專利名稱：改進潔牙效果的口腔組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一口腔組合物，它可在牙表面上用著潔白牙齒的作用，特別涉及比現(xiàn)有消費者所用的產(chǎn)品更為有效的潔牙口腔組合物。
牙由牙質(zhì)內(nèi)層和硬琺瑯質(zhì)層組成，外層是牙的保護層，自然的琺瑯層是不透明的白色或微弱米色。可以被玷污或變色的就是琺瑯層。牙的琺瑯層是由羥基磷灰石礦物晶體構(gòu)成的，這樣晶體多少會產(chǎn)生有孔的牙面，相信琺瑯層的這一多孔的性質(zhì)會使污染劑和變色物質(zhì)滲入琺瑯，以致使牙變色。
有許多人們?nèi)粘Ｓ龅交蚪佑|到的物質(zhì)可以“沾染”牙或減低牙的“白潔度”。特別是人們常用的食品，煙草產(chǎn)品和諸如茶、咖啡之類的流體常對牙進行污染。這些產(chǎn)品或物質(zhì)趨于在牙的琺瑯質(zhì)上積累而在牙面上形成一層薄膜，這些污染物和變色物質(zhì)可滲入琺瑯層。
這一問題在幾年內(nèi)會逐漸出現(xiàn)，使人的牙琺瑯明顯地變色。
牙科專業(yè)人員所用的牙的潔白方法包括使用30%過氧化氫，結(jié)合使用熱和光，以促進氧化反應(yīng)。此方法雖快，卻失寵于牙科醫(yī)生，因為臨床和科學(xué)證明都顯示需要有沒有熱和光參與的潔白方法。
潔白牙齒的另一專業(yè)方法是用產(chǎn)生過氧化氫的過氧化脲之類的化合物，其濃度為10%，由于唾液中存在的水使過氧化脲分解成過氧化氫，以達(dá)到所需的潔白作用，此方法是已知的診所監(jiān)視的家庭漂白體系，包括口腔防護器或托盤的使用并將漂白劑置于其中。然后將托盤置于病人的牙上，讓其發(fā)生漂白作用。此處理方法的缺點包括牙的過敏，這可能是由于脫礦物質(zhì)的作用和口腔刺激，此法的另一缺點是漂白作用十分緩慢。
市場需要有家庭用或自用的并且是安全和易于使用的牙潔白產(chǎn)品，供家庭使用的產(chǎn)品不能利用提供給有訓(xùn)練的牙科專業(yè)人員的牙潔白組合物或產(chǎn)品，例如用一些牙科醫(yī)生所使用的30%的過氧化氫漂白劑去漂白牙齒，對消費者家庭使用而引起刺激和潛在的危險是足夠濃的。
在市場上有各種家用洗牙組合物，它們含有1-3%(重量)濃度的過氧化氫，用一口腔防護器或托盤施用于牙齒，有潔白污跡的作用，但是這些組合物均被認(rèn)為其漂白作用緩慢。
含過氧化物的口腔組合物的說明請見U.S.4，988，450;U.S.4，980，152;U.S.4，839，156;U.S.4，522，805;U.S.4，567，036;U.S4，405，599和U.S.3，657，417。
在U.S.4，988，450和U.S.3，657，417中公開了利用無水粉或無水膏或凝膠配制潔白牙齒的釋氧組合物。
在U.S.4，980，152中公開了含約0.5-10%(重量)的過氧化脲和0.01-2%(重量)的提供氟化物的化合物的口腔凝膠組合物水溶液，組合物還包括如羧基聚亞甲基之類的增稠劑，如Pluronic F127之類的非離子表面活性、堿溶性纖維素醚增粘劑、磷酸鉀緩沖劑、甘油載體和調(diào)味劑、甜味劑。
在U.S.4，839，156中公開了含水過氧化氫-Pluronic增稠劑的口腔凝膠組合物。這種組合物雖有漂白牙齒的功效和避免損害組織，但呈現(xiàn)相對慢的潔白作用。
在U.S.4，522，805和U.S.4，567，036中，公開了一控制牙周疾病的穩(wěn)定牙膏，該牙膏在牙膏載體中含有如過氧化脲之類的氧化劑，牙膏載體包括陰離子洗滌劑、山梨醇和甘油濕潤劑以及增稠劑。
在U.S.4，405，599中，公開了一種牙膏，主要由過氧化鈣和過硼酸鈉氧化劑，磷酸二鈣、碳酸鈣和碳酸鎂清潔劑，山梨醇濕潤劑，玉米淀粉和纖維素樹膠增稠劑以及陰離子洗滌劑。
在U.S.3，988，433中，公開了含除牙污跡的特定有機過氧酸的口腔組合物。所公開的特定有機過氧酸是具有含5-11個碳原子的鏈烯基的二過氧酸烷基酯，專利權(quán)人敘述說，這些特定的有機過氧酸對于污跡的有效作用是驚人的，大多數(shù)的其他有機過氧除了在高溫和長接觸時間使用都是相對無效的。
歐洲專利申請No.0，400，858公開了一種托牙清潔組合物，該組合物含無機過鹽漂白劑、有機過氧漂白前體和發(fā)泡劑。
按照本發(fā)明，現(xiàn)意料不到地發(fā)現(xiàn)包括過氧化酸的口腔組合物，當(dāng)其在環(huán)境溫度或口腔溫度下施用于牙齒，呈現(xiàn)的潔白牙齒和去除污跡的作用。
如文后所說明，本發(fā)明的口腔組合物比先有技術(shù)的漂白化合物達(dá)到的牙潔白作用更好。
過氧乙酸是本領(lǐng)域中已知的織物漂白劑。見例如U.S.3，852，210，U.S.4，444，674和U.S.4，536，314。
在法國專利2，187，288中敘述，在口腔組合物中用過氧乙酸與一胺化合物結(jié)合使用作為抗齲和抗疫劑。但正如文后證明，所公開的組合物中存在的過氧乙酸之量(即0.008mol/l或0.06%(重量))當(dāng)與胺和其他特定組分結(jié)合使用時對于牙的潔白是沒有效力的。
過氧乙酸可以直接使用(如棉簽涂抹)、摻入如牙膏凝膠或漱劑等局部使用的口腔組合物，或由過氧化物源如過氧化氫，過氧化脲，過氧酸鈉，所有的金屬過氧化物(例如SrO2、CaO2和NaO2)與一過氧酸前體或含不穩(wěn)定的乙酸基的活化劑反應(yīng)在口腔組合物中就地產(chǎn)生?；钚詣┑恼f明性實例包括四乙?；叶?、五乙?；咸烟?、四乙酰基甘脲、六乙酸山梨醇酯或五乙酸果糖酯。
摻入口腔組合物中的過氧乙酸之量根據(jù)用途而有不同，如由有訓(xùn)練的專業(yè)人員作診所處理，摻入口腔組合物中的過乙酸濃度可在約0.25%至約5%(重量)之間變化。
為使過氧乙酸在口腔組合物中就地產(chǎn)生，組合物中過氧化物源的濃度約為0.5至約30%(重量)，優(yōu)選約1.5至約10%(重量);組合物中活化劑的量足以與過氧化物源完成反應(yīng)，例如約0.1至約30%(重量)，優(yōu)選約1.5至約10%(重量)。
職業(yè)用的含過氧乙酸的口腔組合物可由牙科醫(yī)生在其診所中用濃的過氧乙酸溶液制備，例如用40%的過氧乙酸用水稀釋至1%的濃度，然后將此溶液用煅制二氧化硅膠凝，由牙科醫(yī)生涂敷在病者的牙上或不加配料直接使用。
作為家庭使用時，一般消費者用這樣的高濃度過氧乙酸是不安全的，因此口腔組合物中過氧乙酸的有用范圍為0.01至0.50%(重量)。在漱液中優(yōu)選的范圍為約0.05%-0.1%(重量)。在凝膠或膏劑中優(yōu)選的濃度為0.25%(重量)。
含過氧乙酸的口腔組合物很容易制備成漱劑、凝膠、膏劑，以提供安全方便的形式局部使用于用者的牙齒上。漱口組合物已被發(fā)現(xiàn)是實踐本發(fā)明很有用的組合物，它一般包括水如無離子水)作賦形劑，還可以有其他組分如無毒醇(如乙醇)、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、甜味劑和濕潤劑如甘油和山梨醇。
配制含過氧乙酸作為增白劑的凝膠或膏劑時也包括如聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物的膠凝劑、如甘油、山梨醇的濕潤、聚乙二醇、非離子表面活性劑、甜味劑和香料。凝膠或膏劑的pH約為4.0-6.0。凝膠或膏劑中含水，構(gòu)成口腔組合物重的40-70%。最好使用無離子水或蒸餾水，以防止污染。
非離子型的聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物是有用的本發(fā)明口腔組合物的膠凝劑，它是以通式HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH為代表的，其中a是使以(C3H6O)代表的增水基的分子量在約2750-4000的一個整數(shù)，b是使以(C2H4O)代表的親水部分構(gòu)成共聚物重量的70-80%的一個整數(shù)。最好使用F型(固體片狀或粉狀)Pluronic多元醇，這類Pluronic化合物的實例有Pluronic F88、F89、F108和F127。最優(yōu)選的膠凝劑是Pluronic F127，其分子量為4000，含70%的親水性聚氧乙烯部分。
其他有利的增稠劑包括膠態(tài)羧乙烯聚合物，如以商標(biāo)Carbopol 934和940出售的聚合物，GAF提供的標(biāo)記為Gantrez ACV-4006或穩(wěn)定劑06的聚碳酸酯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮和Cabot，Inc.提供的商標(biāo)為Cab-O-Sil的煅制二氧化硅。
膠凝劑在本發(fā)明的口腔組合物中的濃度為組合物的約10-40%(重量)，優(yōu)選15-30%(重量)。
用于本發(fā)明實踐有說明性的聚乙二醇包括以商標(biāo)CARBOWAX而知名的聚乙二醇，它是非離子性的環(huán)氧乙烷聚合物，其通式為HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH式中的n代表氧化乙烯基的平均數(shù)。Carbowax聚乙二醇是以400，600，800等數(shù)來標(biāo)識的，這些數(shù)代表平均分子量。本發(fā)明所用的聚乙二醇的平均分子量約為200-1000，優(yōu)選400-800，特別優(yōu)選600。
其他有利的濕潤劑包括非羥基化的組合物，如封端聚乙二醇，其羥基上的氫被甲基所取代。如甘油、山梨醇、聚乙二醇和封端聚乙二醇之類的濕潤劑在本發(fā)明組合物中的濃度約為組合物的10-40%(重量)，優(yōu)選約15-25%(重量)。
本發(fā)明口腔組合物中的非離子型表面活性劑起著溶解和乳化劑的作用。特別有用的非離子型表面活性劑是水溶性聚氧乙烯山梨醇單酯，單酯是C10-18脂肪酸的山梨糖醇(和山梨糖醇酐)酯，主要由單酯與約10-30、優(yōu)選約20摩爾的環(huán)氧乙烷縮合組成。脂肪酸(脂肪烴-單羧酸)可以是飽和或不飽和的，例如月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸。吐溫20是特別優(yōu)選的表面活性劑，它是聚氧乙烯(20)山梨醇單月桂酯。羥基氫被甲基取代了的聚氧烯烴共聚物非離子表面活性劑在本發(fā)明中也是有用的。表面活性劑的類型敘述于U.S.4，988，452和U.S.4，877，544中。
非離子型表面活性劑占口腔組合物約0.5-5.0%(重量)，優(yōu)選0.5-3.0%(重量)。
調(diào)味組分占本發(fā)明口腔組合物的0.5-5.0%(重量)。適合的調(diào)味成分是調(diào)味油，如留蘭香油、薄荷油、冬青油、黃樟油、丁香子油、洋蘇葉油、桉樹油、甘牛至油、肉桂油、水揚酸甲酯、乙酸乙酯和薄荷醇。
最好也使用甜味物質(zhì)作為調(diào)味物質(zhì)的補充，適合的甜味劑是水溶性的，包括糖精鈉、環(huán)己烷氨基黃酸鈉、木糖醇、天冬酰胺等，使用濃度約為0.10-1.0%(重量)，優(yōu)先選擇糖精鈉。
具有抗酒石效能的焦磷酸鹽如焦磷酸的二堿金屬或四堿金屬鹽(如Na4P2O7，K4P2O7、Na2K2P2O7，Na2H2P2O7和K2Na2P2O7)、長鏈多磷酸鹽如六偏磷酸鈉，以及環(huán)磷酸鹽如三偏磷酸鈉也包括在本發(fā)明的口腔組合物內(nèi)，其濃度最好是約0.5-8.0%(重量)。
在本發(fā)明的口腔組合物中也可包括螯合劑、緩沖劑、酸化劑、涂覆或包封劑之類的過氧化穩(wěn)定劑。適合的螯合劑之例有乙二胺四乙酸鹽，丁三胺五乙酸鹽、如Monsanto Chemical Co.提供的Dequest(商標(biāo))之類的膦酸鹽和氮雜環(huán)己烷2′，2′-二膦酸鹽。這樣的螯合劑與Fe3+、Mn2+和Cu2+之類的金屬離子螯合以穩(wěn)定含過氧化物的組合物，螯合劑在本發(fā)明組合物中的濃度約為組合物的0.1-6.0%(重量)。
可將可溶性或不溶性鈣加入組合物，如乙酸鈣、磷酸二鈣二水合物、焦磷酸鈣以及它們的混合物，這些化合物提供可溶性鈣，并在牙暴露于本發(fā)明的組合物后將牙的礦物損失量減至最小。
本發(fā)明組合物中的鈣化合物的濃度約為1-40%(重量)，優(yōu)選約5-20%(重量)。
本發(fā)明組合物可將其組分適當(dāng)混合制備之例如，制備凝膠和膏劑時是將過氧乙酸、膠凝劑(如Plaaronic F127)、濕潤劑和甜味劑用Ross混合器在真空下混合約30分鐘。然后再加過氧乙酸、接著加非離子表面活性劑和調(diào)味劑，于真空下再混合另15-30分鐘，將得到的凝膠或膏乳裝管。
家庭使用時，將約1克的凝膠和膏乳置于牙刷上，用力刷牙，持續(xù)1-3分鐘。讓凝膠或膏乳在牙上保留盡可能長的時間。
按照本發(fā)明，也可采用過氧乙酸水溶液單獨地或加上適合的輔劑由牙科專業(yè)人員作診所處理。
按照本發(fā)明，潔白組合物可作日常使用，在一短的期間內(nèi)按正常方法使用后，可見到牙的潔白效果。
下面的實例是對本發(fā)明的進一步說明，但必須知道這并非對本以明進行限制，本說明書和所附加權(quán)利要求書中所有的量和比例均以重量計，除非另外指明。
實例1在使用漂白劑前后用Minolta CR-221型色度計測定拔出的人的上門牙的光學(xué)性質(zhì)。用色度計測定時，選作試驗的牙要互相盡可能地靠近。測定技術(shù)包括在將它們放入色度計光圈進行測定之前用一薄的光學(xué)清徹的塑料包裹材料將牙包緊，用3毫米直徑的環(huán)形光圈測定每顆牙的前表面中心部位。
色度計按色測定法的CIE體系提供光參數(shù)L＊和b＊值。L＊涉及物質(zhì)的總灰色標(biāo)度的亮和暗，b＊涉及其黃或藍(lán)度。在其他因子相等時，最好是具有較高的L＊(指示光學(xué)亮)值和較低甚致是負(fù)的b＊值(指示不存在黃，黃是顯而易見的并且是不希望有的牙光學(xué)性質(zhì))。
將需漂白的牙拔除后于水中作冷凍保存，漂白處理包括將每顆牙封入一個有15毫升漂白溶液的小瓶中。在39℃(近似于人的口腔溫度)保溫2小時的時間間隔。牙“A”用的漂白溶液為過氧乙酸的1%水溶液;牙“B”的漂白溶液包括過氧化氫的30%水溶液，二者溶液均用氫氧化鈉水溶液調(diào)至pH4.0。在2小時中，從小瓶中取出牙進行測定，然后再放回小瓶。起初，兩顆牙在表現(xiàn)上都與Dentsply TrubyteTMColor-orddered Shade Guide(色度標(biāo))B67相符合。
表Ⅰ的數(shù)據(jù)指出，在牙的最終外觀上，牙“A”遠(yuǎn)優(yōu)于牙“B”(在B53和B55間的6個色度標(biāo)差)，并如儀器所指示，是基本上較亮的且黃色較少。考慮到其過氧乙酸濃度僅為1%(與30%過氧化氫濃度比較)，其差別還要顯著。在漂白期完后，兩牙均保留了光澤外觀。
實例Ⅱ用下列組分制備凝膠組分 重量%聚乙二醇600 15.0過氧乙酸(35%溶液) 0.394Pluronic F-127 20.0調(diào)味劑 1.5吐溫20 1.2糖精 0.2無離子水 加至100凝膠制備用Ross混合器在真空下將Pluronic F-127、PEG-600和甜味劑混合30分鐘。然后加入過氧乙酸，接著加吐溫20和調(diào)味劑，將組分在真空下再混合15-30分鐘，將得到的凝膠或膏乳裝管。
將牛牙用由咖啡、茶、粘蛋白、微生物介質(zhì)和一色原微生物組成的染液染色，為試驗選用的牛牙顯示同樣的變色量，將牛牙于37℃下浸入5克之凝膠作凝膠潔白試驗。浸入前用Gardner比色計測定牛牙顏色，其中L＊是眼睛對亮和暗的反應(yīng)，b＊是黃的測定，L＊值愈高，b＊值愈低，牙面較白。
由下列方程式計算白度指數(shù)△E＝[(△L＊)2+(△b＊)2]1/2將牙保持浸入凝膠15小時，浸泡牙的白度指數(shù)總結(jié)于表Ⅱ中。
為對比起見，重復(fù)實例Ⅰ的步驟，但將牙浸入含1.5%過氧化氫的市售漱劑(以組合物C表示)中。對比組合物C的色測定也總結(jié)于表Ⅱ中。
表Ⅱ的數(shù)據(jù)指出，用過氧乙酸的牙與用過氧化氫的牙比較，實例Ⅱ的組合物在漂白牙污跡上平均效力要高出68%，同時，b＊(即黃度)也有明顯地降低。
實例Ⅲ重復(fù)實例Ⅲ的步驟，但使用含0.05%和0.1%(重量)的過氧乙酸的水溶液代替實例Ⅱ的凝膠組合物。
測定過氧乙酸的漂白效力是選用經(jīng)過冷凍的拔離的人臼牙并保持濕潤態(tài)，其褪色作用比通常的高，臼牙是于室溫下浸入15ml溶液中。浸泡牙的△E值總結(jié)于表Ⅲ中。
表Ⅲ所列的△E指出，過氧乙酸在相對低的濃度下(0.05%(重量))作為潔白劑是有效的。
實例Ⅳ重復(fù)實例Ⅲ的步驟，但在一系列的試驗中是將牙置于15ml的1%(重量)的過氧乙酸溶液中，保存在密封小瓶中于設(shè)定在25℃和39℃的培養(yǎng)箱中保溫15-60分鐘。
所選擇的牙樣顯示了比通常高的褪色作用，經(jīng)與Dentsply Trubyte Bioform Color Ordered Shade Guide人造牙樣品比較估計，相當(dāng)于不大于7.05的Munsell值。在Guide中提供了各個樣品的Munsell色彩，值和色度圖。Guide包括Munsell值為6.55(最大褪色)至7.80(所需白度)范圍的一套24顆人造牙。
于25℃和39℃浸入1%(重量)的過氧乙酸的牙的Mansell值總結(jié)于表Ⅳ和表Ⅴ中。
表Ⅳ和表Ⅴ的數(shù)據(jù)指出，雖然1%(重量)的過氧乙酸、30%的過氧化氫和10-20g/l的次氯酸鈉均顯示高的Munsell值，但在潔白牙齒的功效上過氧乙酸優(yōu)于過氧化氫和次氯酸鈉。
實例Ⅴ使用1%(重量)的過乙酸加熱至37℃重復(fù)實例Ⅲ的步驟進行試驗。
對比組合物(標(biāo)示為組合物“C4”)被評定為增白的組合物;水用作對照。組合物“C4”為法國專利2，187，288所公開的溶液，其組分如下%(重量)CH3COOH 0.008甘氨酸 0.05NaCl 0.05NaOH 0.05樣品浸入試驗溶液后9小時測定的△E(白度增加)記錄于表Ⅵ中。
實例Ⅵ分別制備1克純四乙?；叶?TAED)溶于46克N-甲基吡咯烷酮(NMP)的溶液和單過硼酸鈉于4毫升的水的飽和溶液。將二液混合，在兩個有螺旋蓋的小瓶中分別加入15毫升混合物，每一小瓶放入一變色人牙，將一小瓶放入39℃的培養(yǎng)箱，另一小瓶保持在室溫，4.5小時后，兩牙的漂白程度均接近色度標(biāo)(Shade Guide)B59，為系列中最淡色度，在室溫下放置的牙稍帶微紅色調(diào)，將二牙分別放回各自的小瓶在各自保持的溫度下直至總時間為24小時，二牙均漂白至較B59更白的色度。在39℃下保存的牙要比B59白得多;室溫保存者雖比B59白，但仍捎帶微紅色調(diào)。
實例Ⅶ將0.500克重結(jié)晶的TAED溶于50克NMP(溶液1);再將0.877克單過硼酸鈉溶于33.3克水(溶液2)，以制備單相組合物。將二溶液溫?zé)嶂良s39℃，溶液2傾入溶液1，此時可觀察到進一步的溫?zé)嵝?yīng)。二液混合時見到混濁現(xiàn)象，但無嚴(yán)重的相分離，將混合溶液冷卻至約38℃，將人的一變色犬牙(約相當(dāng)于Shade Guide B94)置于溫?zé)嵝∑恐?，加入約15毫升混合溶液。加蓋后放入39℃培養(yǎng)箱。15分鐘后，犬牙被漂白至接近Shade Guide B57(比原來增進了8級)。
權(quán)利要求
1.一種潔牙口腔組合物，該組合物包括溶于或懸浮于賦形劑中的安全有效潔白量的過氧乙酸。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中潔白組合物是含過氧乙酸的水溶液。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中潔白組合物是凝膠的形式。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中組合物中的過氧乙酸濃度為約0.01-5.0%(重量)。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中過氧乙酸是就地在組合物中加入過氧化物源和過氧酸前體產(chǎn)生的。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中過氧化物源是過硼酸鈉。
7.權(quán)利要求5的組合物，其中過酸前體是四乙酰乙二胺。
8.權(quán)利要求5的組合物，其中過氧化物源在組合物中的濃度為約0.5-30%(重量)，過氧乙酸前體在組合物中的濃度為約0.1-30%(重量)。
9.一種潔牙的方法，該方法包括將權(quán)利要求1的組合物應(yīng)用于口腔的牙齒。
全文摘要
一種潔牙有效的口腔組合物，該組合物包括潔牙有效量的過氧乙酸。
文檔編號A61K8/40GK1072591SQ92113448
公開日1993年6月2日 申請日期1992年11月21日 優(yōu)先權(quán)日1991年11月22日
發(fā)明者J·A·丘奇, M·普倫希波, M·盧因 申請人:科爾加特·帕爾莫利弗公司