專利名稱：一種藥物制劑及其制備方法
1.技術(shù)領(lǐng)域 本發(fā)明涉及一種含2-[4-氨基-2，6-二氯苯基亞氨基]咪唑啉鹽酸鹽(Apraclonidine Hydrochloride或本文后面的鹽酸安普樂定)的藥物制劑，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明還涉及該藥物制劑的制備方法。
2.背景技術(shù)鹽酸安普樂定是一種α2腎上腺素受體激動劑，具有降低眼壓的作用。在徐積恩.青光眼藥物治療的新進展.化學(xué)醫(yī)藥工業(yè)信息1992；133-34中，及美國專利申請?zhí)?517199和歐洲專利0081924A1中有描述。
鹽酸安普樂定在水中的溶解度較低，其溶解度僅為略溶于水。而且它對光、熱不穩(wěn)定，嚴(yán)重的影響了其臨床應(yīng)用。歐洲專利0081924A1中提供的鹽酸安普樂定制劑的配方中有苯扎氯銨(Benzalkonium chloride)。苯扎氯銨是防腐劑，可引起變態(tài)反應(yīng)性結(jié)膜炎、視力減退等不良反應(yīng)，不適宜用于眼科用藥。
3.
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于避免上述現(xiàn)有技術(shù)不足，實現(xiàn)了以下幾個目的本發(fā)明首要提供一種穩(wěn)定性高的鹽酸安普樂定藥物制劑。
本發(fā)明提供了一種臨床應(yīng)用安全有效，不含苯扎氯銨的鹽酸安普樂定藥物制劑。
同時本發(fā)明還提供了該鹽酸安普樂定藥物制劑的制備方法。
本發(fā)明主要是選擇添加了適量的增溶劑來提高鹽酸安普樂定在水中的溶解度，選擇添加了適量的穩(wěn)定劑大大提高了鹽酸安普樂定在水中的穩(wěn)定性，同時，選擇添加了適量的等滲劑來調(diào)節(jié)制劑的滲透壓，以期更加安全適用于臨床用藥。本發(fā)明制劑中沒有添加苯扎氯銨，避免了由此帶來的臨床用藥不安全性。
本發(fā)明由下述配比范圍的組份制備而成，下述份數(shù)為重量份鹽酸安普樂定 1.8～3.5份 倍他環(huán)糊精 1.5～3份 聚維酮K30 5～9份注射用水 150～350份 氯化鈉 適量本發(fā)明的優(yōu)選值是由下述配比的組份制備而成，下述份數(shù)為重量份鹽酸安普樂定 2.5份倍他環(huán)糊精 2.5份聚維酮K30 7.5份注射用水 250份氯化鈉 適量在上述鹽酸安普樂定藥物制劑的組份中，鹽酸安普樂定為主藥，起降低眼壓的作用，倍他環(huán)糊精是穩(wěn)定劑，聚維酮K30是增溶劑，氯化鈉是等滲劑。本發(fā)明鹽酸安普樂定藥物制劑中不含苯扎氯銨，提高了臨床用藥的安全性。
本發(fā)明藥物制劑按下述工藝制備而成。
按重量配比準(zhǔn)備鹽酸安普樂定2.5份、倍他環(huán)糊精2.5份、聚維酮K30 7.5份注射用水250份、氯化鈉適量。
取全量注射用水的80％，加熱至沸騰，加入鹽酸安普樂定，聚維酮K30，繼續(xù)加熱攪拌使鹽酸安普樂定溶解，加入倍他環(huán)糊精，加入剩余20％的注射用水，用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值至4.4～7.8，加入適量等滲劑氯化鈉至溶液滲透壓在280～320mOsm/L之間。按液體體積計算加入0.1～0.3％(g/ml)的活性碳，煮沸20分鐘，過濾，灌裝，100℃滅菌10分鐘，即得。
本發(fā)明在制備成制劑后，可以裝入玻璃瓶，塑料瓶，塑料袋，安瓿及藥劑學(xué)上所述說的其它任何一種包裝材料。在本發(fā)明中等滲劑可以是氯化鈉、硼酸、葡萄糖、硼砂及各種分子量的右旋糖酐之中的一種或幾種。
本發(fā)明通過添加適量的穩(wěn)定劑，大大提高了藥物制劑的穩(wěn)定性，試驗證明，添加適量穩(wěn)定劑倍他環(huán)糊精后，明顯地增加了本品的穩(wěn)定性，解決了長時間放置后制劑變色問題。取本發(fā)明鹽酸安普樂定制劑，稱其為制劑①；同時，按本發(fā)明工藝步驟，但配方組份中不加穩(wěn)定劑倍他環(huán)糊精，制備得制劑②。將兩制劑放置于光照下，光照強度為3500XL，觀察溶液顏色。結(jié)果如下表1。
表1，穩(wěn)定劑對本發(fā)明藥物制劑的影響結(jié)果表
表2表明添加適量倍他環(huán)糊精的本發(fā)明藥物制劑在室溫放置1個月后，溶液顏色未發(fā)生變化，而未加倍他環(huán)糊精的制劑②在室溫放置1個月后，溶液顏色變成了微黃色，說明倍他環(huán)糊精提高了本發(fā)明鹽酸安普樂定制劑的穩(wěn)定性。
由于鹽酸安普樂定在水中溶解度較低，考慮到臨床應(yīng)用時可能將藥物放置在低溫處，造成鹽酸安普樂定結(jié)晶析出，不僅給臨床應(yīng)用帶來了麻煩，而且降低了鹽酸安普樂定制劑的穩(wěn)定性。本發(fā)明添加適量的增溶劑聚維酮K30后解決了這個問題。取本發(fā)明鹽酸安普樂定藥物制劑，將其放置于4℃環(huán)境中1個月，觀察該制劑有無溶質(zhì)結(jié)晶或溶液變混濁現(xiàn)象。結(jié)果表明，本發(fā)明鹽酸安普樂定制劑在4℃環(huán)境中放置1個月，未發(fā)生溶質(zhì)結(jié)晶或溶液變混濁現(xiàn)象，表明本發(fā)明藥物中加入適量增溶劑聚維酮K30后，大大提高了鹽酸安普樂定在水中的溶解度，從而也提高了制劑的穩(wěn)定性。
為了說明本發(fā)明鹽酸安普樂定藥物制劑具有很好的穩(wěn)定性，取本發(fā)明鹽酸安普樂定藥物制劑，將其放置在室溫環(huán)境中，分別于剛放置時，放置1、6、12、24個月取樣品檢驗，觀察其外觀和測定鹽酸安普樂定含量。含量測定采用高效液相色譜法，用辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙腈-磷酸鹽緩沖液-甲醇(10∶4∶1)為流動相，在254nm處檢測，依照中國藥典2000年版二部附錄檢測方法進行，結(jié)果如表2。
表2鹽酸安普樂定藥物制劑室溫考察穩(wěn)定性試驗結(jié)果
從表2可以看出，本發(fā)明鹽酸安普樂定藥物制劑在室溫存放24個月后，外觀和主藥鹽酸安普樂定的含量同存放初期相比基本沒有變化，說明本發(fā)明質(zhì)量穩(wěn)定性好。
4.具體實施方式
為了更好地了解和實施本發(fā)明，將本發(fā)明具體實施例表述一下，但本發(fā)明絕不僅限于實施例實施例1準(zhǔn)備250g注射用水。先取200g注射用水，加熱至沸騰，加入1.8g鹽酸安普樂定，2g聚維酮K30，繼續(xù)加熱攪拌使鹽酸安普樂定溶解，加入倍他環(huán)糊精7.5g，加入剩余50g的注射用水，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值至6，加入適量等滲劑氯化鈉至溶液滲透壓在280～320mOsm/L之間。按液體體積計算加入0.25g的活性碳，煮沸20分鐘，過濾，灌裝，100℃滅菌10分鐘，即得。
實施例2準(zhǔn)備350g注射用水。先取280g注射用水，加熱至沸騰，加入2.5g鹽酸安普樂定，2.5g聚維酮K30，繼續(xù)加熱攪拌使鹽酸安普樂定溶解，加入倍他環(huán)糊精5g，加入剩余70g的注射用水，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值至7.8，加入適量等滲劑氯化鈉至溶液滲透壓在280～320mOsm/L之間。按液體體積計算加入0.7g的活性碳，煮沸20分鐘，過濾，灌裝，100℃滅菌10分鐘，即得。
實施例3準(zhǔn)備150g注射用水。先取120g注射用水，加熱至沸騰，加入3.5g鹽酸安普樂定，3g聚維酮K30，繼續(xù)加熱攪拌使鹽酸安普樂定溶解，加入倍他環(huán)糊精9g，加入剩余30g的注射用水，用鹽酸調(diào)節(jié)PH值至4.4，加入適量等滲劑氯化鈉至溶液滲透壓在280～320mOsm/L之間。按液體體積計算加入0.45g的活性碳，煮沸20分鐘，過濾，灌裝，100℃滅菌10分鐘，即得。
權(quán)利要求
1.一種藥物制劑，其特征在于其含2-[4-氨基-2，6-二氯苯基亞氨基]咪唑啉鹽酸鹽和藥劑學(xué)上所述的穩(wěn)定劑、增溶劑及等滲劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1.所述的藥物制劑，其中穩(wěn)定劑為倍他環(huán)糊精，增溶劑為聚維酮K30，等滲劑為氯化鈉。
3.根據(jù)權(quán)利要求1.所述的藥物制劑，其中等滲劑為氯化鈉、硼酸、葡萄糖、硼砂及各種分子量的右旋糖酐之中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1.所述的藥物制劑，其特征在于由下述重量配比組份制成的藥物制劑鹽酸安普樂定 1.8～3.5份倍他環(huán)糊精 1.5～3份聚維酮K30 5～9份注射用水 150～350份氯化鈉 適量
5.根據(jù)權(quán)利要求1.所述的藥物制劑，其特征在于由下述重量配比組份制成的藥物制劑鹽酸安普樂定 2.5份 倍他環(huán)糊精 2.5份 聚維酮K30 7.5份注射用水 250份 氯化鈉 適量
6.一種鹽酸安普樂定藥物制劑的制備方法，其特征在于按下述方法制備按重量配比準(zhǔn)備鹽酸安普樂定2.5份、倍他環(huán)糊精2.5份、聚維酮K30 7.5份注射用水250份及氯化鈉適量。取全量注射用水的80％，加熱至沸騰，加入鹽酸安普樂定，聚維酮K30，繼續(xù)加熱攪拌使鹽酸安普樂定溶解，加入倍他環(huán)糊精，加入剩余20％的注射用水，用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值至4.4～7.8，加入適量等滲劑氯化鈉至溶液滲透壓在280～320mOsm/L之間。按液體體積計算加入0.1％～0.3％(g/ml)的活性碳，煮沸20分鐘，過濾，灌裝，100℃滅菌10分鐘，即得。
7.根據(jù)權(quán)利要求6.所述的鹽酸安普樂定藥物制劑的制備方法，其中活性碳的加入量為按液體體積計算加入0.2％的活性碳。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含2－[4－氨基－2，6－二氯苯基亞氨基]咪唑啉鹽酸鹽(Apraclonidine Hydrochloride或本文后面的鹽酸安普樂定)的藥物制劑，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明還涉及該制劑的制備方法。本發(fā)明通過添加適量的增容劑和穩(wěn)定劑，制備出了穩(wěn)定性高的鹽酸安普樂定藥物制劑。同時，本發(fā)明藥物制劑不含苯扎氯銨，提高了鹽酸安普樂定藥物制劑臨床應(yīng)用的安全性。本發(fā)明還提供了該藥物制劑的制備方法。
文檔編號A61K31/4168GK1682717SQ20051000840
公開日2005年10月19日 申請日期2005年2月18日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月18日
發(fā)明者杜振新, 盧秀蓮, 王紹同, 薛長明, 李大濤 申請人:山東魯抗辰欣藥業(yè)有限公司