專利名稱：Kit突變形式的抑制劑的制作方法
KIT突變形式的抑制劑本申請是申請日為2004年11月17日、發(fā)明名稱為“KIT突變形式的抑制劑”的中國專利申請200480033858. 2 (國際申請?zhí)朠CT/EP2004/013045)的分案申請。本發(fā)明涉及特征為KIT突變形式的依賴KIT的疾病的治療，其中鑒定了所述突變 KIT和施用了所述突變KIT的適當(dāng)抑制劑。c-kit基因編碼受體蛋白酪氨酸激酶，其在本文中稱作KIT，但也稱為肥大/干細(xì)胞生長因子受體。KIT的氨基酸序列和C-kit基因的核苷酸序列是已知的。參見Swiss Prot. :P10721。與它的配體干細(xì)胞因子結(jié)合后，KIT形成二聚體，所述二聚體自磷酸化并活化導(dǎo)致細(xì)胞生長的信號級聯(lián)。導(dǎo)致KIT經(jīng)活化形式，特別是獨(dú)立于它的配體的活化的形式的突變是已知的并且認(rèn)為在某些增生性疾病中起作用，所述疾病為諸如肥大細(xì)胞疾病，如肥大細(xì)胞增生癥，特別是全身性肥大細(xì)胞增生癥、急性骨髓性白血病、胃腸道間質(zhì)瘤、 sinonasal NK/T-細(xì)胞淋巴瘤、精原細(xì)胞瘤和無性細(xì)胞瘤。已知作為甲磺酸鹽以商品名GLIVEC或GLEEVEC上市的伊馬替尼(Imatinib)抑制野生型KIT和某些KIT突變，例如通常在胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)中發(fā)現(xiàn)的外顯子中的KIT 突變。然而，它對某些其它的KIT突變形式，例如通常在全身性肥大細(xì)胞增生癥中發(fā)現(xiàn)的 D816V突變也是無活性的或顯著較低的活性。本發(fā)明基于如下研究該研究將特征為KIT突變形式的疾病的治療與適當(dāng)?shù)膫溥x藥物治療基于該備選藥物治療能夠抑制突變KIT而聯(lián)系起來。因此，本發(fā)明涉及治療患者中依賴KIT的疾病的方法，所述方法包括(a)鑒定與依賴KIT的疾病相關(guān)的KIT突變形式；和(b)向所述患者施用有效抑制突變KIT量的抑制劑，所述抑制劑選自米哚妥林 (midostaurin)、vatalanib 禾口化合物 A0依賴KIT的疾病一般為增生性疾病，其特征是由于KIT中的活化突變導(dǎo)致的過度 KIT激酶活性。此種活化突變是本領(lǐng)域已知的并且通過本領(lǐng)域已知的技術(shù)鑒定。依賴KIT的疾病包括特征為以下已知的KIT突變的疾病D816F、D816H、 D816N、D816Y、D816V、K642E、Y823D、Del550_558、Del557_561、N822K、V654A、N822H、 Del550-558+V654A、 Del557_561+V654A、 Ins503AY、 V560G、558NP、 Del557_558、 DelVV559-560、F522C、Del579、R634W、K642E、T801I、C809G、D820Y、N822K、N822H、Y823D、 Y823C 和 T670I。在本發(fā)明的重要實(shí)施方案中，依賴KIT的疾病對伊馬替尼的治療有抗藥性。對伊馬替尼的治療有抗藥性的依賴KIT的疾病通常為如以上描述的依賴KIT的疾病，其中以 400-1000mg/天的劑量施用的伊馬替尼不提供對突變KIT的足夠抑制以實(shí)現(xiàn)顯著的治療益處。一般地，對伊馬替尼有抗藥性的突變KIT具有突變KIT的體外IC5tl大于約3微摩爾/ 升。伊馬替尼抗藥性KIT突變包括D816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、T670I和包括V654A 的突變形式。抑制KIT突變形式的化合物的選擇基于檢測此種化合物或許多化合物抑制突變 KIT的能力。此種檢測通過本領(lǐng)域已知的或本領(lǐng)域技術(shù)人員技術(shù)范圍內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)抑制測定法實(shí)施。根據(jù)本發(fā)明的方法利用的KIT抑制劑包括米哚妥林、vatalanib和化合物A。米哚妥林(US5 ；093, 330)和vatalanib (W098/35958)是本領(lǐng)域已知的?；衔顰是式化合物A
權(quán)利要求
1.化合物A用于生產(chǎn)治療患者中依賴KIT的疾病的藥物的用途，其中所述依賴KIT的疾病與KIT的突變形式相關(guān)并且對伊馬替尼的治療有抗藥性，其中所述治療包括(a)鑒定KIT 的突變形式，其選自 D816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、K642E、Y823D、Del 550-558、Del 557-561、N822K、V654A、N822H、Del 550-558+V654A、Del 557-561+V654A、 Ins503AY、V560G、558NP、Del 557-558、Del VV559-560、F522C、Del 579、R634W、K642E、 T801I、C809G、D820Y、N822K、N822H、Y823D、Y823C 和 T670I，并且具有突變 KIT 的體外 IC5tl 大于約3微摩爾/升；和(b)向所述患者施用有效抑制突變KIT量的化合物A， 其中化合物A的結(jié)構(gòu)式如下
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述KIT的突變形式選自D816F、D816H、D816N、D816Y、 D816V、T670I和包括V654A的突變形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述KIT的突變形式選自D816F、D816H、D816N、 D816Y、D816V、K642E、Y823D、Del 550-558、Del 557-561、N822K、V654A、N822H、Del 550-558+V654A,Del 557-561+V654A。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其中所述KIT的突變形式為D816N。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其中所述KIT的突變形式為K642E。
6.根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其中所述KIT的突變形式為Y823D。
7.根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其中所述KIT的突變形式為Del550-558。
8.根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其中所述KIT的突變形式為Del557-561。
9.權(quán)利要求3的用途，其中所述KIT的突變形式為N822K。
10.權(quán)利要求3的用途，其中所述KIT的突變形式為N822H。
11.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中所述KIT的突變形式選自D816H、D816N、K642E、 Y823D、Del 550-558、Del 557-561、Ν82^(和 N822H。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11任意一項(xiàng)的用途，其中依賴KIT的疾病選自肥大細(xì)胞疾病、急性骨髓性白血病、胃腸道間質(zhì)瘤、精原細(xì)胞瘤和無性細(xì)胞瘤。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療特征為KIT的突變形式的依賴KIT的疾病，其中鑒定了突變KIT并施用了突變KIT的適當(dāng)抑制劑，所述抑制劑選自米哚妥林、vatalanib和化合物A。
文檔編號A61K31/553GK102274230SQ20111022244
公開日2011年12月14日 申請日期2004年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月18日
發(fā)明者D·法布羅, E·布赫東格爾 申請人:諾瓦提斯公司