLBA, HLBB—表面活性劑A、B的HLB值。本發(fā)明根據(jù)當(dāng)乳化油相所需的表面活性劑的HLB與表面活性劑相近時(shí)，所形成的乳狀液穩(wěn)定的原則，選用的油是香芹酚、肉桂醛、肉豆蘧酸異丙酯(IPM)和三こ酸甘油酯中的任ー種或幾種的混合物。本發(fā)明經(jīng)透射電子顯微鏡檢測(cè)，液滴直徑分布在I lOOnm，外觀為黃色或無(wú)色透明液體，具有很好的穩(wěn)定性
I、經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性
經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性是指納米乳ロ服液在室溫自然變化條件下貯藏吋，外觀隨時(shí)間延長(zhǎng)而發(fā)生變化的程度。該復(fù)方琥こ紅霉素納米乳持久透明，未發(fā)現(xiàn)渾濁或沉淀，則說(shuō)明經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性好。這是評(píng)價(jià)納米乳的ー個(gè)重要指標(biāo)。2、熱貯穩(wěn)定性
將該復(fù)方琥こ紅霉素納米乳置于試管，密封，置于37で恒溫水浴箱中貯存14天，該液熱貯后外觀透明。3、抗冷凍穩(wěn)定性
將該復(fù)方琥こ紅霉素納米乳在冰箱中-4°C保存一周后?；謴?fù)至室溫。如果納米乳在_4°C成固體，恢復(fù)至室溫，恢復(fù)至透明，且放置一周后繼續(xù)透明，則認(rèn)為抗冷凍性好。4、加速穩(wěn)定性
將該復(fù)方琥こ紅霉素納米乳置于試管，密封，在15000r/min的轉(zhuǎn)速下離心20分鐘，沒(méi)有分層，仍澄清透明。本發(fā)明的復(fù)方琥こ紅霉素納米乳抗菌藥物，與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn) O 本發(fā)明的0/W型復(fù)方琥こ紅霉素納米乳熱力學(xué)穩(wěn)定性好，粒徑
小，流動(dòng)性好，不分相、不沉淀，貯存穩(wěn)定性高；
2) 本發(fā)明的復(fù)方琥こ紅霉素納米乳為澄清透明液體，可在水中無(wú) 限稀釋，服用方便，吸收快；
3)本發(fā)明的技術(shù)方法具有良好的增溶作用，可以有效的提高了琥こ紅霉素的溶解度，増大了載藥量，滿足了患者了需求；4)本發(fā)明的琥こ紅霉素納米乳具有緩釋效果，ロ服吸收迅速，延緩了琥こ紅霉素的消退時(shí)間，從而提高了琥こ紅霉素的生物利用度；
5)本發(fā)明的復(fù)方琥こ紅霉素納米乳制備方法簡(jiǎn)單，安全性高，適合規(guī)?；a(chǎn)。
具體實(shí)施例方式以下通過(guò)藥效學(xué)試驗(yàn)和對(duì)比試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步闡述本發(fā)明所述藥物的抗菌效果。試驗(yàn)例I復(fù)方琥こ紅霉素納米乳抗菌藥物的體外藥效學(xué)試驗(yàn)
取60只體重?zé)o明顯差異的新西蘭塔圖，隨機(jī)分為6組，第一組感染化膿性鏈球菌，第二組感染大腸桿菌，第三組感染淋球菌，第四組感染流感桿菌，第五組感染變形桿菌，第六組感染淋病奈瑟菌(以上菌種均由我校微生物實(shí)驗(yàn)室提供)，分別用O. 5%、1%、1. 5%、2%、4%的復(fù)方琥こ紅霉素納米乳對(duì)各組供試兔進(jìn)行抗菌活性試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果如表I所示
表I復(fù)方琥こ紅霉素納米乳的體外抗菌活性試驗(yàn)
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方琥こ紅霉素納米乳抗菌藥物，其特征在干，由下列質(zhì)量百分比的原料組成 琥こ紅霉素O. 2% 4.0% 乳酸甲氧芐啶O. 03% I. 0% 表面活性劑25. 0% 38. 0% 助表面活性劑2. 0% 11. 0% 油2. 5% 9. 8% 余量為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%; 所述的表面活性劑是吐溫-80、RH-40、EL-40中的任ー種； 所述的助表面活性劑是無(wú)水こ醇、I，2-丙ニ醇，異丙醇和聚こニ醇600中的一種或幾種的混合物； 所述油是香芹酚、肉桂醛、肉豆蘧酸異丙酯(IPM)和三こ酸甘油酯中的任ー種或幾種的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的復(fù)方琥こ紅霉素納米乳抗菌藥物，其特征在干，該納米乳液滴直徑大小在I IOOnm之間。
3.制備權(quán)利要求I所述的復(fù)方琥こ紅霉素納米乳抗菌藥物的方法，其特征在于，包括下列步驟 (1)按配方比例稱取表面活性剤、助表面活性剤、油、琥こ紅霉素、乳酸甲氧芐啶、蒸餾水，備用； (2)將所述量的琥こ紅霉素加入油和助表面活性劑中，攪拌使其充分溶解，作為油相； (3)將所述量的乳酸甲氧芐啶加入到蒸餾水中，攪拌使其充分溶解，作為水相； (4)在室溫下迅速攪拌油相和表面活性剤，攪拌的同時(shí)緩慢滴加水相，不斷攪拌直至體系呈澄清透明的液體，即得復(fù)方琥こ紅霉素納米乳。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種復(fù)方琥乙紅霉素納米乳抗菌藥物，該納米乳液滴直徑大小在1～100nm之間，由下列質(zhì)量百分比的原料組成琥乙紅霉素0.2%～4.0%，乳酸甲氧芐啶0.03%～1.0%，表面活性劑25.0%～38.0%、助表面活性劑2.0%～11.0%、油2.5%～9.8%、余量為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。該復(fù)方琥乙紅霉素納米乳抗菌藥物主要用于治療支原體肺炎、生殖泌尿道感染、百日咳、皮膚軟組織感染、敏感菌引起的呼吸道感染等。該納米乳制劑是澄清透明液體，穩(wěn)定性好，吸收迅速，靶向釋藥，克服了其在水中溶解度差的問(wèn)題，延緩其在體內(nèi)的藥物代謝時(shí)間，減少輔佐用量，降低生產(chǎn)成本。
文檔編號(hào)A61P31/04GK102641282SQ201210057400
公開(kāi)日2012年8月22日 申請(qǐng)日期2012年3月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月7日
發(fā)明者歐陽(yáng)五慶, 歐陽(yáng)伸雨, 鄭星星 申請(qǐng)人:西北農(nóng)林科技大學(xué)