專利名稱：香草素受體亞型1(vr1)拮抗劑及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(I)化合物，其可用于治療由香草素(vanilloid)受體活性導(dǎo)致或加重的疾病。本發(fā)明還包括包含式(I)化合物的藥用組合物以及用所述化合物和所述藥用組合物治療疼痛、膀胱過度活動(dòng)癥和尿失禁的方法。
背景技術(shù)：
傷害感受器是初級(jí)感覺傳入(C和A δ纖維)神經(jīng)元，由包括化學(xué)、機(jī)械、熱和質(zhì)子 (ρΗ<6)形式在內(nèi)的多種有害刺激物激活。親脂性香草素，辣椒堿，通過特異性細(xì)胞表面辣椒堿受體(克隆為VRl)激活初級(jí)感覺纖維。皮內(nèi)給予辣椒堿的特征在于最初的燒灼感或熱感，然后是長(zhǎng)時(shí)間痛覺喪失。VRl受體活化的鎮(zhèn)痛組元被認(rèn)為是通過初級(jí)感覺傳入末梢的辣椒堿誘導(dǎo)的脫敏作用介導(dǎo)。因此，辣椒堿的長(zhǎng)效抗傷害效應(yīng)促成辣椒堿類似物作為鎮(zhèn)痛劑的臨床用途。而且，辣椒堿受體拮抗劑capsaz印ine可減輕動(dòng)物模型中炎癥誘發(fā)的痛覺過敏。VRl受體還定位于支配膀胱的感覺傳入神經(jīng)。已經(jīng)顯示辣椒堿或resiniferatoxin 注入膀胱后可緩解失禁癥狀。VRl受體被稱為有害刺激物的“多覺檢測(cè)器”，因?yàn)樗赏ㄟ^幾種方式被激活。受體通道由辣椒堿及其它香草素激活，所以稱為配體門控離子通道。辣椒堿對(duì)VRl受體的激活可被競(jìng)爭(zhēng)性VRl受體拮抗劑capsaz印ine阻斷。該通道也可由質(zhì)子激活。在輕度酸性條件(pH6-7)下，辣椒堿對(duì)受體的親和力增加，但在pH < 6，出現(xiàn)通道的直接激活。此外，當(dāng)膜溫度達(dá)到43°C時(shí)，通道開放。因此在缺乏配體的情況下，熱力可直接開放門控通道。辣椒堿類似物capsaz印ine是辣椒堿的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，阻斷應(yīng)答于辣椒堿、酸或熱力的通道活化。通道是非特異性陽離子導(dǎo)體。細(xì)胞外的鈉和鈣都通過通道孔進(jìn)入，導(dǎo)致細(xì)胞膜去極化。這種去極化增加神經(jīng)元興奮性，引起動(dòng)作電位放電，將有害神經(jīng)沖動(dòng)傳遞至脊髓。另外，外周末梢去極化可導(dǎo)致炎性肽(例如但不限于P物質(zhì)和CGRP)的釋放，引起增加的組織的外周敏化。目前，有兩組研究人員已經(jīng)報(bào)道產(chǎn)生缺乏VRl受體的“敲除”小鼠。對(duì)這些動(dòng)物中感覺神經(jīng)元(背根神經(jīng)節(jié))的電生理學(xué)研究顯示對(duì)包括辣椒堿、熱和PH下降在內(nèi)的有害刺激物誘發(fā)的效應(yīng)明顯缺失。這些動(dòng)物沒有表現(xiàn)任何行為障礙的體征，對(duì)急性非傷害性熱力和機(jī)械刺激的反應(yīng)與野生型小鼠無差異。VRl (-/")小鼠對(duì)誘發(fā)神經(jīng)損傷的機(jī)械或熱力傷害感受也未顯示降低的敏感度。但是，VRl敲除小鼠對(duì)皮內(nèi)辣椒堿、高熱(50-55°C )暴露的有害作用感覺遲鈍，在皮內(nèi)給予角叉菜膠后不出現(xiàn)熱痛覺過敏。本發(fā)明的化合物是新的VRl拮抗劑，可用于治療疼痛、與炎癥狀態(tài)有關(guān)的疼痛、炎性熱痛覺過敏、膀胱過度活動(dòng)癥和尿失禁。發(fā)明概述本發(fā)明公開嗯唑基化合物，用這些化合物抑制哺乳動(dòng)物VRl受體的方法，控制哺乳動(dòng)物疼痛、與炎癥狀態(tài)有關(guān)的疼痛、炎性熱痛覺過敏、膀胱過度活動(dòng)癥和尿失禁的方法，以及包含那些化合物的藥用組合物。更具體地講，本發(fā)明涉及式(I)化合物
權(quán)利要求
1. 一種式(I)化合物
2.權(quán)利要求1的式⑴化合物，其中D是-N(R4)。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中A是0。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中A是-NOg。
5.權(quán)利要求1的式⑴化合物，其中D是S。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中A是0。
7.權(quán)利要求5的化合物，其中A是-NOg。
8.權(quán)利要求1的式⑴化合物，其中D是0。
9.權(quán)利要求8的式⑴化合物，其中A是0。
10.權(quán)利要求8的化合物，其中A是-N(ig。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R3是氫。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中&是-R7且隊(duì)是氫。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中-R7是芳基。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中-R7是苯基。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中 W 是-C (Rx) (Ry)；Y 是-C (Rx) (Ry)；和 X 是-C (O)-C (Rx) (Ry)-。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中Rx和Ry是氫。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中所述化合物選自8-({5-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-2-基}氨基)-3，4-二氫萘-2(1!1)-酮；8-{[5-(4-叔丁基苯基)-1,3-噁‘唑-2-基]氨基}_3，4- 二氫萘-2 (IH)-酮; 8-{[5-(4-氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}_3，4-二氫萘-2 (IH)-酮; 8-{[5-(4-溴苯基)-1，3-嗯唑-2-基]氨基}_3，4-二氫萘-2 (IH)-酮; 8-{[5-(4-甲氧基苯基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}_3，4-二氫萘-2 (IH)-酮; 8-[(5-苯基-1，3-噁唑-2-基)氨基]-3，4-二氫萘-2 (IH)-酮； 8-{[5-(2-甲基苯基)-1，3-噁唑-2-基]氨基} _3，4-二氫萘-2 (IH)-酮；和 8-{[5-(3-甲基苯基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}-3，4_ 二氫萘-2(1H)-酮。
18.權(quán)利要求14的化合物，其中 W 是-C (Rx) (Ry)；Y是-C (Rx) (Ry)；和X 是-C (Rx) (Ry)-C(Rx) (Ry)-0
19.權(quán)利要求18的化合物，其中Rx是-NOU(Rb)，且Ra和Rb是氫。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中所述化合物選自N1-(5-對(duì)甲基苯基噁唑-2-基)-5，6，7，8-四氫萘_1，7-二胺；N1-[5-(4-三氟甲基苯基)噁唑-2-基]-5，6，7，8-四氫萘_1，7-二胺；和^-[5-(2-氟-4-三氟甲基苯基)嗯唑-2-基]-5，6，7，8-四氫-萘_1，7_ 二胺。
21.權(quán)利要求18的化合物，其中Rx選自氫和-O(Ra)，其中Ry是氫，其中Ra是氫。
22.權(quán)利要求21的化合物，其中所述化合物選自8-({5-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-嗯唑-2-基}氨基)-1，2，3，4_四氫萘-2-醇； 8-{[5-(4-叔丁基苯基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}-1，2，3，4_四氫萘-2-醇； OS)-8-{[5-(4-叔丁基苯基)-1，3-嗯唑-2-基]氨基}-1，2，3，4_四氫萘-2-醇； (2 -8-{[5-(4-叔丁基苯基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}-1，2，3，4_四氫萘-2-醇； 8-{[5-(4-氯苯基)-1，3-嗯’唑-2-基]氨基}-1，2，3，4_四氫萘-2-醇； 8-{[5-(4-吡咯烷-1-基苯基)_1，3-輕唑-2-基]氨基}-1，2，3，4_四氫萘-2-醇； 8-{[5-(4-溴苯基)-1，3-嗯唑-2-基]氨基}-1，2，3，4_四氫萘-2-醇； 8-{[5-(4-甲基苯基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}-1，2，3，4_四氫萘-2-醇； 8-{[5-(4-甲氧基苯基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}-1，2，3，4_四氫萘-2-醇； 8-[(5-苯基-1，3-嗯唑-2-基)氨基]-1，2，3，4-四氫萘_2_醇； 8-{[5-(2-甲基苯基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}-1，2，3，4_四氫萘-2-醇；和 8-{[5-(3-甲基苯基)-1，3-嗯矬-2-基]氨基}-1，2，3，4_四氫萘_2_醇。
23.權(quán)利要求18的化合物，其中Rx是-N(Ra)(Rb)，Ra是-S (0) 2 (烷基)，Rb是氫。
24.權(quán)利要求23的化合物，它是N-[8-(5-對(duì)甲基苯基噁唑-2-基氨基)-1，2，3，4-四氫萘-2-基]甲磺酰胺。
25.權(quán)利要求12的化合物，其中-R7是環(huán)烷基。
26.權(quán)利要求25的化合物，其中 W 是-C (Rx) (Ry)；Y是-C (Rx) (Ry)；和X 是-C (O)-C (Rx) (Ry)-0
27.權(quán)利要求沈的化合物，其中民和Ry是氫。
28.權(quán)利要求27的化合物，它是8-{[5-(1-金剛烷基)_1，3-噁唑-2-基]氨基}_3， 4-二氫萘-2 (IH)-酮。
29.權(quán)利要求25的化合物，其中 W 是-C (Rx) (Ry)；Y是-C (Rx) (Ry)；和X 是-C (Rx) (Ry) -C(Rx) (Ry)-O
30.權(quán)利要求四的化合物，其中Rx選自氫和-O(Ra)，其中Ra是氫，其中Ry是氫。
31.權(quán)利要求30的化合物，它是8-{[5-(1_金剛烷基)-1，3_噁唑-2-基]氨基丨-1， 2，3，4-四氫萘-2-醇。
32.權(quán)利要求11的化合物，其中&是烷基且R1是氫。
33.權(quán)利要求32的化合物，其中 W 是-C (Rx) (Ry)；Y是-C (Rx) (Ry)；和X 是-C (O)-C (Rx) (Ry)-; 其中Rx和Ry是氫。
34.權(quán)利要求33的化合物，其中所述化合物選自8-[(5-甲基-1，3-噁唑-2-基)氨基]-3，4-二氫萘-2 (IH)-酮；和 8-[ (5-叔丁基-1，3-嗯唑-2-基)氨基]-3，4- 二氫萘-2 (IH)-酮。
35.權(quán)利要求32的化合物，其中 W 是-C (Rx) (Ry)；Y是-C (Rx) (Ry)；和X 是-C (Rx) (Ry)-C(Rx) (Ry)-;其中Rx選自氫和-O(Ra)，其中Ra是氫和其中Ry是氫。
36.權(quán)利要求35的化合物，它是8-[(5-甲基-1，3-噁唑-2-基)氨基]-1，2，3，4-四氫萘_2_醇；和 8-[(5-叔丁基-1，3-噁唑-2-基)氨基]-1，2，3，4-四氫萘-2-醇。
37.權(quán)利要求11的化合物，其中尼是-烷基-R7且民是氫。
38.權(quán)利要求37的化合物，其中R7是苯基。
39.權(quán)利要求38的化合物，其中 W 是-C (Rx) (Ry)；Y是-C (Rx) (Ry)；X 是-C(0) -C(Rx) (Ry)-；其中 Rx 和 Ry 是氫。
40.權(quán)利要求39的化合物，它是8-[(5-芐基-1，3-噁唑-2-基)氨基]_3，4_二氫萘-2 (IH)-酮。
41.權(quán)利要求38的化合物，其中 W 是-C (Rx) (Ry)；Y是-C (Rx) (Ry)；X 是-C (Rx) (Ry)-C(Rx) (Ry)-;其中Rx選自氫和-O(Ra)，其中I^a是氫，其中Ri是氫。
42.權(quán)利要求41的化合物，其中所述化合物是8-[(5-芐基-1，3-噁唑-2-基)氨基]-1，2，3，4-四氫萘-2-醇。
43.權(quán)利要求10的化合物，其中 R3是烷基；W 是-C (Rx) (Ry)；Y是-C (Rx) (Ry)；X 是-C (Rx) (Ry)-C(Rx) (Ry)-;Rx選自氫和-0 (Ra)，其中Ra是氫,和其中Ry是氫。
44.權(quán)利要求43的化合物，其中所述化合物是8-(甲基{5-W-(三氟甲基)苯基]-1， 3-嗯唑_2_基}氨基)-1，2，3，4_四氫萘-2-醇。
45.權(quán)利要求10的化合物，其中 R3是烷基；W 是-C (Rx) (Ry)；Y是-C (Rx) (Ry)；和X 是-C (O)-C (Rx) (Ry) _。
46.權(quán)利要求10的化合物，其中 R3是-C(O)烷基；W 是-C (Rx) (Ry)；Y是-C (Rx) (Ry)；X 是-C (Rx) (Ry)-C(Rx) (Ry)-;Rx選自氫和-0 (Ra)，其中Ra是氫,和其中Ry是氫。
47.權(quán)利要求46的化合物，其中所述化合物是N-[5-(4-叔丁基苯基)-1，3_嗯唑-2-基]-N-(7-羥基-5，6，7，8-四氫萘基)乙酰胺。
48.權(quán)利要求10的化合物，其中 R3是-CO))烷基；W 是-C (Rx) (Ry)；Y是-C (Rx) (Ry)；和X 是-C (O)-C (Rx) (Ry)。
49.權(quán)利要求7的化合物，其中 R1是氫；R2 是-R7 ； R3 是 S ； R7是苯基； W 是-C (Rx) (Ry)；Y是-C (Rx) (Ry)；X 是-C (Rx) (Ry)-C(Rx) (Ry)-; Rx是-O(Ra)，且Ry是氫。
50.權(quán)利要求49的化合物，其中所述化合物是8- (5-苯基噻唑-2-基氨基)-1，2，3，4-四氫萘-2-醇。
51.一種藥用組合物，它包含治療有效量的權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
52.一種治療疾病的方法，其中所述疾病通過抑制需要這樣治療的宿主哺乳動(dòng)物的香草素受體亞型1 (VRl)緩解，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
53.權(quán)利要求52的方法，其中所述疾病選自疼痛、神經(jīng)性疼痛、異常性疼痛、炎癥相關(guān)性疼痛、炎性痛覺過敏、膀胱過度活動(dòng)癥和尿失禁。
54.一種在需要這樣治療的宿主哺乳動(dòng)物中治療膀胱過度活動(dòng)癥的方法，它包括給予治療有效量的權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
55.一種在需要這樣治療的宿主哺乳動(dòng)物中治療尿失禁的方法，它包括給予治療有效量的權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
56.一種在需要這樣治療的宿主哺乳動(dòng)物中治療疼痛的方法，它包括給予治療有效量的權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
57.一種在需要這樣治療的宿主哺乳動(dòng)物中治療熱痛覺過敏的方法，它包括給予治療有效量的權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及香草素受體亞型1(VR1)拮抗劑及其用途。本發(fā)明特別涉及式(I)的化合物，其中變量W、X、Y、D、A、n、R1、R2和R9如說明書中定義。
文檔編號(hào)A61P7/12GK102516192SQ201110309609
公開日2012年6月27日 申請(qǐng)日期2006年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月11日
發(fā)明者A·戈姆茨延, C·-H·李, D·費(fèi)爾南多, J·克尼希, M·C·-P·蘇, R·佩納 申請(qǐng)人:雅培制藥有限公司