專利名稱：：一種改進(jìn)的恩替卡韋口腔崩解片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種服用方便的藥品及其制備方法，特別涉及的是用于治療各種肝炎的恩替卡韋口腔崩解片的制備方法及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：慢性乙肝是一種由乙肝病毒HBV引起的嚴(yán)重疾病，也是世界上高發(fā)病率和高死亡率的疾病之一。該病毒能導(dǎo)致終身感染、肝纖維化或硬化、肝癌、肝功能衰竭和死亡。據(jù)美國疾病控制和預(yù)防中心估計(jì)，美國約有125萬人被感染HBV病毒，每年有5000人以上死于乙肝和與HBV感染相關(guān)的疾病，另外每年還新增10萬病例；歐洲每年約有100萬～200萬人感染HBV，其中約有9萬人是被持續(xù)性感染，約有2.2萬人最終死于肝硬化或原發(fā)性肝癌；全世界約有3.5億乙肝病毒攜帶者，主要分布于亞洲、非洲和拉丁美洲地區(qū)，每年約有100萬～200萬人死于乙肝或由慢性乙肝引起的原發(fā)性肝癌，居疾病死亡原因的第9位；10％～30％的慢性乙肝患者經(jīng)10～30年可發(fā)展為肝硬化，約1％～5％的患者經(jīng)20～40年會發(fā)展為肝癌；HBsAg陽性的母親可以通過垂直傳播，使嬰兒感染HBV，其中90％以上成為慢性HBsAg陽性攜帶者，從而嚴(yán)重影響下一代的健康。因此，有效治療慢性乙肝、降低HBV感染率是全球醫(yī)藥界的當(dāng)務(wù)之急?？笻BV是治療慢性乙肝的主要手段，即阻斷或持久抑制乙肝病毒HBV在體內(nèi)的復(fù)制，從而減輕或終止肝臟炎癥、壞死和纖維化病變，阻止病變向肝功能失代償、肝硬化、肝功能衰竭和肝癌發(fā)展。常用的治療慢性乙肝的有效藥物有α-干擾素注射液、口服抗病毒藥物拉米夫定和阿地福韋以及其它抗病毒藥物如苦參素等。恩替卡韋(entecavir)為環(huán)氧羥碳脫氧鳥苷，是一種能有效抑制乙肝病毒復(fù)制的脫氧鳥核苷類似物，具有較強(qiáng)的抗HBV作用。恩替卡韋的化學(xué)名稱為2-氨基-1，9-二氫-9-[(1S，3R，4S)-4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊烷]-6H-嘌呤-6-酮，一水合物.分子式為C12H15N5O3.H2O，分子量295.3.結(jié)構(gòu)式如下恩替卡韋作為抑制HBV復(fù)制的核苷類似物，其適應(yīng)證為HBVDNA陽性及HBeAg陽性或陰性的成年慢性乙肝活動期患者和對拉米夫定治療無效的患者。推薦劑量為首次治療的乙肝患者(未接受過核苷類似物治療的患者)每日1片，每片0.5mg；拉米夫定治療耐藥的患者(拉米夫定治療失效患者)為每日1片，每片1.0mg?；颊邔Χ魈婵f兩種治療劑量的耐受性均良好。應(yīng)用恩替卡韋治療引起的病毒突變只發(fā)生在感染拉米夫定耐藥突變病毒株的患者，且變異率低(5.8％)。藥動學(xué)評價(jià)實(shí)驗(yàn)表明，該藥口服吸收良好，血漿濃度峰值和AUC值均呈劑量依賴性增加。血藥濃度呈雙指數(shù)下降，平均t1/2為55h，所服藥物50％以上以原型藥物形式從尿液消除。腎小管分泌是消除的主要途徑，腎清除率在300～600ml/min的范圍內(nèi)。恩替卡韋在健康成人與中、重度肝損害患者之間的藥動學(xué)指標(biāo)相似。中、重度肝臟損害患者應(yīng)用恩替卡韋時(shí)無需調(diào)整劑量。口腔崩解片為一種新的藥物制劑形式，英文名為“Orallydisintegratingtables”。美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)該劑型上市，理由是方便部分人群用藥，如老人、兒童、吞咽困難或特殊環(huán)境下的病人用藥?？谇槐澜馄x系一種在口腔內(nèi)不需水即能崩解或溶解的片劑。技術(shù)要求①應(yīng)在口腔內(nèi)迅速崩解、無沙礫感、口感良好、容易吞咽，對口腔粘膜無刺激性。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中性狀項(xiàng)下應(yīng)規(guī)定在口腔內(nèi)迅速崩解、無沙礫感、口感良好；②建立合適的崩解時(shí)限測定方法和限度，并定入標(biāo)準(zhǔn)；③對難溶藥物，應(yīng)建立合適的溶出度測定方法和限度；④其它應(yīng)符合片劑項(xiàng)下通則要求。口腔崩解片的特點(diǎn)①吸收快、生物利用度高；②服用方法不需用水③腸道殘留少，副作用少；④避免肝腸的首過效應(yīng)。雖然已有專利(CN1317309)報(bào)道將恩替卡韋制備成口腔速熔片，但是該專利中僅通過大量崩解劑的加入和制粒壓片的方法進(jìn)行口腔速熔片的制備，方法單一。本發(fā)明通過處方中同時(shí)加入適量的泡騰劑和崩解劑，相對較少量的崩解劑就能得到滿意效果；加入適量的掩味劑或矯味劑，能掩蓋或調(diào)整口味；本發(fā)明還提供了關(guān)于恩替卡韋口腔崩解片的制備方法，如冷凍干燥法、粉木直接壓片等方法，都是原專利所未涉及的。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種崩解快、吸收迅速，能有效提高恩替卡韋的生物利用度和血藥濃度，同時(shí)改善恩替卡味特殊臭味、服用方便、副作用少的恩替卡韋口腔崩解片及其制備方法。本發(fā)明恩替卡韋口腔崩解片除了主藥外，還含有輔料，以重量百分比計(jì)，為0.001-20％恩替卡韋，80-99.999％的輔料。輔料為適合制成口腔崩解片的任何一種可利用的輔料，它們可以包括填充劑、崩解劑、泡騰劑、矯味劑或掩味劑、粘合劑、潤滑劑等。每個(gè)口服制劑單位中，含有恩替卡韋0.001-25mg，優(yōu)選劑量為0.01-10mg，更優(yōu)選的劑量為0.05-5mg。由于口腔崩解片要求在口腔內(nèi)迅速崩解、口感良好、對口腔粘膜無刺激性。因此對輔料種類及其性能的選擇是制備口腔崩解片的關(guān)鍵。本發(fā)明經(jīng)過選擇，找到了適合恩替卡韋口腔崩解片的藥用輔料，其中填充劑選擇用來增加口腔崩解片的重量和體積，以便于制劑的成型和分劑量，本發(fā)明中填充劑優(yōu)選的選自乳糖、微晶纖維素、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物。崩解劑的種類和用量的選擇對于本制劑能否在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完全崩解至關(guān)重要。本發(fā)明崩解劑選擇包括低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、玉米淀粉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基淀粉鈉中之一或其中幾種的混合物。在口腔崩解片中可以加入適量泡騰劑，有助于片劑的崩解，并且適量的酸還可以調(diào)節(jié)口味。本發(fā)明選擇的泡騰劑中酸源選自枸櫞酸、酒石酸、四已酸、賴氨酸、精氨酸中的一種或幾種的混合物，或堿源選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀等其中的一種或幾種的混合物。當(dāng)主藥在制劑中的重量百分比較高時(shí)，由于可能出現(xiàn)苦味，因此可以選擇加入適量的掩味劑以便于患者接受和服用，本發(fā)明的掩味劑包括丙烯酸樹脂共聚物、硅酸鋁鎂、明膠、瓜兒膠、阿拉伯膠、黃原膠、石蠟、巴西棕櫚蠟中的一種或幾種的混合物。本發(fā)明使用的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、薄荷腦、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物。粘合劑和潤滑劑的加入是為了便于制劑的制備和成型。粘合劑選自糖漿、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉溶液、聚維酮溶液中的一種或幾種的混合物。潤滑劑選自微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉中的一種或幾種的混合物。本發(fā)明的口腔崩解片可以通過冷凍干燥法或粉末直接壓片法或制粒壓片法制備。采用冷凍干燥法制備口腔崩解片，輔料可以選取填充劑、崩解劑、矯味劑和掩味劑(如果必要的話)，可以將恩替卡韋與各種輔料混合，加適量水稀釋，混合均勻后，置于適宜的片形模具中，冷凍干燥，至物料凍干成形即可。采用粉術(shù)直接壓片法制備口腔崩解片，輔料可以選取填充劑、崩解劑、泡騰劑、潤滑劑、矯味劑和掩味劑(如果必要的話)，將恩替卡韋與各種輔料混合均勻后，粉末直接壓片即可。采用制粒壓片法制備口腔崩解片，輔料可以選取填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、矯味劑和掩味劑(如果必要的話)將恩替卡韋與部分輔料混合均勻，加入粘合劑制軟材，制粒，干燥、整粒，加入余量的崩解劑和潤滑劑，混合均勻后，壓片即可。采用制粒壓片法制備口腔崩解片，輔料可以選取填充劑、崩解劑、泡騰劑、粘合劑、潤滑劑、矯味劑和掩味劑(如果必要的話)，主要方法步驟是可將泡騰劑中的酸源與堿源分開制粒，或?qū)⑺嵩磁c堿源混合，采用含無水乙醇粘合劑制粒，干燥、整粒，加入余量的崩解劑和潤滑劑，混合均勻后，壓片即可。本發(fā)明的口腔崩解片，其基本處方組成如下，可以根據(jù)實(shí)際需要進(jìn)行調(diào)節(jié)和刪減。具體實(shí)施方式通過以下實(shí)例來對本發(fā)明的恩替卡韋口腔崩解片做進(jìn)一步具體說明，但并不僅限于以下實(shí)例。實(shí)施例1處方恩替卡韋0.5g交聯(lián)聚維酮60g微晶纖維素40g乳糖15g蔗糖15g糖精鈉0.5gEudrgitL30D7.5g桔子香精0.5g共制成1000片制備方法將恩替卡韋加入EudrgitL30D混懸液中，加入適量水，攪拌均勻后，加入交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素、乳糖、蔗糖、糖精鈉、桔子香精，邊加邊攪拌，成混懸液后，灌注與適宜的模具中，冷凍干燥，壓封，包裝。實(shí)施例2處方恩替卡韋0.1g甘露醇20g預(yù)膠化淀粉20g瓜耳膠8g阿拉伯膠12g木糖醇30g微晶纖維素15g檸檬香精1g共制成1000片制備方法將恩替卡韋加入瓜耳膠與阿拉伯膠混合液中，攪拌均勻后，加入甘露醇、預(yù)膠化淀粉、木糖醇、微晶纖維素、檸檬香精，邊加邊攪拌，成混懸液后，灌注與適宜的模具中，冷凍干燥，壓封，包裝。實(shí)施例3處方恩替卡韋0.25g明膠25g木糖醇20g微晶纖維素40g阿斯巴甜2.5g交聯(lián)羧甲基淀粉鈉8.0g水蜜桃香精0.5g共制成1000片制備方法將恩替卡韋加入明膠液中，攪拌均勻后，加入木糖醇、微晶纖維素、阿斯巴甜、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、水蜜桃香精，邊加邊攪拌，成混懸液后，灌注與適宜的模具中，冷凍干燥，壓封，包裝。實(shí)施例5處方恩替卡韋0.25g硅酸鋁鎂12gL-HPC36g乳糖13.5g甘露醇48g蛋白糖1.5g菠蘿香精1.5g硬脂酸鎂2.5g共制成1000片制備方法將均過80目篩的恩替卡韋、L-HPC、甘露醇、硅酸鋁鎂混合均勻，另取蛋白糖、菠蘿香精與以上混合物采用等量遞加法進(jìn)行混合，加入硬脂酸鎂混合均勻，粉末直接壓片，即可。實(shí)施例6處方恩替卡韋1g甘露醇70g微晶纖維素60g乳糖22.5g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮16g碳酸氫鈉12g枸櫞酸15g滑石粉2g阿司帕坦3g共制成1000片制備方法將均過80目篩的恩替卡韋、微晶纖維素、甘露醇、乳糖、碳酸氫鈉、枸櫞酸混合均勻，另取交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、阿司帕坦與以上混合物采用等量遞加法進(jìn)行混合，加入滑石粉混合均勻，粉末直接壓片，即可。實(shí)施例7處方恩替卡韋0.1gCMS-Ca9gL-HPC8g甘露醇66g微晶纖維素45g阿斯巴甜3.5g檸檬香精1.5g滑石粉2.5g淀粉漿適量(約7.5g)制備方法將均過80目篩的恩替卡韋、甘露醇、阿斯巴甜、檸檬香精、PC、部分微晶纖維素，用淀粉漿制軟材，制粒，干燥、整粒，加入余量的微晶纖維素、CMS-Na、滑石粉，混合均勻，壓片，即可。實(shí)施例8處方恩替卡韋1g微晶纖維素50g木糖醇90g蔗糖50g淀粉70.5g甜菊苷4.5g交聯(lián)羧甲基淀粉鈉10.5g桔子香精3.0g交聯(lián)聚維酮(50％乙醇溶液)6.0g硬脂酸鎂4.5g共制成1000片制備方法將均過80目篩的恩替卡韋、木糖醇、蔗糖、淀粉、阿斯巴甜、桔子香精、部分微晶纖維素混合均勻，用交聯(lián)聚維酮醇液制軟材，制粒，干燥、整粒，加入余量的微晶纖維素、CMS-Na、硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，即可。實(shí)施例9處方恩替卡韋1.0木糖醇80g微晶纖維素40g蔗糖42g檸檬酸8g碳酸氫鈉10g薄荷香精3gPVP-K30(無水乙醇)8gCMS-Na4g滑石粉2.5g共制成1000片制備方法將均過80目篩的恩替卡韋、蔗糖、微晶纖維素、檸檬酸、碳酸氫鈉混合均勻，用PVP-K30無水乙醇液制軟材，制粒，干燥、整粒，加入CMS-Na、滑石粉，混合均勻，壓片，即可。實(shí)施例10處方恩替卡韋0.5g甘露醇50g微晶纖維素62g低-取代羥丙基纖維素4.5g碳酸鈉6.0g碳酸氫鈉1g酒石酸8.5g阿司帕坦3g硬脂酸鎂2.5g微粉硅膠2.0g共制成1000片制備方法將均過80目篩的恩替卡韋、微晶纖維素、碳酸氫鈉、碳酸鈉混合均勻，用L-HPC50％乙醇液制軟材，制粒，干燥、整粒；另取甘露醇，加入酒石酸，混合均勻，用L-HPC50％乙醇液制軟材，制粒，干燥、整粒，兩種顆粒混合均勻后，外加入阿司帕坦、硬脂酸鎂、微粉硅膠，混合均勻后壓片，即可。權(quán)利要求1一種恩替卡韋口腔崩解片，含有恩替卡韋活性成分和適合制成口腔崩解片的藥物輔料，含有可藥用載體和約0.001mg-約25mg恩替卡韋。2權(quán)利要求1的組合物，其中所述恩替卡韋的含量為約0.01mg-約10mg。3權(quán)利要求1的組合物，其中所述恩替卡韋的含量為約0.01mg-約5mg。4權(quán)利要求1的組合物，按重量百分比計(jì)，含有恩替卡韋0.001-20％，輔料的重量百分比為80-99.999％。5權(quán)利要求1的所述的口腔崩解片，其特征在于，所述適合制成口腔崩解片的藥物輔料選自填充劑、崩解劑、泡騰劑、矯味劑、掩味劑、粘合劑或潤滑劑。6權(quán)利要求2所述的口腔崩解片，其特征在于，基本配方組成如下，可以根據(jù)實(shí)際需要進(jìn)行調(diào)節(jié)和刪減。7權(quán)利要求3所述的口腔崩解片，其特征在于所述的填充劑選自乳糖、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、山梨醇、木糖醇中的一種或幾種的混合物；所述的崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、玉米淀粉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基淀粉鈉中之一種或其中幾種的混合物；所述的泡騰劑中酸源選自枸櫞酸、酒石酸、四己酸、賴氨酸、精氨酸中的一種或幾種的混合物，堿源選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀等其中的一種或幾種的混合物；所述的掩味劑選自丙烯酸樹脂共聚物、硅酸鋁鎂、明膠、瓜兒膠、阿拉伯膠、黃原膠、石蠟、巴西棕櫚蠟中的一種或幾種的混合物；所述的粘合劑選自糖漿、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉溶液、聚維酮溶液中的一種或幾種的混合物；所述的潤滑劑選自微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物。8權(quán)利要求3所述的口腔崩解片，其特征在于，配方組成如下(1000片)恩替卡韋0.5g交聯(lián)聚維酮60g微晶纖維素40g乳糖15g蔗糖15g糖精鈉0.5gEudrgitL30D7.5g桔子香精0.5g9權(quán)利要求3所述的口腔崩解片，其特征在于，配方組成如下(1000片)恩替卡韋0.25g明膠25g木糖醇20g微晶纖維素40g阿斯巴甜2.5g交聯(lián)羧甲基淀粉鈉8.0g水蜜桃香精0.5g10權(quán)利要求3所述的口腔崩解片，其特征在于，配方組成如下(1000片)恩替卡韋0.25g硅酸鋁鎂12gL-HPC36g乳糖13.5g甘露醇48g蛋白糖1.5g菠蘿香精1.5g硬脂酸鎂2.5g11權(quán)利要求3所述的口腔崩解片，其特征在于，配方組成如下(1000片)恩替卡韋1g甘露醇70g微晶纖維素60g乳糖22.5g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮16g碳酸氫鈉12g枸櫞酸15g滑石粉2g阿司帕坦3g12權(quán)利要求1的口腔崩解片的制備方法，其特征是，采用冷凍干燥法或粉末直接壓片法或制粒壓片法制備，其中冷凍干燥法的制備步驟是將恩替卡韋與填充劑、崩解劑、矯味劑和掩味劑加適量水稀釋，混合均勻后，置于適宜的片形模具中，冷凍干燥，至物料凍干成形；其中粉末直接壓片法制備步驟是將恩替卡韋與填充劑、崩解劑、泡騰劑、潤滑劑、矯味劑和掩味劑混合均勻后，粉末直接壓片；其中制粒壓片法制備步驟是將恩替卡韋與部分填充劑、崩解劑、矯味劑和掩味劑，加入粘合劑制軟材，制粒，干燥、整粒，加入余量的崩解劑和潤滑劑，混合均勻后，壓片。13權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征是，其中加入泡騰劑的步驟是，將泡騰劑中的酸源與堿源分開制粒，或?qū)⑺嵩磁c堿源混合，采用含無水乙醇粘合劑制粒，干燥、整粒，加入余量的崩解劑和潤滑劑，混合均勻后，壓片。全文摘要本發(fā)明涉及一種治療乙型肝炎的恩替卡韋軟膠囊及其制備方法。本發(fā)明的目的在于向廣大患者和醫(yī)務(wù)工作者提供一種吸收快、生物利用度高；服用方法不需用水；腸道殘留少，副作用少；避免肝腸的首過效應(yīng)的新制劑——恩替卡韋口腔崩解片。以恩替卡韋為原料，加入一些特定的種類和比例的輔料，按照本發(fā)明所說明的技術(shù)手段制備成恩替卡韋口腔崩解片。文檔編號A61P31/20GK1781485SQ20051009796公開日2006年6月7日申請日期2005年9月2日優(yōu)先權(quán)日2005年9月2日發(fā)明者嚴(yán)軼東申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司