專利名稱：一種鹽酸氨溴索脂質(zhì)體注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鹽酸氨溴索注射劑，具體涉及一種鹽酸氨溴索脂質(zhì)體注射劑及其制法，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
鹽酸氨溴索，其化學(xué)名稱為反式-4-[(2_氨基3. 5-二溴芐基)氨基]環(huán)已醇鹽酸鹽，分子式=C13H18Br2N2O · HCl，分子量:414. 57，其結(jié)構(gòu)式如下
丨 H ^kNH2"HC1
Br鹽酸氨溴索具有促進(jìn)粘液排除及溶解分泌物的特性，可促進(jìn)呼吸道內(nèi)部粘稠分泌物的排除及減少粘液的滯留，因而顯著促進(jìn)排痰，改善呼吸狀況。應(yīng)用鹽酸氨溴索治療時(shí)， 病人粘液的分泌可恢復(fù)至正常狀況，咳嗽及痰量通常顯著減少，呼吸道粘膜上的表面活性物質(zhì)因而能發(fā)揮其正常的保護(hù)功能。鹽酸氨溴索在水中微溶，該藥口感劇苦、麻，而此苦味和麻感持久，且其不能通過(guò)常規(guī)地加入增甜劑和矯味劑而得到掩蔽，致使患者的服藥依從性差，尤其不利于兒童給藥。 所以目前鹽酸氨溴索制劑劑型以膠囊、片劑及口服液為主，這些劑型對(duì)兒童來(lái)說(shuō)服用不方便，但目前還不能制成另人滿意、符合藥品標(biāo)準(zhǔn)的服用及攜帶方便、易于吸收、適合兒童服用的顆粒劑。用鹽酸氨溴索制備顆粒劑存在的主要難題是難以篩選出有效的矯味劑以遮掩其極強(qiáng)的苦味，雖然目前可用于制備顆粒劑的矯味劑較多，但在通過(guò)大幅提高蔗糖等矯味劑 (通常蔗糖用量要為鹽酸氨溴索的700倍方可將其苦味掩蓋住)的用量來(lái)矯味時(shí)，又會(huì)因?yàn)楹翘叨诡w粒劑易于吸潮、結(jié)塊、藥效降低，并且使其極易變質(zhì)，不能夠保存，失去實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。專利文獻(xiàn)CN1%4808A —種高劑量鹽酸氨溴索凍干制劑及其制備方法。鹽酸氨溴索除作為祛痰藥外，在大劑量使用時(shí)還具有增加肺表面活性物質(zhì)生成，抑制超氧化物和過(guò)氧化物生成的作用，在臨床上廣泛用于新生兒呼吸窘迫綜合征和急性呼吸窘迫綜合征，以及急性肺損傷的治療。為了適應(yīng)臨床需要，須生產(chǎn)高劑量規(guī)格的鹽酸氨溴索針劑。由于鹽酸氨溴索的水溶液不夠穩(wěn)定，特別是遇光易降解，另一方面，鹽酸氨溴索在水中的溶解度不夠大，在室溫下，1毫升水僅能溶解約15毫克的鹽酸氨溴索，因此，按常規(guī)方法制備高劑量規(guī)格的鹽酸氨溴索針劑，特別是穩(wěn)定性高的凍干制劑十分困難專利ZL200910017862. 4 一種氯雷他定氨溴索藥物組合物的脂質(zhì)體，其特征在于包含重量份計(jì)的組分氯雷他定1份、鹽酸氨溴索5份、蛋黃卵磷脂3-30份、膽固醇1-14份、 脫氧膽酸鈉1. 2-10份和泊洛沙姆188 3-18份。專利文獻(xiàn)CN16^645A，揭示了鹽酸氨溴索口腔崩解片的制備方法?？谇槐澜馄强谇徊恍杷騼H有少量水存在下置于舌上，遇唾液迅速溶解或崩解后，借吞咽動(dòng)作入胃起效。通過(guò)添加常規(guī)矯味劑和泡騰劑的鹽酸氨溴索口腔崩解片能快速崩解，也能瞬時(shí)掩蓋口服給藥的苦味和麻感，但是完全崩解后，口腔內(nèi)仍會(huì)遺留下鹽酸氨溴索的苦味、麻感，也就是說(shuō)這種常規(guī)制備方法并不能完全掩蓋鹽酸氨溴索的不良口感。專利文獻(xiàn)CN16^647A揭示了一種鹽酸氨溴索顆粒劑，該發(fā)明通過(guò)添加矯味劑(如蔗糖、甜菊甙、芬美意)和香精來(lái)掩蓋藥物極強(qiáng)的苦味，但該藥是微溶于水的，導(dǎo)致小部分溶解在水中的藥物，仍具有較強(qiáng)的苦味和麻感。專利文獻(xiàn)CN101416956A公開(kāi)了一種供靜脈用鹽酸氨溴索注射液，它是由活性成分鹽酸氨溴索和藥學(xué)上可接受的載體如水溶性填充劑、PH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、注射用水、滲透壓調(diào)節(jié)劑等組成的穩(wěn)定型藥物組合物。專利文獻(xiàn)CN101647777A公開(kāi)了鹽酸氨溴索小容量注射液及其制法。專利文獻(xiàn)CN1012M196A公開(kāi)了鹽酸氨溴索凍干粉針及其制法。以上制劑處方雖然經(jīng)過(guò)精心的篩選，但是其產(chǎn)品依然逃脫不了，普通制法制備注射劑，物理和化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定性差；長(zhǎng)期存放藥品質(zhì)量會(huì)下降而且還會(huì)生成一些雜質(zhì)，帶來(lái)毒副作用等頑點(diǎn)，給臨床使用會(huì)帶來(lái)隱患。在藥物載體輸送系統(tǒng)中，微乳、微球、納米粒、脂質(zhì)體、藥質(zhì)體等亞微粒的研究已經(jīng)成為藥物新劑型研究中非常活躍的領(lǐng)域。將藥物包封于這些亞微粒中可以改變藥物在體內(nèi)的分布，增加藥物在靶器官的分布量，從而提高療效，減輕毒副作用。在靶向給藥系統(tǒng)中，脂質(zhì)體的研究較為廣泛，脂質(zhì)體在體內(nèi)具有良好的靶向性和生物相容性。作為一種新型藥物制劑，脂質(zhì)體制劑具有以下優(yōu)點(diǎn)(1)具有緩釋作用活性成分緩慢釋放，延緩腎排泄和代謝，從而延長(zhǎng)作用時(shí)間， 提高質(zhì)量效果；(2)增加藥物的溶解性，提高制劑質(zhì)量；(3)具有靶向性脂質(zhì)體所載的藥物在肝、脾網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)臟器局部維持高濃度， 從而起到藥物器官靶向性作用；(4)具有對(duì)活性藥物成分的保護(hù)作用。(5)降低了藥物毒性；脂質(zhì)體(Liposome)最初是由英國(guó)學(xué)者Bangham和Mandlish將磷脂分散在水中進(jìn)行電鏡觀察時(shí)發(fā)現(xiàn)的。磷脂分散在水中自然形成多層囊泡，每層都是均未脂質(zhì)的雙分子層；囊泡中央和各層之間被水相隔開(kāi)，雙分子層厚度約為4nm。后來(lái)，將這種具有類似生物膜結(jié)構(gòu)的雙分子小囊稱為脂質(zhì)體。脂質(zhì)體可分為多室脂質(zhì)體和單室脂質(zhì)體。單室脂質(zhì)體又分為小單室脂質(zhì)體和大單室脂質(zhì)體。小單室脂質(zhì)體為球形，尺寸一般為20-50納米；大單室脂質(zhì)體的尺寸為微米數(shù)量級(jí)。1971年英國(guó)萊門等人開(kāi)始將脂質(zhì)體用于藥物載體，主要作用機(jī)理是將藥物粉末或溶液包裹在脂質(zhì)體雙層脂質(zhì)膜所封閉的水相中或嵌入脂質(zhì)體雙層脂質(zhì)膜中，這種微粒具有類細(xì)胞結(jié)構(gòu)，進(jìn)入人體內(nèi)主藥被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬而激活機(jī)體的自身免疫功能，并改變被包封藥物的體內(nèi)分布，使藥物主要在肝、脾、肺和骨髓等組織器官中積蓄，從而提高藥物的治療指數(shù)，減少藥物的治療劑量和降低藥物的毒性。近年來(lái)，隨著生物技術(shù)的不斷進(jìn)展，脂質(zhì)體制備工藝逐步完善，脂質(zhì)體作用機(jī)制進(jìn)一步闡明，加之脂質(zhì)體適合體內(nèi)降解、無(wú)毒性和無(wú)免疫原性，特別是大量試驗(yàn)數(shù)據(jù)證明脂質(zhì)體作為藥物載體可以提高藥物治療指數(shù)、降低藥物毒性和減少藥物副作用，并減少藥物劑量等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明克服了普通鹽酸氨溴索注射液的不足，提出鹽酸氨溴索脂質(zhì)體注射劑。

發(fā)明內(nèi)容
為了形成品質(zhì)優(yōu)良的鹽酸氨溴索脂質(zhì)體注射劑，重要的是尋找能與鹽酸氨溴索良好相容從而將其良好包封且不滲漏的成膜材料，以及尋找能使脂質(zhì)體形成穩(wěn)定注射液的賦形劑成分。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明人進(jìn)行的大量研究和實(shí)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)特定重量配比的鹽酸氨溴索、膽固醇、大豆磷脂酰絲氨酸、大豆留醇、吐溫80、海藻糖和PVP能制成鹽酸氨溴索脂質(zhì)體注射劑，其中，作為藥物活性成分的鹽酸氨溴索的包封率高，脂質(zhì)體粒徑小且分布均勻，與現(xiàn)有技術(shù)中的鹽酸氨溴索注射液相比，本發(fā)明制劑的藥物活性成分在體循環(huán)中的保留時(shí)間顯著延長(zhǎng)，藥物的生物相容性高，生物利用度明顯提高，療效明顯提高。本發(fā)明的目的是提供一種鹽酸氨溴索脂質(zhì)體注射劑，其主要由以下重量配比的成分制成
鹽酸氨溴索1份膽固醇2-5份大豆磷脂酰絲氨酸4-20 份大豆甾醇2-5份吐溫801-5份海藻糖1-5份PVP2-5份優(yōu)選地，膽固醇與大豆留醇的重量之和與大豆磷脂酰絲氨酸之間的重量比為 1:1-1: 2。作為本發(fā)明的具體實(shí)施方式
之一，本發(fā)明的鹽酸氨溴索脂質(zhì)體注射劑，主要由以下重量配比的成分制成
鹽酸氨溴索1份膽固醇3-4份
大豆磷脂酰絲氨酸5-7份
大豆甾醇2-3份
吐溫801-2份
海藻糖1-2份
PVP2-3 份優(yōu)選地，膽固醇與大豆留醇的重量之和與大豆磷脂酰絲氨酸之間的重量比為
1 Io作為用于形成脂質(zhì)體的磷脂，可以使用天然磷脂和合成磷脂。天然磷脂包括大豆磷脂酰絲氨酸、蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃磷脂、蛋黃磷脂酰甘油、蛋黃磷脂酰絲氨酸、蛋黃磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氫化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺、和大豆磷脂酰肌醇等。合成磷脂為膽固醇、二油酰磷脂酰膽堿、二硬脂酸磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二豆蔻酰磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油等。在本發(fā)明中，作為藥物活性成分的鹽酸氨溴索，其水溶性差，脂溶性良好。針對(duì)鹽酸氨溴索的特點(diǎn)，本發(fā)明人通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)大豆磷脂酰絲氨酸特別適于作為基礎(chǔ)磷脂成膜材料。大豆磷脂酰絲氨酸(phosphatidyl ethanolamine,ΡΕ)作為一種天然磷脂，其含量非常高，容易獲得，價(jià)格低廉。大豆磷脂酰絲氨酸的相變溫度較高，易于形成穩(wěn)定的脂質(zhì)體膜。當(dāng)使用其他磷脂時(shí)，難以形成品質(zhì)優(yōu)良的脂質(zhì)體，脂質(zhì)體的包封率、穩(wěn)定性、和滲
漏率等性質(zhì)差。為了改善脂質(zhì)體的穩(wěn)定性，所用大豆磷脂酰絲氨酸的純度為98%以上，優(yōu)選99% 以上。在本發(fā)明的鹽酸氨溴索脂質(zhì)體注射劑中，相對(duì)于1重量份的鹽酸氨溴索而言，大豆磷脂酰絲氨酸的用量為5-7重量份。如果大豆磷脂酰絲氨酸的用量低于5重量份，則無(wú)法形成穩(wěn)定的脂質(zhì)體；反之，如果大豆磷脂酰絲氨酸的用量的用量高于7重量份，則作為藥物活性成分的鹽酸氨溴索的包封率下降，注射液的品質(zhì)以及療效降低。在本發(fā)明的鹽酸氨溴索脂質(zhì)體注射劑中，膽固醇和大豆留醇以及吐溫80用于調(diào)節(jié)脂質(zhì)體的膜穩(wěn)定性。膽固醇是一種雙親性分子，與大豆磷脂酰絲氨酸相結(jié)合，阻止其凝聚成晶體結(jié)構(gòu)。 膽固醇摻入大豆磷脂酰絲氨酸雙層，類似于“緩沖劑”一樣起到調(diào)節(jié)膜結(jié)構(gòu)“流動(dòng)性”的作用。當(dāng)?shù)陀谙嘧儨囟葧r(shí)，膽固醇可以使膜減少有序排列，增加流動(dòng)性；當(dāng)高于相變溫度時(shí)，膽固醇可以增加膜的有序排列，從而降低膜的流動(dòng)性。膽固醇能使脂質(zhì)體雙分子層膜固化，從而減少自由基的生成，降低氧化水平，使脂質(zhì)體穩(wěn)定性顯著增強(qiáng)。大豆留醇(soybean sterol, SS)是大豆留醇葡萄糖苷去葡萄糖殘基的水解產(chǎn)物， 所述大豆留醇葡萄糖苷是從經(jīng)提煉豆油的大豆殘?jiān)蟹蛛x出來(lái)的留醇葡萄糖苷的混合物。 作為一種天然產(chǎn)物，大豆留醇來(lái)源豐富，價(jià)格便宜。
與膽固醇類似，大豆留醇也能調(diào)節(jié)大豆磷脂酰絲氨酸膜的穩(wěn)定性，且其對(duì)穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)作用效果優(yōu)于膽固醇。本發(fā)明人經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)膽固醇與大豆留醇的重量之和與大豆磷脂酰絲氨酸重量比為1 1時(shí)，能形成穩(wěn)定的鹽酸氨溴索脂質(zhì)體。當(dāng)膽固醇與大豆留醇的重量之和與大豆磷脂酰絲氨酸重量比高于1 1時(shí)，膜穩(wěn)定性降低，鹽酸氨溴索易于滲漏；當(dāng)膽固醇與大豆甾醇的重量之和與大豆磷脂酰絲氨酸重量比低于1 1時(shí)，鹽酸氨溴索脂質(zhì)體膜流動(dòng)性過(guò)高，被包裹在脂質(zhì)體內(nèi)的鹽酸氨溴索易于釋放。此外，研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)膽固醇與大豆留醇的重量之和與大豆磷脂酰絲氨酸重量比為1 1時(shí)，所形成的脂質(zhì)體毒性最低。研究表明，脂質(zhì)體的穩(wěn)定性與生物利用度有密切的對(duì)應(yīng)關(guān)系。穩(wěn)定性越高，生物利用度越高。因此，本發(fā)明的鹽酸氨溴索脂質(zhì)體注射劑的穩(wěn)定性高，是導(dǎo)致藥物生物利用度高的因素之一。另一方面，本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，在本發(fā)明的鹽酸氨溴索脂質(zhì)體注射劑中，相對(duì)于1 重量份的鹽酸氨溴索而言，大豆磷脂酰絲氨酸的用量為5-7重量份，膽固醇為3-4重量份， 大豆留醇為2-3重量份，且膽固醇與大豆留醇的重量之和與大豆磷脂酰絲氨酸重量比為 1 1時(shí)，所形成的鹽酸氨溴索脂質(zhì)體注射劑的包封率高。在本發(fā)明的鹽酸氨溴索脂質(zhì)體注射劑中，使用吐溫80來(lái)進(jìn)一步改進(jìn)脂質(zhì)體膜的穩(wěn)定性。吐溫80 (聚山梨醇80)是一種非離子表面活性劑，當(dāng)用于大豆磷脂酰絲氨酸雙層膜中時(shí)，能提高該雙層膜之間的化學(xué)能，從而提高脂質(zhì)體在水性液體中的化學(xué)穩(wěn)定性，進(jìn)而提高鹽酸氨溴索脂質(zhì)體注射劑的穩(wěn)定性。在本發(fā)明的鹽酸氨溴索脂質(zhì)體注射劑中，相對(duì)于1重量份的鹽酸氨溴索而言，吐溫80的用量為1-2重量份。如果吐溫80的用量低于1重量份，則由于其用量過(guò)低導(dǎo)致對(duì)鹽酸氨溴索脂質(zhì)體注射劑的穩(wěn)定性改進(jìn)不夠，反之，如果吐溫80的用量高于2重量份，則用于其用量過(guò)高而導(dǎo)致脂質(zhì)體膜易于泄露。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用上述特定量的鹽酸氨溴索、大豆磷脂酰絲氨酸、膽固醇、大豆甾醇和吐溫80時(shí)，可以得到品質(zhì)優(yōu)良的鹽酸氨溴索脂質(zhì)體，其包封率和穩(wěn)定性都很高，毒性低，生物利用度高。海藻糖是由兩個(gè)葡萄糖分子以α，α，1，1_糖苷鍵構(gòu)成的非還原性糖，自身性質(zhì)非常穩(wěn)定，它最明顯的性質(zhì)是在無(wú)水的條件下有保護(hù)生物膜的能力，使脂質(zhì)體即使在脫水的情況下也保持形態(tài)完整。在本發(fā)明的鹽酸氨溴索脂質(zhì)體注射劑中，海藻糖能有效保護(hù)脂質(zhì)體顆粒的形態(tài)和穩(wěn)定性，進(jìn)一步提高脂質(zhì)體注射劑的穩(wěn)定性。 PVP是高分子化合物，熔點(diǎn)高，在水和有機(jī)溶劑中的溶解性均良好，毒性低，生理相容性良好，具有分散藥物的作用，由于它的存在可使水相粘稠度增加，包封在脂質(zhì)體中間的水膜中使水溶性藥物具有較高的包封率，并且能使藥物在儲(chǔ)存中穩(wěn)定。在本發(fā)明的鹽酸氨溴索脂質(zhì)體注射劑中，使用海藻糖和PVP作為賦形劑，用于形成穩(wěn)定的注射液，這是本發(fā)明的另一關(guān)鍵點(diǎn)。本發(fā)明的鹽酸氨溴索脂質(zhì)體注射劑，其鹽酸氨溴索的規(guī)格可以為aiil:15mg和 4ml 30mg (注射液體積鹽酸氨溴索重量)。本發(fā)明的目的之一是提供一種鹽酸氨溴索脂質(zhì)體注射劑的制備方法，具體包括如下制備步驟(1)將膽固醇、大豆磷脂酰絲氨酸、大豆留醇和吐溫80溶于緩沖鹽溶液中，制成空白脂質(zhì)體；(2)將上述制備的空白脂質(zhì)體經(jīng)流通蒸汽滅菌處理，然后超聲處理兩次，每次20 分鐘；(3)無(wú)菌條件下，向熔融狀態(tài)的脂質(zhì)體中加入鹽酸氨溴索，不斷攪拌下加入海藻糖禾口 PVP ；(4) 0. 45 μ m微孔濾膜過(guò)濾，快速冷凍，然后恢復(fù)到室溫，灌裝，即得鹽酸氨溴索脂質(zhì)體注射劑。其中，步驟⑷包括(a)快速冷凍，然后恢復(fù)到室溫，灌裝，即得鹽酸氨溴索脂質(zhì)體注射劑。(b)分裝，直接冷凍干燥，得到鹽酸氨溴索注射劑凍干粉針劑。上述所述的制備方法，其中所述的緩沖鹽溶液選自磷酸鹽緩沖溶液、枸櫞酸鹽緩沖溶液、碳酸鹽緩沖溶液、硼酸鹽緩沖溶液中的一種，優(yōu)選為pH為7. 2的磷酸鹽緩沖溶液。上述所述的制備方法，其中步驟(3)中所述的熔融狀態(tài)脂質(zhì)體的溫度為60°C。上述所述的制備方法，其中步驟中所述的快速冷凍的溫度為-50°C。制備脂質(zhì)體的挑戰(zhàn)在于如何使脂質(zhì)體膜形成勻稱、適當(dāng)大小適當(dāng)結(jié)構(gòu)材料的包封率高的囊泡。而且這些材料形成的質(zhì)體不漏出。本發(fā)明人通過(guò)選擇適當(dāng)?shù)牟牧铣煞?、采用合適的制備工藝，獲得了品質(zhì)優(yōu)良的鹽酸氨溴索脂質(zhì)體注射劑，脂質(zhì)體粒徑小，粒徑分布均勻，包封率高，穩(wěn)定性高。研究發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)體的大小是影響脂質(zhì)體在體內(nèi)分布和停留時(shí)間的主要因素，脂質(zhì)體的粒徑越小，體內(nèi)停留時(shí)間越長(zhǎng)。通過(guò)本發(fā)明方法制備的鹽酸氨溴索脂質(zhì)體顆粒小，粒徑大小分布均勻，這是其在體內(nèi)代謝率低、生物利用度高的因素之一。


以下，結(jié)合附圖來(lái)詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)施方案，其中圖1是鹽酸氨溴索脂質(zhì)體注射劑的血藥濃度-時(shí)間曲線。
具體實(shí)施例方式以下通過(guò)具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說(shuō)明，本發(fā)明的特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)將隨著這些說(shuō)明表述的更為清楚。實(shí)施例1鹽酸氨溴索脂質(zhì)體注射劑的制備處方(1000瓶)鹽酸氨溴索15g
膽固醇50g
大豆磷脂酰絲氨酸80g
大豆甾醇30g
吐溫8020g
海藻糖20g
PVP30g制備過(guò)程(1)將膽固醇50g、大豆磷脂酰絲氨酸80g、大豆留醇30g和20g吐溫80溶于 2000mlpH為7. 2的磷酸鹽緩沖溶液中，制成空白脂質(zhì)體；(2)將上述制備的空白脂質(zhì)體經(jīng)流通蒸汽滅菌處理，然后超聲處理兩次，毎次20 分鐘；(3)無(wú)菌條件下，向熔融狀態(tài)的脂質(zhì)體中加入鹽酸氨溴索15g，不斷攪拌下加入 20g海藻糖和30gPVP ；(4) 0. 45um微孔濾膜過(guò)濾，快速冷凍，然后恢復(fù)到室溫，灌裝(^iil/瓶)，即得鹽酸 氨溴索脂質(zhì)體注射劑。實(shí)施例2鹽酸氨溴索脂質(zhì)體注射劑的制備處方(1000瓶)
鹽酸氨溴索30g
膽固醇IOOg
大豆磷脂酰絲氨酸160g
大豆甾醇60g
吐溫8040g
海藻糖40g
PVP60g制備過(guò)程(1)將膽固醇100g、大豆磷脂酰絲氨酸160g、大豆留醇60g和40g吐溫80溶于 4000mlpH為7. 2的磷酸鹽緩沖溶液中，制成空白脂質(zhì)體；(2)將上述制備的空白脂質(zhì)體經(jīng)流通蒸汽滅菌處理，然后超聲處理兩次，毎次20 分鐘；(3)無(wú)菌條件下，向熔融狀態(tài)的脂質(zhì)體中加入鹽酸氨溴索30g，不斷攪拌下加入 40g海藻糖和60gPVP ；(4) 0. 45um微孔濾膜過(guò)濾，快速冷凍，然后恢復(fù)到室溫，灌裝(細(xì)1/瓶)，即得鹽酸 氨溴索脂質(zhì)體注射劑。實(shí)施例3鹽酸氨溴索脂質(zhì)體注射劑的制備
處方(1000瓶)
鹽酸氨溴索膽固醇
大豆磷脂酰絲氨酸大豆甾醇吐溫80
海藻糖 PVP制備過(guò)程(1)將膽固醇50g、大豆磷脂酰絲氨酸80g、大豆留醇30g和20g吐溫80溶于 2000mlpH為7. 2的磷酸鹽緩沖溶液中，制成空白脂質(zhì)體；(2)將上述制備的空白脂質(zhì)體經(jīng)流通蒸汽滅菌處理，然后超聲處理兩次，每次20 分鐘；(3)無(wú)菌條件下，向熔融狀態(tài)的脂質(zhì)體中加入鹽酸氨溴索15g，不斷攪拌下加入 20g海藻糖和30gPVP ；(4) 0. 45 μ m微孔濾膜過(guò)濾，灌裝(^il/瓶)，直接冷凍干燥，得到鹽酸氨溴索注射劑凍干粉針劑。對(duì)比例1-3鹽酸氨溴索脂質(zhì)體注射劑的制備采用與實(shí)施例1中相同的生產(chǎn)工藝，將如下表1中所示的對(duì)比例1-3中的原輔料成分分別制成鹽酸氨溴索脂質(zhì)體注射劑。其中，對(duì)比例1的賦形劑成分來(lái)自CN101627998B 的實(shí)施例1，對(duì)比例2的賦形劑成分來(lái)自CN101601656B的實(shí)施例1，對(duì)比例3的賦形劑成分來(lái)自CN101601654B的實(shí)施例1，表1對(duì)比例1-3中所用原料成分
權(quán)利要求
1.一種鹽酸氨溴索脂質(zhì)體注射劑，其特征在于主要由以下重量配比的成分制成鹽酸氨溴索1份膽固醇2-5份大豆磷脂酰絲氨酸4-20份大豆甾醇2-5份吐溫801-5份海藻糖1-5份PVP2-5 份，優(yōu)選地，膽固醇與大豆留醇的重量之和與大豆磷脂酰絲氨酸之間的重量比為 1 1-1 2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸氨溴索脂質(zhì)體注射劑，由以下重量配比的成分制成 鹽酸氨溴索1份膽固醇3-4份大豆磷脂酰絲氨酸5-7份大豆甾醇2-3份吐溫801-2份海藻糖1-2份PVP2-3 份，優(yōu)選地，膽固醇與大豆留醇的重量之和與大豆磷脂酰絲氨酸之間的重量比為1 1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)所述的鹽酸氨溴索脂質(zhì)體注射劑，其中鹽酸氨溴索注射 液的規(guī)格為2ml 15mg或細(xì)1 30mg (注射液體積鹽酸氨溴索重量)，凍干粉注射劑規(guī)格為 15mg 禾ロ 30mgo
4.ー種制備鹽酸氨溴索脂質(zhì)體注射劑的方法，其特征在于包括如下步驟(1)將膽固醇、大豆磷脂酰絲氨酸、大豆留醇和吐溫80溶于緩沖鹽溶液中，制成空白脂 質(zhì)體；(2)將上述制備的空白脂質(zhì)體經(jīng)流通蒸汽滅菌處理，然后超聲處理兩次，毎次20分鐘；(3)無(wú)菌條件下，向熔融狀態(tài)的脂質(zhì)體中加入鹽酸氨溴索，不斷攪拌下加入海藻糖和PVP ；(4)0. 45um微孔濾膜過(guò)濾，快速冷凍，然后恢復(fù)到室溫，灌裝，即得鹽酸氨溴索脂質(zhì)體 注射劑；其中，步驟⑷包括(a)快速冷凍，然后恢復(fù)到室溫，灌裝，即得鹽酸氨溴索脂質(zhì)體注射劑。(b)分裝，直接冷凍干燥，得到鹽酸氨溴索注射劑凍干粉針劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于所述的緩沖鹽溶液是選自磷酸鹽緩沖溶 液、枸櫞酸鹽緩沖溶液、碳酸鹽緩沖溶液、硼酸鹽緩沖溶液中的ー種。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述的緩沖鹽溶液為pH為7.2的磷酸鹽緩沖溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的鹽酸氨溴索脂質(zhì)體注射劑的制備方法，其特征在于步驟(3) 中所述的熔融狀態(tài)脂質(zhì)體的溫度為60°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的鹽酸氨溴索脂質(zhì)體注射劑的制備方法，其特征在于步驟中所述的快速冷凍的溫度為-50°C。
9.權(quán)利要求1所述的鹽酸氨溴索脂質(zhì)體注射劑在制備祛痰藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)一種鹽酸氨溴索脂質(zhì)體注射劑及其制法。該脂質(zhì)體注射劑由特定重量配比的鹽酸氨溴索、膽固醇、大豆磷脂酰絲氨酸、大豆甾醇、吐溫80、海藻糖和PVP制成。本發(fā)明的脂質(zhì)體注射劑具有良好的制劑穩(wěn)定性，冷凍過(guò)程中脂質(zhì)體不會(huì)因融合、冰晶等發(fā)生破裂，長(zhǎng)期儲(chǔ)存后，脂質(zhì)體同樣保持良好的包封率；本發(fā)明提高了鹽酸氨溴索的溶解度，提高了制劑產(chǎn)品的質(zhì)量，減少了毒副作用，增加了藥物在體循環(huán)中的保留時(shí)間，提高了藥物的生物利用度，明顯提高了療效；并且制備方法簡(jiǎn)單，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/19GK102429879SQ20111038863
公開(kāi)日2012年5月2日 申請(qǐng)日期2011年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月29日
發(fā)明者公長(zhǎng)春, 廖愛(ài)國(guó), 陶靈剛 申請(qǐng)人:海南靈康制藥有限公司