專利名稱：新苯基萘衍生物、其制備方法以及含有這些化合物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的苯基萘化合物，本發(fā)明還涉及它們的制備方法以及含有它們的藥物組合物。
本發(fā)明的化合物是新的而且具有藥用活性，這些活性對褪黑激素能(melatoninergic)受體來說是非常有利的。
近十年的大量研究表明褪黑激素(N-乙酰基-5-甲氧基色胺)在很多病理生理現(xiàn)象中和在生理節(jié)奏控制中起重要作用。然而，由于代謝快，所以其半衰期相當(dāng)短。因此，獲得代謝更穩(wěn)定、具有激動劑或拮抗劑特征并且具有臨床作用的預(yù)期具有優(yōu)于激素本身治療作用的臨床褪黑激素類似物將是非常有意義的。
除了對生理節(jié)奏紊亂(神經(jīng)外科雜志(J.Neurosurg.)1985，63，pp.321-341)和睡眠障礙(精神藥理學(xué)(Psychopharmacology)，1990，100，pp.222-226)的有益作用外，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)來說，褪黑激素能系統(tǒng)的配位體具有寶貴的藥理特性，特別是抗焦慮和抗精神病特性(松果體分泌的神經(jīng)藥理學(xué)(Neuropharmacology ofPineal Secretions)，1990，8，(3-4)，pp.264-272)和鎮(zhèn)痛性(藥物性精神病學(xué)(Pharmacopsychiat)，1987，20，pp.222-223)，并且還用于治療帕金森病(神經(jīng)外科雜志(J.Neurosurg)，1985，63，pp.321-341)和早老性癡呆(腦研究(Brain Research)，1990，528，pp.170-174)。在對某些癌癥(褪黑激素-臨床展望(Melatonin-ClinicalPerspectives)，牛津大學(xué)出版社，1988，pp.164-165)、排卵(科學(xué)(Science)，1987，227，pp.714-720)、糖尿病(臨床內(nèi)分泌學(xué)(Clinical Endocrinology)，1986，24，pp.359-364)和在治療肥胖(飲食疾病國際雜志(International Journal of Eating Disorders)，1996，20(4)，pp.443-446)方面，這些化合物也表現(xiàn)出活性。
通過特定褪黑激素受體的媒介作用可產(chǎn)生各種作用。分子生物學(xué)研究表明，存在大量可與所述激素結(jié)合的受體亞型(Trends Pharmcol.Sci.，1995，16，p.50；WO97,04094)。確定這些受體中某些受體的位置和確定它們在包括哺乳動物在內(nèi)的不同物種中的特性是可能的。為了更好地理解所述受體的生理機(jī)能，最好是具有有效的特異性配位體。而且，由于選擇性地與所述受體中的一個或另一個相互作用，這些化合物可能是臨床醫(yī)師治療與褪黑激素能系統(tǒng)相關(guān)的疾病的極好藥物，所述疾病中的某些已在上面提到。
除了是新的這一特征外，本發(fā)明化合物還表現(xiàn)出對褪黑激素受體的極強(qiáng)親和力和/或?qū)σ粋€或另一個褪黑激素能結(jié)合部位的選擇性。
更具體而言，本發(fā)明涉及式(I)的化合物、這些化合物的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與藥用可接受酸或堿的加成鹽 其中◆A代表基團(tuán) 或者 其中R1和R′1相同或不同，分別代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或支鏈(C2-C6)炔基、(C3-C8)環(huán)烷基、其中烷基部分可為直鏈或支鏈的(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分可為直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、雜芳基或其中烷基部分可為直鏈或支鏈的雜芳基-(C1-C6)烷基，并且R2代表氫原子或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，另外，R1和R2也可一起形成含3-6個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈，◆R3代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，◆R4代表鹵素原子、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基或者氨基，其任選地被一個或兩個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代，◆p為1、2或3，應(yīng)當(dāng)理解-“芳基”表示苯基、萘基或聯(lián)苯基，-“雜芳基”表示含有1-3個選自氧、硫和氮的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)芳基，
其中所述芳基和雜芳基可被選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、羥基、羧基、甲?；⑾趸?、氰基、直鏈或支鏈多鹵代(C1-C6)烷基、烷氧羰基和鹵素原子的1-3個基團(tuán)取代。
在藥用可接受的酸當(dāng)中，作為非限定實例可提到的有鹽酸、氫溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、樟腦酸等。
在藥用可接受的堿當(dāng)中，作為非限定實例可提到的有氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁胺等。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物是式(I)的化合物，其中A代表基團(tuán) 最好R1代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，例如，甲基、乙基、正丙基或正丁基，或者(C3-C8)環(huán)烷基，例如，環(huán)丙基或環(huán)丁基。
R2優(yōu)選代表氫原子。
p的優(yōu)選值是2。
優(yōu)選的R3基團(tuán)是甲氧基。
R4優(yōu)選代表OH、甲氧基或NH2基，或者鹵素原子，例如溴或碘。
-CH2R4基團(tuán)在苯環(huán)上的位置優(yōu)選是3位(即間位)。
更具體而言，本發(fā)明涉及下面的式(I)化合物N-(2-{3-[3-(羥甲基)苯基]-7-甲氧基-1-萘基}乙基)乙酰胺和N-(2-{3-[3-(氨甲基)苯基]-7-甲氧基-1-萘基}乙基)乙酰胺。
本發(fā)明優(yōu)選化合物的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與藥用可接受酸或堿的加成鹽構(gòu)成本發(fā)明的部分。
本發(fā)明還涉及制備式(I)化合物的方法，該方法的特征在于，將式(II)化合物用作起始材料
其中，A、p和R3如式(I)所定義的，使其經(jīng)歷溴的作用，得到式(III)化合物 其中A、p和R3如上所定義的，在乙酸鈀或四(三苯膦)鈀存在下使其與式(IV)的化合物進(jìn)行縮合 其中R5代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基羰基、甲?；蚯杌玫绞?V)化合物 其中A、p、R3和R5如上所定義的，對式(V)化合物進(jìn)行如下處理，●當(dāng)R5代表CN基時，使其經(jīng)歷阮內(nèi)鎳催化反應(yīng)，獲得式(I/a)化合物，它是式(I)化合物的一種具體情形 其中A、p和R3如上所定義的，
使式(I/a)的化合物與一種或多種烷化劑反應(yīng)，獲得式(I/b)化合物，它是式(I)化合物的一種具體情形 其中A、p和R3如上所定義的，Ra代表烷基且R′a代表氫原子或烷基，●當(dāng)R5代表甲?；鶗r，使其經(jīng)歷NaBH4或三乙基硅烷的作用，而當(dāng)R5代表烷氧基羰基時，使其經(jīng)歷LiAlH4的作用，從而得到式(I/c)化合物，它是式(I)化合物的一種具體情形 其中A、p和R3如上所定義的，使式(I/c)的化合物經(jīng)歷鹽酸的作用，得到式(I/d)化合物，它是式(I)化合物的一種具體情形 其中A、p和R3如上所定義的，并且X代表鹵素原子，或者使式(I/c)的化合物經(jīng)歷醇化物的作用，得到式(I/e)化合物，它是式(I)化合物的一種具體情形
其中A、p、R3和Ra如上所定義的，式(I/a)至式(I/e)的化合物構(gòu)成了式(I)化合物的全體，可按照常規(guī)的分離技術(shù)純化這些化合物，如果需要，用藥用可接受酸或堿將其轉(zhuǎn)化成加成鹽，并任選地按照常規(guī)分離技術(shù)將其分離成它們的異構(gòu)體。
式(II)的化合物可購買到，或者可由本領(lǐng)域的技術(shù)人員用文獻(xiàn)中描述的常規(guī)化學(xué)反應(yīng)獲得。
具體地講，例如在專利說明書EP447285和EP0745584中描述了獲得式(II)化合物的方法。
本發(fā)明還涉及式(V′)的化合物，并涉及它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與藥用可接受酸或堿的加成鹽，這些化合物不僅可用作制備式(I)化合物的合成中間體，而且可用作褪黑激素能受體的配位體 其中A、p和R3如上對式(I)所定義的，并且R′5代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基羰基或者甲酰基。
事實上，對本發(fā)明化合物的藥理學(xué)研究已證明，它們是無毒的，對褪黑激素受體具有非常高的選擇親和力并且對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生明顯的藥物活性，尤其是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)它們對睡眠障礙具有治療作用、抗焦慮性、抗精神病性和鎮(zhèn)痛性，并且對微循環(huán)也有作用，因此確定，本發(fā)明化合物可用于治療緊張、睡眠障礙、焦慮、季節(jié)性情感障礙或嚴(yán)重抑郁癥、心血管疾病、消化系統(tǒng)疾病、由時差引起的失眠和疲勞、精神分裂癥、恐慌發(fā)作、憂郁癥、食欲紊亂、肥胖、失眠癥、精神病、癲癇、糖尿病、帕金森病、老年性癡呆、由正常或病理性老化引起的各種疾病、偏頭痛、記憶喪失、早老性癡呆和各種腦循環(huán)疾病。由于本發(fā)明化合物還具有其他方面的活性，它們還可用于治療性功能障礙，并且顯示它們具有抑制排卵和免疫調(diào)節(jié)性，而且能夠用于治療癌癥。
優(yōu)選這些化合物用于治療季節(jié)性情感障礙、嚴(yán)重抑郁、睡眠障礙、心血管疾病、消化系統(tǒng)疾病、由時差引起的失眠和疲勞、食欲紊亂和肥胖。
例如，這些化合物可用于治療季節(jié)性情感障礙、嚴(yán)重抑郁和睡眠障礙。
本發(fā)明還涉及藥用組合物，該組合物含有至少一種式(I)化合物或一種式(V’)化合物，或者還含有一種或多種藥用賦形劑。
在本發(fā)明藥物組合物中，尤其可提到那些適用于下列給藥途徑的藥物組合物口服、非腸道、鼻、經(jīng)皮或透皮、直腸、經(jīng)舌、眼或呼吸道給藥，特別是片劑或糖錠劑、舌下片劑、小藥囊、藥丸(paquet)、明膠膠囊、glossettes、錠劑、栓劑、霜劑、軟膏劑、皮膚用凝膠劑和可口服或注射的安瓿劑。
給藥劑量可根據(jù)病人的性別、年齡和體重以及給藥途徑、治療的適應(yīng)癥的性質(zhì)或相關(guān)治療而改變，劑量范圍為每24小時0.01mg-1g，一次或分多次給藥。
下列實施例用于說明但不以任何形式限制本發(fā)明。下列制備例用于得到合成中間體，這些中間體可用于制備本發(fā)明的化合物。
制備例1N-[2-(3-溴-7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺將N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺(29毫摩爾)溶解在160毫升乙酸中。將混合物加熱到70℃并滴加溴(35毫摩爾)的20毫升乙酸溶液。在該溫度下攪拌6小時后，冷卻反應(yīng)混合物并倒入冰凍水中。在猛烈攪拌30分鐘后，用乙酸乙酯提取該混合物。在硫酸鎂上干燥乙酸乙酯相，然后減壓蒸發(fā)。獲得的殘留物用甲苯重結(jié)晶，得到米色固體形式的標(biāo)題產(chǎn)物。
熔點103-105℃制備例2N-[2-(3-溴-7-甲氧基-1-萘基)乙基]丙酰胺方法如制備例1，將N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺替換為N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]丙酰胺。用95°的乙醇重結(jié)晶并分離出白色固體形式的標(biāo)題產(chǎn)物。
熔點146-148℃制備例3N-[2-(3-溴-7-甲氧基-1-萘基)乙基]丁酰胺方法如制備例1，將N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺替換為N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]丁酰胺。用95°的乙醇重結(jié)晶并分離出白色固體形式的標(biāo)題產(chǎn)物。
熔點86-88℃制備例4N-[2-(3-溴-7-甲氧基-1-萘基)乙基]環(huán)丁烷甲酰胺方法如制備例1，將N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺替換為N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]環(huán)丁烷甲酰胺。用95°的乙醇重結(jié)晶并分離出白色固體形式的標(biāo)題產(chǎn)物。
熔點154-155℃制備例51-[2-(3-溴-7-甲氧基-1-萘基)乙基]-2-吡咯烷酮方法如制備例1，將N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺替換為N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]-2-吡咯烷酮。用95°的乙醇重結(jié)晶并分離出白色固體形式的標(biāo)題產(chǎn)物。
熔點137-139℃實施例1N-(2-{3-[2-(羥甲基)苯基]-7-甲氧基-1-萘基}乙基)乙酰胺步驟AN-{2-[3-(2-甲酰苯基)-7-甲氧基-1-萘基]乙基}乙酰胺將制備例1中獲得的化合物(6.2毫摩爾)溶解在30毫升甲苯中，并將該溶液置于氮氣流下10分鐘。向該溶液中加入四(三苯基)鈀(0.25毫摩爾)，并再次將該混合物置于氮氣流下10分鐘。向這一混合物中加入事先溶解在10毫升水中的碳酸鈉(27毫摩爾)和事先溶解在6毫升乙醇中的2-甲酰苯基硼酸(6.8毫摩爾)。反應(yīng)混合物在回流下加熱12小時，然后冷卻到環(huán)境溫度，過濾并吸收于50毫升水和50毫升乙酸乙酯中。分離兩相并在硫酸鎂上干燥有機(jī)相并在減壓下蒸發(fā)。通過在硅膠上進(jìn)行快速色譜層析(丙酮/環(huán)己烷2/8)純化獲得的殘余物，得到淺黃色油狀的標(biāo)題產(chǎn)物。
步驟BN-(2-{3-[2-(羥甲基)苯基]-7-甲氧基-1-萘基}乙基)乙酰胺將步驟A中獲得的化合物(2.9毫摩爾)溶解在40毫升甲醇中。然后加入分成小份的硼氫化鈉(5.8毫摩爾)，溶液在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘。蒸發(fā)掉甲醇并將得到的殘留物收入到1N的鹽酸水溶液中，然后用乙酸乙酯提取。在硫酸鎂上干燥有機(jī)相，然后在減壓下蒸發(fā)。用環(huán)己烷重結(jié)晶該殘留物，得到淺黃色固體形式的標(biāo)題產(chǎn)物。
熔點57-59℃
實施例2N-(2-{3-[3-(羥甲基)苯基]-7-甲氧基-1-萘基}乙基)乙酰胺步驟AN-{2-[3-(3-甲酰苯基)-7-甲氧基-1-萘基]乙基}乙酰胺方法如實施例1的步驟A，將2-甲酰苯基硼酸(boronic acid)替換為3-甲酰苯基硼酸。通過在硅膠上進(jìn)行色譜層析(丙酮/環(huán)己烷3/7)純化后，獲得白色固體形式的標(biāo)題產(chǎn)物，用95°乙醇重結(jié)晶。
熔點123-125℃元素微量分析％C ％H％N計算值 76.066.09 4.03實測值 75.766.10 4.01步驟BN-(2-{3-[3-(羥甲基)苯基]-7-甲氧基-1-萘基}乙基)乙酰胺方法如實施例1的步驟B，采用步驟A獲得的化合物作為原料。通過在硅膠上進(jìn)行色譜層析(丙酮/環(huán)己烷3/7)純化后，獲得白色固體形式的標(biāo)題產(chǎn)物，經(jīng)95°乙醇重結(jié)晶。
熔點153-155℃元素微量分析％C ％H％N計算值 75.626.63 4.01實測值 75.336.61 4.22實施例3N-(2-{3-[4-(羥甲基)苯基]-7-甲氧基-1-萘基}乙基)乙酰胺步驟A4-{4-[2-(乙酰氨基)乙基]-6-甲氧基-2-萘基}苯甲酸酯將制備例1中獲得的化合物(25毫摩爾)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(27毫摩爾)、乙酸鈀(0.05毫摩爾)、碳酸氫鈉(49毫摩爾)和四丁基溴化銨(0.3毫摩爾)溶解在二氧雜環(huán)己烷/水(60毫升/40毫升)混合物中?；亓骷訜嵩摶旌衔?小時，然后冷卻到環(huán)境溫度。加入150毫升乙酸乙酯并使兩相分離。在硫酸鎂上干燥有機(jī)相并在減壓下蒸發(fā)。通過在硅膠上進(jìn)行色譜層析(丙酮/環(huán)己烷3/7)純化獲得的殘余物，得到白色固體形式的標(biāo)題產(chǎn)物，用95°乙醇重結(jié)晶。
熔點147-149℃步驟BN-(2-{3-[4-(羥甲基)苯基]-7-甲氧基-1-萘基}乙基)乙酰胺將步驟A中獲得的化合物(5.5毫摩爾)溶解在30毫升乙醚和10毫升THF中。將溶液冷卻到0℃，然后加入分成小份的氫化鋁鋰(16.5毫摩爾)。在環(huán)境溫度下攪拌該混合物6小時，接著用數(shù)滴20％氫氧化鈉水溶液使氫化鋁鋰水解，直到產(chǎn)生白色沉淀。過濾后，在減壓下蒸發(fā)掉乙醚和THF，并經(jīng)硅膠上的色譜分析(丙酮/環(huán)己烷3/7)純化殘留物，獲得白色固體形式的標(biāo)題產(chǎn)物，用95°乙醇重結(jié)晶。
熔點164-166℃實施例4N-(2-{3-[3-(溴甲基)苯基]-7-甲氧基-1-萘基}乙基)乙酰胺將實施例2中獲得的化合物(0.6克；1.7毫摩爾)溶解在10毫升冰乙酸和3.1毫升(17毫摩爾)的45％氫溴酸的乙酸溶液中。混合物在環(huán)境溫度下攪拌24小時，然后倒入到30毫升的冰凍水中。過濾出形成的沉淀，抽吸，然后用95°乙醇重結(jié)晶，得到淺黃色固體形式的標(biāo)題產(chǎn)物。
熔點118-120℃元素微量分析％C％H ％N計算值 64.09 5.383.40實測值 63.92 5.373.42實施例5N-(2-{3-[3-(碘甲基)苯基]-7-甲氧基-1-萘基}乙基)乙酰胺將實施例4中獲得的化合物(0.35克；0.85毫摩爾)溶解在20毫升丙酮中，然后向該溶液中添加0.14克(0.94毫摩爾)的碘化鈉。猛烈攪拌下回流加熱該混合物2小時。冷卻之后，過濾反應(yīng)混合物，接著在減壓下蒸發(fā)掉丙酮。將殘留物收入水中，然后用乙醚提取。在硫酸鎂上干燥有機(jī)相，過濾并接著在減壓下蒸發(fā)。獲得的殘留物用甲苯重結(jié)晶，得到淺黃色固體形式的標(biāo)題產(chǎn)物。
熔點155-157℃元素微量分析％C ％H％N計算值 57.53 4.83 3.05實測值 57.53 4.83 3.06實施例6N-(2-{7-甲氧基-3-[3-(甲氧基甲基)苯基]-1-萘基}乙基)乙酰胺將預(yù)先溶解在2毫升甲醇中的實施例4中獲得的化合物(0.1克；0.24毫摩爾)，滴加到10毫升新鮮制備的甲醇鈉(0.012克；0.48毫摩爾)溶液中。于沸騰下加熱此混合物4小時。在冷卻之后，于減壓下蒸發(fā)掉甲醇，并將殘留物收入水中用乙醚提取。在硫酸鎂上干燥有機(jī)相，過濾，然后在減壓下蒸發(fā)。獲得的殘留物用95°乙醇重結(jié)晶，得到白色固體形式的標(biāo)題產(chǎn)物。
熔點86-87℃元素微量分析％C ％H ％N計算值 76.01 6.933.85實測值 75.37 6.923.82實施例7N-(2-{3-[3-(氨甲基)苯基]-7-甲氧基-1-萘基}乙基)乙酰胺鹽酸鹽步驟AN-{2-[3-(3-氰苯基)-7-甲氧基-1-萘基]乙基}乙酰胺方法如實施例1的步驟A，將2-甲酰苯基硼酸替換為2-氰苯基硼酸。通過在硅膠上進(jìn)行色譜層析(丙酮/己烷4/6)純化，用95°乙醇重結(jié)晶后獲得白色固體形式的標(biāo)題化合物。
熔點141-143℃步驟BN-(2-{3-[3-(氨甲基)苯基]-7-甲氧基-1-萘基}乙基)乙酰胺鹽酸鹽將步驟A中獲得的化合物(1.2克；3.5毫摩爾)溶解在100毫升甲醇中。將此溶液倒入一個高壓釜中，然后加入0.5克阮內(nèi)鎳，并用氨氣飽和此溶液。引入氫直到壓力達(dá)到50巴，在60℃攪拌反應(yīng)混合物12小時。將高壓釜冷卻到環(huán)境溫度，濾除阮內(nèi)鎳并在減壓下蒸發(fā)掉甲醇。將殘留物收入乙醚中，滴加用氯化氫氣體飽和的乙醚溶液，直到產(chǎn)生沉淀。然后將沉淀抽吸過濾出并用異丙醇重結(jié)晶。
熔點239-241℃實施例8N-(2-{3-[3-(羥甲基)苯基]-7-甲氧基-1-萘基}乙基)丙酰胺步驟A3-{6-甲氧基-4-[2-(丙酰氨基)乙基]-2-萘基}苯甲酸甲酯方法如實施例3的步驟A，采用制備例2獲得的化合物和3-(甲氧基羰基)苯基硼酸作為原料。在用95°乙醇重結(jié)晶后獲得白色固體形式的標(biāo)題化合物。
熔點113-115℃元素微量分析％C％H％N
計算值73.646.443.58實測值73.706.443.58步驟BN-(2-{3-[3-(羥甲基)苯基]-7-甲氧基-1-萘基}乙基)丙酰胺方法如實施例3的步驟B，采用步驟A獲得的化合物作為原料。在用95°乙醇重結(jié)晶后獲得白色固體形式的標(biāo)題化合物。
熔點135-137℃實施例9N-(2-{3-[3-(羥甲基)苯基]-7-甲氧基-1-萘基}乙基)丁酰胺步驟A3-{4-[2-(丁酰氨基)乙基]-6-甲氧基-2-萘基}苯甲酸甲酯方法如實施例1的步驟A，采用制備例3中獲得的化合物作為原料，并將2-甲酰苯基硼酸替換為(3-甲氧基羰基)苯基硼酸。在用95°乙醇重結(jié)晶后獲得白色固體形式的標(biāo)題化合物。
熔點86-88℃元素微量分析％C ％H ％N計算值74.056.713.45實測值73.936.773.64步驟BN-(2-{3-[3-(羥甲基)苯基]-7-甲氧基-1-萘基}乙基)丁酰胺方法如實施例3的步驟B，采用步驟A獲得的化合物作為原料。在用95°乙醇重結(jié)晶后獲得白色固體形式的標(biāo)題化合物。
熔點113-115℃元素微量分析％C ％H ％N計算值76.367.213.71實測值76.217.153.72實施例10N-(2-{3-[3-(羥甲基)苯基]-7-甲氧基-1-萘基}乙基)環(huán)丁烷甲酰胺步驟A3-(4-{2-[(環(huán)丁基羰基)氨基]乙基}-6-甲氧基-2-萘基)-苯甲酸甲酯方法如實施例3的步驟A，采用制備例4獲得的化合物作為原料。通過在硅膠上進(jìn)行色譜層析(丙酮/環(huán)己烷3/7)純化接著用95°乙醇重結(jié)晶之后，獲得白色固體形式的標(biāo)題化合物。
熔點128-130℃元素微量分析％C ％H％N計算值74.806.523.35實測值74.556.483.32步驟BN-(2-{3-[3-(羥甲基)苯基]-7-甲氧基-1-萘基}乙基)環(huán)丁烷甲酰胺方法如實施例3的步驟B，采用步驟A獲得的化合物作為原料。在用95°乙醇重結(jié)晶后獲得白色固體形式的標(biāo)題化合物。
熔點131-133℃元素微量分析％C ％H ％N計算值77.096.993.60實測值76.987.053.53實施例111-(2-{3-[3-(羥甲基)苯基]-7-甲氧基-1-萘基}乙基)-2-吡咯烷酮步驟A3-{6-甲氧基-4-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]-2-萘基}苯甲酸甲酯方法如實施例3的步驟A，采用制備例5獲得的化合物作為原料。通過在硅膠上進(jìn)行色譜層析(丙酮/環(huán)己烷3/7)純化接著用95°乙醇重結(jié)晶之后，獲得白色固體形式的標(biāo)題化合物。
熔點110-112℃元素微量分析％C ％H ％N計算值74.426.253.47實測值74.096.293.63步驟B1-(2-{3-[3-(羥甲基)苯基]-7-甲氧基-1-萘基}乙基)-2-吡咯烷酮方法如實施例3的步驟B，采用步驟A獲得的化合物作為原料。在用95°乙醇重結(jié)晶后獲得白色固體形式的標(biāo)題化合物。
熔點129-131℃藥理學(xué)研究實施例A急性毒性研究各包括8只小鼠(26±2克)的試驗組口服給藥后用于評估急性毒性。在接受治療的第一天和治療后兩周內(nèi)的每一天，每隔一定時間觀察動物一次。評估LD50(引起50％動物死亡的劑量)并由此證明本發(fā)明化合物是低毒性的。
實施例B用綿羊結(jié)節(jié)部細(xì)胞進(jìn)行褪黑激素受體結(jié)合研究按照常規(guī)技術(shù)，用綿羊結(jié)節(jié)部細(xì)胞進(jìn)行本發(fā)明化合物的褪黑激素受體結(jié)合的研究。事實上，在哺乳動物中，腺垂體結(jié)節(jié)部的特征在于它含有高密度的褪黑激素受體(神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)雜志(Journal of Neuroendocrinology)，1，pp.1-4，1989)。
試驗方案1)制備綿羊結(jié)節(jié)部膜并在飽和試驗中用作靶組織來測定與2-[125I]-碘褪黑激素的結(jié)合力和親和力。
2)在使用各種試驗化合物與褪黑激素比較的競爭性結(jié)合試驗中，用綿羊結(jié)節(jié)部膜作為靶組織。
每個實驗重復(fù)進(jìn)行三次并試驗每一化合物的不同濃度范圍。統(tǒng)計學(xué)處理后，結(jié)果能夠確定試驗化合物的結(jié)合親和力。
結(jié)果本發(fā)明化合物顯示出具有強(qiáng)褪黑激素受體親和力。
實施例C1.褪黑激素MT1和MT2受體結(jié)合研究用2-[125I]-碘褪黑激素作為參照放射性配位體進(jìn)行MT1或MT2受體結(jié)合實驗。用液體閃爍計數(shù)器測定保留的放射性。
然后，用各種試驗化合物進(jìn)行競爭性結(jié)合試驗，重復(fù)進(jìn)行三次。試驗不同濃度范圍的各化合物。結(jié)果能夠測定試驗化合物(Ki)的結(jié)合親和力。
2.褪黑激素MT3位點結(jié)合研究用倉鼠腦膜進(jìn)行對MT3位點的結(jié)合實驗，使用2-[125I]-碘褪黑激素作為放射性配位體。在4℃溫度和化合物不同受試濃度下，將這些膜與2-[125I]-碘褪黑激素一起溫育30分鐘。溫育后，使用過濾系統(tǒng)快速過濾這些膜，然后用冷緩沖液洗滌。用閃爍計數(shù)器測定保留的放射性。根據(jù)非線性回歸模型由競爭曲線計算IC50值(抑制特定結(jié)合50％的濃度值)。
從而，本發(fā)明化合物的Ki值表明對于一個或另一個褪黑激素結(jié)合位點的結(jié)合，這些值≤10μM。
例如，實施例2的化合物關(guān)于MT2位點的Ki為0.36nM，而實施例7的化合物關(guān)于MT2位點的Ki為3.40nM。
另外，實施例2中步驟A獲得的化合物關(guān)于MT2位點的Ki為0.42nM。
實施例D本發(fā)明化合物對大鼠運動機(jī)能生理節(jié)奏的作用通過白天/夜晚的交替，褪黑激素影響大多數(shù)生理、生化和行為生理節(jié)奏的作用使得建立一個研究褪黑激素能配位體的藥理模型成為可能。
測定化合物對大多數(shù)參數(shù)特別是對運動機(jī)能生理節(jié)奏的作用，這些參數(shù)是內(nèi)源性生理節(jié)奏生物鐘活性的可靠標(biāo)志。
在該研究中，評估化合物對特定試驗?zāi)Ｐ图磿簳r隔離放置(永久黑暗)的大鼠的作用。
試驗方案一個月大的雄性大鼠，當(dāng)它們一進(jìn)入實驗室，就進(jìn)行每24小時光照12小時的光循環(huán)(LD 12∶12)。
適應(yīng)2-3周后，將它們放到安裝有與記錄系統(tǒng)連接的輪形物以便檢測其運動機(jī)能并因此監(jiān)測晝夜(LD)或生理(DD)節(jié)奏的籠中。
在光循環(huán)LD 12∶12中，當(dāng)記錄的節(jié)奏顯示出穩(wěn)定模式時，則將大鼠放到永久性黑暗(DD)中。
2-3周后，當(dāng)自由運轉(zhuǎn)節(jié)律(free course)(反映內(nèi)源性生物鐘的節(jié)奏)明顯建立時，每天向大鼠給藥受試化合物。
通過目測活動節(jié)奏進(jìn)行觀察-光節(jié)奏對活動節(jié)奏的影響，-在永久性黑暗中，對節(jié)奏的影響消失，-每天給藥化合物產(chǎn)生的影響；短暫的或持久的作用。
軟件包使得可以-測定活動的持續(xù)時間和強(qiáng)度，在自由運轉(zhuǎn)節(jié)律期間和治療期間動物的節(jié)奏時間，-通過光譜分析證明存在晝夜和非晝夜(例如次晝夜)組成部分。
結(jié)果本發(fā)明化合物明顯顯示出通過褪黑激素能系統(tǒng)對生理節(jié)奏具有較強(qiáng)的作用。
實施例E明/暗盒實驗就一種行為模型(明/暗盒試驗)試驗本發(fā)明的化合物，該試驗?zāi)苁够衔锏目菇箲]活性表現(xiàn)出來。
設(shè)備包括兩個用膠質(zhì)玻璃(Plexiglas)覆蓋的聚乙烯盒子。這些盒子中的一個是暗的。在另一個盒子之上放置一盞燈，使得此盒子中心處的光強(qiáng)度為約4000lux。一個不透明的塑料隧道將明盒與暗盒分開。動物單獨試驗5分鐘的時間段。在每個時間段之間清潔盒子的地板面。每次試驗開始時，將小鼠放入隧道，面向暗盒。在第一次進(jìn)入暗盒之后，記錄小鼠在受照明盒子中度過的時間以及通過隧道的次數(shù)。
在開始試驗前30分鐘給藥這些化合物后，本發(fā)明化合物顯著增加照明盒中度過的時間和通過隧道的次數(shù)，這證明本發(fā)明化合物的抗焦慮作用。
實施例F本發(fā)明化合物對大鼠尾動脈的活性用大鼠尾動脈進(jìn)行本發(fā)明的化合物的體外測定試驗。在這些血管中存在褪黑激素能受體，因此，可以提供一種研究褪黑激素能配位體活性的相關(guān)藥理學(xué)模型。根據(jù)所要研究的動脈部分，可以通過血管收縮或者血管舒張誘導(dǎo)對受體的刺激。
試驗方案一個月大的大鼠在2-3周的時間里，習(xí)慣于12小時/12小時的明/暗循環(huán)。
在將大鼠處死后，分離出尾動脈，并保存在高度充氧的介質(zhì)中。然后，在這些動脈兩端插上導(dǎo)管，垂直懸掛在合適介質(zhì)中的器官室內(nèi)，并經(jīng)它們的近端進(jìn)行灌注。對灌注流的壓力進(jìn)行改變從而可評價這些化合物對血管收縮或血管舒張的作用。
在用去氧腎上腺素(1μM)預(yù)收縮的部分上評價這些化合物的活性。通過向預(yù)收縮部分添加某一濃度的試驗化合物，非累積地測定濃度/響應(yīng)曲線。當(dāng)所觀察的作用達(dá)到平衡時，改變介質(zhì)并在添加相同濃度的去氧腎上腺素和另外濃度的試驗化合物之前，放置20分鐘。
結(jié)果本發(fā)明化合物顯著改變了去氧腎上腺素預(yù)收縮的尾動脈的直徑。
實施例G藥物組合物片劑
1000片，每片含5mg劑量的N-(2-{3-[3-(羥甲基)苯基]-7-甲氧基-1-萘基}乙基)乙酰胺(實施例2)……………………………………………………5g小麥淀粉………………………………………………………20g玉米淀粉………………………………………………………20g乳糖……………………………………………………………30g硬脂酸鎂………………………………………………………2g二氧化硅………………………………………………………1g羥丙基纖維素…………………………………………………2g。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物、這些化合物的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與藥用可接受酸或堿的加成鹽 其中◆A代表基團(tuán) 或者 R1和R′1相同或不同，分別代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或支鏈(C2-C6)炔基、(C3-C8)環(huán)烷基、其中烷基部分可為直鏈或支鏈的(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分可為直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、雜芳基或其中烷基部分可為直鏈或支鏈的雜芳基-(C1-C6)烷基，并且R2代表氫原子或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，另外，R1和R2也可一起形成含3-6個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈，◆R3代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，◆R4代表鹵素原子、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基或者氨基，其任選地被一個或兩個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代，◆p為1、2或3，應(yīng)當(dāng)理解-“芳基”表示苯基、萘基或聯(lián)苯基，-“雜芳基”表示含有1-3個選自氧、硫和氮的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)芳基，其中所述芳基和雜芳基可被選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、羥基、羧基、甲酰基、硝基、氰基、直鏈或支鏈多鹵代(C1-C6)烷基、烷氧羰基和鹵素原子的1-3個基團(tuán)取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與藥用可接受酸或堿的加成鹽，其中A代表基團(tuán)
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與藥用可接受酸或堿的加成鹽，其中R1代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與藥用可接受酸或堿的加成鹽，其中R1代表(C3-C8)環(huán)烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與藥用可接受酸或堿的加成鹽，其中R2代表氫原子。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與藥用可接受酸或堿的加成鹽，其中p是2。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與藥用可接受酸或堿的加成鹽，其中R3代表甲氧基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與藥用可接受酸或堿的加成鹽，其中R4代表OH。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與藥用可接受酸或堿的加成鹽，其中R4代表OMe基團(tuán)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與藥用可接受酸或堿的加成鹽，其中R4代表NH2基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與藥用可接受酸或堿的加成鹽，其中R4代表鹵素原子。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，及其與藥用可接受酸或堿的加成鹽，其中-CH2R4基團(tuán)在苯環(huán)上的位置是3位(間位)。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，該化合物是N-(2-{3-[3-(羥甲基)苯基]-7-甲氧基-1-萘基}乙基)乙酰胺及其與藥用可接受酸或堿的加成鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，該化合物是N-(2-{3-[3-(氨甲基)苯基]-7-甲氧基-1-萘基}乙基)乙酰胺及其與藥用可接受酸或堿的加成鹽。
15.制備根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于，將式(II)化合物用作起始材料 其中，A、p和R3如式(I)所定義的，使其經(jīng)歷溴的作用，得到式(III)化合物 其中A、p和R3如上所定義的，在乙酸鈀或四(三苯膦)鈀存在下，使其與式(IV)的化合物進(jìn)行縮合 其中R5代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基羰基、甲酰基或氰基，得到式(V)化合物 其中A、p、R2和R5如上所定義的，對式(V)化合物進(jìn)行如下處理，●當(dāng)R5代表CN基時，使其經(jīng)歷阮內(nèi)鎳催化反應(yīng)，獲得式(I/a)化合物，它是式(I)化合物的一種具體情形 其中A、p和R3如上所定義的，使式(I/a)的化合物與一種或多種烷化劑反應(yīng)，獲得式(I/b)化合物，它是式(I)化合物的一種具體情形 其中A、p和R2如上所定義的，Ra代表烷基且R′a代表氫原子或烷基，●當(dāng)R5代表甲?；鶗r，使其經(jīng)歷NaBH4或三乙基硅烷的作用，而當(dāng)R5代表烷氧基羰基時，使其經(jīng)歷LiAlH4的作用，從而得到式(I/c)化合物，它是式(I)化合物的一種具體情形 其中A、p和R3如上所定義的，使式(I/c)的化合物經(jīng)歷鹽酸的作用，得到式(I/d)化合物，它是式(I)化合物的一種具體情形 其中A、p和R3如上所定義的，并且X代表鹵素原子，或者使式(I/c)的化合物經(jīng)歷醇化物的作用，得到式(I/e)化合物，它是式(I)化合物的一種具體情形 其中A、p、R3和Ra如上所定義的，式(I/a)至式(I/e)的化合物構(gòu)成了式(I)化合物的全體，可按照常規(guī)的分離技術(shù)純化這些化合物，如果需要，用藥用可接受酸或堿將其轉(zhuǎn)化成加成鹽，并任選地按照常規(guī)分離技術(shù)將其分離成它們的異構(gòu)體。
16.式(V′)的化合物、它們的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體及其與藥用可接受酸或堿的加成鹽，這些化合物不僅用作制備式(I)化合物的合成中間體，而且用作褪黑激素能受體的配位體，所述式(V’)如下 其中◆A代表基團(tuán) 或者 R1和R′1相同或不同，分別代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或支鏈(C2-C6)炔基、(C3-C8)環(huán)烷基、其中烷基部分可為直鏈或支鏈的(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分可為直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、雜芳基或其中烷基部分可為直鏈或支鏈的雜芳基-(C1-C6)烷基，并且R2代表氫原子或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，另外，R1和R2也可一起形成含3-6個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈，◆R3代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，◆R′5代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基羰基或者甲?；?。
17.藥用組合物，該組合物含有根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項的式(I)化合物或者根據(jù)權(quán)利要求16的式(V′)化合物或者它們與藥用可接受酸或堿的加成鹽，以及一種或多種藥用可接受賦形劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的藥物組合物，用于生產(chǎn)治療褪黑激素能系統(tǒng)失調(diào)的藥物。
19.根據(jù)權(quán)利要求17的藥物組合物，用于生產(chǎn)治療以下疾病的藥物睡眠失調(diào)、緊張、焦慮、季節(jié)性情感障礙或嚴(yán)重抑郁癥、心血管疾病、消化系統(tǒng)疾病、由時差引起的失眠和疲勞、精神分裂癥、恐慌發(fā)作、憂郁癥、食欲紊亂、肥胖、失眠癥、精神病、癲癇、糖尿病、帕金森病、老年性癡呆、由正?；虿±硇岳匣鸬母鞣N疾病、偏頭痛、記憶喪失、早老性癡呆、腦循環(huán)疾病，并可用于治療性功能障礙，并作為排卵抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑，而且用于治療癌癥。
全文摘要
本發(fā)明公開式(I)化合物以及藥物。在式(I)中，A代表基團(tuán)(a)或者(b)，R
文檔編號A61P1/00GK1711235SQ200380102715
公開日2005年12月21日 申請日期2003年11月4日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月7日
發(fā)明者S·普瓦索尼耶-迪里厄, S·尤斯, D·勒西厄爾, C·貝內(nèi)讓, P·德拉格朗熱, P·勒納德 申請人:瑟維爾實驗室