專利名稱：雙丙戊酸鈉腸溶片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有雙丙戊酸鈉，用于治療癲癇、躁狂癥及預(yù)防偏頭疼的腸溶片及其制備方法，屬于藥品技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
雙丙戊酸鈉是新一代的丙戊酸類衍生物，在臨床上主要用于治療癲癇、躁狂癥及預(yù)防偏頭疼。癲癇病是人類最古老的疾病之一，具WHO統(tǒng)計(jì)，目前全球癲癇病患者約有5000萬人，其中80%的人在發(fā)展中國家，中國約有600萬人，且每年有38萬新發(fā)現(xiàn)的癲癇患者，以兒童和青少年居多，對(duì)人類的危害較大，到目前為止，治療癲癇的最佳手段還是長期應(yīng)用抗癲癇藥物。
藥物治療癲癇已有百余年的歷史，1978年以前上市的抗癲癇藥物成為常用抗癲癇藥物(傳統(tǒng)或經(jīng)典抗癲癇藥物)，苯妥英鈉、丙戊酸、卡馬西平。苯妥英鈉因其嚴(yán)重的不良反應(yīng)已退出一線藥物，1993年以后上市的稱為新抗癲癇藥物，目前在國內(nèi)上市的僅有奧卡西平、拉莫三嗪及托毗酯。癲癇有多種類型，不同發(fā)作類型需要不同的藥物。由于丙戊酸鈉對(duì)各種類型的發(fā)作都有效，當(dāng)癲癇類型不能確定時(shí)，丙戊酸鈉是一種安全有效的選擇。雙丙戊酸鈉是新一代丙戊酸類衍生物，是由等摩爾的丙戊酸和丙戊酸鈉組成的低分子聚合物，其抗驚厥活性與丙戊酸鈉相同。由于丙戊酸鈉極易吸潮，在制成制劑或制劑的穩(wěn)定性方面存在嚴(yán)重的問題，雙丙戊酸鈉與丙戊酸鈉相比，吸潮性有了明顯的改善，從而在制備工藝及制劑穩(wěn)定性方面有了更大的優(yōu)越性。雙丙戊酸鈉1983年獲準(zhǔn)用于治療癲癇，隨后，在1995年和1996年經(jīng)美國食品及藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療躁狂型雙極情感障礙癥和預(yù)防偏頭疼。目前雙丙戊酸鈉在國內(nèi)還未生產(chǎn)銷售，國外上市的雙丙戊酸鈉制劑有腸溶片和緩釋片兩種劑型，為了滿足我國市場需求，我們開發(fā)研制了雙丙戊酸鈉腸溶片。經(jīng)過大量的實(shí)驗(yàn)，我們優(yōu)選出了更為合理的處方及工藝，解決了制劑制作困難及制劑易吸潮不穩(wěn)定等問題。一是選用合適的充填劑，使物料混合后的臨界相對(duì)濕度(CRH)最大，即混合后的物料的吸濕性最小，從而制成制劑后不易吸潮；二是用PVPK3tl的乙醇溶液做粘合齊IJ，使得顆粒被PVPK3tl包裹，避免了主藥與空氣接觸而吸潮，增加了制劑穩(wěn)定性，提高了顆粒流動(dòng)性，使得制作過程更容易操作；三是包腸溶衣后，避免了光照與空氣的接觸，增加了制劑的穩(wěn)定性，又避免了主藥在胃內(nèi)被胃酸破壞，提高了藥效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種以雙丙戊酸鈉為主藥的一種腸溶片劑及其制備方法。本發(fā)明的雙丙戊酸鈉腸溶片，其特征在于雙丙戊酸鈉腸溶片包括內(nèi)層活性片芯，中間隔離包衣層，外層腸溶型薄膜包衣層，其特征在于所述內(nèi)層活性片芯由雙丙戊酸鈉活性成分及藥用賦形劑組成，所述的雙丙戊酸鈉含量為50. 0-90. 0% ;所述的賦形劑中的稀釋劑含量為10. 0%-50. 0%，崩解劑為0-5. 0%，潤滑劑為O. 5-7. 0%，粘合劑適量；所述的中間隔離包衣層由遮光劑、防潮劑、滑石粉、HPMC或/和PEG6000構(gòu)成，其中所述的HPMC的含量為6-12%,PEG6000為0_5%，滑石粉為1_5%，遮光劑含量為1_3%，防潮劑為O. 5-2% ;所述的外層腸溶衣層由遮光劑、防潮劑、滑石粉及甲基丙烯酸共聚物或/和PEG6000構(gòu)成，其中甲基丙烯酸共聚物含量為4-12%，PEG6000為0_2%，滑石粉為1_5%，遮光劑含量為1_3%，防潮劑為
O.5-2% ;所述的百分比均為重量比。本發(fā)明所述的稀釋劑包括淀粉、磷酸氫鈣、硫酸鈣、乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、甘露醇中的一種或一種以上。本發(fā)明所述的崩解劑包括羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、干淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及交聯(lián)聚維酮中的一種或一種以上。本發(fā)明所述的潤滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、三硅膠鎂及微粉娃膠中的一種或一種以上。 本發(fā)明所述的粘合劑為0-15%PVPk3(l的乙醇溶液或0_15%PVPk3(l的乙醇溶液。本發(fā)明所述的隔離衣層的包衣劑的溶劑為50%醇水，固含量為8-10% ;腸溶衣層的包衣劑為80%醇水，固含量為6-10%。本發(fā)明所述的雙丙戊酸鈉腸溶片的制備方法，其特征在于，包括如下步驟，將各組分按比例定量混合均勻，用粘合劑適量制濕粒，于50-60°C干燥，過篩整粒，加入潤滑劑，混合均勻，壓片，包隔離衣層，腸溶衣層即得。本發(fā)明所述的隔離衣層增重為片芯的2-4% ;腸溶衣層增重為片芯的6-10%。本發(fā)明具有組方合理、工藝簡單，生產(chǎn)周期短，效率高，成本低，易生產(chǎn)，對(duì)生產(chǎn)設(shè)備無特殊要求；制劑穩(wěn)定性好，生物利用度高，臨床療效好等特點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式 下面將結(jié)合實(shí)例對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)的介紹本發(fā)明所述的雙丙戊酸鈉腸溶片及其制備方法，其特征在于將主藥、稀釋劑和/或崩解劑按比例定量混合均勻，用粘合劑適量制濕粒，于50-60°C干燥，過16目篩整粒，加入潤滑劑，混合均勻，壓片，包隔離衣層，腸溶衣層即得。實(shí)施例I
片芯雙丙戊酸鈉(以雙丙戊酸計(jì))250g
預(yù)膠化淀粉50g
5%PVPk30的50%乙醇溶液適量適量
微粉娃膠1%
硬脂酸鎂_3%_
隔離衣胃溶型薄膜衣8g
50% 乙醇_92g
腸溶衣腸溶性薄膜包衣預(yù)混劑25. 6g
80% 乙醇_2Mg—
制成1000片
實(shí)施例2
片芯雙丙戊酸鈉(以雙丙戊酸計(jì))250g
預(yù)膠化淀粉50 g
5%PVPk30的50%乙醇溶液適量適量
微粉娃膠1%滑石粉3%
硬脂酸鎂_2%_
隔離衣胃溶型薄膜衣8g
50% 乙醇_92g—
腸溶衣腸溶性薄膜包衣預(yù)混劑 25. 6g
80% 乙醇_2Mg—
制成1000片
實(shí)施例3
片芯雙丙戊酸鈉(以雙丙戊酸計(jì))250g
乳糖50g
5%PVPk30的50%乙醇溶液適量適量
滑石粉3%
_硬脂酸鎂_2%_
隔離衣胃溶型薄膜衣8g
50% 乙醇_92ε
腸溶衣腸溶性薄膜包衣預(yù)混劑 25. 6g
80% 乙醇_2Mg_
制成1000片
實(shí)施例4 片芯雙丙戊酸鈉(以雙丙戊酸計(jì))250g
微晶纖維素50g
8%PVPk30的50%乙醇溶液適量適量
微粉娃膠1%
滑石粉3%
硬脂酸鎂_1%_
隔離衣胃溶型薄膜衣8g
50% 乙醇_92g
腸溶衣腸溶性薄膜包衣預(yù)混劑 25. 6g
80% 乙醇_2Mg_
制成1000片
實(shí)施例5
片芯雙丙戊酸鈉(以雙丙戊酸計(jì))250g
預(yù)膠化淀粉38 g
竣甲 疋粉納12g
10%PVPk30的50%乙醇溶液適量適量
微粉娃膠1%
滑石粉2%
_硬脂酸鎂_1%_
隔離衣胃溶型薄膜衣8g50% 乙醇_92g 腸溶衣腸溶性薄膜包衣預(yù)混劑25. 6g
80% 乙醇_294g_
制成1000片
權(quán)利要求
1.一種雙丙戊酸鈉腸溶片，包括內(nèi)層活性片芯，中間隔離包衣層，外層腸溶型薄膜包衣層，其特征在于所述內(nèi)層活性片芯由雙丙戊酸鈉活性成分及藥用賦形劑組成，所述的雙丙戊酸鈉含量為50. 0-90. 0% ;所述的賦形劑中的稀釋劑含量為10. 0%-50. 0%，崩解劑0-5. 0%，潤滑劑O. 5-7. 0%，粘合劑適量；所述的中間隔離包衣層由遮光劑、防潮劑、滑石粉、HPMC或/和PEG6000構(gòu)成，其中所述的HPMC的含量為6_12%，PEG6000為0_5%，滑石粉為1_5%，遮光劑為1_3%，防潮劑為O. 5-2% ;所述的外層腸溶衣層由遮光劑、防潮劑、滑石粉及甲基丙烯酸共聚物或/和PEG6000構(gòu)成，其中甲基丙烯酸共聚物含量為4-12%，PEG6000為0_2%，滑石粉為1_5%，遮光劑含量為1_3%，防潮劑為O. 5-2% ;所述的百分比均為重量比。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的雙丙戊酸鈉腸溶片，其特征在于，所述的稀釋劑包括淀粉、磷酸氫鈣、硫酸鈣、乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、甘露醇中的一種或一種以上。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的雙丙戊酸鈉腸溶片，其特征在于，所述的崩解劑包括羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、干淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮中的一種或一種以上。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的雙丙戊酸鈉腸溶片，其特征在于，所述的潤滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、三硅膠鎂、微粉硅膠中的一種或一種以上。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的雙丙戊酸鈉腸溶片，其特征在于，所述的粘合劑為0-15%PVPk30的乙醇溶液或0-15%PVPk3(l的無水乙醇溶液。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的雙丙戊酸鈉腸溶片，其特征在于，所述的隔離衣層的包衣劑的溶劑為50%醇水，固含量為8-10% ;腸溶衣層的包衣劑為80%醇水，固含量為6-10%。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6所述的雙丙戊酸鈉腸溶片的制備方法，其特征在于，包括如下步驟將各組分按比例定量混合均勻，用粘合劑適量制濕粒，于50-60°C干燥，過篩整粒，加入潤滑劑，混合均勻，壓片，包隔離衣層，腸溶衣層即得。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的雙丙戊酸鈉腸溶片的制備方法，其特征在于，所述的隔離衣層增重為片芯的2-4% ;腸溶衣層增重為片芯的6-10%。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的雙丙戊酸鈉腸溶片，其特征在于，所使用的所有輔料均為市售藥用規(guī)格。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥用的一種雙丙戊酸鈉腸溶片劑及其制備方法。特點(diǎn)是解決了雙丙戊酸鈉易吸潮不易制作口服固體制劑的問題，且降低了其口服固體制劑的吸潮性，提高了穩(wěn)定性，使得其藥效更好，不良反應(yīng)更少。本發(fā)明所述雙丙戊酸鈉腸溶片的片芯是以雙丙戊酸鈉作為活性成分和其他藥用賦型劑制成，在所述片芯外包有胃溶型隔離層、外層腸溶型薄膜衣保護(hù)層。本發(fā)明之雙丙戊酸鈉腸溶片，用聚維酮的乙醇溶液作粘合劑，明顯降低了制劑的吸潮性，用高附著的防潮遮光包衣劑進(jìn)行包衣，增加了本品的穩(wěn)定性。本發(fā)明具有組方合理、工藝簡單，生產(chǎn)周期短，效率高，成本低，易生產(chǎn)；制劑穩(wěn)定性好，臨床療效好，不良反應(yīng)少等特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/32GK102908329SQ20111022110
公開日2013年2月6日 申請日期2011年8月3日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月3日
發(fā)明者孟愛紅, 穆子齊, 蘇貴勇, 范興山 申請人:山東方明藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司