專利名稱：廣譜2－氨基－苯并噁唑磺酰胺hiv蛋白酶抑制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及2-氨基苯并噁唑磺酰胺，它們作為天冬氨酸蛋白酶抑制劑，特別是作為廣譜HIV蛋白酶抑制劑的用途，它們的制備方法以及包含它們的藥用組合物和診斷試劑盒。本發(fā)明也涉及本發(fā)明的2-氨基苯并噁唑磺酰胺與另一種抗逆轉錄病毒劑的組合，還涉及它們在試驗中作為參考化合物或作為試劑的用途。
導致獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的病毒有不同的名稱，包括T-淋巴細胞病毒III(HTLV-III)或淋巴結病相關病毒(LAV)、AIDS-相關病毒(ARV)或人類免疫缺陷病毒(HIV)。到目前為止，已經鑒別出兩種不同的類型，也就是HIV-1和HIV-2，以下將用HIV統稱這些病毒。
在逆轉錄病毒的生命周期中的關鍵途徑之一是多蛋白(polyprotein)前體經天冬氨酸蛋白酶的處理，例如在HIV病毒，gag-pol蛋白經過HIV蛋白酶的處理。前體多蛋白經天冬氨酸蛋白酶的正確處理是裝配感染病毒顆粒所需的，因此使得天冬氨酸蛋白酶成為抗病毒治療的一個有吸引力的目標。特別是對于HIV的治療，HIV蛋白酶是一個有吸引力的目標。
HIV蛋白酶抑制劑(PIs)通常與其他抗HIV化合物如核苷逆轉錄酶抑制劑(NRTIs)、非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTIs)、核苷酸逆轉錄酶抑制劑(NtRTIs)或其他蛋白酶抑制劑聯合用藥于AIDS患者。盡管事實上這些抗逆轉錄病毒劑非常有用，但它們有一個共同的限制，也就是HIV病毒中的靶酶能夠突變使得已知的藥物物藥效降低，或甚至對這些突變的HIV病毒無效?；蛘邠Q句話說，HIV病毒對現有的藥物物產生不斷增長的耐藥性。
逆轉錄病毒且特別是HIV病毒對抑制劑的耐藥性是治療失敗的主要原因。例如接受抗HIV聯合療法的半數患者對治療沒有完全反應，主要是因為病毒對所用的一種或多種藥物物有耐藥性。而且，已顯示有耐藥性的病毒被帶到新感染的個體后，可導致這些未曾用藥(drug-naive)的患者的治療選擇嚴重受限。因此，在本領域中需要新的化合物用于逆轉錄病毒的治療，尤其是用于AIDS的治療。在本領域中特別急需不僅對野生型HIV病毒有活性，而且對日益增加的更常見的有耐藥性的HIV病毒也有活性的化合物。
已知的抗逆轉錄病毒劑，通常以聯合治療方案給藥，如上所述終將導致耐藥性。這常迫使醫(yī)生加大活性藥物的血漿水平，以使得該抗逆轉錄病毒劑可再度有效地對抗突變的HIV病毒。其后果是極不愿有的藥物負擔的增加。增加血漿水平也導致增加處方治療的不依從性(non-compliance)的風險。因此，不僅化合物對廣泛的HIV突變顯示活性是很重要的，在廣泛的HIV突變株中對抗突變的HIV病毒的活性與對抗野生型HIV病毒的活性(也定義為折疊耐藥性(foldresistance)或FR)之間存在很小或無差異也是很重要的。如此，可以在較長時間內對患者維持相同的聯合治療方案，因為突變的HIV病毒對于活性成分敏感的機會將增加。
尋找對于野生型和多種突變型有高度效力的化合物也很重要，因為如果治療量可維持最小則可降低藥物負擔。一種降低此藥物負擔的方法是發(fā)現具有高生物利用度的抗HIV化合物，也就是具有良好的藥代動力學和代謝特性，使得每日劑量可最小化且因此取用的藥物數量也可最小化。
良好的抗HIV化合物的另一個重要特征是抑制劑的血漿蛋白結合對其功效有很小或甚至無影響。
因此，對于能夠對抗廣譜HIV病毒突變型且折疊耐藥性變異很小、具有高度生物利用度及與血漿蛋白結合對其功效有很小或甚至無影響的蛋白酶抑制劑有高度的醫(yī)療需求。
直到現在，有數種蛋白酶抑制劑在市場上供應或正在研發(fā)中。一種特定的核心結構(描述描述如下)已經公布于多種參考文獻，例如WO 95/06030、WO 96/22287、WO 96/28418、WO 96/28463、WO96/28464、WO 96/28465和WO 97/18205。其中公布的化合物描述為逆轉錄病毒蛋白抑制劑。
WO 99/67254描述4-取代的-苯基磺酰胺可抑制對多種藥物有耐藥性的逆轉錄病毒蛋白酶。
令人驚奇地，發(fā)現本發(fā)明的2-氨基-苯并噁唑磺酰胺具有有利的藥理學及藥物動力學特性，它們不只是對抗野生型HIV病毒有活性，還顯示對抗對于已知的蛋白酶抑制劑顯現耐藥性的多種突變HIV病毒的廣譜活性。
本發(fā)明涉及具有下式的2-氨基-苯并噁唑蛋白酶抑制劑 及其N-氧化物、鹽、立體異構形式、外消旋混合物、前藥、酯和代謝物，其中R1及R8各自獨立地是氫、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-6烷基、芳基、Het1、Het1C1-6烷基、Het2、Het2C1-6烷基；
R1也可以是下式的基團 其中R9、R10a及R10b各自獨立地是氫、C1-4烷酯基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨羰基、C3-7環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-4烷基，其任選被芳基、Het1、Het2、C3-7環(huán)烷基、C1-4烷酯基、羧基、氨羰基、一-或二(C1-4烷基)氨羰基、氨基磺?；1-4烷基S(O)t、羥基、氰基、鹵素或任選被一-或二取代的氨基取代，其中所述取代基各自獨立地選自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基及Het2C1-4烷基；其中R9、R10a及其連接的碳原子也可形成C3-7環(huán)烷基；當L是-O-C1-6烷二基-C(＝O)-或-NR8-C1-6烷二基-C(＝O)-，則R9也可為氧代基；R11a是氫、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、芳基、任選被一-或二取代的氨基羰基、任選被一-或二取代的氨基C1-4烷基羰氧基、C1-4烷酯基、芳酯基、Het1氧基羰基、Het2氧基羰基、芳酯基C1-4烷基、芳基C1-4烷酯基、C1-4烷基羰基、C3-7環(huán)烷基羰基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷酯基、C3-7環(huán)烷基羰氧基、羧基C1-4烷基羰氧基、C1-4烷基羰氧基、芳基C1-4烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳酯基氧基、Het1羰基、Het1羰氧基、Het1C1-4烷酯基、Het2羰氧基、Het2C1-4烷基羰氧基、Het2C1-4烷酯基氧基或C1-4烷基，其任選被芳基、芳氧基、Het2或羥基取代；其中在氨基上的取代基各自獨立地選自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基及Het2C1-4烷基；R11b是氫、C3-7環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、Het1、Het2或C1-4烷基，其任選被鹵素、羥基、C1-4烷基S(＝O)t、芳基、C3-7環(huán)烷基、Het1、Het2、任選被一-或二取代的氨基取代，其中所述取代基各自獨立地選自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基及Het2C1-4烷基；其中R11b可通過磺?；B接至分子的其他部分；t各自獨立地是0、1或2；R2是氫或C1-6烷基；L是-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-NR8-C(＝O)-、O-C1-6烷二基-C(＝O)-、NR8-C1-6烷二基-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-O-S(＝O)2-、-NR8-S(＝O)2-，其中C(＝O)基團或S(＝O)2基團連接至NR2部分；其中C1-6烷二基任選被選自羥基、芳基、Het1及Het2的取代基取代；R3是C1-6烷基、芳基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基或芳基C1-4烷基；R4是氫、C1-4烷酯基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C3-7環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷基，其任選被一或多個各自獨立地選自芳基、Het1、Het2、C3-7環(huán)烷基、C1-4烷酯基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基磺?；?、C1-4烷基S(＝O)t，羥基、氰基、鹵素及任選被一-或二取代的氨基的取代基取代，其中所述取代基各自獨立地選自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基及Het2C1-4烷基；R5是氫或C1-6烷基；R6是氫或C1-6烷基。
出現在本發(fā)明化合物的堿性氮可用本領域普通技術人員已知的任何試劑季胺化，例如低烷基鹵化物、硫酸二烷基酯、長鏈鹵化物及芳烷基鹵化物。
當術語“取代的”用于定義式(I)化合物時，是指在使用“取代的”術語中的指定原子上的一或多個氫被選自指定的基團取代，條件是不超過指定原子的正常價數，且取代導致化學穩(wěn)定的化合物，也就是化合物足夠穩(wěn)定，以從反應混合物分離成可用程度的純度，且配制成治療藥物。
在本文使用時，術語“鹵基”或“鹵素”作為基團或基團的一部份時稱為氟、氯、溴或碘。
術語“C1-4烷基”作為基團或基團的一部份時，是定義為含有從1至4個碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基及2-甲基-丙基。
術語“C1-6烷基”作為基團或基團的一部份時，是定義為含有從1至6個碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，例如對C1-4烷基定義的基團及戊基、己基、2-甲基丁基、3-甲基戊基等。
術語“C1-6烷二基”作為基團或基團的一部份時，是定義為含有從1至6個碳原子的二價直鏈和支鏈飽和烴基，例如亞甲基、乙-1，2-二基、丙-1，3-二基、丙-1，2-二基、丁-1，4-二基、戊-1，5-二基、己-1，6-二基、2-甲基丁-1，4-二基、3-甲基戊-1，5-二基等。
術語“C2-6烯基”作為基團或基團的一部份時，是定義為含有從2至6個碳原子及含有至少一個雙鍵的直鏈及支鏈烴基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。
術語“C2-6炔基”作為基團或基團的一部份時，是定義為含有從2至6個碳原子及含有至少一個三鍵的直鏈及支鏈烴基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
術語“C3-7環(huán)烷基”作為基團或基團的一部份時，是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
術語“芳基”作為基團或基團的一部份時，是指包括苯基及荼基，兩者都可任選被一或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自C1-6烷基、任選一-或二取代的氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、羥基、羥基C1-6烷基、任選一-或二取代的氨基、硝基、氰基、鹵代C1-6烷基、羧基、C1-6烷酯基、C3-7環(huán)烷基、Het1、任選一-或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲磺?；叭芜x被一或多個取代基取代的苯基，所述取代基各自獨立地選自C1-6烷基、任選一-或二取代的氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、羥基、任選一-或二取代的氨基、硝基、氰基、鹵代C1-6烷基、羧基、C1-6烷酯基、C3-7環(huán)烷基、Het1、任選一-或二取代的氨基羰基、甲硫基及甲磺酰基；其中在任何氨基官能團上任選的取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基-A-、Het1-A-、Het1C1-6烷基、Het1C1-6烷基-A-、Het1氧基-A-、Het1-氧基-C1-4烷基-A-、苯基-A-、苯氧基-A-、苯氧基C1-4烷基-A-、苯基C1-6烷基-A-、C1-6烷酯基-氨基-A-、氨基-A-、氨基C1-6烷基及氨基C1-6烷基-A-，其中各氨基可任選被C1-4烷基單-或可能時二-取代，且其中A定義為C1-6烷二基、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)2-、C1-6烷二基-C(＝O)-、C1-6烷二基-C(＝S)-或C1-6烷二基-S(＝O)2-，其中A至分子其他部份的連接點是含所述基團的那些部份中的C1-6烷二基。
在“芳基”作為基團或基團的一部份的定義中，有價值的亞組包括苯基及萘基，兩者都可任選被一或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、羥基、任選一-或二取代的氨基、硝基、氰基、鹵代C1-6烷基、羧基、C1-6烷酯基、C3-7環(huán)烷基、Het1、任選一-或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲磺?；⒓叭芜x被一或多個取代基取代的苯基，所述取代基選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、羥基、任選一-或二取代的氨基、硝基、氰基、鹵代C1-6烷基、羧基、C1-6烷酯基、C3-7環(huán)烷基、Het1、任選一-或二取代的氨基羰基、甲硫基及甲磺?；?；其中在任何氨基官能團上的任選的取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基-A-、Het1-A-、Het1C1-6烷基、Het1C1-6烷基-A-、Het1氧基-A-、Het1氧基C1-4烷基-A-、苯基-A-、苯氧基-A-、苯氧基C1-4烷基-A-、苯基C1-6烷基-A-、C1-6烷酯基氨基-A-、氨基-A-、氨基C1-6烷基及氨基C1-6烷基-A-，其中各氨基可任選被C1-4烷基單-或可能時二-取代，且其中A如上所定義。
術語“鹵代C1-6烷基”作為基團或基團的一部份時，被定義為被一或多個鹵原子，優(yōu)選是氯或氟原子，更優(yōu)選氟原子取代的C1-6烷基，優(yōu)選的鹵代C1-6烷基包括例如三氟甲基及二氟甲基。
術語“羥基C1-6烷基”作為基團或基團的一部份時，定義為被一或多個羥基取代的C1-6烷基。
術語“Het1”作為基團或基團的一部份時，定義為含有3至14個環(huán)成員的飽和或部份不飽和單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，優(yōu)選含5至10個環(huán)成員且更優(yōu)選含5至8個環(huán)成員，它含一或多個雜原子環(huán)成員，各自獨立地選自氮、氧或硫，且它在一或多個碳原子上任選被選自以下的取代基取代C1-6烷基、任選一-或二取代的氨基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、羥基、氧代基、任選一-或二取代的氨基、硝基、氰基、鹵代C1-6烷基、羧基、C1-6烷酯基、C3-7環(huán)烷基、任選一-或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲磺?；⒎蓟昂?至14個環(huán)成員的飽和或部份不飽和單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)所述雜環(huán)含一或多個雜原子環(huán)成員，各自獨立地選自氮、氧或硫，且其中在任何氨基官能團上任選的取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基-A-、Het2-A-、Het2C1-6烷基、Het2C1-6烷基-A-、Het2氧基-A-、Het2氧基C1-4烷基-A-、芳基-A-、芳氧基-A-、芳氧基C1-4烷基-A-、芳基C1-6烷基-A-、C1-6烷酯基氨基-A-、氨基-A-、氨基C1-6烷基及氨基C1-6烷基-A-，其中各氨基可任選被C1-4烷基單-或可能時二-取代，且其中A如上所定義。
在“Het1”作為基團或基團的一部份的定義中，有價值的亞組定義為含有3至12個環(huán)成員的飽和或部份不飽和單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，更優(yōu)選含5至10個環(huán)成員且最優(yōu)選含5至8個環(huán)成員，它含一或多個選自氮、氧或硫的雜原子環(huán)成員，且它在一或多個碳原子上任選被選自以下的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、羥基、氧代基、任選一-或二取代的氨基、硝基、氰基、鹵代C1-6烷基、羧基、C1-6烷酯基、C3-7環(huán)烷基、任選一-或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲磺?；?、芳基及含3至12個環(huán)成員的飽和或部份不飽和單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，所述雜環(huán)含一或多個選自氮、氧或硫的雜原子環(huán)成員，且其中在任何官能團氨基上任選的取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基-A-、Het2-A-、Het2C1-6烷基、Het2C1-6烷基-A-、Het2氧基-A-、Het2氧基C1-4烷基-A-、芳基-A-、芳氧基-A-、芳氧基C1-4烷基-A-、芳基C1-6烷基-A-、C1-6烷酯基氨基-A-、氨基-A-、氨基C1-6烷基及氨基C1-6烷基-A-，其中各氨基可任選被C1-4烷基單-或可能時二-取代，且其中A如上所定義。
術語“Het2”作為基團或基團的一部份時，定義為含有3至14個環(huán)成員的芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，優(yōu)選含5至10個環(huán)成員且更優(yōu)選含5至6個環(huán)成員，它含一或多個雜原子環(huán)成員，每個獨立地選自氮、氧或硫，且它在一或多個碳原子任選被選自以下的取代基取代C1-6烷基、任選一-或二取代的氨基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、羥基、任選一-或二取代的氨基、硝基、氰基、鹵代C1-6烷基、羧基、C1-6烷酯基、C3-7環(huán)烷基、任選一-或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲磺酰基、芳基、Het1及含3至12個環(huán)成員的芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；其中在任何氨基官能團上任選的取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基-A-、Het1-A-、Het1C1-6烷基、Het1C1-6烷基-A-、Het1氧基-A-、Het1氧基C1-4烷基-A-、芳基-A-、芳氧基-A-、芳氧基C1-4烷基-A-、芳基C1-6烷基-A-、C1-6烷酯基氨基-A-、氨基-A-、氨基C1-6烷基及氨基C1-6烷基-A-，其中各氨基可任選被C1-4烷基單-或可能時二-取代，且其中A如上所定義。
在“Het2”作為基團或基團的一部份的定義中，有價值的亞組定義為含有3至12個環(huán)成員的芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，優(yōu)選含5至10個環(huán)成員且更優(yōu)選含5至6個環(huán)成員，它含一或多個雜原子環(huán)成員，各自獨立地選自氮、氧或硫，且它在一或多個碳原子任選被C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、羥基、任選一-或二取代的氨基、硝基、氰基、鹵代C1-6烷基、羧基、C1-6烷酯基、C3-7環(huán)烷基、任選一-或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲磺?；⒎蓟?、Het1及含3至12個環(huán)成員的芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；其中在任何氨基官能團上任選的取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基-A-、Het1-A-、Het1C1-6烷基、Het1C1-6烷基-A-、Het1氧基-A-、Het1氧基C1-4烷基-A-、芳基-A-、芳氧基-A-、芳氧基C1-4烷基-A-、芳基C1-6烷基-A-、C1-6烷酯基氨基-A-、氨基-A-、氨基C1-6烷基及氨基C1-6烷基-A-，其中各氨基可任選被C1-4烷基單-或可能時二-取代，且其中A如上所定義。
在本文使用時，(＝O)與其連接的碳原子形成羰基部分，(＝O)與其連接的硫原子形成亞砜，(＝O)2與其連接的硫原子形成磺?；?。
在本文使用時，(＝S)與其連接的碳原子形成硫羰基。
如本文前述中使用的，術語“一或多個”涵蓋全部可被取代的原子，優(yōu)選是一、二或三個。
當任何變數(例如鹵基或C1-4烷基)在任何組成中出現一次以上時，各定義彼此獨立。
在本文中使用的術語“前藥”是指藥學上可接受的衍生物例如酯、酰胺類及磷酸酯，使得衍生物在活體內經生物轉化的產物是在式(I)化合物中定義的活性藥物。Goodman及Gilman全面介紹了前藥的文獻(The Pharmacological Basis of Therapeutics，第8版，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，“Biotransformation of Drugs”，p 13-15)，并于本文供參考。通過修飾存在于化合物上的官能團制備本發(fā)明化合物的前藥，使得當修飾物分解時，不論是常規(guī)操作還是在活體內，都可形成母體化合物。前藥包括其中羥基例如在不對稱碳原子上的羥基或氨基鍵結至任何基團的本發(fā)明化合物，當前藥給予患者后，分解而分別形成游離羥基或游離氨基。
典型的前藥實例描述在例如WO 99/33795、WO99/33815、WO99/33793及WO 99/33792中，全都并于本文供參考。
前藥的特征是有極佳的水溶性、增加的生物利用度且容易在活體內代謝成活性抑制劑。
用于醫(yī)療用途時，式(I)化合物的鹽是其中抗衡離子為藥學或生理上可接受的那些鹽，但是含有藥學上不可接受的抗衡離子的鹽也可用在例如制備或純化藥學上可接受的式(I)化合物中。全部鹽，不論是藥學上可接受或不可接受的，都包括在本發(fā)明的范圍內。
本發(fā)明化合物可以形成的藥學上可接受或生理上可耐受的加成鹽形式可以使用適當的酸方便地制備，例如無機酸，如氫鹵酸、氫氯酸或氫溴酸、硫酸、半硫酸、硝酸、磷酸等酸；或有機酸例如乙酸、天冬胺酸、十二烷基硫酸、庚酸、己酸、煙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、對-氨基水楊酸、撲酸等酸。
反過來說，所述酸加成鹽形式可通過用適當的堿處理而轉化成游離堿形式。
含酸性質子的式(I)化合物通過用適當的有機及無機堿處理后，也可轉化成其無毒的金屬或胺加成鹽形式，適當的堿鹽形式包括例如銨鹽、堿金屬及堿土金屬鹽例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等，與有機堿所成的鹽例如芐星青霉素、N-甲基、-D-葡糖胺、海巴胺(hydrabamine)鹽，及與氨基酸例如精氨酸、賴氨酸等所成的鹽。
反過來說，所述堿加成鹽形式可通過用適當的酸處理而轉化成游離酸形式。
術語“鹽”也包括本發(fā)明化合物可以形成的水合物及溶劑加成形式，這種形式的實例是例如水合物、醇化物等。
本發(fā)明化合物的N-氧化物形式是指包括其中一或數個氮原子氧化成所謂的N-氧化物的式(I)化合物。
本發(fā)明化合物也可存在為其互變異構形式，這種形式雖然沒有在上式中明確指出，但是也包括在本發(fā)明的范圍內。
名詞本發(fā)明化合物的立體化學異構形式在本文中使用時，定義為通過相同順序的鍵連接相同原子但是有無法互變的不同三維空間結構的本發(fā)明化合物可形成的全部可能的化合物。除非另外提到或指出，化合物的化學名稱包括該化合物可有的全部可能的立體化學異構形式的混合物，該混合物可含該化合物的基本分子結構的全部的非對映異構物及/或對映異構物，本發(fā)明化合物的全部立體化學異構形式，不論是純的形式或彼此的混合物，都包括在本發(fā)明的范圍內。
本文提到的化合物及中間體的純的立體異構形式定義為其中實質上不含該化合物或中間體的相同基本分子結構的其他對映異構物或非對映異構形式的異構物，具體地說，術語“立體異構體純的”是指具有立體異構過量至少80％(也就是最少90％的一種異構物及最多10％的其他可能的異構物)至高達立體異構過量100％(也就是100％的一種異構物及沒有其他異構物)的化合物或中間體，更尤其是，化合物或中間體具有立體異構過量是90％至高達100％，再更尤其是具有立體異構過量94％至高達100％，且最尤其是具有立體異構過量97％至高達100％。術語“對映異構體純的”及“非對映異構體純的”必須在相同方式下理解，但是為分別對于所指的混合物的對映異構體過量及非對映異構體過量。
本發(fā)明化合物及中間體的純的立體異構形式可通過應用本領域中已知的方法獲得，例如，對映異構物可用光學活性酸或堿將其非對映異構物鹽通過選擇性結晶法而彼此分離，其實例是酒石酸、二苯甲?；剖?、二甲苯甲?；剖峒罢聊X磺酸?；蛘呤?，使用手性固定相通過層析技術將對映異構物分離，所述純的立體化學異構形式也可衍生自對應的純立體化學異構形式的適當的起始原料，條件是反應是在立體特異性下進行。優(yōu)選如果需要特異性立體異構物時，該化合物是通過立體特異性的制備方法合成，這些方法將適宜使用對映異構體純的起始原料。
式(I)的非對映異構性外消旋體可通過常規(guī)方法分別獲得，可便利地使用適當的物理分離方法，例如選擇性地結晶法及層析法，例如柱層析法。
本領域的專業(yè)人員清楚了解式(I)化合物含有至少一個不對稱中心且因此可存在不同的立體異構形式。此不對稱中心用星號(*)表示在下圖中。
可存在于式(I)化合物中的各不對稱中心的絕對構型可用立體化學描述符號R及S表示，此種R及S符號對應于在Pure Appl.Chem.1976，45，11-30中描述的規(guī)則，用星號(*)標示的碳原子優(yōu)選具有R結構。
本發(fā)明也打算包括出現在本發(fā)明化合物的原子的全部同位素，同位素包括具有相同原子數但是不同質量數的那些原子，舉例但不作限制，氫的同位素包括氚及氘，碳的同位素包括C-13及C-14。
當在下文中使用時，術語“式(I)化合物”或“本發(fā)明化合物”或類似的術語是指包括通式(I)的化合物、其N-氧化物、鹽、立體異構形式、外消旋混合物、前藥、酯及代謝物，以及它們的季氮類系物。
一組重要的化合物是這樣的式(I)化合物，其中R9、R10a及R10b各自獨立地是氫、C1-4烷酯基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C3-7環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-4烷基，其任選被芳基、Het1、Het2、C3-7環(huán)烷基、C1-4烷酯基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基磺?；1-4烷基S(O)t、羥基、氰基、鹵素或任選被一-或二取代的氨基取代，其中取代基選自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基及Het2C1-4烷基；其中R9、R10a及其連接的碳原子也可形成C3-7環(huán)烷基；R11b是氫、C3-7環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、Het1、Het2或C1-4烷基，其任選被鹵素、羥基、C1-4烷基S(＝O)t、芳基、C3-7環(huán)烷基、Het1、Het2、任選被一-或二取代的氨基取代，其中取代基選自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基及Het2C1-4烷基；其中R11b可通過磺?；B接至分子的其他部分；t是0、1或2；L是-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-NR8-C(＝O)-、-O-C1-6烷二基-C(＝O)-、-NR8-C1-6烷二基-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-O-S(＝O)2-、-NR8-S(＝O)2-，其中C(＝O)基團或S(＝O)2基團連接至NR2部分；R4是氫、C1-4烷酯基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C3-7環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷基，其任選被一或多個選自芳基、Het1、Het2、C3-7環(huán)烷基、C1-4烷酯基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基磺?；?、C1-4烷基S(＝O)t、羥基、氰基、鹵素及任選被一-或二取代的氨基的取代基取代，其中取代基選自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基及Het2C1-4烷基。
一組特別的化合物是那些式(I)化合物，其中一或多個下列限制適用R1是氫、Het1、Het2、芳基、Het1C1-6烷基、Het2C1-6烷基、芳基C1-6烷基，更尤其是，R1是含5至8個環(huán)成員的飽和或部份不飽和的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，它含一或多個選自氧、氧或硫的雜原子環(huán)成員且其任選被取代，或任選被一或多個取代基取代的苯基；R2是氫；
L是-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-O-C1-6烷二基-C(＝O)-，更尤其是，L是-O-C(＝O)-或-O-C1-6烷二基-C(＝O)-，其中在各情形下C(＝O)基團均連接至NR2部分；R3是芳基C1-4烷基，尤其是芳基甲基，更尤其是苯基甲基；R4是任選被取代的C1-6烷基，尤其是未被取代的C1-6烷基或任選被一或多個取代基取代的C1-6烷基，其中取代基選自芳基、Het1、Het2、C3-7環(huán)烷基及任選被一-或二取代的氨基，其中取代基選自C1-4烷基、芳基、Het1及Het2；R5是氫或甲基；R6是氫或甲基。
一組特殊的化合物是那些式(I)化合物，其中R1-L是Het1-O-C(＝O)、Het2-C1-6烷二基-O-C(＝O)、芳基-O-C1-6烷二基-C(＝O)或芳基-C(＝O)。
另一組特殊的化合物是那些式(I)化合物，其中NR5R6是氨基、單甲氨基或二甲氨基。
特別重要的是那些式(I)化合物，其中R1是氫、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-6烷基、芳基、Het1、Het1C1-6烷基、Het2、Het2C1-6烷基，尤其是，R1是氫、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-6烷基、芳基、Het2、Het2C1-6烷基。
一組重要的化合物是那些式(I)化合物，其中R1是氫、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-6烷基、芳基、Het1、Het1C1-6烷基、Het2、Het2C1-6烷基；其中Het1是含5或6個環(huán)成員的飽和或部份不飽和的單環(huán)雜環(huán)，它含一或多個選自氮、氧或硫的雜原子環(huán)成員且它任選在一或多個碳原子上被取代。
另一組一組重要的化合物是那些式(I)化合物，其中L是-O-C1-6烷二基-C(＝O)-。
優(yōu)選的一組化合物是那些化合物，其中磺酰氨基團被連接至苯并噁唑基的6-位上。
一組合適的化合物是那些式(I)化合物，其中R1是芳基或芳基C1-6烷基；特別是R1定義的芳基部分在一或多個環(huán)成員上被進一步取代，其中各取代基獨立地選自C1-4烷基、羥基、鹵基、任選被一-或二取代的氨基、任選被一-或二取代的氨基C1-4烷基、硝基及氰基；優(yōu)選取代基選自甲基、乙基、氯、碘、溴、羥基及氰基，尤其是芳基含6至12個環(huán)成員，更尤其是在R1定義的芳基含6個環(huán)成員。
一組合適的化合物是那些式(I)化合物，其中R1是Het2或Het2C1-6烷基，其中在R1定義的Het2含一或多個各自獨立地選自氮、氧及硫的雜原子；尤其是R1定義的Het2部分在一或多個環(huán)成員上被進一步取代，其中各取代基獨立地選自C1-4烷基、羥基、鹵基、任選被一-或二取代的氨基及氰基；優(yōu)選取代基選自甲基、乙基、氯、碘、溴、羥基、氨基及氰基。
另一組化合物是那些式(I)化合物，其中R1是Het2或Het2C1-6烷基，L是-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-O-C1-6烷二基-C(＝O)-；尤其是在R1定義的Het2部分是含5或6個環(huán)成員的芳族雜環(huán)，它含一或多個各自獨立地選自氮、氧或硫的雜原子環(huán)成員，更尤其是Het2部分是含5或6個環(huán)成員的芳族雜環(huán)，它含二或多個各自獨立地選自氮、氧或硫的雜原子環(huán)成員。
一組合適的化合物是那些式(I)化合物，其中R1是Het1或Het1C1-6烷基，其中在R1定義的Het1部分含一或多個各自獨立地選自氮、氧及硫的雜原子；尤其是R1定義的Het1部分在一或多個環(huán)成員上被進一步取代，其中各取代基獨立地選自C1-4烷基、羥基、鹵基、任選被一-或二取代的氨基及氰基；優(yōu)選取代基選自甲基、乙基、氯、碘、溴、羥基、氨基及氰基。
一組合適的化合物是那些式(I)化合物，其中R1是Het1C1-6烷基、Het1，其中在R1定義的該Het1是含5或6個環(huán)成員的單環(huán)，其中Het1含一或多個各自獨立地選自氮、氧或硫的雜原子，更尤其是R1定義的Het1部分在一或多個碳原子上被進一步取代，其中各取代基獨立地選自C1-4烷基、羥基、鹵基、任選被一-或二取代的氨基及氰基；優(yōu)選取代基選自甲基、乙基、氯、碘、溴、羥基、氨基及氰基。
一組合適的化合物是那些式(I)化合物，其中R1是Het1，其中該Het1是含8至10個環(huán)成員的二環(huán)，其中Het1部分含一或多個各自獨立地選自氮、氧或硫的雜原子，更尤其是R1定義的Het1部分在一或多個碳原子上被進一步取代，其中各取代基獨立地選自C1-4烷基、羥基、鹵基、任選被一-或二取代的氨基及氰基；優(yōu)選取代基選自甲基、乙基、氯、碘、溴、羥基、氨基及氰基，尤其是Het1部分含2或多個選自氮、硫及氧的雜原子。
一組合適的化合物是那些式(I)化合物，其中R1是Het1，其中該Het1是含5至10個環(huán)成員的飽和二環(huán)基團，其中Het1含一或多個各自獨立地選自氮、氧或硫的雜原子，更尤其是R1定義的Het1部分在一或多個碳原子上被進一步取代，其中各取代基獨立地選自C1-4烷基、羥基、鹵基、任選被一-或二取代的氨基及氰基；優(yōu)選取代基選自甲基、乙基、氯、碘、溴、羥基、氨基及氰基，尤其是Het1含5至8個環(huán)成員；尤其是Het1部分含6至8個環(huán)成員其中Het1含2或多個選自氮、硫及氧的雜原子。
一組重要的化合物是那些式(I)化合物，其中R1是G或G-C1-6烷基，其中G選自噻唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、二噁唑基、吡唑基、吡嗪基、咪唑啉基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、噠嗪基、吡啶基、吡咯基、吡喃基、嘧啶基、呋喃基、三唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、噻二唑基、噻吩基、四氫呋喃并呋喃基、四氫吡喃并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、咪唑啉酮基、噁唑酮基、吲嗪基、三嗪基、喹喔啉基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、吡嗪基、噻吩基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、β-咔啉基、二噁烷基、二噻烷基、氧戊環(huán)基、二氧戊環(huán)基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫吡喃基；其中G任選與苯并稠合；其中G任選在一或多個環(huán)成員上被進一步取代；優(yōu)選G選自噻唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、吡唑基、吡啶基，任選在一或多個環(huán)成員上被取代。
一組合適的化合物是那些式(I)化合物，其中R2是氫；R3是烷基芳基；且R4是C1-4烷基；尤其是R2是氫；R3是甲基芳基；且R4是異丁基；一組合適的化合物是為鹽那些式(I)化合物，其中所述鹽選自三氯代乙酸鹽、富馬酸鹽、氯代乙酸鹽及甲磺酸鹽。
一組重要的化合物是那些式(I)化合物，其根據本文描述的測定方法，對抗在選自10、71及84的位置的HIV蛋白酶含至少一個突變的HIV株與野生型序列(例如M38432、K03455、gi 327742)比較，折疊耐藥性范圍是0.01至100；尤其是選自10、71及84的至少兩個突變存在于HIV蛋白酶中；尤其是具有折疊耐藥性范圍是0.1至100，更尤其是范圍從0.1至50，合適在范圍0.2至35的化合物。一組重要的化合物是本發(fā)明公開的編號為1-8、10、12-13、18-21、23-24、34-37、39、42-50、53、56、58-59的化合物。
合適的化合物是本發(fā)明公開的編號為1-3、5-8、18、21、23、35、46、48-50、53、59及61的化合物。
本發(fā)明也涉及一種固體分散物組成的藥用組合物，它包含(a)權利要求1至10中任一項要求的化合物，(b)一或多種藥學上可接受的水溶性聚合物。尤其是選自化合物編號1-3、5-8、18、21、23、35、46、48-50、53、59及61的化合物。方便地，水溶性聚合物包括羥丙基甲基纖維素、含乙酸乙烯酯的聚乙烯基吡咯烷酮共聚物(PVP-VA)。
具有重要的藥動學性質的化合物是那些式(I)化合物，它含至少一個獨立地選自噻唑、咪唑及吡啶的取代基。
式(I)化合物通?？墒褂妙愃朴诿枋鲇赪O95/06030、WO96/22287、WO 96/28418、WO96/28463、WO 96/28464、WO 96/28465及WO97/18205中的方法制備。
制備本發(fā)明化合物的具體反應步驟描述如下，在下述的制備中，反應產物可從介質分離，并且如果必需的話，可根據本領域中一般已知的方法進一步純化，例如萃取法、結晶法、研磨法及層析法。
流程A 根據EP-A-0,445,926描述的方法制備2-氨基-6-氯磺?；讲f唑(中間體a-2)，通過根據WO 97/18205描述以及流程B描述的方法制備的中間體a-3與中間體a-2在反應惰性溶劑例如二氯甲烷中，并在堿例如三乙胺存在下，在低溫例如在0℃反應。制備中間體a-4、在中間體a-3中的Boc基是保護的叔丁氧基羰基，它可方便地用另一個合適的保護基例如苯二酰亞氨基或芐氧基羰基取代，取決于苯并噁唑2位的氨基性質，中間體a-4可用酸例如在異丙醇中的氫氯酸或用三氟乙酸去除保護，去保護可在合適的溶劑例如乙醇與二噁烷的混合物中進行，由此制備中間體a-5。所述中間體a-5可進一步與式R1-L-(離去基團)的中間體在堿例如三乙胺(供醇類產生氨基甲酸酯)存在下及任選在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)及1-羥基苯并三唑(HOBT)(供羧酸產生酰胺)或醇例如叔丁醇存在下，并在合適的溶劑例如二氯甲烷中反應，由此形成中間體a-6。具體地說，式R1-C(＝O)-OH的中間體適于進一步與中間體a-5反應。
其中R5和R6都是氫的式(I)化合物可通過類似于流程A描述的方法方便地制備，且其中一個R5或R6被合適的保護基例如乙?；蛲轷セ〈诖饲樾蜗?，去除保護可與分子左側的氮原子的去除保護同時發(fā)生。
在上述制備中使用的多種中間體及起始原料是已知的化合物，而另一些則可根據本領域中用于制備所述化合物或類似化合物的已知方法制備。
流程b 中間體b-2，對應于流程A的中間體a-3，可通過在合適的溶劑例如異丙醇中，添加式H2N-R4的胺至中間體b-1而制備。
在流程B中，只有b-1是純對映異構體時，才能獲得對映異構體純的式b-2化合物。如果b-1是立體異構物的混合物，則b-2將也包括立體異構物的混合物。
制備用于流程A的式R1-L-(離去基團)的中間體的一個具體實例描述于流程C中。
流程C
根據本領域中用于轉化三價氮成為其N-氧化物形式的已知方法，也可將式(I)化合物轉化成對應的N-氧化物形式，進行該N-氧化反應通常是通過使式(I)的起始原料與適當的有機或無機過氧化物反應，合適的無機過氧化物包括例如過氧化氫、堿金屬或堿土金屬過氧化物例如過氧化鈉、過氧化鉀；合適的有機過氧化物可包括過氧酸例如苯過氧酸(benzenecarboperoxoic acid)或鹵基取代的苯過氧酸例如3-氯-苯過氧酸、過氧烷酸例如過氧乙酸、烷基過氧化氫例如叔丁基過氧化氫。合適的溶劑是例如水、低級鏈烷醇例如乙醇等、烴例如甲苯、酮例如2-丁酮、鹵代烴例如二氯甲烷及這些溶劑的混合物。
本發(fā)明化合物可因此以其本身作為藥物或與其他藥物的混合物或是藥物制劑的形式用在動物，較宜是在哺乳動物，且尤其是人類中。
而且，本發(fā)明涉及藥物制劑，它含有至少一種式(I)化合物的有效劑量作為活性成份，加上常用的藥學上無毒的賦形劑及輔劑，此藥物制劑通常含0.1至90重量％的式(I)化合物，此藥物制劑可用本領域的專業(yè)人員已知的方法制備，為此目的，將至少一種式(I)化合物以及一或多種固體或液體醫(yī)藥賦形劑和/或輔劑且如果需要結合其他藥用活性化合物配制成合適的用藥形式或劑型，它可隨后作為藥物用在人類醫(yī)療或動物醫(yī)療中。
含根據本發(fā)明化合物的藥物可口服、不經腸道例如靜脈、直腸、吸入或局部用藥，較佳的用藥是由個別情形決定，例如被治療疾病的具體情況，以口服用藥較佳。
本領域的專業(yè)人員根據其基本專業(yè)知識可熟悉適用于所需的醫(yī)藥制劑的輔劑，除了溶劑以外，也可使用膠形成劑、栓劑基質、片劑輔劑及其他活性化合物載劑、抗氧化劑、分散劑、乳化劑、抗泡沫劑、調味劑、防腐劑、增溶劑、達到儲存效應的試物、緩沖物質或著色劑。
由于它們的有利的藥學性質，尤其是它們對抗多重藥物耐藥性HIV蛋白酶的活性，本發(fā)明化合物可用于治療HIV感染的個體及用于這些個體的預防，通常，本發(fā)明化合物可用于治療感染病毒的溫血動物，該病毒的存在是通過蛋白酶的介導影響或決定。用本發(fā)明化合物可以預防或治療的疾病，尤其是與HIV及其他病原性逆轉錄病毒相關的疾病，包括AIDS、AIDS相關復癥(ARC)、進行性泛發(fā)性淋巴結病(PGL)以及逆轉錄病毒引起的慢性CNS疾病，例如HIV介導的癡呆及多發(fā)性硬化。
本發(fā)明化合物或任何其亞組可因此作為藥物用于對抗上述疾病，所述作為藥物的用途或治療方法包括將有效量全身性用藥至感染HIV的患者以對抗與HIV相關的疾病及其他致病的逆轉錄病毒尤其是HIV-1，因此，本發(fā)明化合物可用于制備藥物用于治療HIV相關的疾病及其他致病的逆轉錄病毒，尤其是用于治療感染對多種藥物有耐藥性的HIV病毒的患者的藥物。
在一個優(yōu)選的具體實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物或任何其亞組制造用于在哺乳動物中治療或對抗對多種藥物有耐藥性的逆轉錄病毒的感染或疾病，尤其是HIV-1感染的藥物中的用途，因此，本發(fā)明也涉及一種治療逆轉錄病毒感染或與對多種藥物有耐藥性的逆轉錄病毒感染相關的疾病的方法，包括將有效量的式(I)化合物或其亞組用藥至對其有需要的哺乳動物。
在另一個優(yōu)選的具體實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物或任何其亞組制造在感染對多種藥物有耐藥性的逆轉錄病毒的哺乳動物中用于抑制該病毒的蛋白酶的用途，尤其是HIV-1逆轉錄病毒的藥物中的用途。
在另一個優(yōu)選的具體實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物或其任何亞組在制備用于抑制對多種藥物有耐藥性的逆轉錄病毒復制，尤其是HIV-1復制的藥物中的用途。
也發(fā)現本發(fā)明化合物可用于在活體外抑制含HIV或預期暴露至HIV的樣本，因此，本發(fā)明化合物可用于抑制存在于含或懷疑含或暴露至HIV的體液樣本中的HIV。
同時，抗逆轉錄病毒化合物與本發(fā)明化合物的組合也可作為藥物使用，因此，本發(fā)明也涉及含(a)本發(fā)明化合物及(b)其他抗逆轉錄病毒化合物的產品，作為結合的制劑供同時、分開或依序使用以治療逆轉錄病毒感染，尤其是治療對多種藥物有耐藥性的逆轉錄病毒的感染，因此，為了對抗或治療HIV感染、或與HIV感染相關的感染及疾病，例如獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)或AIDS相關復癥(ARC)，本發(fā)明化合物可與下列藥物組合以聯合用藥，例如結合抑制劑例如葡聚糖硫酸鹽、蘇拉明、聚陰離子、可溶性CD4、PRO-542、BMS-806；融合抑制劑例如T20、T1249、5-螺旋、D-肽、ADS-J1；共同受體結合抑制劑例如AMD3100、AMD-3465、AMD7049、AMD3451(Bicyclams)、TAK 779；SHC-C(SCH351125)、SHC-D；PRO-140RT抑制劑例如膦甲酸(foscarnet)及前藥；核苷RTIs例如AZT、3TC、DDC、DDI、D4T、阿巴克(Abacavir)、FTC、DAPD、dOTC、DPC817；核苷酸RTIs例如PMEA、PMPA(替諾福韋)；NNRTIs例如奈韋拉平、地拉韋啶、依法韋侖、8和9-C1 TIBO(替韋拉平)、洛韋胺、TMC-125、dapivirine、MKC-442、UC781、UC782、卡普韋林、DPC961、DPC963、DPC082、DPC083、calanolide A(紅厚殼屬植物提取物)、SJ-1366、TSAO、4”-去氨化TSAO、MV150、MV026048；RNAseH抑制劑例如SP1093V、PD126338；TAT抑制劑例如RO-5-3335、K12、K37；整合酶抑制例如L708906、L731988、S-1360；蛋白酶抑制劑例如氨普奈韋及前藥GW908、利托那韋、奈非那韋、沙奎那韋、茚地那韋、洛匹那韋、帕利那韋、BMS186316、atazanavir、DPC681、DPC684、替拉那韋、AG1776、mozenavir、GS3333、KNI-413、KNI-272、L754394、L756425、LG-71350、PD161374、PD173606、PD 177298、PD178390、PD178392、PNU 140135、TMC114山楂酸、U-140690；糖基化抑制例如粟精胺、脫氧吉瑞霉素。
此組合在部份情形下可提供協同效應，因而可預防、基本上減輕或完全消除病毒感染度及其相關的癥狀。
本發(fā)明化合物用藥時也可聯合免疫調節(jié)劑(例如溴匹立明、抗人類α干擾素抗體、IL-2、甲硫氨酸腦啡肽、干擾素α、HE-2000及納曲酮)、抗生素(例如依西酸噴他脒)、細胞因子(例如Th2)、細胞因子、趨化因子或其受體的調節(jié)劑(例如CCR5)或激素(例如生長激素)，使減輕、對抗或消除HIV感染及其癥狀。這種聯合治療在不同的制劑中可同時、分開或依序用藥，或者，這種聯合可作為單一制劑用藥，其中活性成份是同時或分開從制劑中釋出。
本發(fā)明化合物用藥時也可施加藥物至患者后的代謝調節(jié)劑聯合使用，這些調節(jié)劑包括干擾細胞色素代謝的調節(jié)劑，例如細胞色素P450，部份調節(jié)劑可抑制細胞色素P450，已知數種同功酶存在于細胞色素P450中，其中一種是細胞色素P450 3A4，利托那韋是一種通過細胞色素P450的代謝調節(jié)劑實例，這種聯合治療在不同的制劑中可同時、分開或依序用藥，或者，這種聯合可作為單一制劑用藥，其中活性成份是同時或分開從制劑中釋出，這種調節(jié)劑可在與本發(fā)明化合物的相同或不同比例下用藥，優(yōu)選這種調節(jié)劑與本發(fā)明化合物的重量比(調節(jié)劑本發(fā)明化合物)是1∶1或更低，更優(yōu)選比例是1∶3或更低，合適比例是1∶10或更低，更合適比例是1∶30或更低。
對于口服用藥形式，本發(fā)明化合物可與適當的添加劑，例如賦形劑、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑混合，并通過常用的方法制成合適的用藥形式，例如片劑、包衣片劑、硬膠囊劑、水性、醇性或油性溶液。合適的惰性載劑的實例是阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖、或淀粉尤其是玉米淀粉。在此情形下此制劑可作為干燥及濕潤顆粒進行。合適的油性賦形劑或溶劑是植物油或動物油，例如葵花油或魚肝油。用于水性或醇性溶液的合適溶劑是水、乙醇、糖溶液或其混合物。聚乙二醇及聚丙二醇也可作為輔劑使用供其他用藥形式。
對于皮下或靜脈用藥，活性化合物及如果需要也可將常用物質例如加溶劑、乳化劑或其他輔劑可加入溶液、懸浮液或乳液中。式(I)化合物也可冷凍干燥并使用所得的冷凍干燥物制造注射或輸注的制劑。合適的溶劑是例如水、生理鹽水溶液或醇例如乙醇、丙醇、甘油，以及糖溶液例如葡萄糖或甘露醇溶液，或者是上述不同溶劑的混合物。
在氣溶膠或噴霧劑形式用藥的合適藥物制劑是例如式(I)化合物或其生理上可耐受的鹽在藥學上可接受的溶劑例如乙醇或水或這些溶劑的混合物中的溶液、懸浮液或乳液。如果需要時，制劑中也可另外含其他醫(yī)藥輔劑例如表面活性劑、乳化劑及穩(wěn)定劑以及拋射劑，這種制劑通常含濃度從約0.1至50％，尤其是從約0.3至3％重量的活性化合物。
為了增加式(I)化合物在藥用組合物中的溶解度和/或穩(wěn)定性，適于應用α-、β-或γ-環(huán)糊精或其衍生物。助溶劑例如醇類也可改進式(I)化合物在藥用組合物中的溶解度和/或穩(wěn)定性。在制備水性組合物時，由于其水溶性增加，明顯地更適于加入目標化合物的鹽。
適當的環(huán)糊精是α-、β-或γ-環(huán)糊精(CDs)或醚及其混合的醚，其中環(huán)糊精無水葡萄糖單元的一或多個羥基被下列取代基取代C1-6烷基，尤其是甲基、乙基或異丙基，例如無規(guī)甲基化的β-CD；羥基C1-6烷基，尤其是羥基乙基、羥基丙基或羥基丁基；羧基C1-6烷基，尤其是羧基甲基、或羧基乙基；C1-6烷基-羰基，尤其是乙?；?；C1-6烷酯基C1-6烷基或羧基C1-6烷氧基C1-6烷基，尤其是羧基甲氧基丙基或羧基乙氧基丙基；C1-6烷基羰基氧基C1-6烷基，尤其是2-乙酰氧基丙基。特別值得注意的是絡合劑和/或加溶劑是β-CD、無規(guī)甲基化的β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羥基乙基-β-CD、2-羥基乙基-γ-CD、2-羥基丙基-γ-CD及(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，且特別是2-羥基丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
術語混合的醚是指環(huán)糊精衍生物，其中至少兩個環(huán)糊精羥基被不同的基團例如羥基丙基及羥基乙基醚化。
配制本發(fā)明化合物結合環(huán)糊精或其衍生物的一種重要方法已描述于EP-A-721,331中，雖然其中描述的制劑含有抗真菌活性成份，它們同樣也適于配制本發(fā)明的化合物，其中描述的制劑特別適于供口服用藥且含抗真菌劑作為活性成份，足量的環(huán)糊精或其衍生物作為加溶劑，水性酸性介質作為整個液體載劑且醇性助溶劑大幅簡化組合物的制備。所述制劑也可通過加入藥學上可接受的甜味劑和/或調味劑而更可口。
增加本發(fā)明化合物在藥用組合物中的溶解度的其他常用方法描述于WO 94/05263、WO 98/42318、EP-A-499,299及WO 97/44014中，全都并于本文供參考。
更確定地說，本發(fā)明化合物可配制成藥用組合物，其中含有效治療量的顆粒，該顆粒是由含(a)式(I)化合物及(b)一或多種藥學上可接受的水溶性聚合物的固體懸浮液組成。
名詞”固體分散體”是指含有至少兩種成份的固體狀態(tài)的系統(異于液體或氣體狀態(tài))，其中一種成份大概平均分散在另一種或多種成份中，當該成份的分散體是使此系統是化學及物理性一致或均勻分布或含熱動力學定義的一個相時，此固態(tài)分散體被稱為“固溶體”，固體溶液優(yōu)選是物理系統，因為其中的成份通常容易被用藥的有機體生物利用。
術語“固態(tài)分散體”也包括比固體溶液較不均勻分布的分散物。這種分散物不是化學或物理均勻分布或含一個以上的相。
有利地，在顆粒中的水溶性聚合物是當溶解于2％水溶液時，在20℃溶液的表觀粘度是1至100mPa.s的聚合物。
較佳的水溶性聚合物是羥基丙基甲基纖維素或HPMC，甲氧基取代程度從約0.8至約2.5且羥基丙基摩爾取代從約0.05至約3.0的HPMC通常可溶于水，甲氧基取代程度是指纖維素分子每個無水葡萄糖單元存在的甲基醚基團的平均數，羥基丙基摩爾取代是指與纖維素分子各無水葡萄糖單元反應的環(huán)氧丙烷的平均摩爾數。
制備上文定義的顆?？上戎苽涓鞒煞莨腆w的分散物，且隨后任任選地粉碎或研磨該分散物，存在多種技術可用于制備固態(tài)分散體，包括熔化-擠壓、噴霧-干燥及溶液-蒸發(fā)，以熔化-擠壓較佳。
還可方便地配制本發(fā)明化合物成為毫微米顆粒的形式，其有足夠量的表面改性劑吸附在其表面可保持有效平均粒子大小低于1000毫微米。相信有用的表面改性劑包括那些物理性吸附在抗逆轉錄病毒藥物的表面但沒有化學性鍵結合至抗逆轉錄病毒藥物。
合適的表面改性劑可優(yōu)選選自已知的有機及無機藥用賦形劑，此賦形劑包括多種聚合物、低分子量寡聚物、天然產物及表面活性劑，較佳的表面改性劑包括非離子性及陰離子性表面活性劑。
配制本發(fā)明化合物的另一個重要方法涉及一種藥用組合物，其中本發(fā)明化合物摻混在親水性聚合物中且施加此混合物在許多小珠粒上作為包衣薄膜，因而得到有良好生物利用度的組合物，它可方便地制備且適于制備醫(yī)藥給藥劑型供口服用藥。
該珠粒包括(a)中間圓形或球形的核心、(b)親水性聚合物及抗逆轉錄病毒藥物的包衣薄膜及(c)密封的包衣薄膜聚合物層。
在球珠中適于作為核心的物質有多種，條件是該物質是藥學上可接受的且有合適的尺寸及硬度，這種物質的實例是聚合物、無機物質、有機物質及糖類及其衍生物。
用藥途徑決定于患者的疾病、輔助醫(yī)療等。
本發(fā)明另一方面涉及一種藥劑盒或容器，其中含有效量可在測試或試驗中用作測定潛在的藥物抑制HIV蛋白酶、HIV生長或兩者的能力的標準物或試劑的式(I)化合物，本發(fā)明的此方面可用于藥物研究計劃。
在產生耐藥性的疾病例如HIV的臨床管理中，本發(fā)明化合物可用于表型耐藥性監(jiān)視試驗法，例如已知的重組試驗法，特別有用的耐藥性監(jiān)視系統是稱為AntivirogramTM的重組試驗法，AntivirogramTM是一種高度自動化、高物料通過量、第二代的重組試驗法，它可測量對本發(fā)明化合物的敏感性，尤其是病毒對本發(fā)明化合物的敏感性(Hertogs K，de Bethune MP，Miller V et al.Antimicrob AgentsChemother，1998；42(2)；269-276，并于本文供參考)。
重要地，本發(fā)明化合物可含化學反應性基團，它可形成共價鍵至局限部位使得該化合物有增加的組織滯留及半衰期，術語“化學反應性基團”在本文中使用時是指可形成共價鍵的化學基團，反應性基團通常于水性環(huán)境中是穩(wěn)定的且通常是羧基、磷?；⒒蚍奖愕孽；?，不論是酯或混合的酐，或酰亞氨酸鹽、或馬來酰亞氨酸鹽，因而可與比如血液成份如白蛋白靶位上的官能團如氨基、羥基或硫基形成共價鍵，本發(fā)明化合物可連結至馬來酰亞胺或其衍生物而形成共軛體。
本發(fā)明化合物或其生理上可耐受的鹽的用藥劑量是由個體病例決定的，且通常是根據個體病例的病情調整以得到最佳的效應。因此其當然決定于用藥頻率及選用的化合物在治療或預防各個病例時的功效與作用持續(xù)時間，以及被治療的人類或動物的性別、年齡、體重、輔助治療及個體反應，以及此醫(yī)療是否是急性或預防性的。通常，式(I)化合物在用藥至體重約75千克的患者時，每日劑量是1毫克至3克，適宜為1毫克至1克，優(yōu)選3毫克至0.5克，更優(yōu)選5毫克至300毫克。此給藥劑量可以以單一劑量的形式或分成數個例如二、三或四個單獨的劑量用藥。
實驗部份實施例1制備化合物3在300毫克5-羥基甲基噻唑及789毫克三乙胺于二氯甲烷的混合物中加入735毫克DSC(N，N′-二琥珀碳酸酯(disuccinimidylcarbonate))，在室溫攪拌6小時后，將有機層用飽和的碳酸氫鹽溶液清洗，通過MgSO4干燥后，將溶劑過濾，然后加入525毫克三乙胺及1.1克中間體a-5[R2，R5及R6是氫且R4＝-CH2-CH(CH3)2]，經攪拌過夜后，在真空將溶劑蒸發(fā)，通過柱層析法純化后得到800毫克化合物3。
實施例2制備化合物5將1克中間體a-5[R2、R5及R6是氫且R4＝-CH2-CH(CH3)2]、78毫克HOBT(羥基苯并三唑)、488毫克EDC及416毫克2-(2，6-二甲基苯氧基)乙酸在120毫升二氯甲烷中的混合物在室溫攪拌過夜，然后將反應混合物用5％HCl、飽和的NaHCO3溶液及鹽水清洗，將有機層分離，干燥并將溶劑蒸發(fā)，將殘留物通過管柱層析法純化后得到1.3克化合物5，收率98％。
實施例3制備化合物7在259毫克中間體a-5[R2、R5、及R6是氫且R4＝-CH2-CH(CH3)2]及60毫克三乙胺于二氯甲烷的混合物中加入163毫克1-[[[[(3R，3aS，6aR)六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基]氧基]羰基]氧基]-2，5-吡咯烷-二酮(描述于WO9967417中)，將此混合物在室溫攪拌12小時，在減壓下將二氯甲烷蒸發(fā)后，在硅膠上純化粗產物，得到340毫克化合物7(96％)。
實施例4制備化合物8及鹽a)在289毫克中間體a-5[R2及R5是氫，R6是CH3且R4＝-CH2-CH(CH3)2]及70毫克三乙胺于二氯甲烷的混合物中加入176毫克1-[[[[(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基]氧基]羰基]氧基]-2，5-吡咯烷-二酮(描述于WO9967417中)，將此混合物在室溫攪拌12小時，在減壓下將二氯甲烷蒸發(fā)后，在硅膠上純化粗產物，得到343毫克化合物8(94％)。
b)將1克化合物8在加熱下溶解在四氫呋喃中，加入在四氫呋喃中的160毫克甲磺酸，經5分鐘后觀察到沉淀，經攪拌30分鐘并冷卻至室溫后將沉淀物過濾，在減壓下干燥，得到889毫克化合物48(77％)。
以類似方法制備鹽酸鹽(化合物49)及富馬酸鹽(化合物50)。
實施例5制備化合物45a)將1.7克4-硝基吡啶-3，5-二甲基吡啶-N-氧化物(根據WO99/10326或EP 0103 553 A1的描述制備)、2.1克乙醇酸乙酯及1.4克碳酸鉀的混合物在60℃溫熱4小時，此粗物質直接通過管柱層析法純化，得到1.8克(80％)3，5-二甲基吡啶-N-氧化物-4-氧基-乙酸乙酯，此化合物在20毫升乙醇/水1/1及1.4克碳酸鉀中攪拌1小時，固體形成并過濾，得到1.5克(95％)2，4-二甲基吡啶-N-氧化物-3-氧基-乙酸(見流程C)。
b)將0.43克中間體a-5[R2，R5及R6是氫且R4＝-CH2-CH(CH3)2]、50毫克HOBT(羥基苯并三唑)、197毫克EDC及197毫克3.5-二甲基-吡啶-N-氧化物-4-氧基-乙酸在10毫升N，N-二甲基甲酰胺的混合物在室溫攪拌過夜，蒸發(fā)溶劑，然后用5％HCl、飽和的NaHCO3溶液及鹽水清洗，將有機層分離，干燥并蒸發(fā)，將殘留物通過管柱層析法純化后得到300毫克化合物45(50％)。
實施例6制備化合物46將250毫克化合物45、250毫克氫氧化鈀及1克甲酸銨在10毫升甲醇的混合物在回流下攪拌過夜，將此粗產物在decalite過濾，蒸發(fā)濾液并通過管柱層析法純化后得到72毫克(28％)化合物46。
實施例7 將2.5克2-氨基苯酚(7-1)及20毫升乙酸乙酯的混合物加熱至45℃，在混合物中加入3克溴化氰，將混合物在45-50℃攪拌12小時，冷卻至室溫后，加入在15毫升水中的1.5克氫氧化鈉，將有機層分離并用鹽水清洗至中性pH，加入甲苯(5毫升)并將溶劑去除，得到2.71克(88％)2-氨基苯并噁唑(7-2)。
將7.5毫升氯磺酸在室溫及惰性氣氛(氮氣)下攪拌，少量多次加入5克2-氨基苯并噁唑(7-2)，添加7-2期間使溫度保持在30-60℃，將混合物在80℃加熱2小時，使溫度保持在65℃的同時逐滴加入5.3克亞硫酰氯，將混合物攪拌2小時，冷卻至0℃后加入10毫升乙酸乙酯及10毫升碳酸鈉溶液(1當量)，將有機層從水層分離并將后者用乙酸乙酯萃取，將合并的有機層通過氯化鈣干燥，得到7.8克(90％)2-氨基-6-氯磺酰基苯并噁唑(7-3)。
實施例8 將1克甲醇鈉及10毫升甲苯混合物在0℃及氮氣氛下攪拌，保持溫度在5-10℃的同時逐滴加入1.9克氯乙酸甲酯(8-1)及1.1克甲酸甲酯的混合物，將混合物在0℃攪拌2小時，用水清洗后，將有機層干燥并在減壓下蒸發(fā)，得到2-氯-3-氧代-丙酸甲酯(8-2)。
將2.4克2-氯-3-氧代-丙酸甲酯(8-2)、20毫升水及1.75克硫脲的混合物回流2小時，使混合物冷卻至室溫，加入0.25克樺炭(norit)并過濾，在濾液中加入2.5當量氫氧化鈉直到中性pH，過濾后得到1.23克(44％)的2-氨基-噻唑-5-羧酸甲酯(8-3)。
將2.15克亞硝酸異戊酯及10毫升二噁烷的混合物在80℃及氮氣氛下攪拌。逐滴加入1.23克2-氨基噻唑-5-羧酸甲酯(8-3)在20毫升二噁烷的溶液，將混合物回流2小時，冷卻至室溫后，加入30毫升乙酸乙酯，將混合物用鹽水清洗并干燥，在減壓下將溶劑蒸發(fā)，將粗產物在硅膠上過濾，得到0.54克(48％)的噻唑-5-羧酸甲酯(8-4)。
將0.54克噻唑-5-羧酸甲酯(8-4)及10毫升四氫呋喃(THF)的混合物在0℃及氮氣氛下攪拌，逐滴加入0.16克氫化鋁鋰及5毫升乙醚的混合物，在0℃經1小時后，加入水及20％氫氧化鈉并攪拌30分鐘，將混合物通過decalite過濾并通過與甲苯共沸蒸餾將溶劑去除，得到0.3克(69％)的噻唑-5-基甲醇(8-5)。
實施例9 將1.15克噻唑-5-基-甲醇(9-1)及1.2克三乙胺(TEA)在25毫升二氯甲烷(DCM)的混合物在室溫及氮氣氛下攪拌，然后加入2.56克N，N’-二琥珀碳酸酯并將所得的混合物攪拌10-15分鐘，將溶液再攪拌2小時，所得的中間體(9-2)直接用在下一個與胺(9-3)的反應，也可使用其鹽替代胺。
將2克三乙胺及5克胺(9-3)添加至40毫升二氯甲烷中并將所得的混合物在室溫攪拌，隨后逐滴加入一份含9-2的溶液，將反應混合物在室溫攪拌2小時，將反應混合物用水清洗后干燥，得到化合物(9-4)。
類似于任何一個上述實施例，制備下列化合物。
表1根據上述方法制備本發(fā)明化合物(化合物編號(Co.No))，如果沒有指明立體化學，此化合物是以外消旋混合物存在。



①三氟乙酸鹽②甲磺酸鹽③氯水合物鹽④富馬酸鹽
①三氟乙酸鹽抗病毒分析在細胞試驗中檢測本發(fā)明化合物的抗病毒活性，此試驗證明這些化合物對于野生型實驗室HIV株(HIV-1株LAI)具有強力的抗HIV活性，此細胞試驗根據下列步驟進行。
細胞試驗的實驗方法將HIV-或模擬-感染的MT4細胞在不同濃度抑制劑存在下培養(yǎng)5天，在培養(yǎng)期結束后，在無任何抑制劑存在的對照組培養(yǎng)液中，全部感染HIV的細胞都被復制的病毒殺死，通過測量MTT的濃度測量細胞存活率，黃色水溶性四唑鎓染料只有在活細胞的線粒體中轉化成紫色非水溶性甲，當所得的甲晶體用異丙醇溶解后，在540毫微米監(jiān)測溶液的吸收，完成5天培養(yǎng)后在培養(yǎng)液中殘留的活細胞數目直接對應于吸收值，對感染病毒的細胞監(jiān)測化合物的抑制活性并以EC50及EC90表示。這些值分別代表需要從病毒的細胞致病效應保護50％及90％細胞所需的化合物量，在模擬感染的細胞中測量化合物的毒性并以CC50表示，它代表需要抑制50％細胞生長所需的化合物濃度，選擇性指數(SI)(CC50/EC50比率)是表示抑制劑抗HIV活性的選擇性，以例如pEC50或pCC50值報導的結果，是分別以結果的負對數表示EC50或CC50表示的結果。
測試化合物的SI范圍是從超過10至超過10000。
抗病毒譜因為耐藥性HIV株出現增多，測試本發(fā)明化合物對抗隱藏數種突變的臨床分離的HIV株(表2及3)的效應。這些突變與對蛋白酶抑制劑的抵抗相關且導致病毒對目前市售藥物例如沙奎那韋、利托那韋、奈非那韋、茚地那韋及氨普奈韋顯現不同程度的表型交叉耐藥性。
表2.所用的HIV株(A至F)的蛋白酶基因中的突變表
結果測定定義為FR＝EC50(突變株)/EC50(HIV-1株LAI)的折疊耐藥性(FR)，作為本發(fā)明化合物的廣譜活性測定。表3顯示抗病毒測試在折疊耐藥性項下的結果，從該表中可以看出，本發(fā)明化合物可以有效地抑制廣泛范圍的突變株A欄對突變A的FR值，B欄對突變B的FR值，C欄對突變C的FR值，D欄對突變D的FR值，E欄對突變E的FR值，F欄對突變F的FR值。毒性(Tox)是以根據用模擬轉染的細胞測試的PCC50值表示，WT欄顯示對抗野生型HIV-LAI株的pEC50值。
表3.對抗A至F毒株的毒性測試與耐藥性測試的結果(以FR表示)，ND表示沒有測定。
腸吸收的Caco-2通透性試驗根據Augustijns et al.(Augustijns et al.(1998)，In t.J.of Pharm，166，45-54)描述的Caco-2測試法評估不同化合物的通透性，其中將細胞轉種數介于32及45的Caco-2細胞在24孔細胞培養(yǎng)板中生長21至25天。通過測量經表皮的電阻(TEER)檢查細胞單層的完整性，在pH7.4及100微摩爾供體化合物濃度下進行此測試，在受體側依序取出樣本以計算聚集量及表觀通透性。
在不同pH值的水溶性在熱動力學情形下在經刺激的胃腸溶液中的平衡溶解度是化合物在胃及不同部位腸內溶解特性的良好測量指標。經刺激的胃液(SGF)(沒有胃蛋白酶)設定在pH1.5，經刺激的腸液(SIF)(沒有膽汁鹽)設定在pH5、pH6.5、pH7及pH7.5，實驗方法是使用96孔平底微培養(yǎng)板，其中在各孔內加入1毫克化合物(在甲醇中的儲備溶液)并蒸干，將化合物再度溶解在SGF及SIF中，并在37℃于水平搖動裝置上培養(yǎng)過夜，過濾后，用UV光譜儀測量化合物濃度。
在大鼠及狗中的口服利用率.
主要在雄性及雌性大鼠且次要在雄性及雌性狗的一套標準動力實驗中評估一系列選擇的化合物的口服利用率。將化合物在DMSO、PEG400或在水中的環(huán)糊精40％(CD40％)中配制成20毫克/毫升溶液或懸浮液，對于在大鼠中的大部分實驗，形成三個給藥組1/使用DMSO制劑在20毫克/千克的單一腹膜內劑量；2/使用PEG400制劑在20毫克/千克的單一口服劑量及3/使用環(huán)糊精制劑在20毫克/千克的單一口服劑量，在狗中只使用口服途徑用藥，給藥后在規(guī)則時間間隔下取血樣并使用LC-MS生物分析法測定血清藥物濃度。
促升全身生物利用度使用描述的化合物(蛋白酶抑制劑)，已知通過減少在肝臟內的首過(first-pass)代謝作用及從血漿的代謝清除，抑制代謝分解歷程可明顯增加全身性生物利用度，此‘促升’原理可臨床應用至藥物的藥理作用，此原理也可通過同時給予抑制Cyt-p450代謝酶的化合物而同時在大鼠及狗中探討。已知的阻斷劑是例如利托那韋及酮康唑(ketoconazole)。在大鼠及狗中以5毫克/千克的單一口服劑量瑞多納(RTV)給藥，添加本發(fā)明化合物可導致全身性生物利用度明顯增加(通過AUC的增加來反映)。
蛋白結合分析人類血清蛋白例如白蛋白(HSA)或α-1酸糖蛋白(AAG)已知可結合許多藥物，這可影響這些化合物的效應。化合物的抗HIV活性是在人血清存在下測量的，因此評估蛋白酶抑制劑與這些蛋白結合的效應，在0.001-0.01 CCID50的感染復數(MOI)(每個細胞50％細胞培養(yǎng)物感染劑量，CCID50)使MT4細胞感染HIV-1 LAI。培養(yǎng)1小時后，在10％FCS(胎牛血清)、10％FCS+1毫克/毫升AAG(α1-酸糖蛋白)、10％FCS+45毫克/毫升HSA(人類血清白蛋白)或50％人類血清(HS)的存在下，將細胞清洗并放入含序列稀釋的化合物的96孔培養(yǎng)板中，培養(yǎng)5或6天后，通過測定細胞存活率或定量HIV復制水平而計算EC50(在細胞基質試驗中的50％有效濃度)，使用上述方法測量細胞存活率，在10％FCS或10％FCS+1毫克/毫升AAG的存在下，向含序列稀釋的化合物的96孔培養(yǎng)板中加入HIV(野生型或耐藥性毒株)及MT4細胞使最終濃度分別是200-250 CCID50/孔及30,000細胞/孔，培養(yǎng)5天后(37℃，5％CO2)，通過四唑鎓比色性MTT(3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基四唑鎓溴化物)方法(Pauwels et al.J Virol.Methods1988，20，309321)測定細胞的存活率。
化合物3的制劑將化合物3溶解在有機溶劑例如乙醇、甲醇或二氯甲烷中，優(yōu)選是乙醇與二氯甲烷的混合物。將通常是5mPa.s的聚合物例如聚乙烯基吡咯酮與乙酸乙烯酯的共聚物(PVP-VA)或羥基丙基甲基纖維素(HPMC)溶解在有機溶劑例如乙醇、甲醇或二氯甲烷中。適于將聚合物溶解在乙醇中，將聚合物及化合物溶液混合且隨后噴霧干燥?；衔?聚合物的比率是選擇從1/1至1/6，中間體范圍是1/1.5及1/3，合適的比例是1/6。將噴霧干燥的粉末固態(tài)分散物隨后填入膠囊內供用藥使用，填入每個膠囊內的藥物范圍是介于50至100毫克之間，由使用的膠囊大小決定。
薄膜包衣片劑制備片劑核心將100克活性成份、570克乳糖及200克淀粉充分混合且隨后用5克十二烷基硫酸鈉及10克聚乙烯基吡咯酮在約200毫升水中的溶液濕潤。將濕的粉末混合物過篩、干燥并再度過篩，然后加入100克微晶狀纖維素及15克氫化植物油，全部混合均勻后將其壓制成片劑，得到10,000個片劑，各含10毫克活性成份。
包衣在10克甲基纖維素的75毫升變性乙醇的溶液中加入5克乙基纖維素在150毫升二氯甲烷中的溶液，然后加入75毫升二氯甲烷及2.5毫升1，2，3-丙三醇。將10克聚乙二醇熔化并溶解在75毫升二氯甲烷中，將后者溶液添加至前者后加入2.5克十八烷酸鎂、5克聚乙烯基吡咯酮及30毫升濃縮色素懸浮液并將整個均勻化，在涂膜裝置中用如此所得的混合物包覆片劑核心。
權利要求
1.一種具有下式的化合物 其N-氧化物、鹽、立體異構形式、外消旋混合物、前藥、酯及代謝物，其中R1及R8各自獨立地是氫、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-6烷基、芳基、Het1、Het1C1-6烷基、Het2、Het2C1-6烷基；R1也可以是下式的基團 其中R9、R10a及R10b各自獨立地是氫、C1-4烷酯基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C3-7環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-4烷基，它任選被芳基、Het1、Het2、C3-7環(huán)烷基、C1-4烷酯基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、C1-4烷基S(O)t、羥基、氰基、鹵素或任選被一-或二取代的氨基取代，其中所述取代基各自獨立地選自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基及Het2C1-4烷基；其中R9、R10a及其連接的碳原子也可形成C3-7環(huán)烷基；當L是-O-C1-6烷二基-C(＝O)-或-NR8-C1-6烷二基-C(＝O)-時，則R9也可為氧代基；R11a是氫、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、芳基、任選被一-或二取代的氨基羰基、任選被一-或二取代的氨基C1-4烷基羰氧基、C1-4烷酯基、芳酯基、Het1氧基羰基、Het2氧基羰基、芳酯基C1-4烷基、芳基C1-4烷酯基、C1-4烷基羰基、C3-7環(huán)烷基羰基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷酯基、C3-7環(huán)烷基羰氧基、羧基C1-4烷基羰氧基、C1-4烷基羰氧基、芳基C1-4烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳酯基氧基、Het1羰基、Het1羰氧基、Het1C1-4烷酯基、Het2羰氧基、Het2C1-4烷基羰氧基、Het2C1-4烷酯基氧基或任選被芳基、芳氧基、Het2或羥基取代的C1-4烷基；其中在氨基上的取代基各自獨立地選自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基及Het2C1-4烷基；R11b是氫、C3-7環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、Het1、Het2或C1-4烷基，其任選被鹵素、羥基、C1-4烷基S(＝O)t、芳基、C3-7環(huán)烷基、Het1、Het2、任選被一-或二取代的氨基取代，其中所述取代基各自獨立地選自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基及Het2C1-4烷基；其中R11b可通過磺酰基連接至分子的其他部分；t各自獨立地是0、1或2；R2是氫或C1-6烷基；L是-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-NR8-C(＝O)-、-O-C1-6烷二基-C(＝O)-、-NR8-C1-6烷二基-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-O-S(＝O)2-、-NR8-S(＝O)2-，其中C(＝O)基團或S(＝O)2基團連接至NR2部分；其中C1-6烷二基部分任選被選自羥基、芳基、Het1及Het2的取代基取代；R3是C1-6烷基、芳基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基或芳基C1-4烷基；R4是氫、C1-4烷酯基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C3-7環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷基，其任選被一或多個各自獨立地選自芳基、Het1、Het2、C3-7環(huán)烷基、C1-4烷酯基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基磺?；?、C1-4烷基S(＝O)t，羥基、氰基、鹵素及任選被一-或二取代的氨基的取代基取代，其中所述取代基各自獨立地選自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基及Het2C1-4烷基；R5是氫或C1-6烷基；R6是氫或C1-6烷基。
2.根據權利要求1的化合物，其中R9、R10a及R10b各自獨立地是氫、C1-4烷酯基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C3-7環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-4烷基，其任選被芳基、Het1、Het2、C3-7環(huán)烷基、C1-4烷酯基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基磺?；?、C1-4烷基S(O)t、羥基、氰基、鹵素或任選被一-或二取代的氨基取代，其中所述取代基選自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基及Het2C1-4烷基；其中R9、R10a及其連接的碳原子也可形成C3-7環(huán)烷基；R11b是氫、C3-7環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、Het1、Het2或C1-4烷基，其任選被鹵素、羥基、C1-4烷基S(＝O)t、芳基、C3-7環(huán)烷基、Het1、Het2、任選被一-或二取代的氨基取代，其中所述取代基選自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基及Het2C1-4烷基；其中R11b可通過磺?；B接至分子的其他部分；t是0、1或2；L是-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-NR8-C(＝O)-、-O-C1-6烷二基-C(＝O)-、-NR8-C1-6烷二基-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-O-S(＝O)2-、-NR8-S(＝O)2-，其中C(＝O)基團或S(＝O)2基團連接至NR2部分；R4是氫、C1-4烷酯基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C3-7環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷基，其任選被一或多個個選自芳基、Het1、Het2、C3-7環(huán)烷基、C1-4烷酯基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基磺?；?、C1-4烷基S(＝O)t，羥基、氰基、鹵素及任選被一-或二取代的氨基的取代基取代，其中所述取代基選自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基及Het2C1-4烷基。
3.根據權利要求1或2中任一項的化合物，其中R1是氫、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-6烷基、芳基、Het2、Het2C1-6烷基。
4.根據權利要求1至3中任一項的化合物，其中R1-L是Het1-O-C(＝O)-。
5.根據權利要求1至3中任一項的化合物，其中R1-L是Het2-C1-6烷二基-O-C(＝O)-、芳基-O-C1-6烷二基-C(＝O)-或芳基-C(＝O)-
6.根據權利要求1至3中任一項的化合物，其中R1是Het2或Het2C1-6烷基；其中所述Het2含至少一個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子；且L是-C(＝O)-、-O-C(＝O)-或-O-C1-6烷基-C(＝O)-。
7.根據權利要求1至3中任一項的化合物，其中R1是Het2或Het2C1-6烷基；其中所述Het2含至少兩個各自獨立地選自氮、氧及硫的雜原子；且L是-C(＝O)-、-O-C(＝O)-或-O-C1-6烷基-C(＝O)-。
8.根據權利要求1至3中任一項的化合物，其中R1是2-噻唑基甲基-；且L是-O-C(＝O)-。
9.根據權利要求1至3中任一項的化合物，其中R1是Het1或Het1C1-6烷基，其中所述Het1含至少一個獨立地選自氮、氧及硫的雜原子；且L是-C(＝O)-、-O-C(＝O)-或-O-C1-6烷基-C(＝O)-。
10.根據權利要求1至2中任一項的化合物，它在對抗選自10、71及84位置的HIV蛋白酶含至少一個突變的HIV株與野生型序列比較時，根據本文描述的方法測定的折疊耐藥性范圍是0.01至100。
11.為前藥形式的根據權利要求1至10中任一項的化合物。
12.為藥學上可耐受的鹽形式的根據權利要求1至10中任一項的化合物。
13.一種藥用組合物，它含有有效量的至少一種根據權利要求1至12中任一項的化合物，及藥學上可耐受的賦形劑。
14.一種藥用組合物，它含有有效量的至少一種根據權利要求1至12中任一項的化合物，及所述化合物的代謝作用的調節(jié)劑。
15.根據權利要求1至12中任一項的化合物，它用作藥物。
16.一種在感染所述逆轉錄病毒的哺乳動物中抑制逆轉錄病毒蛋白酶的方法，它包括將蛋白酶抑制量的根據權利要求1至12中任一項的化合物給予對此有需要的所述哺乳動物。
17.一種在哺乳動物中治療或對抗與逆轉錄病毒感染相關的感染或疾病的方法，它包括將有效量的至少一種根據權利要求1至12中任一項的化合物給予所述哺乳動物。
18.一種在哺乳動物中治療或對抗與逆轉錄病毒感染相關的感染或疾病的方法，它包括給予有效量的至少一種根據權利要求1至12中任一項的第一種化合物的用藥，還包括將至少一種可調節(jié)所述第一種化合物的代謝作用的第二種化合物給予所述哺乳動物，其中所述第二種化合物可與所述第一種化合物同時、分開或依序給予。
19.一種在哺乳動物中治療或對抗與逆轉錄病毒感染相關的感染或疾病的方法，它包括將根據權利要求14的組合物給予所述哺乳動物。
20.根據權利要求16至19中任一項的方法，其中所述哺乳動物是人類。
21.一種抑制逆轉錄病毒復制的方法，它包括使逆轉錄病毒與有效量的至少一種根據權利要求1至12中任一項的化合物接觸。
22.根據權利要求20至21中任一項的方法，其中逆轉錄病毒是人類免疫缺陷病毒(HIV)。
23.根據權利要求22項的方法，其中HIV病毒是對多種藥物有耐藥性的毒株。
24.根據權利要求1至12中任一項化合物在制備用于在哺乳動物中治療或對抗與逆轉錄病毒感染相關的感染或疾病的藥物中的用途。
25.根據權利要求1至12中任一項化合物在制備用于在感染所述逆轉錄病毒的哺乳動物中抑制逆轉錄病毒的蛋白酶的藥物中的用途。
26.根據權利要求1至12中任一項化合物在制備用于抑制逆轉錄病毒復制的藥物中的用途。
27.根據權利要求24至26中任一項化合物的用途，其中逆轉錄病毒是人類免疫缺陷病毒(HIV)。
28.根據權利要求24至27中任一項化合物的用途，其中逆轉錄病毒是對多種藥物有耐藥性的毒株。
29.根據權利要求1或2項的化合物，它選自化合物編號1至8、10、12、13、18至21、23、24、34至37、39、42至50、53、56、58、59及61。
30.一種由固態(tài)分散體組成的藥用組合物，它包含(a)根據權利要求1至12中任一項的化合物，(b)一或多種藥學上可接受的水溶性聚合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及下式(I)化合物其N－氧化物、鹽、立體異構形式、外消旋混合物、前藥、酯及代謝物，其中R
文檔編號A61K31/423GK1507446SQ02809741
公開日2004年6月23日 申請日期2002年5月10日 優(yōu)先權日2001年5月11日
發(fā)明者D·L·N·G·蘇爾勒勞克斯, D L N G 蘇爾勒勞克斯, H 文德維勒, S·M·H·文德維勒, W·G·弗許倫, 弗許倫, M·P·T·M·M·G·德貝圖內, T M M G 德貝圖內, H·A·德科克, 德科克, A·塔里 申請人:泰博特克藥品有限公司