專利名稱：用于治療認(rèn)知障礙的α-氨基酰胺衍生物的制作方法
用于治療認(rèn)知障礙的a-氨基酰胺衍生物 發(fā)明概述
本發(fā)明涉及通過施用a-M酰胺、尤其是沙非酰胺對認(rèn)知障礙即學(xué)習(xí) 和記憶缺陷的藥物治療。可用本發(fā)明的化合物治療的認(rèn)知障礙的實例是那 些與以下相關(guān)的障礙，如孤獨癥、誦讀困難、注意缺陷多動癥、精神分裂 癥、強迫癥、精神病、雙相性精神障礙、抑郁癥、圖雷特綜合征、兒童、 青年人和成人中的輕度認(rèn)知障礙(MCI)和學(xué)習(xí)障礙、與年齡相關(guān)的記憶損 傷、與年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退、阿爾茨海默病、帕金森病、唐氏綜合征、外 傷性腦損傷亨廷頓病、進行性核上性麻痹(PSP)、 HIV、中風(fēng)、血管疾病、 皮尼病或克雅病、多發(fā)性硬化(MS)、其他白質(zhì)疾病以及藥物誘導(dǎo)的認(rèn)知惡 化。
背景技術(shù)：
認(rèn)知性腦障礙的臨床特征是記憶、認(rèn)知、推理、執(zhí)行功能、計劃、判 斷和情緒穩(wěn)定性的漸進性損失，逐步導(dǎo)致深度精神衰退。 大量疾病可導(dǎo)致i人知障礙。
神經(jīng)心理學(xué)上的認(rèn)知缺陷在患功能性神經(jīng)精神障礙的人中是常見的。 其中精神分裂癥是精神病的慢性、嚴(yán)重且致殘的形式。科學(xué)家估計多至 75%的精神分裂癥患者存在認(rèn)知損傷。當(dāng)使用高劑量時，用于精神分裂癥 的傳統(tǒng)治療對治療精神分裂癥中的認(rèn)知缺陷是無效的。雖然已報道了新近 開發(fā)的用于精神分裂癥的療法(稱為"非典型抗精神病藥，，)可能對認(rèn)知缺 陷有一些作用，但該作用可能不持續(xù)或?qū)θ粘９δ軟]有改善。目前沒有批 準(zhǔn)用于治療精神分裂癥中的認(rèn)知缺陷的藥物。隨著對癡呆的醫(yī)學(xué)篩查的增加，確定了越來越多的患者通常更多地處 于多種病理狀況，將沒有達到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)但具有顯著的記憶或認(rèn)知損 傷的患者定義為輕度認(rèn)知障礙。
輕度認(rèn)知障礙(MCI)是特征為并非癡呆的輕度近期記憶損失或其他認(rèn) 知功能超出對年齡或知識背景預(yù)期的程度的顯著損傷的病癥。診斷MCI 的標(biāo)準(zhǔn)是記憶主訴；異常的日常生活活動；異常的常規(guī)認(rèn)知功能；對所 處年齡而言記憶異常；非癡呆。
歸于MCI、與年齡相關(guān)的記憶損傷、與年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退的范疇或 相似的診斷范疇的患者的數(shù)目是驚人的。例如根據(jù)Barker等人，Br J
Psychiatry, 1995年11月；167(5):642-8的估計，僅在美國就有1600萬人以 上具有與年齡相關(guān)的記憶損傷。
美國食品藥品監(jiān)督管理局的顧問團在2001年3月13日規(guī)定了 MCI ("區(qū)別于阿爾茨海默病(AD)中的癡呆的情況")是新藥治療的有效靼標(biāo)， 而不論具體的藥物是否也延緩癡呆的進程。但是到目前為止用于治療該疾 病的藥物僅具有輕微的、暫時的作用。
已提出了多種藥物(包括非甾體類抗炎藥)、激素(尤其是雌激素)、維生 素(例如維生素E)和中草藥制劑(尤其是銀杏(Gingko biloba))作為對記憶損 失的治療劑。也對MCI測試了標(biāo)明用于阿爾茨海默病的乙酰膽堿酯酶抑制 劑。雖然其中一些活性劑具有希望，但仍不存在來自仔細(xì)執(zhí)行、控制良好 的臨床試驗的有力效果。
特征為認(rèn)知缺陷的腦障礙也是與進行性神經(jīng)元變性或繼發(fā)于外傷、梗 死、缺氧、感染或腦積水的細(xì)胞死亡有關(guān)的病癥，且特征是記憶損傷，以 及其他認(rèn)知缺陷，所述認(rèn)知缺陷具有導(dǎo)致癡呆的診斷的模式。與認(rèn)知缺陷 和癡呆相關(guān)的疾病是阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病、HIV、血管疾 病、皮尼病或克雅病、多發(fā)性硬化(MS)、進行性核上性麻痹(PSP)和其他 白質(zhì)疾病。這些疾病中，阿爾茨海默病在美國居最常見的引起死亡的醫(yī)學(xué) 原因的第四位。2005年，估計阿爾茨海默病累及美國400萬人以上，預(yù)計 在未來20年中數(shù)量還將增加。研究了大量藥物對改善阿爾茨海默病的認(rèn)知和行為方面的作用。FDA已批準(zhǔn)了 5種治療阿爾茨海默病的藥物，但是這 些藥物充其量僅產(chǎn)生輕微的緩解，并不能除去AD的病因。用于治療AD 的5種已批準(zhǔn)的藥物是他克林、多奈哌齊、利凡斯的明、加蘭他敏和美 金剛。可惜這些藥物對認(rèn)知缺陷僅產(chǎn)生有限的且時間依賴性的益處。
帕金森病(PD)是慢性的進行性神經(jīng)疾病，臨床特征是運動障礙，包括 僵直、運動徐緩、步態(tài)障礙、姿勢不穩(wěn)和通常在靜息時出現(xiàn)的震顫，但一 些患者具有姿勢和動作性震顫。神經(jīng)學(xué)上PD的標(biāo)志是黑質(zhì)致密部中多巴 胺神經(jīng)元變性，其導(dǎo)致這些神經(jīng)元投射的紋狀體中的多巴胺急劇耗竭。認(rèn) 知損傷也是該疾病的特征，其甚至在非癡呆和早期PD患者中就出現(xiàn)了， 且不與該疾病的運動癥狀密切相關(guān)。
明確1〖人可的是PD中有與注意力、警覺性、理解力、積極性、智力以 及最終的認(rèn)知和記憶相關(guān)的缺陷。在大部分患者(大致50%)中、尤其是在 早期PD患者中這些缺陷沒有廣泛和嚴(yán)重到足以歸為癡呆。而且在大部分 這些患者中，這些缺陷沒有t艮到癡呆。在一些患者中，認(rèn)知衰退可在輕 微帕金森病相關(guān)的皮質(zhì)病理情況存在下發(fā)展，相反，廣泛的皮質(zhì)損傷并非 必然引起認(rèn)知衰退(Braak， H等人，Neurology, 64: 1404-1410， 2005)。
目前在PD中應(yīng)用最廣泛的藥物是左旋多巴，盡管長期使用該藥物后 有明顯的嚴(yán)重運動并發(fā)癥，其仍被認(rèn)為是金標(biāo)準(zhǔn)。多巴胺激動劑(DA)自從 20世紀(jì)90年代初期得到普及，其不僅作為延遲使用左旋多巴的早期治療， 而且當(dāng)僅DA的效果不足以控制患者的運動損傷時，其還作為左旋多巴的 輔助治療。
可惜，目標(biāo)在于通過恢復(fù)多巴胺能神經(jīng)元功能來治療帕金森病誘導(dǎo)的 運動損傷的藥物干預(yù)不僅不能充分治療認(rèn)知缺陷，而且還經(jīng)常對認(rèn)知有負(fù) 面影響。
文獻中報道了左旋多巴對認(rèn)知無效或者甚至有損傷作用的證據(jù)。大量 的文獻描述了這一負(fù)面發(fā)現(xiàn)。以下所列的并非窮舉
Huber SJ等人，Neurology, 1987年8月；37(8): 1371-5; Huber SJ等人，Neurology, 1989年3月；39(3):438畫40;
8Poewe W等人，Ann Neurol. 1991年6月；29(6):670誦3;
Kulisevsky J等人，Brain, 1996年12月；119 (Pt 6):2121-32;
FeiginA等人，Brain 2003年6月10日；60(11):1744)。
用于治療PD的廣泛處方的一類化合物多巴胺激動劑(DA)對帕金森病 患者的認(rèn)知的作用也常常是負(fù)面的。
在早期輕微帕金森病中評價了 Dl/D2混合型激動劑培高利特對認(rèn)知功 能的作用(Brusa L等人，J Neural Tra醒.2005年2月；112(2):231-7)。清 洗期后進行認(rèn)知評價，八周后(研究終點)進行重復(fù)，沒有顯示認(rèn)知測試得 分的改善。
在另一類輕微PD患者中，相比左旋多巴，D2/D3混合型激動劑普拉 克索輕微但明顯地惡化了語言流暢性、損傷了短期語言記憶和注意-執(zhí)行功 能，雖然其沒有超出正常值(Bmsa L等人，J Neural Transm. 2003， 110:373-380)。
另一種多巴胺能藥阿樸嗎啡對視覺空間工作記憶(WM)中的反應(yīng)時間 有負(fù)面作用，但不影響行為的準(zhǔn)確性(Costa A等人，Dement Geriatr Cogn Disord. 2003; 15(2):55-66)。
這些數(shù)據(jù)顯示雖然已證明多巴胺能活性劑以及尤其是左旋多巴和多巴 胺激動劑在改善PD患者的運動功能方面有效，但其對認(rèn)知卻具有有爭議 的作用，甚至使一些具體的功能惡化。
另 一方面，大量文獻支持膽堿能藥物尤其在阿爾茨海默病中可改善i人 知的推論。近期Emre M等人(New England Journal of Medicine, 2004， 351: 2509-2518)報道了在患PD-相關(guān)的癡呆(PDD)的患者的雙盲、隨機、安慰劑 對照試驗中對膽堿酯酶抑制劑(利凡斯的明)的第 一個大量的多中心的比 較。接受利凡斯的明的患者在兩項主要的療效評定指標(biāo)(阿爾茨海默病評定
量表認(rèn)知分量表和臨床總體印象變化)以及所有次要的療效評定指標(biāo)(包括 神經(jīng)精神癥狀問巻、日常生活活動、執(zhí)行功能和MMSE)方面反應(yīng)較好。
然而差異是中等的。利凡斯的明組中由于不良事件中途退出的患者(17%) 比安慰劑組中最常見的由于惡心而中途退出的患者(8%)更多。即使各組中帕金森病的客觀評價沒有區(qū)別，但正如對作用于膽堿能系統(tǒng)的藥物所預(yù)期
的，利凡斯的明組中(1.7%)比安慰劑組中更常報道主觀的震顫惡化。這些 數(shù)據(jù)表明雖然以上所述的藥物干預(yù)可提供一些益處，但要獲得這些益處卻 常常需要忍受嚴(yán)重的使人虛弱的副作用(如震顫惡化)。實際上，用抗膽堿 能藥物治療通?？筛纳婆两鹕〉恼痤??？鼓憠A能藥包括苯海索、苯扎托 品和丙環(huán)定。但是抗膽堿能藥治療的副作用(如口干、視物模糊、排尿困難、 意識錯亂和對認(rèn)知的副作用)可能限制這些活性劑的應(yīng)用。
所有這些數(shù)據(jù)顯示認(rèn)知損傷仍是沒有有效藥物的具有高度未滿足的醫(yī) 療需求的領(lǐng)域。在一些藥物例如膽堿酯酶抑制劑中發(fā)現(xiàn)的中等的不一致的 作用為更有效和安全的治療劑留下了空間。特別是在PD中(其中，膽喊酯 酶抑制劑《1起震顫惡化，而用于恢復(fù)與運動損傷相關(guān)的疾病的干預(yù)(如左旋 多巴或DA)常常惡化認(rèn)知功能)，對改善認(rèn)知功能而不惡化該疾病的運動障 礙的新藥的需求非常強烈。
發(fā)明詳述
根據(jù)本發(fā)明，發(fā)現(xiàn)式(I)的a-IL&酰胺類化合物及其可藥用鹽、尤其是 沙非酰胺在治療在以上多種疾病中發(fā)現(xiàn)的認(rèn)知障礙中是有效的，其可口服 施用而沒有例如由與化合物如芬塞林、利凡斯的明、多奈哌齊和加蘭他敏 相關(guān)的抗膽堿酯酶活性引起的毒副作用。
式(I)的a-氨基酰胺類化合物、尤其是沙非酰胺不，堿酯酶抑制劑。 因此施用式(I)的a-氨基酰胺類化合物、尤其是沙非酰胺后預(yù)期沒有如惡心、 嘔吐、頭暈、心動過緩(bradychardia)、震顫增加等毒性作用，如在4吏用利 凡斯的明的PD患者中發(fā)現(xiàn)的毒性作用(Emre M等人，NEJM， 351， 2509-2518， 2004)。
沙非酰胺是選擇性MAO-B抑制劑(對MAO-A沒有活性)，并且在病 理性谷氨酸溢出的情況下是谷氨酸釋放的抑制劑。沙非酰胺對任何谷氨酸 受體均沒有親和力，因而不是谷氨酸受體拮抗劑。在多種出版物中描述了
其作用機制，以下所列并非窮舉新的抗癲癇化合物PNU-151774E作用機制的生物化學(xué)和電生理研究； Salvati P.等人.J. Pharmac. Exp. Ther.; 288: 1151-1159， 1999年3月。
在動物模型和健康志愿者中沙非酰胺(NW-1015)的MAO-B抑制特性 的鑒定；C. Caccia等人.Abs 862.16 -第31屆神經(jīng)科學(xué)學(xué)會年會2001 San Diego, California, 11月10-15日。
沙非酰胺及其甲基化類似物在大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元中的神經(jīng)保護作用； Curatolo L.等人.Poster G-36 - Congresso Nazionale SINS - Torino, 2001 年9月8畫11日。
沙非酰胺(NW-1015)是在帕金森病動物模型中具有神經(jīng)保護作用的新 的組合的MAO-B和谷氨酸釋放抑制劑；R. Maj等人.海報n.B91-XXX Congresso Nazionale SIF Genova， 2001年5月30日一6月2日。
也已表明沙非酰胺除了在神經(jīng)變性疾病、尤其是在PD和局部缺血中 的針對癥狀的作用外，還可具有長期的神經(jīng)保護作用。該作用已在動物才莫 型中得到證實(F. Vaghi等人;27 th annual meeting Neuroscience New Orleans 1997年10月25-30日摘要n 212.9)。但是，已證實(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1998， 285:397-403)沙非酰 胺"本身"在正常大鼠的被動回避試驗中并不改善認(rèn)知，而在該試驗中， 聲稱可改善人類認(rèn)知的益智劑是有活性的。
PD患者中的臨床數(shù)據(jù)顯示沙非酰胺在治療3個月后顯著改善UPDRS 得分。當(dāng)沙非酰胺與多巴胺激動劑聯(lián)合時該改善作用是尤其明顯的(Stocchi， F等人.Neurology, 2004年8月24日；63(4):746畫8)。
現(xiàn)在我們出乎意料地發(fā)現(xiàn)在六個月的雙盲臨床試驗中，在開始治療 后的3個月和6個月檢查時，沙非酰胺與多巴胺激動劑(DA)聯(lián)合不僅能夠 比僅用DA治療的組(對照組)顯著改善患早期PD但不癡呆的患者中與該疾 病的運動癥狀相關(guān)的UPDRS得分，而且能夠改善在對照組中發(fā)現(xiàn)的認(rèn)知 惡化和/或與治療前相比改善認(rèn)知。更具體地講，令人驚訝地發(fā)現(xiàn)加入固定 劑量的DA中的沙非酰胺a)與基線(與以上引用的文獻中所述一致的惡化)
ii相比，能夠4氐消在單獨使用DA時觀察到的認(rèn)知惡化；b)與開始治療前觀 察的基線行為相比，能夠改善患者在一系列測試中的行為。
這是新的發(fā)現(xiàn)，先前公開的文獻均將式(l)的化合物與退行性疾病、尤 其是PD和局部缺血相關(guān)聯(lián)，在這些疾病中，由于其MAO-B抑制活性和 抗驚厥活性，所述化合物、尤其是沙非酰胺的神經(jīng)保護作用可能發(fā)揮作用 并引起疾病的改善。在WO 90/14334中所要求保護的式(l)化合物顯示抑制 由荷包牡丹堿和巰基丙酸引起的驚厥和死亡，并抑制MAO活性。在公開 時已表明MAO-B抑制劑可能具有神經(jīng)保護作用(Strolin Benedetti M和 Doster P， Biochem. Pharmacol. 1988， 38, 555-561)。
沒有闡明本發(fā)明發(fā)現(xiàn)的沙非酰胺對認(rèn)知產(chǎn)生陽性作用的機制。然而在 僅12周內(nèi)(相對^艮短的時期)測定神經(jīng)保護作用、如在動物模型中對于沙非 酰胺所述的神經(jīng)保護作用是極不可能的，并且神經(jīng)細(xì)胞死亡是不可逆的。 由神經(jīng)保護劑所預(yù)期的是可能地減緩疾病的進程，并在長期試驗(如兩年的 試驗)中證明通過藥物治療顯著減弱在對照患者中發(fā)現(xiàn)的惡化。
因此與先前公開的內(nèi)容相比，在如此短的時間內(nèi)變得明顯的這種作用 完全是意料之外的。
在帕金森病(PD)患者中可發(fā)現(xiàn)范圍寬泛的相對微弱的認(rèn)知缺陷。已經(jīng) 在不同的認(rèn)知區(qū)域如記憶、視覺空間過程、注意力、概念形成和執(zhí)行功能 確認(rèn)了這些缺陷。
由 一些認(rèn)知缺陷與額葉前皮質(zhì)局灶性損害后所報道的缺陷的相似性， 以及多巴胺在調(diào)節(jié)連接基底核與額葉前皮質(zhì)的復(fù)雜回路中的作用可得到以 下推論多巴胺刺激水平的變化可改善認(rèn)知行為。
但是，已凈艮導(dǎo)在PD患者中左旋多巴和多巴胺激動劑可改善、損害或 不影響額葉認(rèn)知行為，以及改善、損害或不影響記憶功能，如以上所報道。
這些數(shù)據(jù)表明盡管左旋多巴和多巴胺激動劑證明有改善PD患者運 動功能的效用，但其對認(rèn)知的作用有爭議、甚至惡化某些具體功能。這些 差別的原因可能在于多巴胺受體的過度刺激可有害于認(rèn)知功能(Murphy Bl 等人，PNAS， 1996， 93巻和Ruzicka E等人，J Neurol. Neurosurg.Psychiatry, 57， 998-1001,1994)。有人提出，對于最佳的認(rèn)知功能而言可能 存在多巴胺能活性的臨界范圍，超出該界限可能會導(dǎo)致認(rèn)知失調(diào)。
已表明MAO-B抑制劑對認(rèn)知功能的作用主要與其神經(jīng)保護作用相 關(guān)，還假i殳了其可能是由于在相關(guān)腦區(qū)中神經(jīng)遞質(zhì)、尤其是多巴胺的利用 率增加。實際上表明PD患者記憶損傷的病理生理學(xué)中涉及多巴胺不足(J Neural Transm. (1994) 41:259-266; Trends in Pharmacological Sciences, (2005) 26: 27-35)。
然而，報道了用于PD治療的MAO-B抑制劑雷沙吉蘭不能改善認(rèn)知， 只是沒有使其惡化"早期和中至晚期PD患者中每日 一次劑量為1 mg的 雷沙吉蘭可改善PD的癥狀，包括運動波動，沒有顯著增加認(rèn)知和行為不 利事件的發(fā)生率"——引自2004年奧地利薩爾茨堡"Mental Dysfunction in Parkinson's Disease Conference"中提出的對Agilet (雷沙吉蘭)的TEMPO 和PRESTO中樞研究的再分析。
因此，至關(guān)重要的可能是在所選的腦區(qū)最佳調(diào)節(jié)不同的遞質(zhì)和多巴胺。 意料之外的是沙非酰胺與多巴胺激動劑聯(lián)合改善了認(rèn)知，而在目前的試驗 中，多巴胺激動劑本身引起與以上所引用文獻一致的某些認(rèn)知功能的惡化。
這不可能是由于其MAO-B抑制作用造成的。實際上，其必然可引起 多巴胺利用率的增加，并且考慮到在同樣的試驗中沙非酰胺改善運動得分 (UPDRS)(其超出多巴胺激動劑的作用)而UPDRS與多巴胺能緊張性密切 相關(guān)，我們十分肯定這確實發(fā)生了。實際上，我們可以認(rèn)為，在DA治療 的患者中發(fā)現(xiàn)的惡化可能是由于在額葉前皮質(zhì)中已經(jīng)高水平的多巴胺能刺 激造成的，該水平超過了表明改善認(rèn)知的最佳水平。然而，當(dāng)將沙非酰胺 加入該DA治療方案時，沙非酰胺能夠4吏損傷恢復(fù)。對于MAO-B抑制劑 而言，這完全是預(yù)料之外的。
另外，沙非酰胺的谷氨酸釋放抑制作用也不能解釋對PD患者的認(rèn)知 功能出現(xiàn)的陽性結(jié)果。
谷氨酸是哺乳動物CNS中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，其介導(dǎo)通過大多數(shù) 興奮性突觸的神經(jīng)傳遞。谷氨酸刺激大量突觸后受體，包括NMDA和AMPA受體。
如同通過大量文獻的證據(jù)所支持的，谷氨酸受體活性、尤其是NMDA受體活性的降低明顯破壞學(xué)習(xí)和記憶。并且實際上研究了 NMDA和AMPA受體激動劑(而非拮抗劑)提高認(rèn)知的潛能(Weiser T， 2004， "Cognitiveenhancing drugs" Buccafusco JJ主編，89-96頁-Birkhauser， Austria)。
因此，不尋常的是NMDA受體拮抗劑美金剛是用于認(rèn)知和AD的達到臨床水平的第一個谷氨酸能藥物。該實例及其特性由Youdim MB和Buccafusco JJ， Trends in Pharmacological sciences (2005) 26:27-35明確地論述。目前在美國已批準(zhǔn)美金剛用于治療中度至重度AD。 一種假說是該作用可能與該藥物的神經(jīng)保護作用相關(guān)。另一種假"i兌是患AD時NMDA型谷氨酸受體以緊張性而非階段性的方式過度活化。這種連續(xù)的溫和的活化可能導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和突觸可塑性(學(xué)習(xí))損傷。在這種情況下在正常靜息時阻斷NMDA-門控通道的Mg"離子可能無法再起這樣的作用。 一種假說是美金剛是具有"改良的鎂"的特征的谷氨酸拮抗劑，因為它模擬Mg"、減輕這種缺陷并通過取代Mg"的生理學(xué)作用恢復(fù)突觸可塑性(Danysz W和Parsons CG.; Int J Geriatr Psychiatry (2003) 18(增刊l):S23-32; Danysz W,Parsons CG, Mobius HJ, Stoffler A, Ouack G.; Ne訓(xùn)tox Res， (2000)2(2-3):85-97)。
如果這種假i兌是正確的，則作為i人知增強劑的NMDA拮抗劑的活性和與Mg^結(jié)合位點相關(guān)的特殊的作用機制相關(guān)。其不能普遍適用于所有的NMDA拮抗劑，如以上所述，NMDA拮抗劑通常對認(rèn)知產(chǎn)生負(fù)面影響；其也不能適用于沙非酰胺這樣的化合物，其抑制谷氨酸釋放但并不通過谷氨酸受體起作用。
被稱為谷氨酸釋放抑制劑的一種藥物是利魯唑。在臨床前試驗中，顯示該化合物可改善i人知，例如在大鼠實驗性腦損傷后改善認(rèn)知，但是它的作用可能是通過神經(jīng)保護機制介導(dǎo)的。并且實際上，顯示了該化合物在腦缺血和PD模型中也具有神經(jīng)保護的作用(Benazzouz A等人，Eur, J. ofPharmacol. 1995, 284， 299-307; J Neurotrauma， 1996， 13， 767-80)。1996年在美國批準(zhǔn)用于ALS的利魯唑處于對PD和AD的臨床試驗中，但是這些試驗的原理是基于其神經(jīng)保護作用。
由于所有這些原因，沙非酰胺的作用機制和如本發(fā)明所證明的其與本身引起認(rèn)知功能損傷的DA聯(lián)合所發(fā)現(xiàn)的對認(rèn)知的陽性作用之間沒有明確的關(guān)系。鑒于因本文所述的試驗持續(xù)時間短，不能支持神經(jīng)保護作用(神經(jīng)保護是很可能與由MAO-B抑制劑或NMD A拮抗劑美金剛或利魯唑引起的對認(rèn)知的陽性作用相關(guān)的機制)，這尤其是正確的。因為沙非酰胺沒有以單獨治療的方式給予，而是與可能由于多巴胺能過度刺激的"本身"引起認(rèn)知損傷的DA聯(lián)合給予，所以由于其抑制MAO-B在相關(guān)的CNS區(qū)域中可能提高多巴胺水平的作用也不能得到支持。
最后，重要的是要提到記憶是由多種不同過程代表的，并且不同類型的記憶與不同的腦區(qū)有關(guān)。由于這些原因，i人知中涉及許多種神經(jīng)遞質(zhì)，包括乙酰膽堿、去甲腎上腺素、多巴胺、血清素、GABA、谷氨酸、組胺、肽類及其受體。這些調(diào)節(jié)劑共同起作用，但由于一種系統(tǒng)對其他系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，有時對一種以上的靶點的組合活性可能是不可預(yù)知的。在文獻中，具
有不同治療靶點的組合的活性劑的實際應(yīng)用是不常見的。
尤其據(jù)我們所知，文獻中沒有具有MAO-B抑制活性并伴有谷氨酸釋放抑制作用的化合物的實例，并且也沒有這樣的藥物對認(rèn)知具有陽性作用的實例。
由于先前缺乏所述機制的聯(lián)合對認(rèn)知確實呈陽性的證據(jù)，本發(fā)現(xiàn)是無法預(yù)料的。
除對所述疾病的運動和認(rèn)知方面的有益作用外，與DA組合的沙非酰胺的安全性是非常優(yōu)良的。鑒于膽堿酯酶抑制劑(已證明其在改善PD患者
希望的副作用，這代表了本發(fā)明另一個治療優(yōu)勢。本發(fā)明的一個實施方案是沙非酰胺、或更一般而言的式(I)的化合物可用于預(yù)防或改善由多巴胺激動劑導(dǎo)致的對PD患者的認(rèn)知行為的負(fù)面影響。鑒于與DA聯(lián)合所發(fā)現(xiàn)的顯著作用，并且鑒于所有對PD的治療均引起多巴胺能緊張性的增加，本發(fā)明的一個實施方案是沙非酰胺、或更一般而言的式(I)的化合物可用于治療與使用用于治療PD的左旋多巴及其他藥物相關(guān)的認(rèn)知損傷。
更一般而言，本發(fā)明提供了通過利用通式(I)的a-氨基酰胺類化合物治療認(rèn)知障礙的優(yōu)于現(xiàn)有治療的快速且高效的方法。
發(fā)現(xiàn)式(I)的a-氨基酰胺類化合物、尤其是沙非酰胺能夠在哺乳動物(例如，人、非人的靈長類或大鼠)中改善認(rèn)知功能并治療認(rèn)知損傷。改善認(rèn)知功能包括"促進"認(rèn)知功能(影響個體中受損的認(rèn)知功能以使其更加接近年齡相當(dāng)?shù)恼５奈词軗p的個體的功能，包括影響其中相比正常個體認(rèn)知功能降低的狀態(tài))和"保護"認(rèn)知功能(影響正?；蚴軗p的認(rèn)知功能以使其不發(fā)生衰退或不會降低到個體第一次顯示或診斷時發(fā)現(xiàn)的認(rèn)知功能以下，例如降低到在沒有治療時所預(yù)期的衰退程度)。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述哺乳動物具有改善了的正常的i人知功能。在一個實施方案中，所述哺乳動物顯示與年齡增長相關(guān)的認(rèn)知損傷。在一個實施方案中，所述哺乳動物是具有與疾病或障礙相關(guān)的認(rèn)知損傷的人。在一個實施方案中，所述哺乳動物是顯示與以下障礙相關(guān)的認(rèn)知功能損傷的人，如孤獨癥、誦讀困難、注意缺陷多動癥、精神分裂癥、強迫癥、精神病、雙相性精神障礙、抑郁癥、兒童、青年人和成人中的圖雷特綜合征和學(xué)習(xí)障礙、與年齡相關(guān)的記憶損傷、與年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退、帕金森病、唐氏綜合征、外傷性腦損傷亨廷頓病、進行性核上性麻痹(PSP)、 HIV、中風(fēng)、血管疾病、皮尼病或克雅病、多發(fā)性硬化(MS)、其他白質(zhì)疾病以及藥物誘導(dǎo)的認(rèn)知惡化。在一個實施方案中，認(rèn)知功能損傷歸因于或是由阿爾茨海默病引起的。在另一個實施方案中，認(rèn)知功能損傷歸因于或是由輕度認(rèn)知損傷(MCI)引起的。
本發(fā)明涉及式(I)化合物或其異構(gòu)體、混合物和可藥用鹽用于制備改善認(rèn)知功能和治療認(rèn)知損傷的藥物的用途，(I)
其中
A是(CBbVX基團，其中n是從0至5的整數(shù)，X是CH2、 O、 S或NH;
s是1或2;
R是呋喃基、漆吩基、吡咬基或苯環(huán)，任選被一個或兩個獨立地選自鹵素、羥基、総、C廣C6烷基、C廣C6烷猛或三氟甲基的取代基取代；
,Ri是氫、C廣C6烷基或C3-C7環(huán)烷基；
R2和R3獨立地選自氫；d-Ct烷基，其任選被羥基、苯基取代；苯基，其任選被一個或兩個獨立地選自d-C6烷基、離素、羥基、d-C6烷氧基或三氟甲基的取代基取代；或112和R3與和其相連的碳原子一起形成(:3《6環(huán)烷基環(huán)；
R4、 Rs獨立地是氫、C廣C6烷基、C3-C7環(huán)烷基，或Rt和Rs與和其相連的氮原子一起形成含5-7個原子的飽和的雜環(huán)。
所述烷基和烷氧基可以是支鏈或直鏈基團。
本發(fā)明化合物的可藥用鹽包括，例如，無機酸，如硝酸、鹽酸、氫溴酸、石克酸和磷酸等，或有機酸，如乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、草酸、丙二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、苯曱酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、對-甲^t酸和水楊酸等的酸加成鹽。
式(I)的一些化合物可具有不對稱碳原子，并因此可以以外消旋混合物或以單個光學(xué)異構(gòu)體(對映異構(gòu)體)存在。相應(yīng)地，術(shù)語式(I)的a-氨基酰胺的"可藥用鹽，，也意味著在其范圍內(nèi)包括所有可能的異構(gòu)體和其混合物，以及任何藥學(xué)上可接受的代謝產(chǎn)物、生物學(xué)前體和/或前藥，即具有與式(I)的a-l^酰胺之一不同的結(jié)構(gòu)式的化合物，但當(dāng)施用于哺乳動物、尤其人類時，在體內(nèi)可直接或間接轉(zhuǎn)化為具有式(I)的化合物。
17優(yōu)選的式(I)化合物是那些化合物，其中A是選自CH2、 (CH2)2、 CH2-S和(CH2、-0，其中n是從0至5的整數(shù)；
s是l或2;
,R是苯環(huán)，任選被一個或兩個獨立地選自鹵素、三氟甲基、甲氧基或噻吩環(huán)的取代基取代；
Ri是氫或CrCj烷基；
R2和R3獨立地選自氫或任選被羥基取代的d-Cj烷基，或任選被一
個或兩個卣原子取代的苯基,或R2和R3與和其相連的原子一起形成d-C6
環(huán)烷基環(huán)；
R4、 Rs是氫或CrC4烷基，或與和其相連的氮原子一起形成吡咯烷或哌啶環(huán)；及其可藥用鹽。
具體的式(I)化合物的實例包括2-(4-節(jié)l^節(jié)M)丙酰胺；2-[4-(2-曱氧基爺氧基)節(jié)JL^丙酰胺；2-[4-(2-氟芐fL&)芐^J^丙酰胺；(S)-(+)-2-4-(2-氟千lL^)千M丙酰胺；(R)-(-)-2-4-(2-氟節(jié)氧基)千^J^]丙酰胺；2-[4-(2-氟芐氧基)芐氨基-2-甲基丙酰胺；2-[4-(2-氟芐|1^)節(jié)#^-]^甲基丙酰胺；N-(2-[4-(2-氟千狄)千^tJ^丙?；?吡咯烷；2-[4-(3-曱氧基爺氧基)節(jié)M丙酰胺；2-[4-(3-氰芐fL&)芐^J^丙酰胺；2-[4-(3-氟芐氧基)千^J^丙酰胺；(S)-(+)-2-[4-(3-氟節(jié)氧基)千^J^丙酰胺；(R)_(+2-[4-(3-氟千氧基)千^J^丙酰胺；2-[4-(3-氟千|^)千#^-2-甲基丙酰胺；2-[4-(3-氟芐氧基)芐氨基-N-甲基丙酰胺；N-{2-[4-(3-氟芐錄)芐絲}丙?；?吡咯烷；2-[4-(4-氟千氧基)節(jié)^J^丙酰胺；2-[4-(3-氟芐氧基)芐#^-2-甲基丙酰胺；2-[4-(2-氯千氧基)芐a丙酰胺；(S)-(+)-2-[4-(2-氯芐氧基)芐^J^丙酰胺；(R)-(-)-2-[4-(2-氯芐氧基)芐^J^丙酰胺；2-[4-(3-氯節(jié)氧基)芐M丙酰胺；(S)國(+)-2-[4-(3-氯節(jié)氧基)節(jié)^J^丙酰胺；(R)-(-)-2-[4-(3-氯芐氧基)芐^丙酰胺；
2-(4-芐狄芐^J0-3-羥基丙酰胺；
2-[4-(2-氟芐絲)芐絲l-3-羥基丙酰胺；
2-[4-(3-氟芐^J0芐氨基-3-羥基丙酰胺；
2-(4-芐H&芐絲)-3-羥基-N-曱基丙酰胺；
2-[4-(2-氟芐#^)千氨基-3-羥基-]\-曱基丙酰胺；
2-[4-(3-氟千絲)節(jié)絲-3-羥基-1\-曱基丙酰胺；
2-[4-(2-氯芐氧基)芐氨基-3-羥基-N-甲基丙酰胺；
2- [4-(3-絲芐氧基)節(jié)絲]J-羥基-N-甲基丙酰胺；
2-[4-(3-絲芐氧基)芐絲-2-甲基-3-羥基-N-甲基丙酰胺;
2-4-(2-氟芐^)苯乙基Ml丙酰胺；
2-[4-(3-氟芐M)苯乙基M丙酰胺；
2-[4-(2-氯芐fl^)苯乙基M丙酰胺；
2-[4-(3-氯千氧基)苯乙基M丙酰胺；
2-{4-[2-(3-氟苯基)乙氧基1芐^J^丙酰胺；
2-{4-[2-(3-氟苯基)乙基芐^J^丙酰胺；
2-[N-(4-芐氧基芐基)-N-曱基^J^]丙酰胺；
2-[4-節(jié)硫基千^J^丙酰胺；
2-[4-(2-氟千硫基)千^J^丙酰胺；
2-[4-(2-氯節(jié)硫基)爺^J^丙酰胺；
2-[4-(3畫氟千硫基)節(jié)#^丙酰胺；2-[4-(3-氯節(jié)硫基)節(jié)^J^丙酰胺；2-[4-(3-苯基丙氧基)節(jié)#^1丙酰胺；2-[4-(4-苯基丁氧基)節(jié)M丙酰胺；2-[4-(5-苯基戊氧基)芐^&1丙2-(4-芐氧基芐絲)-3-苯基-N-曱基丙酰胺；2-(4-千氧基千絲)-3-曱基-N-甲基丁酰胺；2-(4-節(jié)氧基千^H&)-2-苯基乙酰胺；2-[4-(2-氟千^J^節(jié)氨基I-2-苯基乙酰胺；2-[4_(3_氟節(jié)#^)千氨基-2_苯基乙酰胺；2-[4-(2-氟千#^)-千基-]\-曱基氨基-2-苯基乙酰胺；2-[4-(3-氟千^JO-千基-N-甲基氨基-2-苯基乙酰胺；2-[4-(3-氯爺|^)千氨基-2-苯基乙酰胺；2-[4-(2-氟節(jié)絲)節(jié)絲畫2-(2國氟苯基)乙酰胺；2-[4-(2-氟芐^J0芐^&-2-(3-氟苯基)乙酰胺；2-[4-(3-氟節(jié)^J0節(jié)氨基-2-(2-氟苯基)乙酰胺；2畫[4-(3國氟芐樣)芐絲1-2-(3畫氟苯基)乙酰胺；2-[4-(3-氯芐氧基)芐^]-2-(3-氟苯基)乙酰胺；2-(4-(2-噻吩氧基)芐^J^)丙酰胺；或其異構(gòu)體、混合物和可藥用鹽。
可以以有效劑量單獨使用或與式(I)的其它化合物組合使用來治療患者的一種或多種認(rèn)知障礙的優(yōu)選的式(I)化合物是(S)-(+)-2-[4-(2-氟千氧基)千
M丙酰胺或(S)-(+)-2-4-(3-氟芐ltJ0節(jié)^&丙酰胺。
從WO卯/14334、 WO94/22808、 WO97/05102、 WO 97/05111、 WO"/35123和W099/35215中已知式I化合物是對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有活性的化合物，并用作抗癲癇、抗帕金森、神經(jīng)保護、抗抑郁和解痙催眠劑(也參見Pevarello P.等人.(1998)， J. Med. Chemistry, 41: 579-5卯)。
在一個實施方案中，被治療的患者是需要緩解或抑制認(rèn)知障礙的癥狀的哺乳動物，包括人。認(rèn)知障礙的具體實例是孤獨癥、誦讀困難、注意缺陷多動癥、焦慮、 精神分裂癥、強迫癥、精神病、雙相性精神障礙、圖雷特綜合征、兒童、
青年人和成人中的輕度認(rèn)知障礙(MCI)和學(xué)習(xí)障礙、與年齡相關(guān)的記憶損 傷、與年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退、唐氏綜合征、HIV、血管疾病。
尤其地，以每天約0.3至約100mg/kg體重的劑量向需要上述治療的哺 乳動物施用上述定義的式(I)的a-M酰胺。本文所用的"治療"包括通過 旨在a)在易患疾病/障礙但尚未被診斷為患病的個體中預(yù)防該疾病或障礙 的發(fā)生；b)抑制疾病/障礙或病癥，即阻止其t艮；c)減輕疾病/障礙或病癥， 即，使疾病/障礙或病癥消退的方法和裝置對哺乳動物、尤其是人進行的任 何護理行為。
因此可抑制或緩解哺乳動物、包括人的認(rèn)知障礙情況。
在另一方面，本發(fā)明包括作為可藥用組合物的活性劑施用的式(I)的a-氨基酰胺，所述組合物具有治療認(rèn)知障礙的活性，其可以通過常規(guī)方法制 備，例如通過將所述活性劑與可藥用、治療惰性的有機和/或無機載體或賦 形劑材料混合來制備。
在本發(fā)明的一個實施方案中，哺乳動物患有i/v知障礙，通過施用用于 治療PD的藥物進一步惡化了認(rèn)知障礙。在此情況下，給予所述化合物與 此藥物的組合。"組合療法"(或"共同療法，，)包括施用本發(fā)明式(I)的a-氛基酰胺化合物和至少另 一種活性劑，例如
-多巴胺激動劑，如溴隱亭、卡麥角林、利舒脲、培高利特、羅匹尼 羅、阿樸嗎啡、舒曼尼羅、羅替戈汀、他利克索、二氫麥角隱亭和普拉克 索，
-左旋多巴、左旋多巴和卡比多巴(SINEMET⑧)、左旋多巴和控釋卡 比多巴(SINEMET-CR⑧)、左旋多巴和千絲肼(MADOPAR⑧)、左旋多巴和 控釋爺絲肼(MADOPAR-HBS)，
—COMT抑制劑如托卡朋和恩他卡朋，
-STALEVO 、金剛烷胺，
-作為特定的治療方案的一部分，所述治療方案旨在通過抵消以上提到的治療劑(單獨或以不同組合)對認(rèn)知的負(fù)面效果來提供有益的作用，并
同時進一步改善PD的運動障礙。
本發(fā)明的一個實施方案是式(I)的化合物、尤其沙非酰胺與用于治療PD 中的震顫的抗膽堿能活性劑的聯(lián)合。實際上，用抗膽堿能藥物通?？筛纳?帕金森病的震顫?？鼓憠A能藥包括苯海索、苯扎托品和丙環(huán)定。但是抗膽 堿能治療有大量副作用，包括對認(rèn)知功能的負(fù)面作用。
本發(fā)明的化合物也可用于與其他藥物聯(lián)合，例如但不限于膽堿酯酶抑 制劑和/或乙酰膽堿調(diào)節(jié)劑，它們用于改善病理狀況如阿爾茨海默病、PD 和以上提到的所有病癥的中的認(rèn)知功能。
這些治療劑的組合施用通常在規(guī)定的時間內(nèi)進行(通常為數(shù)分鐘、數(shù)小 時、數(shù)日或數(shù)周，這取決于所選擇的組合)。"組合療法"可以，但一般不 是，旨在包括施用兩種或多種這些治療劑作為單獨的單一療法的一部分， 其偶然和任意地形成本發(fā)明預(yù)期的組合。"組合療法"旨在包括依次或同 時施用這些治療劑。同時施用可通過例如以下方式完成向個體施用含有 固定比例的各個治療劑的單個膠嚢，或多個各個治療劑的單個膠嚢。依次 或幾乎同時施用各個治療劑可通過任何合適的途徑進行，包括但不限于， 口服途徑、靜脈途徑、肌內(nèi)途徑和從粘膜組織直接吸收。治療劑可以通過 相同或不同的途徑施用。例如，所選組合中的第一個治療劑可通過靜脈注 射施用，而組合中的其他治療劑可口服施用。
或者，例如，所有的治療劑可以通過口服施用或所有的治療劑可以通 過靜脈注射施用。施用治療劑的順序并不是十分關(guān)鍵的。"組合療法"還 可以包括施用如上所述治療劑與其它生物活性成分和非藥物療法(如手術(shù) 或放射治療)進一步的組合。在還包括非藥物治療的組合療法中，非藥物 治療可以在任何合適的時間進行，只要能從治療劑與非藥物治療的組合中 獲得有益效果即可。
本發(fā)明的a-氣基酰胺組合物可以以多種劑型施用，例如，以片劑、口 含片、膠嚢、糖或薄膜包衣片劑、液體溶液、乳劑或混懸劑形式口服施用； 以栓劑形式經(jīng)直腸施用；例如通過肌內(nèi)或靜脈注射或輸液胃腸外施用；和
22以貼劑、軟膏、乳劑、洗劑、溶液、凝膠、霜劑、氣霧劑和鼻噴劑的形式 經(jīng)皮膚施用。
用于制備這類組合物的合適的可藥用、治療惰性的有機和/或無機載體 或賦形劑材料包括例如水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、纖維素、硬脂
酸鎂、滑石、植物油、環(huán)糊精、聚亞烷基二醇等。式(I)的a-氨基酰胺組合 物可被滅菌且可含有本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其他成分，例如防腐劑、穩(wěn)定 劑、濕潤或乳化劑(如石蠟油、二縮甘露醇單油酸酯)、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、 緩沖劑等。
此外，固體口服形式除活性劑外還可包含稀釋劑，例如乳糖、葡萄糖、 蔗糖、纖維素、玉米淀粉或土豆淀粉；潤滑劑，例如二氧化硅、滑石、硬 脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鉀和/或聚乙二醇；粘合劑，例如淀粉、阿拉伯膠、 明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷S同；崩解劑，例如淀粉、 藻酸、藻酸鹽或淀粉乙醇酸鈉；泡騰混合物；著色劑；甜味劑；濕潤劑例 如卵磷脂、聚山梨酯、十二烷基硫酸鹽；以及， 一般來說，無毒且藥學(xué)上 無活性的用于藥物制劑中的物質(zhì)。藥物制劑可用任何已知的方法制備，例 如，混合、制粒、壓片、糖包衣或薄膜包衣步驟。
口服制劑包括緩釋制劑，其可用常規(guī)方法制備，例如采用腸溶衣對片 劑和顆粒進行包衣。
口服施用的液體*體可為例如糖漿劑、乳劑和混懸劑。糖漿劑可進 一步包含作為載體的例如，蔗糖或含有甘油的蔗糖和/或甘露醇和/或山梨 醇。
混懸劑和乳劑可包含作為載體的例如天然膠、瓊脂、藻酸鈉、果膠、 甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯醇。用于肌內(nèi)注射的混懸劑或溶液劑 除活性化合物外還可包含可藥用載體，例如，無菌水、橄欖油、油酸乙酯、 二醇類，例如丙二醇，以及(如果需要的話)合適量的鹽酸利多卡因。用于 靜脈注射或輸液的溶液劑可包含作為載體的例如無菌水或優(yōu)選地，它們可 以是無菌、含水或等滲鹽水溶液的形式。栓劑除活性劑外還可包含可藥用的載體，例如，可可脂、聚乙二醇、 聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯表面活性劑或卵磷脂。
包含式(I)的a-氨基酰胺的組合物通常以劑量單位形式存在，所述劑量 單位形式包含例如20至7000mg活性成分/單位劑型。合適的治療是每天 給予1或2或3次，其取決于清除率。相應(yīng)地，所需的劑量可為單個劑量 或在合適的時間間隔施用的分開的劑量，例如每天兩個至四個或更多的亞 劑量。
包含式(I)的a-^酰胺的藥物組合物可在每劑量單位，例如膠嚢、片 劑、粉針、 一茶匙量、松劑等中包含約20至7000mg活性劑。
施用的最佳治療有效劑量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定并且主要 隨著制劑的濃度、施用方式和待治療的病理狀況或具體的記憶或i人知障礙 逸艮而變化。此外，與被治療的具體個體有關(guān)的因素，包括個體的年齡、 體重、飲食和施用時間，將會導(dǎo)致需要將劑量調(diào)節(jié)至合適的治療有效水平。
如上所述的本發(fā)明的用途和方法帶來了優(yōu)點有許多，包括治療基本上 所有類型的i人知障礙癥狀的可能性，且具有令人驚訝的優(yōu)良的安全性。
實施例
臨床實施例 實施例1: Cogtest
Cogtest (用于臨床試驗的計算機化的成套認(rèn)知測試)旨在提供用于臨 床試驗的高質(zhì)量的計算機化的認(rèn)知測試。成套Cogtest⑧中的所有認(rèn)知測試 是由學(xué)術(shù)界神經(jīng)心理學(xué)家和臨床試驗專家開發(fā)的。這確保了 0^紐"@庫的 程序和藥物臨床試驗中包括認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)中的最新逸艮，包括神經(jīng)生理學(xué)、 功能性神經(jīng)造影和藥源性證據(jù)。
基于評估Cogtest庫中可用的測試并選擇可最有效地包括適用于帕金 森病的那些測試，準(zhǔn)備了成套Cogtest PD。但是，同樣的測試用于其他病 理狀態(tài)來測試認(rèn)知的兩個主要的區(qū)域反應(yīng)時間和能力。執(zhí)行測試組需要20-30分鐘，其可適用于不同的文化和國家。測試組 中包括以下測試
觀'J試1 一 p斤數(shù)字力頃序(Auditory Number Sequencing)
聽數(shù)字順序測試是對工作記憶和執(zhí)行能力的測試。給參與者長度增加 (從2位數(shù)至最多8位數(shù))的幾組數(shù)字(例如936)。讓他們按從最小到最大的 順序告訴測試者這些數(shù)字。該測試是從最初的Cooper數(shù)字順序測試 (Cooper JA等人.(1991)， Brain, 114: 2095-2122)改編的，已顯示該測試對藥 物干預(yù)是敏感的，例如在PD患者中(Cooper JA等人.(1992) Brain， 115， 1701-1725; Cooper JA等人.(1993)， Neuropsychologia， 31， 933-949; Gabrieli JDE等人.(1996)， Neuropsychology, 10， 322-332; Hoppe C等人.(2000)， The Clinical Neuropsychologist, 14， 38-55)。
測試2-空間工作記憶(SWM)
該測試的總目標(biāo)^1 要確定個體回憶暫時出現(xiàn)的可見目標(biāo)空間位置的準(zhǔn) 確度。該測試包括在顯示裝置上的不同位置顯示各目標(biāo)，并使個體在他們 回憶的目標(biāo)出現(xiàn)過的位置接觸屏幕。下指令后，有兩種情況(l)當(dāng)它們還 在屏幕上時直接接觸目標(biāo)；(2)延遲情況，其中在目標(biāo)出現(xiàn)和回答的時機之 間有延遲，采用相等數(shù)量的試驗(隨機)包括在目標(biāo)出現(xiàn)和回答的時機之間 的2秒或12秒延遲。在目標(biāo)出現(xiàn)和回憶之間的延遲期間，出現(xiàn)許多位置可 變的干擾物，其需要由個體積極地接觸。干擾物的情況有助于防止個體的 注視位置和手的位置保持在目標(biāo)附近。
測試3-策略性的目標(biāo)探測(STD)
該測試類似于紙-筆"刪除"測試或WAIS-III的"劃消"分測試，其 中需要個體劃消混雜在干擾物中的目標(biāo)刺激。在該計算機化的測試中，參
與者直接在觸摸屏上接觸目標(biāo)刺激(形狀)。該測試的附加特征是事先并不 告訴個體哪個刺M "目標(biāo)"。而個體必須通過選擇一個刺激并觀察表明該選擇是正確還是錯誤的反饋得知哪個是正確的目標(biāo)。該特征類似于威斯
康辛卡片分類測試(WCST)中的那些，其中個體僅從測試者的反饋中得知 正確的"規(guī)則"。根據(jù)文獻測試的變量是總的試驗時間(從"準(zhǔn)備"界面 結(jié)束后到最后的回答結(jié)束，以亳秒計)、正確回答總數(shù)、持續(xù)錯誤總數(shù)(錯 誤地按最后組的而非本組的目標(biāo)的形狀)、策略效率變量(對于各個組正確 按屏幕的位置之間跨越的累積距離)(Weintraub， S.和Mesulam， M.M. (1987). Archives of Neurology 44 621-625)。
測試4-敲擊速度
敲擊速度測試評價簡單運動速度和手靈巧度。Cogtest版與Halstead Reitan神經(jīng)心理成套測試的手指敲擊測試或手指振動測試相似，其已廣泛 用于許多神經(jīng)心理學(xué)研究，并且對抗精神病藥對運動的影響以及許多神經(jīng) 學(xué)上的疾病(包括腦血管和帕金森病)的影響是敏感的，在神經(jīng)學(xué)上的疾病 中其對單側(cè)性的腦功能障礙顯示了優(yōu)良的敏感性。除了記錄每只手的食指 敲擊的總數(shù)，它還記錄各自和每個響應(yīng)的潛伏期，產(chǎn)生敲擊速度的偏差指 數(shù)。
根據(jù)文獻，總結(jié)的變量是每次試驗的平均敲擊速度(右手)(敲擊中的 平均間隔，以毫秒計)、總體試驗敲擊速度的標(biāo)準(zhǔn)偏差(右手)(敲擊中的平均 間隔，以亳秒計)、敲擊總數(shù)(右手)、每次試驗的平均敲擊速度(左手)(敲擊 中的平均間隔，以毫秒計)、總體試驗敲擊速度的標(biāo)準(zhǔn)偏差(左手)(敲擊中的 平均間隔，以毫秒計)、敲擊總數(shù)(左手)(Reitan， R.M. (1979)對成人和兒童 進行神經(jīng)心理學(xué)成套測試的指南。Tucson, AZ: Reitan Neuropsychology Laboratories, Inc.; Reitan, R.M.和Wolfson， D. (1985); Halstead-Reitan神 經(jīng)心理學(xué)成套測試?yán)碚摵团R床說明。Tucson: Neuropsychology),
由于兩個原因包括了敲擊速度測試。第一，需要并入可用作協(xié)變量的 行為測試，通過其可將"運動"影響與"i人知"影響相分離。第二，包括 敲擊速度測試符合在CPMP EWP的指南中所作的推薦，所述指南包括作 為次要的結(jié)果評定指標(biāo)的"定時的行為測試"。藥物對敲擊速度的影響可提供藥物有效性的有用證據(jù)。該試驗可能還具有用作運動徐緩實驗室模型 的可能。
測試5-簡單反應(yīng)時間(SRT)
該反應(yīng)時間測試是用于評價心理運動速度的一類測試。刺激的出現(xiàn)完 全是視覺上的(不像定式轉(zhuǎn)換試驗(Set Shifting Test),其中還可聽到聲音)， 且從出現(xiàn)十字(在屏幕上水平地和垂直地集中)起隨機延遲后出現(xiàn)，十字是 用來在進行刺激前集中參與者的眼睛。該測驗有兩個不同的階段，稱為練 習(xí)階段和主要測試階段。練習(xí)階段使參與者熟悉該測試，并在^主要測 試前達到穩(wěn)定的基線。出現(xiàn)24個刺激，為了進入主要測試參與者需要達到 至少20個正確的標(biāo)準(zhǔn)。始終在該階段的進行過程中提供反饋。參與者有三 次這樣的嘗試機會來通過該階段，否則該測試ii^最后界面，然后測試停 止。如果達到練習(xí)標(biāo)準(zhǔn)，則出現(xiàn)主要測試。以同樣的方式出現(xiàn)兩組50個的 測試，其允許參與者在測試期間有短暫的中途休息。通過按空格鍵進行反 應(yīng)。總結(jié)的變量是練習(xí)期進行了的次數(shù)；早期反應(yīng)的數(shù)目；沒有出現(xiàn)反 應(yīng)的測試數(shù)目；完成的試驗數(shù)目；正確完成的試驗數(shù)目；正確答案的總數(shù)； 正確反應(yīng)次數(shù)的平均值；錯誤反應(yīng)次數(shù)的平均值；正確反應(yīng)次數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)偏 差。
測試6 -選擇反應(yīng)時間(CRT)
該反應(yīng)時間測試是用于評價心理運動速度的一類測試，且該測試具體 測定選擇反應(yīng)時間。在該測試中，指導(dǎo)參與者通過相應(yīng)于屏幕上紅或綠圈 (刺激)的出現(xiàn)側(cè)M盤上左手或右手側(cè)的鍵來反應(yīng)。刺激的出現(xiàn)完全是視 覺上的(不像定式轉(zhuǎn)換試驗，其中還可聽到聲音)，且從出現(xiàn)十字(在屏幕上 水平地和垂直地集中)起隨機延遲后出現(xiàn)，十字是用來在進行刺激前集中參 與者的眼睛。該測驗有兩個不同的階段，稱為練習(xí)階段和主要測試階段。 練習(xí)階段使參與者熟悉該測試，并在進入主要測試前達到穩(wěn)定的基線。在 屏幕的左側(cè)或右側(cè)隨機地出現(xiàn)20個刺激，為了進入主要測試參與者需要達到在20個中至少16個正確的標(biāo)準(zhǔn)。始終在該階段的進行過程中提供反饋。 參與者有三次這樣的嘗試機會來通過該階段，否則該測試ii^最后界面， 然后測試停止。如果達到了練習(xí)標(biāo)準(zhǔn)，則出現(xiàn)主要測試。以同樣的方式出 現(xiàn)100個的測試，即在750ms至1500ms之間的隨機暫停后刺激在十字的 左側(cè)或右側(cè)隨機出現(xiàn)。在測試的該階段沒有停止的標(biāo)準(zhǔn)也不提供反饋。個 體應(yīng)將其右手食指放在代替英語鍵盤"/"鍵的紅色鍵上。他/她應(yīng)將其左手
食指放在代替英語^it "z"鍵的綠色鍵上。通過按相應(yīng)于圓圏出現(xiàn)的屏幕
一側(cè)的兩個鍵之一來反應(yīng)。測試者通過按鼠標(biāo)左鍵離開試驗。
實施例2 臨床方案
進行安慰劑對照、平行組、隨機、多國家、雙盲III期臨床試驗來比 較2種口服劑量的沙非酰胺和安慰劑。安慰機組由用穩(wěn)定劑量的多巴胺激 動劑治療的患者組成。根據(jù)不同國家中的臨床程序，多巴胺激動劑可以是 臨床實踐中所用的任何一種。納入269名患者(每組約90名)并治療6個月。 初級效能變量是UPDRS III。在篩選、基線、12周和24周(或早期中斷) 時用Cogtest測試所有隨機患者的認(rèn)知損傷。
結(jié)果
基線數(shù)據(jù)表明相比Cogtest健康志愿者樣本，整個樣本認(rèn)知區(qū)域的顯 著損傷。執(zhí)^f于功能和非語言工作記憶顯示損傷最大。
用DA單獨治療的對照組顯示與由此類治療所預(yù)期一致的隨時間的惡 化。在三和六個月的評價時間時，用低和高劑量的沙非酰胺治療的兩組對 于多個認(rèn)知變量顯示從基線的顯著改善。對于執(zhí)行功能(推理和解決問題) 該效果最為顯著。
作為對沙非酰胺的作用的闡明性的實例，"策略性目標(biāo)探測"測試中 的數(shù)據(jù)顯示在兩組治療組(低和高劑量的沙非酰胺)中觀察到的分?jǐn)?shù)(Z-分?jǐn)?shù)) 從基線到三個月和六個月均有顯著改善。
權(quán)利要求
1. 式(I)的α-氨基酰胺類化合物或其異構(gòu)體、混合物和可藥用鹽或酯用于制備改善認(rèn)知功能和治療認(rèn)知損傷的藥物的用途，其中A是-(CH2)n-X基團，其中n是從0至5的整數(shù)，X是CH2、-O-、S-或-NH-；s是1或2；R是呋喃基、噻吩基、吡啶基或苯基環(huán)，其任選被一個或兩個獨立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲基的取代基取代；R1是氫或C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基；R2和R3獨立地選自氫；C1-C4烷基，其任選被羥基或苯基取代；苯基，其任選被一個或兩個獨立地選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、C1-C6烷氧基或三氟甲基的取代基取代；或R2和R3與和其相連的碳原子一起形成C3-C6環(huán)烷基；R4、R5獨立地是氫、C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基，或R4和R5與和其相連的氮原子一起形成含5-7個原子的飽和的雜環(huán)。
2. 權(quán)利要求1的用途，其中A選自-CH2-、 -CH2-CH2-、 -CH2-S-、-CH2-CH2-S-^-(CH2)n-0-; n是從0至5的整數(shù)；s是l或2; R是苯基，其任選被一個或兩個獨立地選自面素、三氟甲基、甲氧基或噻吩環(huán)的取代基取代；R,是氫或CrC4烷基；R2和R3中的一個是氫，另一個是任選被羥基、苯基取代的d-C4烷基，或任選被一個或兩個面原子取代的苯基，或R2和R3均是甲基或與和其相連的原子一起形成環(huán)丙基或環(huán)戊基；R4、Rs是氫或d-C4烷基，或與和其相連的氮原子一起形成吡咯烷或哌咬環(huán)。
3. 權(quán)利要求1或2的用途，其中以每天約0.3至約100mg/kg體重的劑量施用所述藥物。
4. 權(quán)利要求1至3的用途，其中所述化合物選自2-(4-千氧基爺氨基)丙酰胺；2-[4-(2-甲氧基千氧基)千氨基丙酰胺；2-[4-(2-氟節(jié)氧基)芐氨基j丙酰胺；(S)-(+)-2-[4-(2-氟芐氧基)芐氨基丙酰胺；2-[4_(2_氟節(jié)氧基)千氨基卜2_曱基丙酰胺；2-4-(2-氟芐氧基)芐氨基-N-甲基丙酰胺；]\-{2_[4-(2-氟爺氧基)千氨基}丙?；量┩?；2-[4-(3-曱氧基芐氧基)芐氨基]丙酰胺；2-[4-(3-氰節(jié)氧基)節(jié)氨基l丙酰胺；2-[4-(3-氟千氧基)爺氨基l丙酰胺；2-[4_(3_氟芐氧基)芐氨基_2_甲基丙酰胺；2_[4_(3_氟千氧基)爺氨基_]\-甲基丙酰胺；]\-{2-[4_(3-氟節(jié)氧基)節(jié)氨基1}丙酰基吡咯烷；2_[4_(4_氟芐氧基)千氨基丙酰胺；2-[4-(3-氟千氧基)節(jié)氨基卜2-曱基丙酰胺；2-[4-(2-氯節(jié)氧基)芐氨基丙酰胺；2-[4-(3-氯千氧基)節(jié)氨基丙酰胺；2-(4-節(jié)氧基節(jié)氨基)-3-羥基丙酰胺；2_[4_(2_氟芐氨基)芐氨基_3_羥基丙酰胺；2-[4-(3-氟節(jié)氨基)千氨基l-3-羥基丙酰胺；2-(4-芐氧基芐氨基)-3-羥基-N-曱基丙酰胺；2-[4-(2-氟節(jié)氨基)節(jié)氨基卜3-羥基-N-曱基丙酰胺；2_[4_(3-氟芐氨基)千氨基卜3-羥基-]\-甲基丙酰胺；2-[4-(2-氯節(jié)氧基)千氨基-3-羥基-N-甲基丙酰胺；2書-(3-氰基芐氧基)芐氨基卜孓羥基-N-甲基丙酰胺；2-[4-(3-氰基芐氧基)芐氨基口-曱基-3-羥基-N-甲基丙酰胺;2_[4_(3_氯節(jié)氧基)苯乙基氨基丙酰胺；2-{4-[2-(3-氟苯基)乙氧基節(jié)氨基}丙酰胺；2-{4-[2-(3-氟苯基)乙基千氨基}丙酰胺；2-[N_(4_^氧基節(jié)基)-N-甲基氨基丙酰胺；2-{4-[(3-氯千氧基)-苯基乙基1-氨基}丙酰胺；2-[4-千硫基千氨基j丙酰胺；2一[4_(2_氟千硫基)節(jié)氨基1丙酰胺；2-[4-(3-氟節(jié)硫基)節(jié)氨基丙酰胺；2—[4-(3-苯基丙氧基)節(jié)氨基丙酰胺2-[4-(4-苯基丁氧基)節(jié)氨基j丙酰胺2-[4_(5-苯基無氧基)爺氨基丙酰胺2-(4-芐氧基芐氨基)-3-苯基-N-甲基丙酰胺；2-(4-節(jié)氧基千氨基)-3-曱基-N-甲基丁酰胺；2-(4-千氧基千氨基)-2-苯基乙酰胺；2-[4-(2-氟千氨基)千氨基]-2-苯基乙酰胺；2-[4-(3-氟千氨基)千氨基]-2-苯基乙酰胺；2-4-(2-氟千氨基)-節(jié)基-N-甲基氨基]-2-苯基乙酰胺；2-[4-(3-氟節(jié)氨基)-千基-N-曱基氨基-2-苯基乙酰胺；2_[4_(3_氯節(jié)氧基)節(jié)氨基]_2_苯基乙酰胺；2-4-(2-氟千氨基)芐氨基卜2-(2-氟苯基)乙酰胺2-[4-(2-氟節(jié)氨基)節(jié)氨基卜2-(3-氟苯基)乙酰胺2_[4_(3_氟節(jié)氨基)千氨基卜2-(2-氟苯基)乙酰胺2-[4-(3-氟節(jié)氨基)爺氨基-2-(3-氟苯基)乙酰胺2_[4-(3-氯芐氧基)芐氨基-2-(3-氟苯基)乙酰胺2-(4-(2_噻吩氧基)千氨基)丙酰胺；或它們的異構(gòu)體、混合物和可藥用鹽。
5. 權(quán)利要求1至4的任意一項的用途，其中所述a-tj^酰胺是(S)-(+)-2-[4-(2-氟節(jié)氧基)節(jié)氨基丙酰胺。
6. 權(quán)利要求1至4的任意一項的用途，其中所述a-IL^酰胺是(S)-(+)-2-[4-(3-氟芐氧基)芐氨基丙酰胺。
7. 權(quán)利要求1至6的任意一項的用途，其中所述認(rèn)知損傷與選自以下障礙的疾病相關(guān)，如孤獨癥、誦讀困難、注意缺陷多動癥、焦慮、精神分裂癥、強迫癥、精神病、雙相性精神障礙、抑郁癥、圖雷特綜合征、兒童、青年人和成人中的輕度認(rèn)知障礙(MCI)和學(xué)習(xí)障礙、與年齡相關(guān)的記憶損傷、與年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退、阿爾茨海默病、帕金森病、唐氏綜合征、外傷性腦損傷亨廷頓病、進行性核上性麻痹(PSP)、 HIV、中風(fēng)、血管疾病、皮尼病或克雅病、多發(fā)性硬化(MS)、其他白質(zhì)疾病以及藥物誘導(dǎo)的認(rèn)知惡化。
8. 權(quán)利要求1至6的任意一項的用途，其中所述認(rèn)知損傷與選自以下障礙的疾病相關(guān)，如孤獨癥、誦讀困難、注意缺陷多動癥、焦慮、精神分裂癥、強迫癥、精神病、雙相性精神障礙、圖雷特綜合征、兒童、青年人和成人中的輕度認(rèn)知障礙(MCI)和學(xué)習(xí)障礙、與年齡相關(guān)的記憶損傷、與年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退、唐氏綜合征、HIV、血管疾病。
9. 根據(jù)前述權(quán)利要求任意 一 項的用途，其中認(rèn)知損傷與權(quán)利要求7的疾病的藥物治療相關(guān)。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9的用途，其中所述疾病是帕金森病。
11. 根據(jù)權(quán)利要求9的用途，其中所述疾病是阿爾茨海默病。
12. 根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其中所述藥物治療包括施用多巴胺激動劑或左旋多巴。
13. 根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其中所述藥物治療包括施用抗膽堿能藥。
14. 根據(jù)權(quán)利要求10和11的用途，其中所述藥物治療包括施用膽堿酯酶抑制劑和/或乙酰膽堿調(diào)節(jié)劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過施用α-氨基酰胺、尤其是沙非酰胺對學(xué)習(xí)和記憶中的認(rèn)知缺陷的藥物治療?？捎帽景l(fā)明的化合物治療的認(rèn)知障礙的實例是與以下相關(guān)的那些障礙，如孤獨癥、誦讀困難、注意缺陷多動癥、精神分裂癥、強迫癥、精神病、雙相性精神障礙、抑郁癥、圖雷特綜合征、兒童、青年人和成人中的輕度認(rèn)知障礙(MCI)和學(xué)習(xí)障礙、與年齡相關(guān)的記憶損傷、與年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退、阿爾茨海默病、帕金森病、唐氏綜合征、外傷性腦損傷亨廷頓病、進行性核上性麻痹(PSP)、HIV、中風(fēng)、血管疾病、皮尼病或克雅病、多發(fā)性硬化(MS)、其他白質(zhì)疾病以及藥物誘導(dǎo)的認(rèn)知惡化。
文檔編號A61K31/165GK101466366SQ200780021897
公開日2009年6月24日 申請日期2007年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月15日
發(fā)明者L·貝納蒂, P·薩爾瓦蒂, S·羅塞蒂 申請人:紐朗制藥公司