專利名稱：藥用組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及含布洛芬的藥用組合物及其制備方法，并涉及其適宜口服的可口制劑。具體來講，本發(fā)明涉及適宜于在水溶液中配制為熱飲的布洛芬-環(huán)糊精籠形配合物。
布洛芬--(±)-2-(對異丁基苯基)丙酸屬于非甾體抗炎劑類(NSAIDs)，廣泛用于減輕疾病狀態(tài)如關節(jié)炎的疼痛和炎癥并用于治療與普通傷風和流行性感冒相關的癥狀，由于它的水溶性差并具刺激性氣味及令人不愉快的味道，從而使將該藥物配制成適宜口服的制劑、特別是配制成適于液體劑量給藥的水溶形式的操作復雜化。本發(fā)明的目的是提供含布洛芬并為水溶液的口服用可口的藥用組合物。
許多年以前人們就知道，藥物-環(huán)糊精配合物能增大水溶性并能掩蓋令人不愉快的味道和氣味。在這方面，業(yè)已證明布洛芬非常適宜于與環(huán)糊精形成配合物。
日本專利公開JP56-46837(KowaYakuhinKogyo)中公開了布洛芬-β-環(huán)糊精籠形配合物的制備方法，它包括在高溫條件下將布洛芬與-β-環(huán)糊精在水中混合并經噴霧干燥分出該籠形包合物。據(jù)報道，該方法得到的產物中布洛芬的百分含量高，其布洛芬與β-環(huán)糊精的摩爾比超出0.7。該藥物的水溶性增加顯著，增加8倍以上，從27℃時每100ml10.44mg增至每100ml89.38mg。
盡管通過與β-環(huán)糊精形成配合物使水溶性得以顯著改善，但還不足以將布洛芬配制成以布洛芬在適當體積的水(120-250ml)中的含量在治療劑量水平(100-600mg)的液體形式口服的可溶劑型。
歐洲專利公開274444(BristolMyers)描述了用α-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精或甲基化的β-環(huán)糊精代替β-環(huán)糊精制備布洛芬-環(huán)糊精配合物。用這些形式的環(huán)糊精使布洛芬-環(huán)糊精配合物的水溶性進一步增加，達到了實際應用的水平，但這些材料成本高，從而提高了含它們的藥物產品的成本，因此不太可能促進其在鎮(zhèn)痛藥物方面尤其是在可用于自療以治療較輕的疼痛以及減輕傷風和流行性感冒的癥狀的產品方面的廣泛應用。
英國專利公開GB2219585(.Reckitt＆Colman)公開了β-環(huán)糊精與布洛芬的鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、鎂鹽、鈣鹽、精氨酸鹽、甘氨酸鹽或賴氨酸鹽的配合物，其布洛芬與β-環(huán)糊精的摩爾比率在1∶0.2到1∶0.75的范圍內并具有很好的水溶性，這些配合物并不完全適宜摻入欲口服的液體制劑中，這是因為它們的水溶液多少有些令人不愉快的、像肥皂樣的味道，是典型的堿性溶液。
本發(fā)明提供適宜以水溶液的形式服用的布洛芬-環(huán)糊精配合物，該配合物可口，而且與布洛芬-環(huán)糊精配合物的先有技術相比較，其生產是目前比較簡便和價廉的。
本發(fā)明提供布洛芬-β-環(huán)糊精配合物在生產以水溶液形式的口服藥物方面的用途，其特征在于該配合物以含熱水的溶液形式來服用。
已經發(fā)現(xiàn)，在高溫條件下在水溶液中配制布洛芬-β-環(huán)糊精配合物可以增大溶解性30倍。因此在單劑的液體制劑中，溶液中的布洛芬可以達到治療的劑量水平。用在本發(fā)明中的布洛芬-β-環(huán)糊精配合物能提供布絡芬的濃度在單劑的200ml體積中達到600mg。
盡管人們都知道隨溫度的增加許多物質在水中的溶解度會增大，但布洛芬液體的熱改善的事實卻令人驚訝。據(jù)報道，環(huán)糊精配合物的穩(wěn)定常數(shù)隨溫度升高迅速減小(JACS，101，1864頁(1979)和JCSPerkinTrans.，2，15頁(1984))。因此可以預料由于布洛芬-β-環(huán)糊精配合物的穩(wěn)定常數(shù)減小，隨溫度升高它在水中的溶解會伴隨布洛芬從配合物中釋出，從而得到不希望得到的油狀混合物。然而與該預計相反，現(xiàn)在已經發(fā)現(xiàn)在水中直至100℃，布洛芬-β-環(huán)糊精配合物仍均勻并穩(wěn)定。
由于利用在高溫下增加布洛芬-β-環(huán)糊精配合物的水溶性，因此口服溶液不一定按照GB2219585中所述的環(huán)糊精配合物必需在堿性PH。按照本發(fā)明，布洛芬-β-環(huán)糊精配合物可以PH在2.5-7.0范圍內的味道令人愉快的溶液形式來服用。
本發(fā)明另一方面提供布洛芬-β-環(huán)糊精籠形配合物的制備方法。近年來，布洛芬-β-環(huán)糊精籠形配合物已用幾種方法來制備，它們包括共沉淀、冰凍干燥和中和沉淀法。這些方法均需要使用或者堿，或者有機溶劑，因此需要嚴格的純化手段。JP56-46837中描述的噴霧干燥法可以避免使用這些試劑；但噴霧干燥既昂貴又費時。與先有技術方法相比較，本發(fā)明方法為既簡便又成本有效的生產方法且除布洛芬和β-環(huán)糊精外僅使用了水。
本發(fā)明的方法包括將布洛芬和β-環(huán)糊精在水中加熱形成溶液，適宜加熱至100℃；然后宜通過將該溶液置-5-20℃溫度范圍內放置使布洛芬-β-環(huán)糊精配合物從如此形成的溶液中結晶析出。按照本發(fā)明方法，可以得到布洛芬-β-環(huán)糊精配合物，其布洛芬與β-環(huán)糊精的摩爾比率在1∶1到1∶3范圍之內。
用結晶的方法從水溶液中得到布洛芬-β-環(huán)糊精配合物為本發(fā)明的另一方面。盡管用公知技術方法制備的布洛芬-β-環(huán)糊精籠形配合物可用在本發(fā)明的制劑中，但用結晶方法從溶液中獲得的布洛芬-β-環(huán)糊精配合物被優(yōu)先選用在上文所述的口服液體制劑中。
本發(fā)明配合物可配制成任何方便的形式如用于溶液的片劑，或者以粉末或顆粒的形式用水重新再制溶液，此外，本發(fā)明提供由用結晶法從水溶液中獲得的布洛芬-β-環(huán)糊精配合物同藥學上可接受的載體混合組成的藥用組合物。
按本發(fā)明方法制備的布洛芬-β-環(huán)糊精配合物的用途并不限于在高溫以水溶液的形式口服。本發(fā)明配合物可以配制成口服用任何方便的形式，如吞咽或可咀嚼的片劑，或液體懸浮劑。
用結晶法從水溶液中獲得的配合物可以與任何適宜的載體或適合于所選劑型的輔藥一同來配制。例如，本發(fā)明組合物可以包含例如適合于其形式的防腐劑，助懸劑，矯味劑、填充劑、接合劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、甜味劑、吸附劑、增稠劑和稀釋劑。
含布洛芬-β-環(huán)糊精配合物的本發(fā)明組合物還可以包含其它適宜于同時服用的其它藥劑，包括例如其它鎮(zhèn)痛劑、抗炎劑和解熱劑以及也包括祛痰劑、抗組胺劑、減充血劑和鎮(zhèn)咳劑例如去甲麻黃堿、苯腎上腺素、偽麻黃堿、右甲嗎南、咖啡因、可待因和抗壞血酸。
以下實施例是對本發(fā)明的舉例說明。將不在本發(fā)明范圍內的實施例5包括進來用于對比。
除非另作說明，在實施例中，縮寫βCD是指β-環(huán)糊精十一水合物。
實施例1βCD/布洛芬籠形包合物(2.2∶1)的制備將βCD(146.5g，110mM)溶于100℃的水(1000ml)中，加入布洛芬(10.3g，50mM)并將得到的溶液置淺盤中于60℃在對流式烘箱中干燥16小時。將得到的白色無定形產物過500μm篩，得132g粉末狀βCD/布洛芬籠形包合物，它含大約7.0%布洛芬(每5714mg籠形包合物400mg布洛芬)。
實施例2βCD/布洛芬籠形包合物(1.1∶1)的制備將βCD(146.6g，110mM)溶于100℃的水(1000ml)中，加入布洛芬(20.6g，100mM)并將得到的溶液冷卻至1℃，得到白色結晶性沉淀。將其用冷水洗滌并于50℃在對流式烘箱中干燥4小時。將白色固體產物過500μM篩，得125gβCD/布洛芬籠形包合物，它含約14%布洛芬(每2857mg籠形包合物400mg布洛芬)。
實施例3含布洛芬/βCD籠形包合物供熱水再生的藥用組合物的制備將下列成分過500μm篩并一起混合成均勻的白色粉末布洛芬/βCD籠形包合物(實施例1)5714mg蔗糖1876mg檸檬酸鈉430mg檸檬酸680mg糖精鈉40mg檸檬食用香精60mg環(huán)氨酸鈉60mg將得到的粉末溶于150ml熱水中，得澄清、味道令人愉快的溶液，每150ml水中含400mg布洛芬。
實施例4含布洛芬/βCD籠形包合物供熱水再生的藥用組合物的制備布洛芬/βCD籠形包合物(實施例2)2857mg蔗糖1733mg檸檬酸鈉430mg檸檬酸680mg糖精鈉40mg檸檬食用香精200mg環(huán)氨酸鈉60mg將得到的粉末溶于200ml熱水中，得到澄清，味道令人愉快的溶液，每200ml水中含有400mg布洛芬。
實施例5含布洛芬供熱水再生的藥用組合物的制備將以下成分過500μm篩并混合在一起制成均勻的白色粉末布洛芬400mg蔗糖3590mg檸檬酸鈉430mg檸檬酸680mg糖精鈉40mg
檸檬食用香精200mg環(huán)氨酸鈉60mg將得到的粉末加至200ml熱水中，得混濁的懸浮液。該懸浮液具苦味/使口腔粘膜產生麻木感覺的作用，因而被認為是在感覺上難以接受的。
權利要求
1.布洛芬-β-環(huán)糊精配合物在生產口服藥物方面的用途，其特征在于該配合物以含熱水的溶液形式來服用。
2.按照權利要求1的用途，其中，在單劑量單位溶液中，布洛芬-β-環(huán)糊精配合物提供100-600mg治療劑量水平的布洛芬。
3.按照權利要求1或2的用途，其中布洛芬-β-環(huán)糊精配合物以pH在2.5-7.0范圍內的溶液形式來服用。
4.布洛芬-β-環(huán)糊精配合物的制備方法，它包括將布洛芬和-β-環(huán)糊精在水中加熱形成溶液，然后用結晶法分出布洛芬-β-環(huán)糊精配合物。
5.用結晶法從水溶液中獲得的布洛芬-β-環(huán)糊精配合物。
6.按照權利要求5的布洛芬-β-環(huán)糊精配合物，其中布洛芬與-β-環(huán)糊精的比率在1∶1到1∶3這個范圍之內。
7.用于治療方面的按照權利要求5或6定義的布洛芬-β-環(huán)糊精配合物。
8.含權利要求5或6中所述的布洛芬-β-環(huán)糊精配合物和藥學上可接受的載體的藥用組合物。
9.口服布洛芬的方法，它包括給病人服用布洛芬-β-環(huán)糊精配合物的熱水溶液。
10.按照權利要求9中所述的口服布洛芬的方法，其中在單劑量單位溶液中，布洛芬-β-環(huán)糊精配合物提供100-600gm治療劑量水平的布洛芬。
全文摘要
以熱水溶液形式口服的布洛芬-β-環(huán)糊精配合物，該配合物可用結晶法從水溶液中制得。
文檔編號A61K31/715GK1098288SQ9310766
公開日1995年2月8日 申請日期1993年7月31日 優(yōu)先權日1993年7月31日
發(fā)明者T·J·格拉滕 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司