專利名稱：新型的取代吡唑并[4,3-e]二氮雜、包含該類化合物的藥物組合物、其作為藥品的應(yīng)用及 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型的取代吡唑并[4，3-e]二氮雜、包含該類化合物的藥物組合物、其作為藥品的應(yīng)用及其制備方法。
當(dāng)cAMP被環(huán)腺苷磷酸二酯酶降解時(shí)，cAMP的作用終止，其中所說的環(huán)腺苷磷酸二酯酶為細(xì)胞內(nèi)酶，可以催化cAMP的水解，使其水解為無活性的腺苷5’-單磷酸。
在哺乳動物體內(nèi)至少已經(jīng)確定11類主要的環(huán)腺苷磷酸二酯酶(PDE)，根據(jù)其結(jié)構(gòu)、動力學(xué)行為、其所用底物的特異性或?qū)π?yīng)器的敏感度將其用1至11的號碼進(jìn)行表示(Beavo J.A.等，(1990)Trends Pharmacol.Sci.，11，150-155.Beabo J.A.等，(1994)，Molecular Pharmacol.，46，399-405)。PDE4酶特異性地作用于cAMP。
非特異性磷酸二酯酶抑制劑化合物是已知的，它們可以抑制若干類酶。這種情況常見于某些黃嘌呤如茶堿。這些化合物的治療指數(shù)低，尤其是由于它們作用于存在于細(xì)胞內(nèi)而不是靶細(xì)胞內(nèi)的PDE類型。與此相反，某些類型的PDE可以被多種藥理學(xué)物質(zhì)選擇性地抑制環(huán)腺苷的水解被減慢，且由此而引發(fā)的環(huán)腺苷濃度增加僅出現(xiàn)于細(xì)胞中PDE的類型對抑制劑敏感的細(xì)胞內(nèi)。
磷酸二酯酶4(PED4)表現(xiàn)出特殊的優(yōu)勢，其存在于許多重要的組織中，這些組織包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、血管內(nèi)壁、血管平滑肌以及氣管平滑肌、骨髓系(myeloid lines)以及淋巴系(lymphoid lines)。
與炎癥有關(guān)的細(xì)胞內(nèi)的cAMP的增加可以抑制其活化作用抑制肥大細(xì)胞、單核細(xì)胞、多核嗜酸性細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞內(nèi)介質(zhì)的合成和釋放、抑制多核嗜中性細(xì)胞和嗜酸性細(xì)胞的趨化性和脫顆粒、抑制淋巴細(xì)胞的增殖和分化。
由各種白細(xì)胞所分泌的細(xì)胞因子，尤其是TNF和白介素，在誘發(fā)炎癥反應(yīng)，尤其是由呼吸通道變態(tài)反應(yīng)誘發(fā)的炎癥反應(yīng)中扮演著重要的角色，其中所說的各種白細(xì)胞如T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞以及多核嗜酸性細(xì)胞。
此外，cAMP可以減少氣管平滑肌纖維的緊張。
因此，可以認(rèn)為作為抗炎和抗變態(tài)反應(yīng)藥物，選擇性PDE4抑制劑具有治療活性，并且在用于治療各種呼吸疾病時(shí)也具有治療活性，其中所說的呼吸疾病如哮喘、肺氣腫以及慢性支氣管炎。
多年來，進(jìn)行了多方面的研究來制造和開發(fā)強(qiáng)力的PDE4抑制劑。由于許多有潛力的PDE4抑制劑都不可避免的對其它種類的磷酸二酯酶有活性，所以這方面的研究比較困難。
目前，PDE4抑制劑缺乏選擇性是一個(gè)主要的問題，這涉及到由cAMP控制的作用的程度問題。因此，需要一種強(qiáng)力的且有選擇性的PDE4抑制劑，即該抑制劑不與其它種類的PDE相互作用，尤其是不與控制cGMP的PDE相互作用。本發(fā)明的概述本發(fā)明涉及一種如下通式I所示的取代吡唑并[4，3-e]二氮雜 其中R1選自如下的基團(tuán)氫；含有1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；含有3到6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；含有一個(gè)烷基和一個(gè)環(huán)烷基的烷基環(huán)烷基，其中所說的烷基含有1到6個(gè)碳原子，所說的環(huán)烷基含有3到6個(gè)碳原子；含有5到10個(gè)碳原子的芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有6到10個(gè)碳原子的芳基烷基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有6到10個(gè)碳原子的烷基芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有2到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基；(CH2)nORB，(CH2)nCF3，(CH2)nC(O)RB，(CH2)nCOORB，(CH2)nOC(O)RA，(CH2)nSRB，(CH2)nC(S)RB，(CH2)nC(S)ORB，(CH2)nC(S)SRB，(CH2)nNRBRC，(CH2)nC(O)NRBRC，(CH2)nNRCC(O)RB，(CH2)nNRDC(O)NRDRB或(CH2)nZ，其中
RA選自含有1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；含有3到6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；含有烷基和環(huán)烷基的烷基環(huán)烷基，其中所說的烷基含有1到6個(gè)碳原子，所說的環(huán)烷基含有3到6個(gè)碳原子；含有5到10個(gè)碳原子的芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有6到10個(gè)碳原子的芳基烷基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有6到10個(gè)碳原子的烷基芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有2到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基；RB和RC可以是相同或不同的基團(tuán)，選自氫；含有1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；含有3到6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；含有一個(gè)烷基和一個(gè)環(huán)烷基的烷基環(huán)烷基，其中所說的烷基含有1到6個(gè)碳原子，所說的環(huán)烷基含有3到6個(gè)碳原子；含有5到10個(gè)碳原子的芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有6到10個(gè)碳原子的芳基烷基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有6到10個(gè)碳原子的烷基芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有2到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基，RB和RC可以形成包含5到7個(gè)原子的環(huán)，該環(huán)可以包含一個(gè)或多個(gè)選自S，N和O的雜原子；RD是氫或包含1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；Z是鹵素；以及
n是從0到4的整數(shù)；R2選自如下的基團(tuán)含有1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；含有一個(gè)烷基和一個(gè)環(huán)烷基的烷基環(huán)烷基，其中所說的烷基含有1到6個(gè)碳原子，所說的環(huán)烷基含有3到6個(gè)碳原子；含有3到6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；含有5到10個(gè)碳原子的芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有6到10個(gè)碳原子的烷基芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有2到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基；(CH2)mORB，(CH2)nCF3，(CH2)mC(O)RB，(CH2)mCOORB，(CH2)mOC(O)RA，(CH2)mSRB，(CH2)mC(S)RB，(CH2)mC(S)ORB，(CH2)mC(S)SRB，(CH2)mNRBRC，(CH2)mC(O)NRBRC，(CH2)mNRCC(O)RB，(CH2)mNRDC(O)NRDRB或(CH2)mZ，其中RA、RB、RC、RD和Z如上所定義，以及m是一個(gè)從1到4的整數(shù)；n是一個(gè)從0到4的整數(shù)；R3選自如下的基團(tuán)氫；含有1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；含有3到6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；含有一個(gè)烷基和一個(gè)環(huán)烷基的烷基環(huán)烷基，其中所說的烷基含有1到6個(gè)碳原子，所說的環(huán)烷基含有3到6個(gè)碳原子；含有5到10個(gè)碳原子的芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有6到10個(gè)碳原子的芳基烷基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；
含有6到10個(gè)碳原子的烷基芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有2到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基；(CH2)nORB，(CH2)nCF3，(CH2)nC(O)RB，(CH2)nCOORB，(CH2)nOC(O)RA，(CH2)nSRB，(CH2)nC(S)RB，(CH2)nC(S)ORB，(CH2)nC(S)SRB，(CH2)nNRBRC，(CH2)nC(O)NRBRC，(CH2)nNRCC(O)RB，(CH2)nNRDC(O)NRDRB或(CH2)nZ，其中RA、RB、RC、RD和Z如上所定義；上面所定義的芳基、芳基烷基和烷基芳基中的芳基可以是未取代或被1、2或3個(gè)基團(tuán)所取代的芳基，這些取代基選自鹵素、羥基、NO、NO2、CN、含有1到4個(gè)碳原子的烷氧基、(CH2)nORB、(CH2)nNRBRC、(CH2)nNC(O)RB、(CH2)nHNSO2RB、(CH2)nN(SO2RB)2、CO2RB、CF3和 其中RB、RC和n如上所定義；以及結(jié)構(gòu)式I中的點(diǎn)劃線表示在W和5位碳原子之間的鍵可以是—單鍵，在這種情況中W代表帶有一個(gè)氫原子的氮原子；—雙鍵，在這種情況中W代表一個(gè)未被取代的氮原子；X是S、O、N-CN或N-RB，其中RB也如上所定義；以及式(I)化合物的氧化物的形式，其互變異構(gòu)體的形式以及其相應(yīng)的光學(xué)異構(gòu)體或可藥用的衍生物的形式存在，限制條件為當(dāng)R1代表甲基，R2代表乙基，W是N，X是氧原子且W和5位碳原子之間是雙鍵時(shí)，則R3不是未取代的苯基或在鄰位具有氟原子作為單獨(dú)取代基的苯基。
本發(fā)明的化合物具有抑制PDE4和/或TNFα-釋放的性質(zhì)。這些化合物中的一些也是PDE4亞型的選擇性抑制劑。本發(fā)明的化合物可被用于疾病的治療，其中所說的疾病包括癌癥、獲得性免疫缺陷綜合癥、纖維化、過度疤痕形成、骨關(guān)節(jié)炎、骨髓疏松癥、多發(fā)性硬化、焦慮、抑郁、特應(yīng)性皮炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膿毒性休克、免疫疾病、以及涉及TNFα產(chǎn)生的疾病，其中所說的過度疤痕形成包括過度的皮膚疤痕形成，例如在受傷或手術(shù)后正?；蚍闯５钠つw疤痕形成，所說的免疫疾病包括彌散性紅斑狼瘡、牛皮癬、移植排斥以及過敏性鼻炎，本發(fā)明的化合物尤其可用炎癥疾病的治療，其中所說的炎癥疾病例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、后局部缺血性損傷(post-ischaemic lesions)、肺動脈高血壓、充血性心機(jī)能不全、急性呼吸窘迫綜合癥、以及慢性腸炎(IBD)如局限性回腸炎和潰瘍性結(jié)膜炎。
本發(fā)明也涉及一種合成通式I的化合物的方法，所說的方法的特征在于它包括1)當(dāng)式I中的X是O或S，W是N以及用 表示的W和5位碳之間的鍵是雙鍵時(shí)—通過通式(C)的化合物環(huán)合作用得到通式D的合成中間體或最終化合物， 其中R1、R2、R3和X的含意同上， 其中，R1、R2、R3和X的含意同上；2)當(dāng)式I中的X是S，W是N且用 表示的W和5位碳之間的鍵是雙鍵時(shí)—通過通式(D)的化合物的硫化作用得到通式I的化合物，通式(D)中R1、R2和R3的含意同上且X是O，式I中的W和5位碳原子之間的鍵是雙鍵，W是N且X是硫；3)當(dāng)式I中X是N-CN，W是N且用 表示的W和5位碳之間的鍵是雙鍵時(shí)—通過通式(G)的化合物和分子式為H2N-CN的物質(zhì)反應(yīng)得到通式F所示的化合物，通式(G)如下 其中R1、R2和R3的含義同上，通式F如下 4)當(dāng)式I中X是N-RB，W是N且用 表示的W和5位碳之間的鍵是雙鍵時(shí)—通式(G)的化合物與分子式為H2N-RB的化合物反應(yīng)，得到式I的化合物， 其中在通式(G)中R1、R2和R3的定義同上，在H2N-RB中RB的定義同上，在式I中W和5位碳原子之間的鍵是雙鍵，W是N且X是N-RB(J.Med.Chem.；42；1999；2909-2919)。5)當(dāng)式I中W是NH且W和5位碳原子之間的鍵是單鍵時(shí)—通式D的化合物與還原劑反應(yīng)，得到式I的化合物， 其中在式(D)中R1、R2、R3和X的定義同上，在式I中W是NH且W和5位碳原子之間的鍵是單鍵。
本發(fā)明也涉及一種包含至少一種如上所定義的通式I的化合物的藥物組合物，該組合物還含有可藥用的載體。
本發(fā)明也涉及一種通式I的取代吡唑并[4，3-e]二氮雜作為藥品的應(yīng)用。
本發(fā)明也涉及一種通式I的取代吡唑并[4，3-e]二氮雜用于制備治療與用磷酸二酯酶4抑制劑治療的疾病有關(guān)的疾病的藥品的應(yīng)用。
本發(fā)明也涉及一種治療與用磷酸二酯酶4抑制劑治療的疾病有關(guān)的疾病和病害的方法，所說的方法包括給病人使用有效濃度的分子式I的化合物。
本發(fā)明也涉及通式I的取代吡唑并[4，3-e]二氮雜用于制備治療哺乳動物，尤其是人的疾病的藥品的應(yīng)用，尤其是用于制備治療下述疾病的藥品的應(yīng)用，其中所說的下述疾病包括癌癥、獲得性免疫缺陷綜合癥、纖維化、過度疤痕形成、骨關(guān)節(jié)炎、骨髓疏松癥、多發(fā)性硬化、焦慮、抑郁、特應(yīng)性皮炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膿毒性休克、免疫疾病、以及涉及TNFα產(chǎn)生的疾病，其中所說的過度疤痕形成包括過度的皮膚疤痕形成，例如在受傷或手術(shù)后正常或反常的皮膚疤痕形成，所說的免疫疾病包括彌散性紅斑狼瘡、牛皮癬、移植排斥以及過敏性鼻炎，本發(fā)明的化合物尤其可用于炎癥疾病的治療，其中所說的炎癥疾病例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、后局部缺血性損傷(post-ischaemic lesions)、肺動脈高血壓、充血性心機(jī)能不全、急性呼吸抑制綜合癥、以及慢性腸炎(IBD)如局限性回腸炎和潰瘍性結(jié)膜炎。本發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明涉及一種如通式I所示的化合物
其中的點(diǎn)劃線、X、W、R1、R2和R3的定義同上。
在上述式I的化合物中，優(yōu)選的是W代表未取代的氮原子且用 表示的W和5位碳原子之間的鍵是雙鍵。
在通式I的化合物中優(yōu)選的是通式II的化合物 其中R1是包含1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；含有3到6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；含有一個(gè)烷基和一個(gè)環(huán)烷基的烷基環(huán)烷基，其中所說的烷基含有1到6個(gè)碳原子，所說的環(huán)烷基含有3到6個(gè)碳原子；含有5到10個(gè)碳原子的芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有6到10個(gè)碳原子的芳基烷基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有6到10個(gè)碳原子的烷基芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有2到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基；(CH2)nORB，(CH2)nCF3，(CH2)nC(O)RB，(CH2)nCOORB，(CH2)nOC(O)RA，(CH2)nSRB，(CH2)nNRBRC，(CH2)nC(O)NRBRC，(CH2)nNRCC(O)RB或(CH2)nZ，其中RA選自含有1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；含有3到6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；
含有一個(gè)烷基和一個(gè)環(huán)烷基的烷基環(huán)烷基，其中所說的烷基含有1到6個(gè)碳原子，所說的環(huán)烷基含有3到6個(gè)碳原子；含有5到10個(gè)碳原子的芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有6到10個(gè)碳原子的芳基烷基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有6到10個(gè)碳原子的烷基芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有2到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基；RB和RC可以是相同或不同的基團(tuán)，選自氫；含有1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；含有3到6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；含有一個(gè)烷基和一個(gè)環(huán)烷基的烷基環(huán)烷基，其中所說的烷基含有1到6個(gè)碳原子，所說的環(huán)烷基含有3到6個(gè)碳原子；含有5到10個(gè)碳原子的芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有6到10個(gè)碳原子的芳基烷基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有6到10個(gè)碳原子的烷基芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有2到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基；RB和RC可能會形成一個(gè)含有5到7個(gè)原子的環(huán)，該環(huán)可以包括一個(gè)或多個(gè)選自S、N或O的雜原子；Z是鹵素；以及n是一個(gè)從0到4之間的整數(shù)；R2是含有1到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；
(CH2)nCF3，其中n是一個(gè)從0到4之間的整數(shù)；甲基環(huán)丙基；含有2到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基；或(CH2)mORB和(CH2)mCO2RB基團(tuán)，其中m是一個(gè)從1到3之間的整數(shù)，且RB的定義同上；R3是含有1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；含有3到6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；含有一個(gè)烷基和一個(gè)環(huán)烷基的烷基環(huán)烷基，其中所說的烷基含有1到6個(gè)碳原子，所說的環(huán)烷基含有3到6個(gè)碳原子；含有5到10個(gè)碳原子的芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有6到10個(gè)碳原子的芳基烷基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有6到10個(gè)碳原子的烷基芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有2到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基；基團(tuán)(CH2)nORB，(CH2)nC(O)RB，(CH2)nCOORB，(CH2)nOC(O)RA，(CH2)nNRBRC，(CH2)nC(O)NRBRC和(CH2)nNRCC(O)RB，其中RA、RB、RC和n的定義同上；上面所定義的芳基、芳基烷基和烷基芳基中的芳基可以是未取代或被1、2或3個(gè)基團(tuán)取代的芳基，這些取代基選自鹵素、羥基、NO、NO2、CN、含有1到4個(gè)碳原子的烷氧基、(CH2)nORB、(CH2)nMBRC、(CH2)nNC(O)RB、(CH2)nHNSO2RB、(CH2)nN(SO2RB)2、CO2RB、CF3和 其中RB、RC和n如上所定義；以及X是O、S或NCN。
本發(fā)明尤其涉及一種通式II的化合物，其中R1是包含1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；含有3到6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；含有一個(gè)烷基和一個(gè)環(huán)烷基的烷基環(huán)烷基，其中所說的烷基含有1到6個(gè)碳原子，所說的環(huán)烷基含有3到6個(gè)碳原子；含有5到10個(gè)碳原子的芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有6到10個(gè)碳原子的烷基芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有2到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基；(CH2)nORB，(CH2)nC(O)RB，(CH2)nCOORB，(CH2)nOC(O)RA，(CH2)nNRBRC，(CH2)nC(O)NRBRC，(CH2)nNRCC(O)RB或(CH2)nZ，其中RA選自含有1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；含有5到10個(gè)碳原子的芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有6到10個(gè)碳原子的烷基芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；RB和RC，可以是相同或不同的基團(tuán)，選自氫；含有1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；含有5到10個(gè)碳原子的芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有6到10個(gè)碳原子的烷基芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；n是一個(gè)從0到4之間的整數(shù)；R2是含有1到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或(CH2)mOH或(CH2)mCO2H基團(tuán)，其中m是一個(gè)從1到3之間的整數(shù)；
R3是含有1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；含有3到6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；含有5到10個(gè)碳原子的芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有6到10個(gè)碳原子的芳基烷基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有6到10個(gè)碳原子的烷基芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；上面所定義的芳基、芳基烷基和烷基芳基中的芳基可以是未取代或被1、2或3個(gè)基團(tuán)取代的芳基，這些取代基選自鹵素、羥基、NO、NO2、CN、含有1到4個(gè)碳原子的烷氧基、(CH2)nORB、(CH2)nNRBRC、(CH2)nNC(O)RB、CO2RB、CF3和 其中RB、RC和n如上所定義；以及X是O、S或NCN。
本發(fā)明更優(yōu)選如下的通式II的化合物，其中R1是包含1到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；含有3到6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；含有一個(gè)烷基和一個(gè)環(huán)烷基的烷基環(huán)烷基，其中所說的烷基含有1到3個(gè)碳原子，所說的環(huán)烷基含有3到6個(gè)碳原子；R2是含有1到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；R3是含有1到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；含有5到10個(gè)碳原子的芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫，優(yōu)選苯基或吡啶基、芳基可以未取代或被1、2或3個(gè)基團(tuán)取代，這些取代基可以相同或不同，選自NH2、鹵素、甲氧基、羥基、CN、CH3和CF3，以及X是O、S或NCN。
本發(fā)明也優(yōu)選地涉及如下的通式II的化合物，在該化合物中R1是包含1到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；R2是含有1到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；或(CH2)nOH基團(tuán)，其中n是一個(gè)從1到4之間的整數(shù)；R3是含有1到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、含有3到6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、選自苯基和噻吩基的芳基，該芳基可以被取代，也可以不被取代，如被取代，則取代基選自鹵素、羥基、甲氧基、NH2和CH3；以及X是S或O。
本發(fā)明也優(yōu)選的涉及如下的通式I的化合物，在該化合物中R1是包含1到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；R2是含有1到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；或(CH2)nOH基團(tuán)，其中n是一個(gè)從1到4之間的整數(shù)；R3是含有1到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、含有3到6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、選自苯基和噻吩基的芳基，該芳基可以被取代，也可以不被取代，如被取代，則取代基選自鹵素、羥基、甲氧基、NH2和CH3；以及X是S。
在上述所定義的基團(tuán)中，特別優(yōu)選下面的取代基包含1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選的包含1到4個(gè)碳原子。特別的，該類基團(tuán)例如甲基、乙基、正丙基和異丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基和異丁基。
包含2到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基，優(yōu)選的含有2到4個(gè)碳原子。例如亞乙基(乙叉)、亞丙基(丙叉)和亞丁基(丁叉)。
包含具有1到6個(gè)碳原子，優(yōu)選1到4個(gè)碳原子的烷基和具有3到6個(gè)碳原子的環(huán)烷基的烷基環(huán)烷基。例如甲基環(huán)丙基、甲基環(huán)丁基和甲基環(huán)己基。
包含3到6個(gè)碳原子的環(huán)烷基。例如環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
芳基是包含5到10個(gè)碳原子的芳香基團(tuán)。例如苯基、芐基、甲苯基和萘基。該芳基可任選地含有選自氮、氧和硫的雜原子。此處“含有”的定義指的是雜原子可以替代環(huán)上的一個(gè)碳原子。其中，含有一個(gè)雜原子的該類基團(tuán)的例子如噻吩基和吡啶基。
烷基芳基的定義涉及包含如上所定義的烷基和芳基的基團(tuán)，通過烷基與分子其它部分相連。
芳基烷基的定義涉及包含如上所定義的芳基和烷基的基團(tuán)，通過芳基與分子其它部分相連。
如上所定義的芳基、烷基芳基和芳基烷基中的芳基可以被1、2和3個(gè)基團(tuán)所取代或未被取代，其中的取代基選自
鹵素、羥基、NO、NO2、包含1到4個(gè)碳原子的烷氧基、(CH2)nNRBRC、(CH2)nNC(O)RB、(CH2)nORB、(CH2)nHNSO2RB、CO2RB、CF3和 其中RB、RC和n的定義同上。
鹵素包括氯、溴、氟和碘。
下面所列出的化合物是本發(fā)明所優(yōu)選的化合物1-乙基-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(4-溴苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1，3-二甲基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(4-甲氧苯基)-1，3-二甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(4-溴苯基)-1，3-二甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮1-乙基-3-甲基-5-萘-2-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(3-氯噻吩-2-基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-(1-乙基-3-甲基-8-氧-1，6，7，8-四氫-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-5-基)丙酸甲酯，1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，
1-乙基-3-甲基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(4-氯苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(4-氨基苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-5-(4-氟苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(3-溴苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-甲基-5-苯基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-異丙基-3-甲基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，(±)1-乙基-3-甲基-5-苯基-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-(2-羥乙基)-3-甲基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，1-乙基-5-(4-甲氧苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-5-(3-甲氧苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(2-氨基苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-5-(2-甲氧苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-異丙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-苯基-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，異構(gòu)體1，1-乙基-3-甲基-5-苯基-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，異構(gòu)體2，3-甲基-5-苯基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，1-乙基-3-甲基-5-對甲苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(3-氨基苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，1-乙基-3-異丙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，5-(4-氨基苯基)-3-叔丁基-1-乙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(4-氨基苯基)-1-乙基-3-異丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-5-(4-羥基苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(4-氨基苯基)-3-甲基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-甲基-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1，5-二乙基-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，
5-環(huán)己基-1-乙基-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，(±)1-乙基-3-甲基-5-吡啶-4-基-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-叔丁基-1-乙基-3-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(4-二乙基氨基苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，N-[4-(1-乙基-3-甲基-8-氧-1，6，7，8-四氫-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-5-基)苯基]乙酰胺，4-(1-乙基-3-甲基-8-氧-1，6，7，8-四氫吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-5-基)芐腈，5-叔丁基-1-乙基-3-異丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-異丙基-5-對甲苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，4-(1-乙基-3-異丙基-8-氧-1，6，7，8-四氫-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-5-基)芐腈，1-乙基-3-異丙基-5-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(2，4-二甲氧苯基)-1-乙基-3-異丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-叔丁基-3-異丙基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-異丙基-1-丙基-5-對甲苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，4-(3-異丙基-8-氧-1-丙基-1，6，7，8-四氫吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-5-基)芐腈，3-異丙基-1-丙基-5-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(2，4-二甲氧苯基)-3-異丙基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3，5-二叔丁基-1-乙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-對甲苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，4-(3-叔丁基-1-乙基-8-氧-1，6，7，8-四氫-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-5-基)芐腈，3-叔丁基-1-乙基-5-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-5-(2，4-二甲氧苯基)-1-乙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3，5-二-叔丁基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-1-丙基-5-對甲苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，4-(3-叔丁基-8-氧-1-丙基-1，6，7，8-四氫吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-5-基)芐腈，3-叔丁基-1-丙基-5-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-5-(2，4-二甲氧苯基)-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，
1-乙基-3-甲基-5-吡啶-3-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-吡啶-2-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-苯基-1，6-二氫吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-基腈氨，N-[4-(1-乙基-3-甲基-8-氧-1，6，7，8-四氫吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-5-基)苯基]-(苯基磺?；?苯磺酰胺，(1-乙基-3-甲基-5-苯基-1，6-二氫吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-基)甲胺，1-乙基-3-異丙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-亞基腈氨，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-亞基腈氨，1-環(huán)戊基-3-甲基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-環(huán)丙基甲基-3-甲基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-環(huán)丁基甲基-3-甲基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-烯丙基-3-甲基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-異丙基-5-(4-三氟甲基苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-(4-三氟甲基苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-異丙基-1-丙基-5-對苯甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，3，5-二-叔丁基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，5-叔丁基-3-異丙基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，1-乙基-3-異丙基-5-對-苯甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，5-叔丁基-1-乙基-3-異丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，(±)3-仲丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，(±)3-仲丁基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，(±)3-仲丁基-5-苯基-1-丙基-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，(±)3-仲丁基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-環(huán)己基-1-乙基-5-苯基-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-環(huán)己基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-環(huán)己基-5-苯基-1-丙基-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-環(huán)己基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-環(huán)己基甲基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-環(huán)己基甲基-5-苯基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，
3-環(huán)己基甲基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-環(huán)己基甲基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-8-氧-5-苯基-1，6，7，8-四氫吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-3-羧酸乙酯，5-叔丁基-1-乙基-3-異丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-亞基腈氨，1-乙基-3-異丙基-5-對甲苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-亞基腈氨，1-乙基-3-異丙基-5-(4-甲氧苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-5-(4-甲氧苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，1-乙基-5-(4-甲氧苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-亞基腈氨，3-異丙基-5-(4-甲氧苯基)-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-(4-甲氧苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-5-(4-甲氧苯基)-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-5-(4-羥基苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-亞基腈氨，(±)3-仲丁基-1-乙基-5-(4-甲氧苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，(±)3-仲丁基-5-(4-甲氧苯基)-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-(3，4，5-三甲氧苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-5-(3-羥基苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-5-(2-羥基苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-(2，3，4-三甲氧苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3，5-二苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-5-(4-羥基苯基)-3-異丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(4-羥基苯基)-3-異丙基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-(4-羥基苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(2，6-二甲氧苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-乙氧基甲基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮在上述所定義的優(yōu)選化合物中，優(yōu)選如下的化合物1-乙基-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(4-溴苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-萘-2-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(3-氯噻吩-2-基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-(1-乙基-3-甲基-8-氧-1，6，7，8-四氫吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-5-基)丙酸甲酯，5-(4-氯苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(4-氨基苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-5-(4-氟苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(3-溴苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-甲基-5-苯基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-(2-羥乙基)-3-甲基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，1-乙基-5-(3-甲氧苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(2-氨基苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-5-(2-甲氧苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-異丙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-對甲苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，
5-(3-氨基苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，1-乙基-3-異丙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，5-(4-氨基苯基)-3-叔丁基-1-乙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(4-氨基苯基)-1-乙基-3-異丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-5-(4-羥基苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(4-氨基苯基)-3-甲基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-甲基-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-環(huán)己基-1-乙基-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-叔丁基-1-乙基-3-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-叔丁基-1-乙基-3-異丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-異丙基-5-對甲苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，4-(1-乙基-3-異丙基-8-氧-1，6，7，8-四氫-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-5-基)芐腈，5-(2，4-二甲氧苯基)-1-乙基-3-異丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-叔丁基-3-異丙基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-異丙基-1-丙基-5-對甲苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，4-(3-異丙基-8-氧-1-丙基-1，6，7，8-四氫吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-5-基)芐腈，5-(2，4-二甲氧苯基)-3-異丙基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3，5-二-叔丁基-1-乙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-對甲苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，4-(3-叔丁基-1-乙基-8-氧-1，6，7，8-四氫-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-5-基)芐腈，3-叔丁基-5-(2，4-二甲氧苯基)-1-乙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3，5-二-叔丁基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，3-叔丁基-1-丙基-5-對甲苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，4-(3-叔丁基-8-氧-1-丙基-1，6，7，8-四氫-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-5-基)芐腈，3-叔丁基-5-(2，4-二甲氧苯基)-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，
1-乙基-3-甲基-5-吡啶-3-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-吡啶-2-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-苯基-1，6-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-基腈氨，N-[4-(1-乙基-3-甲基-8-氧-1，6，7，8-四氫-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-5-基)苯基]-(苯基磺?；?苯磺酰胺，1-乙基-3-異丙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-亞基腈氨，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-亞基腈氨，1-環(huán)丙基甲基-3-甲基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-烯丙基-3-甲基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-異丙基-5-(4-三氟甲基苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-(4-三氟甲基苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-異丙基-1-丙基-5-對-苯甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，3，5-二-叔丁基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，5-叔丁基-3-異丙基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，1-乙基-3-異丙基-5-對-苯甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，5-叔丁基-1-乙基-3-異丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，(±)3-仲丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，(±)3-仲丁基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，(±)3-仲丁基-5-苯基-1-丙基-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，(±)3-仲丁基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-環(huán)己基-1-乙基-5-苯基-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-環(huán)己基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-環(huán)己基-5-苯基-1-丙基-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-環(huán)己基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-環(huán)己基甲基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-環(huán)己基甲基-5-苯基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-環(huán)己基甲基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-環(huán)己基甲基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-8-氧-5-苯基-1，6，7，8-四氫吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-3-羧酸乙酯，
5-叔丁基-1-乙基-3-異丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-亞基腈氨，1-乙基-3-異丙基-5-對甲苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-亞基腈氨，1-乙基-3-異丙基-5-(4-甲氧苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-5-(4-甲氧苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，1-乙基-5-(4-甲氧苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-亞基腈氨，3-異丙基-5-(4-甲氧苯基)-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-(4-甲氧苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-5-(4-甲氧苯基)-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-5-(4-羥基苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-亞基腈氨，(±)3-仲丁基-1-乙基-5-(4-甲氧苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，(±)3-仲丁基-5-(4-甲氧苯基)-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-(3，4，5-三甲氧苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-5-(3-羥基苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-5-(2-羥基苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3，5-二苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-5-(4-羥基苯基)-3-異丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(4-羥基苯基)-3-異丙基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-(4-羥基苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-乙氧基甲基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮在上述定義的優(yōu)選化合物中，優(yōu)選下面的化合物1-乙基-3-甲基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，1-乙基-5-(2-甲氧苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-異丙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，1-乙基-3-異丙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，5-(4-氨基苯基)-3-叔丁基-1-乙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(4-氨基苯基)-1-乙基-3-異丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-5-(4-羥基苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-環(huán)己基-1-乙基-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-叔丁基-1-乙基-3-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-叔丁基-1-乙基-3-異丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-異丙基-5-對甲苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，4-(1-乙基-3-異丙基-8-氧-1，6，7，8-四氫-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-5-基)芐腈，5-(2，4-二甲氧苯基)-1-乙基-3-異丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-叔丁基-3-異丙基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-異丙基-1-丙基-5-對甲苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，4-(3-異丙基-8-氧-1-丙基-1，6，7，8-四氫吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-5-基)芐腈，5-(2，4-二甲氧苯基)-3-異丙基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3，5-二-叔丁基-1-乙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-對甲苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，
4-(3-叔丁基-1-乙基-8-氧-1，6，7，8-四氫吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-5-基)芐腈，3-丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，1-乙基-3-甲基-5-苯基-1，6-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-基腈氨，1-乙基-3-異丙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-亞基腈氨，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-亞基腈氨，1-乙基-3-異丙基-5-對甲苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，(±)3-仲丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，(±)3-仲丁基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，(±)3-仲丁基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-環(huán)己基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-環(huán)己基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-環(huán)己基甲基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-叔丁基-1-乙基-3-異丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-亞基腈氨，1-乙基-3-異丙基-5-對甲苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-亞基腈氨，1-乙基-3-異丙基-5-(4-甲氧苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-5-(4-甲氧苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-亞基腈氨，3-異丙基-5-(4-甲氧苯基)-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-5-(4-甲氧苯基)-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-5-(4-羥基苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-亞基腈氨，(±)3-仲丁基-1-乙基-5-(4-甲氧苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-(3，4，5-三甲氧苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-5-(3-羥基苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-5-(2-羥基苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3，5-二苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-5-(4-羥基苯基)-3-異丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(4-羥基苯基)-3-異丙基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-(4-羥基苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-乙氧基甲基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮在上述定義的優(yōu)選化合物中，優(yōu)選下面的化合物
1-乙基-3-甲基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，1-乙基-3-異丙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，1-乙基-3-異丙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，5-(4-氨基苯基)-3-叔丁基-1-乙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(4-氨基苯基)-1-乙基-3-異丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-叔丁基-1-乙基-3-異丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-異丙基-5-對甲苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，4-(1-乙基-3-異丙基-8-氧-1，6，7，8-四氫吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-5-基)芐腈，5-叔丁基-3-異丙基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，4-(3-異丙基-8-氧-1-丙基-1，6，7，8-四氫吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-5-基)芐腈，3，5-二-叔丁基-1-乙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，
3-叔丁基-1-乙基-5-對甲苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，4-(3-叔丁基-1-乙基-8-氧-1，6，7，8-四氫吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-5-基)芐腈，3-丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，1-乙基-3-甲基-5-苯基-1，6-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-基腈氨，1-乙基-3-異丙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-亞基腈氨，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-亞基腈氨，1-乙基-3-異丙基-5-對甲苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，(±)3-仲丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，(±)3-仲丁基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，(±)3-仲丁基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-環(huán)己基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-環(huán)己基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-環(huán)己基甲基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-叔丁基-1-乙基-3-異丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-亞基腈氨，1-乙基-3-異丙基-5-對甲苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-亞基腈氨，1-乙基-5-(4-羥基苯基)-3-異丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(4-羥基苯基)-3-異丙基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-(4-羥基苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，在本發(fā)明所優(yōu)選的化合物中，尤其優(yōu)選如下的化合物1-乙基-3-異丙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-異丙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，5-(4-氨基苯基)-1-乙基-3-異丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-5-(4-羥基苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，4-(1-乙基-3-異丙基-8-氧-1，6，7，8-四氫吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-5-基)芐腈，5-叔丁基-3-異丙基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，4-(3-異丙基-8-氧-1-丙基-1，6，7，8-四氫吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-5-基)芐腈，3-叔丁基-1-乙基-5-對甲苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，(±)3-仲丁基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，(±)3-仲丁基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-環(huán)己基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-5-(4-甲氧苯基)-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-5-(2-羥基苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-(4-羥基苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-異丙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-亞基腈氨。本發(fā)明化合物的衍生物本發(fā)明所使用的化合物包括本發(fā)明化合物的溶劑化物、水化物、可藥用的鹽以及多晶型物(不同晶體結(jié)構(gòu))，這些都被稱為其可藥用的衍生物。
可藥用的鹽包括，例如醋酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、重酒石酸氫鹽、溴化物、醋酸鈣、右旋樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、枸櫞酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、edisylate、estolate、esylate、延胡索酸鹽、gluceptate、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰對氨基苯胂酸鹽、己基間苯二酚鹽、hydrabamine、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘甲酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘磺酸鹽(撲酸鹽)、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、多聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式醋酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、theoclate、triethiodide、芐星青霉素、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普魯卡因、鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅鹽(見Berge S.N.等，“藥物鹽”，(1997)J.Pharm.Sci.661-19，其內(nèi)容被引入本發(fā)明作為參考)。
本發(fā)明的化合物也有前體藥物的形式(見Bundgaard等，Acta Pharm.Suec.，1987；24233-246)。
也可使用本發(fā)明化合物的混合物。本發(fā)明化合物的藥物制劑本發(fā)明的化合物是以組合物的形式給藥的，其中所說的組合物是適應(yīng)于疾病的狀況和嚴(yán)重程度的組合物。對人而言，每天的給藥劑量通常在2mg到1g產(chǎn)品之間，該劑量可以一次給藥，也可以分幾次給藥。該組合物的制備方法是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員常用的方法，一般含有0.5到60％重量的活性成分(通式I的化合物)和40到99.5％重量的可藥用賦形劑。本發(fā)明的組合物被制成與想要采用的給藥途徑相適應(yīng)的形式。通過下面的實(shí)施例給出一些藥物制劑形式，但下面所列的形式并不構(gòu)成對本發(fā)明的限制1)適于口服給藥的形式片劑、扁囊劑、袋裝可飲用的混懸液粉末劑、凝膠膠囊、胃不溶性凝膠膠囊、緩釋制劑、乳劑、HPMR糯米紙膠囊或凝膠膠囊、可在舌下融化的冷凍干燥制劑、可飲用的溶液、混懸液以及袋裝可飲用溶液的粉末劑。
粉末劑、片劑、扁囊劑或裝膠囊的劑型，優(yōu)選的含有5％到70％的活性成分。適用的載體例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、乳糖、糖、果膠、糊精、淀粉、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等等。
片劑、粉末劑、扁囊劑以及膠囊劑可以被用作口服給藥的單位劑量。
在粉末劑中，載體是被處理的很細(xì)的固體，該載體位于與被處理的很細(xì)的通式I的化合物形成的混合物中。
在片劑中，活性化合物與具有所需粘合性質(zhì)的載體以所需的量混合，然后將混合物壓成所需形狀和尺寸的片劑。
用于口服的水溶液可以通過將活性組分溶解而進(jìn)行制備，如果需要的話，還可以加入染料、調(diào)味劑、調(diào)味料、穩(wěn)定劑、增稠劑等等。通過實(shí)施例的方法，該活性成分可以以很細(xì)的粉末的形式分散于含有粘性材料的水中，其中所說的粘性材料如合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉以及其它一些在藥學(xué)領(lǐng)域已知的混懸劑。2)適于非胃腸道途徑給藥的形式靜脈內(nèi)給藥途徑水溶液、水/共溶劑(co-solvent)溶液、使用一種或多種穩(wěn)定劑的溶液、膠體混懸液、乳劑、能被用作注射緩釋制劑形式的毫微?；鞈乙?、分散制劑和脂質(zhì)體。
活性成分在水和/或丙二醇中的滅菌溶液可被用作適于非胃腸道途徑給藥的液體制劑的實(shí)施例。該液體制劑也可以被制成聚乙二醇水溶液的形式。皮下給藥/肌肉內(nèi)給藥途徑被用于靜脈內(nèi)給藥的那些劑型也可以被用于皮下和肌肉內(nèi)給藥的途徑，除這些劑型外，還可以使用其它的一些劑型，如混懸液、分散制劑、緩釋凝膠和緩釋植入劑。3)適于局部給藥的形式最常用的局部給藥形式是霜劑、凝膠劑(以聚合物水相凝膠化)、貼劑、噴霧劑、乳劑和溶液劑，其中所說的貼劑是直接粘附在皮膚上的制劑，還可以在不存在活性物質(zhì)的經(jīng)皮滲入的情況下用于治療皮膚病。4)適于經(jīng)肺給藥的形式該類制劑中最常見的形式如用于氣溶膠的溶液、用于吸入劑的粉末以及其它一些合適的形式。5)適于經(jīng)鼻給藥的形式這種形式尤其是指用于滴劑的溶液或混懸液。6)適于直腸給藥的形式優(yōu)選栓劑和凝膠劑對于栓劑形式的制劑而言，首先將低熔點(diǎn)的蠟如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物融化，隨后將活性成分通過如機(jī)械攪拌的形式分散到其中。然后將融化狀態(tài)的均勻混合物倒入具有適宜形狀的模子中，使其冷卻、固化。
活性成分也可以通過眼用溶液的形式給藥或通過陰道給藥的形式來給藥。
其它在本發(fā)明中可使用的重要的藥物形式還包括那些改善了活性成分溶解性的形式。例如可使用環(huán)糊精的水溶液，尤其是包含羥丙基β環(huán)糊精的形式。該類藥物形式的詳細(xì)描述見參考文獻(xiàn)Journal ofPharmaceutical Sciences，1142-1169，85(11)，1966下的文章，該文章在這里被引入作為參考。
上面所介紹的各種藥物形式在《Pharmacie galénique[藥劑藥學(xué)，Pharmaceutical pharmacy]》中進(jìn)行了詳細(xì)的敘述，該書在這里被引入作為參考。本發(fā)明化合物的合成本發(fā)明的一個(gè)主題也涉及一種如下面的反應(yīng)圖解所描述的制備本發(fā)明化合物的方法。其起始原料可以商購或用標(biāo)準(zhǔn)的方法進(jìn)行合成。反應(yīng)圖解1在下面的說明書中，每一步反應(yīng)圖解都用通式來進(jìn)行描述。實(shí)施例1對該過程及其各個(gè)步驟進(jìn)行了詳細(xì)的解釋。如果某步可以通過各種方法來完成(取決于所用的化合物)，那么它們都將被描述(M1、M2、……)，且分別對其參考文獻(xiàn)相對應(yīng)。以合適的方法選擇起始原料(可用于反應(yīng)進(jìn)行，如果需要的話，可用常用的方法進(jìn)行保護(hù))。反應(yīng)圖解1 反應(yīng)圖解1 步驟1一種R1-甲基酮與草酸二乙酯在存在鈉的條件下進(jìn)行反應(yīng)，得到通式A1的化合物，其中所說的R1-甲基酮中的R1是通式I化合物取代基中的一種。步驟2化合物A1進(jìn)行環(huán)化，例如可以在存在氫氧化鉀的條件下與硫酸肼反應(yīng)，得到吡唑(A2)和吡唑(A6)的混合物，其中吡唑(A2)和吡唑(A6)中都帶有取代基R1。將這兩個(gè)中間體分離，隨后進(jìn)行反應(yīng)。步驟3a步驟3a是下面所描述的步驟9的供替代的選擇?？梢跃驮诤铣傻淖畛醪襟E中就向取代基X的位置引入一個(gè)硫原子，通過A2或A6與合適的試劑如Lawesson試劑反應(yīng)得到式A2a或A6a的化合物，其中X是O或S且R1的定義同上。步驟3步驟3實(shí)質(zhì)上包含吡唑核的硝化。將化合物A2、A2a、A6、A6a、A8或A9進(jìn)行硝化，該硝化過程可以通過下面文獻(xiàn)所列的3種方法來進(jìn)行-使用NaNO3/H2SO4(方法M1)，見實(shí)施例1；Aust.J.Chem，47，1009-101，1994；-使用HNO3/H2SO4(方法M2)；-或使用Cu(NO3)2(方法M3)，J.Org.Chem.，46，3056-3060，1981得到式A、A3、A4、A5或A7的化合物，其中X是O或S。步驟4在本步驟中，化合物A3被酯化。這一過程可以通過將化合物A3與乙醇在酸性介質(zhì)中進(jìn)行反應(yīng)來完成。得到化合物A4，其中的X是O或S，且R1的定義同上。步驟5將吡唑A2、A4、A6和A7根據(jù)下面的各種方法進(jìn)行烷基化-與硫酸二甲酯進(jìn)行反應(yīng)(得到R2＝乙基的衍生物)(方法M4)，J.Med.Chem，16，12，1346-1354，1973；-與R2-hal化合物反應(yīng)，其中R2的定義同通式I的化合物，hal表示鹵素(方法M5)。
得到式A5、A8或A9的化合物，其中X是O或S。步驟6在本步驟中，酯基官能團(tuán)(X＝O)或硫酯基官能團(tuán)(X＝S)被水解，例如使化合物A5與氫氧化鈉反應(yīng)。得到化合物A，其中X是O或S，且R1和R2的定義同上。步驟7在本步中，化合物A與通式B的化合物反應(yīng) 其中R3是通式I化合物取代基中的一種。優(yōu)選的使用化合物B的鹽酸鹽。當(dāng)不能從商業(yè)上獲得時(shí)，該產(chǎn)物(B)可以從化合物(B1)開始用一步反應(yīng)合成(步驟7a)，該化合物可以買到或在文獻(xiàn)中有記載?？墒褂酶鞣N方法來進(jìn)行溴對伯胺功能基的親核取代-德勒平法(方法M6)，J.Heterocyclic Chem，24，297-910，1987。
-通過合成雙甲酰胺的方法(方法M7)，Tetrahedron.Lett.，30，39，5285-58，286，1989；Synthesis，122-124，1990。
根據(jù)各種偶合方法(步驟7)可得到化合物C，其中X是O或S-N-羥基琥珀酰亞胺和二環(huán)己基碳化二亞胺偶合的方法(方法M8，見實(shí)施例1)-偶合在固體載體上的方法(方法M9)化合物A(1當(dāng)量)與N-環(huán)己基碳化二亞胺和N’-甲基聚苯乙烯HL(2當(dāng)量)在二氯甲烷中進(jìn)行反應(yīng)。攪拌半小時(shí)后，向其中加入化合物B(1當(dāng)量)和三乙胺(1當(dāng)量)。室溫下，24小時(shí)后，向其中加入異氰酸甲酯聚苯乙烯HL。2小時(shí)后，過濾反應(yīng)介質(zhì)，將濾液濃縮得到化合物C，其中X是O或S。
-與EDCI 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和HOBt(1-羥基苯并三唑)偶合的方法(方法M10)在存在1當(dāng)量三乙胺、1當(dāng)量1-羥基苯并三唑和1當(dāng)量1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽的情況下，化合物B在攪拌下與等摩爾量的化合物A在二氯甲烷中反應(yīng)。室溫下24小時(shí)后，將反應(yīng)介質(zhì)用水洗滌；將有機(jī)相干燥，然后蒸發(fā)，干燥，得到式C的化合物，其中X是O或S，且R1、R2和R3的定義同上。步驟8在本步中，化合物C根據(jù)各種方法進(jìn)行環(huán)化，得到化合物D，化合物D中的X是O或S，且R1、R2和R3的定義同上-使用Fe/HCl(方法M11)(見實(shí)施例1)；-使用SnCl2(方法M12)在存在5當(dāng)量的氯化錫二水合物的條件下，將類型C的酰胺溶解于乙醇中。將反應(yīng)介質(zhì)回流4小時(shí)。當(dāng)冷卻到室溫后，向其中加入軟化水，當(dāng)變冷后，用30％氫氧化鈉將溶液調(diào)至堿性pH。在用CH2Cl2進(jìn)行萃取、干燥后，將介質(zhì)蒸干得到類型D的化合物，如果必要的話，在硅膠上或通過結(jié)晶對其進(jìn)行純化。步驟9如果化合物D中X是O，當(dāng)想要得到X是S的式I的化合物時(shí)可以使用步驟9。該類化合物可以通過將化合物D與合適的可使其進(jìn)行硫化反應(yīng)的試劑反應(yīng)而獲得，其中在化合物D中的X是O。作為實(shí)施例，可以使用Lawesson試劑。得到式E的化合物，該化合物中的X是S。步驟10和11當(dāng)想要獲得X是N-CN的式I的化合物時(shí)使用步驟10和11。該類化合物可以用各種方法來得到-方法M13將化合物E與氫化鈉反應(yīng)，然后再與碘甲烷反應(yīng)得到化合物(G)。然后再使該化合物與腈氨和三乙胺反應(yīng)得到類型(F)的化合物；Heterocycles，36，777-783，1993。
-方法M14Ph3PSnN＝C＝NSnPPH3在乙醇中；J.Med.Chem，35，12，2327-2340，1992。
-方法M15三氯氧磷，腈氨和三乙胺；Chem.Pharm.Bull.，42，12，2475-2482，1994。
-方法M16腈氨、三乙胺[sic]、醋酸汞和乙腈；Can.J.Chem，63，3089-3101，1985。步驟11a和11b步驟11a使得化合物D在存在鈀炭(palladium-on-charcoal)的條件下與還原劑反應(yīng)從而可以還原化合物D的亞胺基團(tuán)得到消旋體D1，其中所說的還原劑如極性混合物中的NaBH4，其中所說的極性混合物如甲醇/水，在D1中X是O或S，且R1、R2和R3的定義同上，然后用接下來的步驟(11b)完成對映異構(gòu)體(異構(gòu)體1和異構(gòu)體2)的分離，例如通過使用Diacel OD-H手性柱的HPLC法(250mm×4.6mm，5μm，流速1ml/min，80/20庚烷/異丙醇)來進(jìn)行分離。
11a和11b的這些步驟也可以用于化合物D中的X是N-CN或N-RB的情況。步驟10和12步驟10和12被用于獲得類型H的化合物。由步驟10可以得到衍生物G，然后在步驟12中通過文獻(xiàn)J.Med.Chem，42，2909-2919，1999的方法引入基團(tuán)N-RB。反應(yīng)圖解2該反應(yīng)圖解表示了衍生物D的合成過程，在D中，X是O，R1是包含5到10個(gè)碳原子的芳基，非必須地含有一個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，且R2和R3的定義同上。該過程用實(shí)施例4進(jìn)行說明。反應(yīng)圖解2e2 步驟14用Farmco Ed.Sci.，39，7，1984，618-636所描述的條件完成吡唑的合成。步驟15在本步驟中，化合物K的酯基被水解，例如通過將化合物K與氫氧化鈉反應(yīng)而使之水解。得到化合物L(fēng)。步驟16在本步中，通過與化合物B偶合然后環(huán)化而制得衍生物M。步驟17在本步中制得了化合物D，在D中X是O，R1是包含5到10個(gè)碳原子的芳基，非必須的含有一個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，且R2和R3的定義同上。
通過將化合物M與類型R2-hal的化合物反應(yīng)而使化合物M烷基化，在該化合物中R2的定義同在通式I中的定義相同，且hal是鹵原子。得到化合物D。反應(yīng)圖解3該圖解描述了R1＝(CH2)nORB或(CH2)nCOORB的化合物D的合成。通過標(biāo)準(zhǔn)的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)，由這些分子可以形成化合物D，在D中，R1＝(CH2)nC(O)RB、(CH2)nOC(O)RA、(CH2)nSRB、(CH2)nNRBRC、(CH2)nC(O)NRBRC、(CH2)nNRCC(O)NRB或(CH2)nZ，其中n、RA、RB、RC和Z的含義同上所述。
步驟3、5、7和8的描述基本同上。
步驟5、18、3、7和8的詳細(xì)說明見實(shí)施例5，步驟19、20和21的詳細(xì)描述見實(shí)施例97。反應(yīng)圖解3 步驟22該環(huán)化步驟是在酸性介質(zhì)，在非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行的，得到R1＝CH2OH的羥基衍生物D，其中所說的酸性介質(zhì)如5％HCl，所說的非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃。步驟23由該步驟可以合成各種衍生物D(R1＝ORB)，使用例如類型RB-hal的化合物，其中RB的定義同上且hal是鹵素。步驟21該步驟僅限用于在化合物T的環(huán)化，使用羥基化溶劑如MeOH和EtOH，也可用于R1＝ORB的化合物D的合成。反應(yīng)圖解4這是合成通式I的化合物的可供替代的選擇方法，其中在所說的通式I的化合物中的X是O或S，且R1、R2和R3的定義同上。該供替代的選擇方法用下面的圖解進(jìn)行詳細(xì)說明。反應(yīng)圖解4 反應(yīng)圖解5這是合成通式I的化合物的另外一種方法，其中所說的通式I的化合物中的X是O或S。該方法的概述見下面的圖解5。該合成方法的更詳細(xì)的描述見US 5 272 147，該專利的內(nèi)容被引入本發(fā)明用作參考。圖解5 實(shí)施例
MS(ES+)，m/z＝185Rf(CH2Cl2/丙酮90/10)＝0.91步驟2將0.98g(14.8mmol)氫氧化鉀溶解在7.5ml水中，然后將反應(yīng)介質(zhì)冷卻到0℃。將3.1g(14.8mmol)化合物A1(見圖解1)分批加入其中，然后在0℃下將該混合物攪拌30分鐘。向其中加入1.94g(14.8mmol)的硫酸肼，然后將混合物在0℃下將混合物攪拌45分鐘。在過濾后，將沉淀用少量的水沖洗，然后干燥得到0.93g(13％)白色粉末(化合物A2)。
1H NMR(DMSO，400MHz)1.2ppm(6H，d)；2.95ppm(1H，m)；6.45ppm(1H，s)；12.3ppm(1H，m)步驟3使用方法M1。將100ml濃H2SO4加入到圓底燒瓶中。將該燒瓶冷卻到0℃，然后向其中加入10.09g(0.065mol)化合物A2(見圖解1)，再加入16.5g(0.195mol)NaNO3。將混合物溫?zé)岬絉T，攪拌24小時(shí)。然后將反應(yīng)介質(zhì)輕輕倒入200ml冰冷的水中，如果需要的話對燒瓶進(jìn)行冷卻，攪拌30分鐘。過濾沉淀，用水對其進(jìn)行沖洗。在干燥后，得到4.25g(33％)白色粉末(化合物A3)。
MS(ES-)m/z＝1981H NMR(DMSO，400MHz)1.3ppm(6H，d)；3.5ppm(1H，m)；13.9ppm(2H，m)步驟4將4.25g化合物A3(0.021mol)、24ml乙醇和2.3ml濃H2SO4的混合物加入到圓底燒瓶中，回流4.5h。將反應(yīng)介質(zhì)蒸發(fā)，然后用CH2Cl2重新溶解，再用水洗滌；在用MgSO4進(jìn)行干燥后，將有機(jī)相過濾，然后濃縮，得到4g(83％)粉末(化合物A4)。
MS(ES+)，m/z＝228Rf(CH2Cl2/MeOH 95/5)＝0.52步驟5使用方法M5。在氮?dú)饬飨?，?.77g(0.02mol)K2CO3加入到4g(0.02mol)化合物A4在40ml無水DMF中的溶液中，然后再向其中加入1.76ml(0.022mol)碘乙烷。將該反應(yīng)介質(zhì)加熱到60℃維持16.5小時(shí)。在過濾除去沉淀后，將濾液用二乙醚(100ml)吸收，然后將有機(jī)相用水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到4g油狀化合物。
將該粗品在硅膠上用快速色譜法使用梯度洗脫進(jìn)行純化從50/50CH2Cl2/庚烷到80/20 CH2Cl2/庚烷，得到2.92g(57％)的黃色油(化合物A5)。
MS(ES+)，m/z＝2561H NMR(CDCl3，400MHz)1.3ppm(6H，d)；1.35ppm(3H，t)；1.45ppm(3H，t)；3.45ppm(1H，m)；4.2ppm(2H，q)；4.45ppm(2H，q)步驟6
將2.92g(0.011mol)化合物A5(見圖解1)加入到盛放在圓底燒瓶中的15ml甲醇中，然后加入0.68g(0.0165mol)的氫氧化鈉在15ml水中的溶液中。在RT下，將混合物攪拌3h。在蒸發(fā)掉甲醇后，將殘余物用CH2Cl2重新溶解，然后向其中加入等體積的水，再將所得的混合物用濃(36％)HCl酸化(在攪拌下進(jìn)行)。在通過靜置進(jìn)行相分離后，將有機(jī)相用Na2SO4進(jìn)行干燥，然后濃縮，得到2.3g的白色粉末(92％)(化合物A)。
MS(ES-)，m/z＝2261H NMR(DMSO，400MHz)，1.2ppm(6H，d)；1.35ppm(3H，t)；3.35ppm(1H，m)；4.15ppm(2H，q)步驟7使用方法M8。將1g(4mmol)化合物A(見圖解1)溶解于25.7mlTHF和1.4ml DMF的混合物中，然后在氮?dú)庀?，向其中加?.51g(4mmol)的N-羥基琥珀酰亞胺。將反應(yīng)介質(zhì)冷卻到0℃，然后向其中分批加入0.91g(4mmol)的二環(huán)己基碳化二亞胺。將混合物在RT下攪拌過夜。過濾除去形成的沉淀，將濾液蒸干。將殘余物用20ml的CH2Cl2重新溶解，在氮?dú)庀录尤?.75g(4mmol)的2-氨基苯乙酮鹽酸鹽，將反應(yīng)介質(zhì)冷卻到0℃，再向其中加入0.61ml(4mmol)的三乙胺，將混合物在RT下攪拌3h。在攪拌下，將反應(yīng)介質(zhì)倒入水中。在用二氯甲烷進(jìn)行萃取后，有機(jī)相用水洗滌，用Na2SO4進(jìn)行干燥，然后蒸干，得到1.3g(96％)的白色粉末(化合物C)。
MS(ES+)，m/z＝3451H NMR(CDCl3，400MHz)，1.35ppm(6H，d)；1.5ppm(3H，q)；3.55ppm(1H，m)；4.3ppm(2H，q)；5ppm(2H，d)；7.5ppm(2H，t)；7.65ppm(1H，d)；7.7ppm(1H，m)；8ppm(2H，d).步驟8使用方法M11。將1.37g(3.7mmol)化合物C(見圖解1)加入到盛放在圓底燒瓶中的30ml乙醇和7ml水的混合物中，然后向其中加入2.2g(3.9mmol)的鐵和0.5ml的濃(36％)HCl。將反應(yīng)介質(zhì)回流1小時(shí)15分鐘。過濾除去鐵。將濾液濃縮至干，然后將殘余物用CH2Cl2重新溶解，兩次用70ml水洗滌，然后再用飽和NaCl溶液洗滌；將有機(jī)相用Na2SO4進(jìn)行干燥，然后過濾，濃縮，得到無定形粉末(m＝0.9g).
將該粗品用快速色譜法使用梯度洗脫進(jìn)行純化98/2 CH2Cl2/丙酮到90/10 CH2Cl2/丙酮。
將蒸發(fā)后獲得的紅色粉末重新溶解于最少量的二乙醚中，然后過濾。在干燥后，分離得到0.35g(32％)的淡棕色粉末(化合物D)。
MS(ES+)，m/z＝297m.p.＝157.2℃1H NMR(CDCl3，400MHz)，1.4ppm(6H，d)；1.5ppm(3H，t)；3.35ppm(1H，m)；4.1ppm(2H，d)；4.55ppm(2H，q)；6.25ppm(1H，m)；7.45ppm(3H，m)；8.0ppm(2H，m).
將該粗品用快速色譜法進(jìn)行純化(80/20環(huán)己烷/乙酸乙酯)。蒸發(fā)后獲得0.15g(75％)黃色粉末(化合物E)。
MS(ES+)，m/z＝313m.p.＝164℃1H NMR(CDCl3，400MHz)，1.4ppm(6H，d)；1.5ppm(3H，t)；3.3ppm(1H，m)；4.2ppm(2H，m)；4.8ppm(2H，q)；7.45ppm(3H，m)；8ppm(2H，d)；8.3ppm(1H，m)
m.p.＝98℃MS(ES+)，m/z＝3271H NMR(DMSO，400MHz)，8.1ppm(2H，d)；7.4ppm(3H，m)；4.4ppm(4H，m)；3.2ppm(1H，m)；2.4ppm(3H，s)；1.4ppm(3H，t)；1.3ppm(6H，m)步驟11將0.5g(1.53mmol)的甲基硫烷G與0.12g(2當(dāng)量)的腈氨反應(yīng)，得到0.396g(81％)的所預(yù)期的類型F的產(chǎn)物(見圖解1)。
m.p.＝222℃MS(ES+)，m/z＝321
1H NMR(DMSO，400MHz)，9.4ppm(1H，1s)；8ppm(2H，m)；7.4ppm(3H，m)；4.3ppm(2H，g)；4.1ppm(2H，1s)；3.1ppm(1H，m)；1.3ppm(3H，t)；1.2ppm(6H，d)
MS(ES+)，m/z＝203.91H NMR(DMSO，400MHz)4.7ppm(2H，m)；7.2ppm(1H，m)；7.3ppm(2H，t)；7.75ppm(2H，d)；12.2ppm(1H，m)步驟16將1.5g(8.7mmol)的2-氨基苯乙酮鹽酸鹽溶解于50ml THF和10ml DMF的混合物中，隨后向其中加入1.22ml(8.7mmol)三乙胺、1.34g(8.7mmol)1-羥基苯并三唑水合物，然后再向其中加入1.77g(8.7mmol)的化合物L(fēng)(見圖解2)，最后再加入1.37g(8.7mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺。將該混合物加熱到60℃，維持24h。將形成的沉淀濾去，濾液重新用水吸收。在用乙酸乙酯進(jìn)行萃取后，將萃取液用水洗滌，用Na2SO4干燥。將有機(jī)相蒸干，得到1.8g的桔黃色粉末。將該粗品用快速色譜法使用梯度洗脫進(jìn)行純化從CH2Cl2到95/5 CH2Cl2/甲醇，得到0.45g(16％)淡棕色粉末(化合物M，見圖解2)。
MS(ES+)，m/z＝3031H NMR(DMSO，400MHz)4.15ppm(2H，m)；7.3-7.55ppm(6H，m)；8-8.1ppm(4H，m)；8.3ppm(1H，m)；14ppm(1H，m)步驟17根據(jù)M5的方法，在氮?dú)饬飨?，?.23g(8.9mmol)K2CO3加入到2.7g(8.9mmol)化合物M(見圖解2)在30ml無水DMF的溶液中，隨后再向其中加入0.71ml(8.9mmol)碘乙烷。將反應(yīng)介質(zhì)加熱到60℃，過夜。將反應(yīng)介質(zhì)用二乙醚進(jìn)行萃取，將萃取液用Na2SO4干燥，過濾，然后濃縮，得到3.6g油狀化合物。
將該粗品用快速色譜法使用梯度洗脫進(jìn)行純化從CH2Cl2到98/2CH2Cl2/丙酮。將所得的油狀產(chǎn)物用二乙醚進(jìn)行結(jié)晶，得到0.2g(7％)黃色粉末(化合物，見圖解2)。
MS(ES+)，m/z＝3311H NMR(DMSO，400MHZ)1.4ppm(3H，t)；4.1ppm(2H，m)；4.5ppm(2H，q)；7.3ppm(1H，m)；7.4ppm(2H，m)；7.5ppm(3H，m)；8ppm(4H，m)；8.5ppm(1H，m)
Rf(95/5 CH2Cl2/MeOH)＝0.70MS(ES+).m/z＝240.8行數(shù)據(jù)1H NMR(CDCl3，400MHz)，7.25ppm(1H，s)；4.6ppm(2H，q)；4.25-4.4ppm(4H，m)；1.4ppm(3H，t)；1.3ppm(6H，m)步驟18將21g(87mmol)吡唑O(見圖解3)在低溫條件下，在100ml水和160ml THF中與3.84g(96mmol)氫氧化鈉團(tuán)粒在100ml水中的溶液進(jìn)行反應(yīng)。在升溫到室溫后，將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。然后將該混合物用二乙醚進(jìn)行萃取。將水相用36％HCl進(jìn)行酸化，使其pH＝2，然后用二氯甲烷進(jìn)行萃取。將有機(jī)相用Na2SO4干燥，然后過濾，濃縮，得到13.5g(73％)化合物P(見圖解3)。
Rf(80/20 CH2Cl2/MeOH)＝0.55MS(ES+)，m/z＝212.81H NMR(CDCl3，400MHz)，9.1-9.5ppm(1H，m)；7.4ppm(1H，s)；4.65ppm(2H，q)；4.35ppm(2H，q)；1.4ppm(3H，t)，1.3ppm(3H，t)步驟3根據(jù)M3，將6g(28mmol)化合物P(見圖解3)與19.75g(84mmol)硝酸銅半五水合物在三氟醋酸酐和氯仿的混合物中進(jìn)行反應(yīng)，得到6.9g(95％)的化合物Q(見圖解3)。Rf(80/20 CH2Cl2/MeOH+0.3％HCOOH)＝0.46MS(ES-)，m/z＝255.81H NMR(DMSO，400MHz)，4.55ppm(2H，q)；4.3ppm(2H，q)；1.4ppm(3H，t)；1.3ppm(3H，t)步驟7根據(jù)M8，將3g(11.7mmol)化合物Q(見圖解3)與2g(11.7mmol)2-氨基苯乙酮鹽酸鹽反應(yīng)，得到4.38g化合物R(見圖解3)。
MS(ES+)，m/z＝372.81H NMR(CDCl3，400MHz)，7.9ppm(3H，m)；7.55ppm(1H，m)；7.45ppm(2H，m)；4.9ppm(2H，d)；4.3-4.5ppm(4H，m)；1.45ppm(3H，t)；1.35ppm(3H，t)步驟8根據(jù)M11，將1g(2.7mmol)化合物R(見圖解3)與0.3g(5.4mmol)鐵和0.27ml 36％的HCl在乙醇和水的混合物中回流，得到0.1g(12％)所預(yù)期的化合物D(見圖解3)。
Rf(50/50環(huán)己烷/EtOAc)＝0.19SM(ES+)，m/z＝3271H NMR(CDCl3，400MHz)，8.55ppm(1H，m)；8.05ppm(2H，m)；7.55ppm(3H，m)；4.55ppm(2H，q)；4.3ppm(2H，q)；4.1ppm(2H，d)；1.4ppm(3H，t)；1.3ppm(3H，t)
m.p.151℃元素分析，以C16H18N4O5計(jì)C，55.49；H，5.24；N，16.11；O，23.10實(shí)測值C，55.45；H，5.44；N，16.09；O，22.9步驟8根據(jù)M11，將0.6g(1.73mmol)酰胺C(見圖解1)與1.04g鐵和0.173ml 36％的HCl在乙醇/水的混合物中回流，得到0.35g(70％)所預(yù)期的化合物D(見圖解1)。
m.p.178℃MS(ES+)，m/z＝2991H NMR(CDCl3，400MHz)，7.8ppm(2H，d)；6.9ppm(2H，d)；6.0ppm(1H，t)；4.5ppm(2H，q)；4.2ppm(2H，d)；3.8ppm(3H，s)；2.4ppm(3H，s)；1.45ppm(3H，t)
元素分析，以C15H15BrN4O4計(jì)C，45.59；H，3.83；Br，20.22；N，14.18；O，16.19實(shí)測值C，45.42；H，3.74；Br，19.99；N，14.11；O，16.22步驟8根據(jù)M11，將0.475g(1.2mmol)酰胺C(見圖解1)與0.721g鐵和0.12ml 36％的HCl在乙醇/水的混合物中回流，得到0.25g(60％)所預(yù)期的化合物D(見圖解1)。
m.p.223℃MS(ES+)，m/z＝3481H NMR(CDCl3，400MHz)，7.8ppm(2H，d)；7.5ppm(2H，d)；6.2ppm(1H，s)；4.5ppm(2H，q)；4.0ppm(2H，s)；2.3ppm(3H，s)；1.4ppm(3H，t)實(shí)施例81-乙基-3-甲基-5-萘-2-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮(R1＝甲基；R2＝乙基；R3＝萘基)步驟7根據(jù)M8，將0.45g(2.25mmol)2-乙基-5-甲基-4-硝基-2H-吡唑-3-羧酸與0.5g 2-氨基-1-萘-2-基-乙酮鹽酸鹽反應(yīng)，得到0.588g(75％)類型C的酰胺(見圖解1)。
Rf(5/5環(huán)己烷/EtOAc)＝0.251H NMR(CDCl3，400MHz)，8.6ppm(1H，t)；8.0ppm(7H，m)；5.15ppm(2H，d)；4.4ppm(2H，q)；2.6ppm(3H，s)；1.5ppm(3H，t)步驟8將0.58g(1.58mmol)酰胺C(見圖解1)與0.948g鐵和0.158ml36％的HCl在乙醇/水的混合物中回流，得到0.32g(79％)所預(yù)期的化合物D(見圖解1)。
m.p.193℃MS(ES+)，m/z＝3191H NMR(CDCl3，400MHz)，8.2ppm(2H，m)；7.8ppm(3H，m)；7.5ppm(2H，m)，6.4ppm(1H，t)；4.5ppm(2H，q)；4.2ppm(2H，d)；2.4ppm(3H，s)；1.45ppm(3H，t)
Rf(5/5 cyelohexane/EtOAc)＝0.531H NMR(CDCl3，400MHz)，7.9ppm(1H，m)；7.7ppm(1H，d)；7.1ppm(1H，d)；5.0ppm(2H，d)；4.45ppm(2H，q)；2.6ppm(3H，s)；1.5ppm(3H，t)步驟8根據(jù)M11，將0.31g(0.87mmol)酰胺C(見圖解1)與0.52g鐵和0.087ml 36％的HCl在乙醇/水的混合物中回流，得到0.135g(50％)所預(yù)期的化合物D(見圖解1)。
m.p.213℃MS(ES+)，m/z＝3091H NMR(CDCl3，400MHz)，7.4ppm(1H，d)；6.9ppm(1H，d)；6.1ppm(1H，t)；4.55ppm(2H，q)；4.3ppm(2H，d)；2.4ppm(3H，s)；1.45ppm(3H，t)實(shí)施例103-(1-乙基-3-甲基-8-氧-1，6，7，8-四氫吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-5-基)丙酸甲酯(R1＝甲基；R2＝乙基；R3＝丙酸甲酯)步驟7根據(jù)M8，將0.44g(2.21mmol)2-乙基-5-甲基-4-硝基-2H-吡唑-3-羧酸與0.41g 5-氨基-4-氧戊酸甲酯鹽酸鹽反應(yīng)，得到0.63g(87％)類型C的酰胺(見圖解1)。
Rf(95/5 CH2Cl2/甲醇)＝0.481H NMR(CDCl3，400MHz)，7.7ppm(1H，m)；4.4ppm(2H，d)；4.3ppm(2H，q)；3.7ppm(3H，s)；2.85ppm(2H，dd)；2.7ppm(2H，dd)；2.5ppm(3H，s)；1.5ppm(3H，t)步驟8根據(jù)M11，將0.6g(1.83mmol)酰胺C(見圖解1)與1.1g鐵和0.18ml 36％的HCl在乙醇/水的混合物中回流，得到0.42g(83％)所預(yù)期的化合物D(見圖解1)。
m.p.68℃1H NMR(CDCl3，400MHz)，6.7ppm(1H，t)；4.5ppm(2H，q)；3.8ppm(3H，s)；3.55ppm(2H，d)，2.85ppm(2H，t)，2.7ppm(2H，t)，2.2ppm(3H，s)；1.45ppm(3H，t)
m.p.215℃MS(ES+)，m/z＝3031H NMR(CDCl3，400MHz)，7.9ppm(2H，d)；7.5ppm(2H，d)；6ppm(1H，t)；4.5ppm(2H，q)；4.1ppm(2H，d)；2.4ppm(3H，s)；1.45ppm(3H，t)
Rf(EtOAc)＝0.91H NMR(CDCl3，400MHz)，8.4ppm(2H，d)；8.2ppm(2H，d)；8.0ppm(1H，m)；5.0ppm(2H，d)；4.4ppm(2H，q)；2.5ppm(3H，s)；1.5ppm(3H，t)步驟8根據(jù)M11，將0.38g(1.05mmol)酰胺C(見圖解1)與0.63g鐵和0.105ml 36％的HCl在乙醇/水的混合物中回流，得到0.12g(40％)所預(yù)期的化合物D(見圖解1)。
m.p.212℃MS(ES+)，m/z＝284 1-3行數(shù)據(jù)1H NMR(DMSO，400MHz)，8.2ppm(1H，t)；7.8ppm(2H，d)，6.6ppm(2H，d)；5.8ppm(2H，s)；4.5ppm(2H，q)；3.9ppm(2H，d)；2.3ppm(3H，s)；1.45ppm(3H，t)
Rf(5/5環(huán)己烷/EtOAc)＝0.451H NMR(CDCl3，400MHz)，8.0ppm(2H，m)；7.9ppm(1H，m)；7.15ppm(2H，m)；4.95ppm(2H，d)；4.3ppm(2H，q)；2.5ppm(3H，s)；1.5ppm(3H，t)步驟8根據(jù)M11，將0.16g(0.48mmol)酰胺C(見圖解1)與0.287g鐵和0.048ml 36％的HCl在乙醇/水的混合物中回流，得到0.08g所預(yù)期的化合物D(見圖解1)。
m.p.174℃MS(ES+)，m/z＝2871H NMR(CDCl3，400MHz)，8.0ppm(2H，m)；7.15ppm(2H，m)，6.7ppm(1H，t)；4.5ppm(2H，q)；4.1ppm(2H，d)；2.4ppm(3H，s)；1.5ppm(3H，t)
Rf(98/2 CH2Cl2/MeOH)＝0.291H NMR(CDCl3，400MHz)，8.15ppm(1H，s)；7.9ppm(2H，m)；7.8ppm(1H，m)；7.4ppm(1H，m)；5.0ppm(2H，d)；4.3ppm(2H，q)；2.6ppm(3H，s)；1.5ppm(3H，t)步驟8根據(jù)M11，將0.16g(0.4mmol)酰胺C與0.24g鐵和0.04ml 36％的HCl在乙醇/水的混合物中回流，得到0.06g(43％)所預(yù)期的化合物D(見圖解)。
m.p.173℃MS(ES+)，m/z＝3481H NMR(CDCl3，400MHz)，8.1ppm(1H，m)；7.9ppm(1H，m)，7.6ppm(1H，m)，7.4ppm(1H，m)，7.25ppm(1H，s)，6.3ppm(1H，t)；4.6ppm(2H，q)；4.1ppm(2H，d)；2.4ppm(3H，s)；1.5ppm(3H，t)
Rf(90/10 CH2Cl2/丙酮)＝0.71H NMR(CDCl3，400MHz)，8.0ppm(2H，d)；7.85ppm(1H，t)；7.65ppm(1H，m)；7.55ppm(2H，m)；5.0ppm(2H，d)；4.25ppm(2H，t)；
2.55ppm(3H，s)；1.9ppm(2H，m)；0.9ppm(3H，t)步驟8根據(jù)M11，將0.138g(0.42mmol)酰胺C與0.28g鐵和0.05ml 36％的HCl在乙醇/水的混合物中回流，得到0.072g(61％)所預(yù)期的化合物D(見圖解)。
m.p.171℃MS(ES+)，m/z＝2831H NMR(CDCl3，400MHz)，8.0ppm(2H，d)；7.55ppm(3H，m)；6.65ppm(1H，t)；4.5ppm(2H，t)；4.15ppm(2H，d)；2.4ppm(3H，s)；1.9ppm(2H，m)；0.9ppm(3H，t)
Rf(95/5 CH2Cl2/丙酮)＝0.471H NMR(CDCl3，400MHz)，4.55-4.35ppm(5H，m)；4.0ppm(1H，m)；3.7-3.4ppm(3H，m)；2.5ppm(3H，s)；1.8-1.55ppm(6H，m)；1.5ppm(3H，t)步驟6將1.1g(3.4mmol)的吡唑A5(見圖解1)與0.2g(5.1mmol)氫氧化鈉在甲醇和水的混合物中反應(yīng)得到0.97g(95％)的類型A的吡唑(見圖解1)。
Rf(80/20 CH2Cl2/MeOH)＝0.261H NMR(CDCl3，400MHz)，7.9ppm(1H，s)；4.7-4.5ppm(3H，m)；4.0ppm(1H，m)；3.8-3.45ppm(3H，m)；2.5ppm 3H，s)；1.9-1.4ppm(6H，m)步驟7根據(jù)M8，將0.9g(3mmol)2-(2-羥乙基)-5-甲基-4-硝基-2H-吡唑-3-羧酸與0.52g(3mmol)2-氨基苯乙酮鹽酸鹽反應(yīng)，得到1.43g(100％，粗品)類型C的酰胺(見圖解1)。
Rf(90/10 CH2Cl2/丙酮)＝0.51p83，第13-18行數(shù)據(jù)1H NMR(CDCl3，400MHz)，8.3ppm(1H，s)；8.0ppm(2H，m)；7.6ppm(1H，m)；7.5ppm(2H，m)；4.7ppm(1H，m)；4.5ppm(2H，t)；4.1ppm(1H，m)；3.85ppm(1H，m)；3.7-3.4ppm(2H，m)；2.55ppm(3H，s)；1.9-1.4ppm(6H，m)步驟8根據(jù)M11，將1.4g(3mmol)酰胺C(見圖解1)與1.8g鐵和0.31ml 36％鹽酸在乙醇和水的混合物中回流，得到0.09g(11％)所預(yù)期的化合物D(見圖解)。
m.p.75℃MS(ES+)，m/z＝2851H NMR(CDCl3，400MHz)，8.0ppm(2H，m)；7.55ppm(3H，m)；7.05ppm(1H，t)；4.65ppm(2H，t)；4.15ppm(2H，d)；4.0ppm(2H，m)；3.9ppm(1H，OH)；2.4ppm(3H，s).實(shí)施例171-乙基-3-甲基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮(R1＝甲基；R2＝乙基；R3＝苯基)步驟9將0.2g(0.74mmol)類型D的吡唑并二氮雜與0.6g(2eq.)Lawessonn劑在甲苯中回流，得到188mg所預(yù)期的產(chǎn)物E(見圖解1)，其中所說的類型D的吡唑并二氮雜中R1、R2和R3的正如本實(shí)施例所定義的那樣。
m.p.203.5℃MS(ES+)，m/z＝2851H NMR(CDCl3，400MHz)，8.0ppm(2H，m)；7.8ppm(1H，t)，7.5ppm(3H，m)；4.8ppm(2H，q)；4.25ppm(2H，d)；2.5ppm(3H，s)；1.6ppm(3H，t)
Rf(CH2Cl2/MeOH 90/10)＝0.871H NMR(CDCl3，400MHz)，7.95ppm(1H，s)；7.55ppm(1H，m)；7.5ppm(1H，m)；7.4ppm(1H，m)；7.2ppm(1H，m)；5.0ppm(2H，d)；4.35ppm(2H，q)；3.9ppm(3H，s)；2.55ppm(3H，s)；1.5ppm(3H，t)步驟8根據(jù)M11，將0.792g(2.29mmol)酰胺C(見圖解1)與1.37g鐵和0.23ml 36％鹽酸在乙醇/水的混合物中回流，得到0.312g(46％)所預(yù)期的化合物D(見圖解1)。
m.p.120℃MS(ES+)，m/z＝2991H NMR(CDCl3，400MHz)，7.6-7.3ppm(3H，m)；7.0ppm(1H，m)；6.9ppm(1H，s)；4.6ppm(2H，q)，4.1ppm(2H，d)；3.9ppm(3H，s)；2.4ppm(3H，s)；1.5ppm(3H，t)
Rf(CH2Cl2/MeOH 90/10)＝0.871H NMR(CDCl3，400MHz)，9.3ppm(1H，s)；8.2ppm(1H，m)；7.8ppm(1H，m)；7.6-7.5ppm(2H，m)；4.6ppm(2H，d)；4.1ppm(2H，q)；2.5ppm(3H，s)；1.4ppm(3H，t)步驟8根據(jù)M11，將0.237g(0.66mmol)酰胺C(見圖解1)與0.4g鐵和0.07ml 36％的HCl在乙醇/水的混合物中回流，得到0.08g(43％)所預(yù)期的化合物D(見圖解1)。
m.p.156℃MS(ES+)，m/z＝2841H NMR(CDCl3，400MHz)，7.5ppm(1H，m)；7.2ppm(1H，m)；6.8-6.5ppm(5H，m)；4.6ppm(2H，q)；4.15ppm(2H，d)；2.4ppm(3H，s)；1.5ppm(3H，t)
Rf(CH2Cl2/MeOH 95/5)＝0.81H NMR(CDCl3，400MHz)，8.0ppm(1H，m)；7.9ppm(1H，CONH)；7.55ppm(1H，m)；7.05ppm(2H，m)；4.95ppm(2H，d)；4.35ppm(2H，q)；4.0ppm(3H，s)；2.55ppm(3H，s)；1.5ppm(3H，t)步驟8根據(jù)M8，將0.19g(0.55mmol)酰胺C(見圖解1)與0.33g鐵和0.055ml 36％的HCl在乙醇/水的混合物中回流，得到0.07g(43％)所預(yù)期的化合物D(見圖解1)。
m.p.214℃MS(ES+)，m/z2991H NMR(CDCl3，400MHz)，7.75ppm(1H，m)；7.4ppm(1H，m)；7.1ppm(1H，m)；7.0ppm(1H，m)；6.45ppm(1H，s)；4.6ppm(2H，q)；4.0ppm(2H，d)；
3.9ppm(3H，s)；2.4ppm(3H，s)；1.5ppm(3H，t)
MS(ES-)，m/z＝240Rf(CH2Cl2/丙酮90/10)＝0.54步驟5根據(jù)M5，將4.8g(19.8mmol)化合物A7(見圖解)與1.74ml(22mmol)碘乙烷反應(yīng)，得到4g類型A5的化合物(見圖解1)(黃色油，75％)。
MS(ES+)，m/z＝2701H NMR(CDCl3，400MHz)，1.35ppm(12H，m)；1.4ppm(3H，t)；4.35ppm(4H，q)步驟6將4g(14.8mmol)的化合物A5(見圖解1)與0.89g(22mmol)氫氧化鈉在甲醇和水的混合物中反應(yīng)得到3.2g類型A的化合物(見圖解1)(白色粉末，89％)。
MS(ES-)，m/z＝2401H NMR(DMSO，400MHz)，1.05ppm(9H，s)；1.1ppm(3H，t)；4.05ppm(2H，q)；14.4ppm(1H，m)步驟7
根據(jù)M8，將1g(4.1mol)化合物A(見圖解1)與0.7g 2-氨基-苯乙酮鹽酸鹽反應(yīng)，得到1.3g(88％)類型C的酰胺(見圖解1)。
MS(ES+)，m/z＝3591H NMR(CDCl3，400MHz)1.45ppm(9H，s)；1.5ppm(3H，t)；4.2ppm(2H，q)；4.95ppm(2H，d)；7.4ppm(1H，m)；7.55ppm(2H，m)；7.65ppm(1H，t)；8.0ppm(2H，d)步驟8根據(jù)M11，將1.3g(3.6mmol)化合物C(見圖解1)與0.5ml HCl和2.16g鐵在乙醇和水的混合物中回流，得到0.2g(18％)所預(yù)期的化合物D(見圖解)。
MS(ES+)，m/z＝311m.p.＝160℃1H NMR(CDCl3，400MHz)，1.5ppm(12H，m)；4.1ppm(2H，d)；4.55ppm(2H，q)；6.7ppm(1H，m)；7.45ppm(3H，m)；8.0ppm(2H，d)
MS(ES+)，m/z＝2991H NMR(CDCl3，400MHz)0.9ppm(3H，t)；1.95ppm(2H，m)；2.4ppm(3H，s)；4.2ppm(2H，m)；4.75ppm(2H，t)；7.4ppm(3H，m)；7.95ppm(2H，d)；8.65ppm(1H，m)m.p.156℃
Rf(CH2Cl2/MeOH 90/10)＝0.851H NMR(CDCl3，400MHz)，7.9ppm(3H，m)；7.3ppm(2H，m)；4.95ppm(2H，d)；4.35ppm(2H，q)；2.55ppm(3H，s)；2.45ppm(3H，s)；1.5ppm(3H，t)步驟8根據(jù)M11，將0.5g(1.51mmol)酰胺C(見圖解1)與0.94g鐵和0.17ml 36％的HCl在乙醇/水的混合物中回流，得到0.15g(34％)所預(yù)期的化合物D(見圖解1)。
m.p.185℃MS(ES+)，m/z＝2831H NMR(CDCl3，400MHz)，7.9ppm(2H，d)；7.25ppm(2H，d)；6.5ppm(1H，s)；4.6ppm(2H，q)；4.1ppm(2H，d)；2.4ppm(6H，s)；1.5ppm(3H，t)
Rf(CH2Cl2/MeOH 90/10)＝0.891H NMR(CDCl3，400MHz)，9.1ppm(1H，s)；8.8ppm(1H，s)；8.4ppm(1H，m)；8.5ppm(1H，m)；7.8ppm(1H，m)；4.95ppm(2H，d)；4.3ppm(2H，q)；2.5ppm(3H，s)；1.5ppm(3H，t)步驟8根據(jù)M11，將1.3g(3.6mmol)酰胺C(見圖解1)與2.15g鐵和0.38ml 36％的HCl在乙醇/水的混合物中回流，得到0.34g(34％)所預(yù)期的化合物D(見圖解1)。
m.p.80℃MS(ES+)，m/z＝2841H NMR(CDCl3，400MHz)，7.35ppm(1H，m)；7.2ppm(2H，m)；6.8ppm(2H，m)；4.6ppm(2H，q)；4.05ppm(2H，d)；3.8ppm(2H，bs)；2.4ppm(3H，s)；1.5ppm(3H，t)
MS(ES+)，m/z＝327m.p.＝230℃1H NMR(CDCl3，400MHz)1.45ppm(9H，s)；1.5ppm(3H，m)；4.2ppm(2H，m)；4.8ppm(2H，q)；7.45ppm(3H，m)；8.0ppm(2H，d)；8.55ppm(1H，m).
MS(ES-)，m/z＝4021H NMR(CDCl3，400MHz)，1.4ppm(9H，s)；1.5ppm(3H，t)；4.25ppm(2H，q)；4.95ppm(2H，d)；7.4ppm(1H，m)；8.15ppm(2H，d)；8.35ppm(2H，d)步驟8根據(jù)M11，將1.15g(2.8mmol)酰胺C(見圖解1)與0.5ml HCl和1.7g鐵在乙醇/水的混合物中回流，得到0.43g(48％)所預(yù)期的化合物D(見圖解1)。
MS(ES+)，m/z＝326m.p.＝189℃1H NMR(CDCl3，400MHz)，1.45ppm(12H，m)；3.95ppm(2H，s)；4.05ppm(2H，d)；4.5ppm(2H，q)；6.2ppm(1H，m)；6.65ppm(2H，d)；7.8ppm
(2H，d)
MS(ES-)，m/z＝3881H NMR(CDCl3，400MHz)，1.3ppm(9H，s)；1.5ppm(3H，t)；3.55ppm(1H，q)；4.3ppm(2H，q)；5ppm(2H，d)；7.8ppm(1H，m)；8.15ppm(2H，d)；8.4ppm(2H，d)步驟8根據(jù)M11，將2g(5.1mmol)酰胺C(見圖解1)與0.5ml HCl和3.07g鐵在乙醇/水的混合物中回流，得到0.5g(31％)所預(yù)期的化合物D(見圖解1)。
MS(ES+)，m/z＝312m.p.＝191℃1H NMR(DMSO，400MHz)，1.15ppm(6H，m)；1.25ppm(3H，m)；3.05ppm(1H，q)；3.8ppm(2H，d)；4.3ppm(2H，q)；5.65ppm(2H，m)；6.5ppm(2H，d)；7.6ppm(2H，d)；8ppm(1H，m)
Rf(90/10 CH2Cl2/MeOH)＝0.251H NMR(DMSO，400MHz)，9.5ppm(1H，OH)；7.9ppm(2H，m)；7.8ppm(1H，bs)；6.9ppm(2H，m)；4.5ppm(2H，q)；4ppm(2H，d)；2.4ppm(3H，s)；1.5ppm(3H，t)MS(ES+)m/z＝285m.p.＝250℃
Rf(5/5環(huán)己烷/乙酸乙酯)＝0.51H NMR(CDCl3，400MHz)，8.4ppm(2H，d)；8.2ppm(2H，d)；8ppm(1H，m)；5ppm(2H，d)；4.25ppm(2H，t)；2.55ppm(3H，s)；1.9ppm(2H，m)；0.95ppm(3H，t)步驟8根據(jù)M11，將2.5g(6.7mmol)酰胺C(見圖解1)與4.1g鐵和0.83ml 36％的HCl在乙醇/水的混合物中回流，得到0.75g(40％)所預(yù)期的化合物D(見圖解1)。
m.p.225℃MS(ES+)，m/z＝2981H NMR(CDCl3，400MHz)，7.9ppm(1H，m)；7.8ppm(2H，d)；6.7ppm(2H，d)；4.9ppm(2H，s)；4.45ppm(2H，t)；4ppm(2H，d)；2.35ppm(3H，s)；1.85ppm(2H，m)；0.9ppm(3H，t)
Rf(環(huán)己烷/EtOAc 5/5)＝0.76MS(ES+)，m/z＝3711H NMR(CDCl3，400MHz)，8.5ppm(1H，s)；8.0ppm(2H，d)；7.7ppm(1H，m)；7.55ppm(2H，m)；5.2ppm(2H，m)；5.0ppm(2H，d)；2.6ppm(3H，s)步驟8根據(jù)M11，將0.14g(0.38mmol)酰胺C(見圖解1)與0.23g鐵和0.046ml 36％的HCl在乙醇/水的混合物中回流，得到0.1g(80.5％)所預(yù)期的化合物D(見圖解1)。
MS(ES+)，m/z＝3231H NMR(CDCl3，400MHz)，9.0ppm(2H，m)；7.5ppm(3H，m)；6.6ppm(1H，t)；5.3ppm(2H，m)；4.2ppm(2H，d)；2.5ppm(3H，s)
MS(ES+)，m/z＝141Rf(80/20 CH2Cl2/MeOH)＝0.31步驟7根據(jù)M8，將1.8g(8.9mmol)2-乙基-5-甲基-4-硝基-2H-吡唑-3-羧酸(A)與1.6g(8.9mmol)2-氨基-1-環(huán)己基乙酮鹽酸鹽反應(yīng)，得到1.15g(40％)類型C的酰胺(見圖解1)。
Rf(CH2Cl2/MeOH 95/5)＝0.481H NMR(CDCl3，400MHz)，7.6ppm(1H，bs)；4.4ppm(2H，d)；4.3ppm(2H，q)；2.5ppm(3H，s)；2.4ppm(1H，m)；2.0 to 1.3ppm(13H，m)步驟8根據(jù)M11，將0.65g(2mmol)酰胺C(見圖解1)與1.2g鐵和0.2ml 36％的HCl在乙醇/水的混合物中回流，得到0.35g(64％)所預(yù)期的化合物D(見圖解1)。
m.p.50℃MS(ES+)，m/z＝2751H NMR(C6D6，400MHz)，6.6ppm(1H，t)；4.6ppm(2H，q)；3.6ppm(2H，d)；2.5ppm(1H，td)；2.4ppm(3H，s)；1.9 to 1.3ppm(10H，m)；1.5ppm(3H，t)
Rf(80/20 CH2Cl2/丙酮)＝0.391H NMR(DMSO，400MHz)，9.4ppm(1H，t)；8.7ppm(2H，d)；7.8ppm(2H，d)；4.8ppm(2H，d)；4.1ppm(2H，q)；2.3ppm(3H，s)；1.2ppm(3H，t)步驟8根據(jù)M11，將0.76g(2.4mmol)酰胺C(見圖解1)與1.43g鐵和0.24ml 36％的HCl在乙醇/水的混合物中回流，得到0.1g(15％)所預(yù)期的化合物D(見圖解1)。
m.p.148℃MS(ES+)，m/z＝2701H NMR(CDCl3，400MHz)，8.8ppm(2H，d)；8.3ppm(1H，t)；7.9ppm(2H，d)；4.4ppm(2H，q)；4.1ppm(2H，d)；2.3ppm(3H，s)；1.4ppm(3H，t)
Rf(90/10 CH2Cl2/MeOH)＝0.881H NMR(CDCl3，400MHz)，7.6ppm(1H，bs)；4.5ppm(2H，d)；4.3ppm(2H，q)；2.6ppm(3H，s)；1.5ppm(3H，t)；1.3ppm(9H，s)步驟8根據(jù)M11，將0.71g(2.4mmol)酰胺C(見圖解1)與1.43g鐵和0.24ml 36％的HCl在乙醇/水的混合物中回流，得到0.27g(46％)所預(yù)期的化合物D(見圖解1)。
m.p.120℃MS(ES+)，m/z＝2491H NMR(CDCl3，400MHz)，6.6ppm(1H，t)；4.5ppm(2H，q)；3.7ppm(2H，d)；2.3ppm(3H，s)；1.4ppm(3H，t)；1.2ppm(9H，s)
MS(ES+)，m/z＝3591H NMR(CDCl3，400MHz)，8.0ppm(2H，d)；7.8ppm(1H，bs)；7.7ppm(1H，m)；7.5ppm(2H，m)；5.0ppm(2H，d)；4.3ppm(2H，q)；3.0ppm(2H，m)；1.7ppm(2H，m)；1.5ppm(5H，m)；1.0ppm(3H，t)步驟8根據(jù)M11，將1.25g(3.5mmol)酰胺C(見圖解1)與2.1g鐵和0.5ml 36％的HCl在乙醇/水的混合物中回流，得到所預(yù)期的化合物D(見圖解1)。
m.p.105.4℃MS(ES+)，m/z＝3111H NMR(CDCl3，400MHz)，8.0ppm(2H，m)；7.5ppm(3H，m)；4.6ppm(2H，q)；4.1ppm(2H，d)；2.8ppm(2H，m)；1.9 to 1.2ppm(7H，m)；1.0ppm(3H，t)
MS(ES+)，m/z＝325步驟8根據(jù)M12，將0.38g(1.17mmol)酰胺C(見圖解1)與1.32g(5當(dāng)量)氯化錫二水合物在乙醇中回流，得到0.22g(68％)所預(yù)期的化合物D(見圖解1)。
MS(ES+)，m/z＝2771H NMR(DMSO，400MHz)，8.2ppm(1H，t)；4.4ppm(2H，q)；3.6ppm(2H，d)；3.1ppm(1H，m)；1.3ppm(3H，t)；1.25ppm(6H，d)；1.2ppm(9H，s)
MS(ES+)，m/z＝3591H NMR(CDCl3，400MHz)，7.9ppm(2H，d)；7.7ppm(1H，bs)；7.3ppm(2H，d)；5.0ppm(2H，d)；4.3ppm(2H，q)；3.6ppm(1H，m)；2.4ppm(3H，s)；1.5ppm(3H，t)；1.3ppm(6H，d)步驟8根據(jù)M12，將0.32g(1.17mmol)酰胺C(見圖解1)與1.01g氯化錫二水合物在乙醇中回流，得到0.13g(47％)所預(yù)期的化合物D(見圖解1)。
MS(ES+)，m/z＝3111H NMR(DMSO，400MHz)，8.2ppm(1H，t)；7.9ppm(2H，d)；7.3ppm(2H，d)；4.4ppm(2H，q)；4.0ppm(2H，d)；3.2ppm(1H，m)；2.3ppm(3H，s)；1.3ppm(3H，t)；1.2ppm(6H，d)
MS(ES-)，m/z＝3681H NMR(CDCl3，400MHz)，8.1ppm(2H，d)；7.8ppm(2H，d)；7.75ppm(1H，bs)；5.0ppm(2H，d)；4.3ppm(2H，m)；3.5ppm(1H，m)；1.5ppm(3H，m)；1.3ppm(6H，m)步驟8根據(jù)M12，將0.27g(0.7mmol)酰胺C(見圖解1)與0.82g氯化錫二水合物在乙醇中回流，得到0.077g(33％)所預(yù)期的化合物D(見圖解1)。
MS(ES+)，m/z＝3221H NMR(CDCl3，400MHz)，8.3ppm(1H，t)；8.2ppm(2H，m)；8.0ppm(2H，m)；4.45ppm(2H，q)；4.05ppm(2H，m)；3.2ppm(1H，m)；1.4ppm(3H，t)；1.3ppm(6H，d)實(shí)施例381-乙基-3-異丙基-5-(4-吡咯烷-1-基苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，(R1＝異丙基；R2＝乙基；R3＝4-(1-吡咯烷基)苯基R3＝4-(1-吡咯烷基)苯基的α-氨基酮B的合成根據(jù)M6，將16.1g(60mmol)2-溴-1-(4-(1-吡咯烷基)苯基)乙酮與8.75g(62.4mmol)六甲撐三胺在240ml氯仿中混合。將該混合物加熱到48℃維持4小時(shí)，然后在室溫下過濾。將沉淀用88ml乙醇和44ml 36％的鹽酸重新溶解。在室溫下攪拌過夜，將反應(yīng)介質(zhì)過濾。將濾液蒸干，得到油狀物，將該油狀物用乙醇進(jìn)行結(jié)晶。在過濾后，用20ml水對析出物進(jìn)行洗滌，然后干燥，得到6.3g(43％)的2-氨基-1-(4-(1-吡咯烷基)苯基)-乙酮鹽酸鹽，該物質(zhì)以包含3％重量的NH4Cl的淡棕色粉末的形式存在。
1H NMR(DMSO，400MHz)，8.1ppm(3H，s)；7.65ppm(2H，d)；6.45ppm(2H，d)；4.2ppm(2H，m)；3.2ppm(4H，m)；1.8ppm(4H，t)步驟7根據(jù)M9，將0.4g(1.76mmol)2-乙基-5-異丙基-4-硝基-2H-吡唑-3-羧酸(A)與0.437g(1.76mmol)2-氨基-1-(4-(1-吡咯烷)苯基)-乙酮鹽酸鹽(97％)反應(yīng)，得到0.36g(49％)類型C的酰胺(見圖解1)。
MS(ES+)，m/z＝414步驟8根據(jù)M12，將0.36g(0.87mmol)酰胺C(見圖解1)與0.98g(5當(dāng)量)氯化錫二水合物在乙醇中回流，得到0.143g(45％)所預(yù)期的化合物D(見圖解1)。
MS(ES+)，m/z＝366p101，第33行，p102，第1-4行數(shù)據(jù)
1H NMR(DMSO，400MHz)，8.2ppm(1H，t)；7.9ppm(2H，d)；6.6ppm(2H，d)；4.4ppm(2H，q)；3.95ppm(2H，d)；3.3ppm(4H，m)；3.2ppm(1H，m)；2ppm(4H，m)；1.35ppm(3H，t)；1.3ppm(6H，d)
MS(ES+)，m/z＝40步驟8根據(jù)M12，將0.47g(1.16mmol)酰胺C(見圖解1)與1.31g氯化錫二水合物在乙醇中回流，得到0.152g(37％)所預(yù)期的化合物D(見圖解1)。
MS(ES+)，m/z＝3571H NMR(DMSO，400MHz)，8.3ppm(1H，t)；7.6ppm(1H，d)；6.7ppm(2H，m)；4.45ppm(2H，q)；3.9ppm(3H，s)；3.85ppm(2H，d)；3.8ppm(3H，s)；3.2ppm(1H，m)；1.4ppm(3H，t)；1.2ppm(6H，d)
根據(jù)M9，將0.425g(1.76mmol)5-并丙基-4-硝基-2-丙基-2H-吡唑-3-羧酸(A)與0.267g(1.76mmol)1-氨基-3，3-二甲基丁-2-酮鹽酸鹽反應(yīng)(J.Org.Chem.，53，5，1113-1114，1998)，得到0.43g(72％)類型C的酰胺(見圖解1)。
MS(ES+)，m/z＝33步驟8根據(jù)M12，將0.43g(1.27mmol)酰胺C(見圖解1)與1.43g氯化錫二水合物在乙醇中回流，得到0.236g(64％)所預(yù)期的化合物D(見圖解1)。
MS(ES+)，m/z＝2911H NMR(DMSO，400MHz)，8.25ppm(1H，bs)；4.4ppm(2H，bs)；3.6ppm(2H，s)；3.2ppm(1H，m)；1.8ppm(2H，m)；1.3ppm(6H，d)；1.25ppm(9H，s)；0.85ppm(3H，t)
MS(ES+)，m/z＝373步驟8根據(jù)M12，將0.37g(1mmol)酰胺C(見圖解1)與1.12g氯化錫二水合物在乙醇中回流，得到0.176g(55％)所預(yù)期的化合物D(見圖解1)。
MS(ES+)，m/z＝3251H NMR(DMSO，400MHz)，8.1ppm(1H，t)；7.7ppm(2H，d)；7.1ppm(2H，d)；4.25ppm(2H，t)；3.8ppm(2H，d)；3.1ppm(1H，m)；2.2ppm(3H，s)；1.6ppm(2H，m)；1.1ppm(6H，d)；0.7ppm(3H，t)
MS(ES+)，m/z＝3841H NMR(CDCl3，400MHz)，8.1ppm(2H，d)；7.85ppm(2H，d)；7.7ppm(1H，bs)；5.0ppm(2H，d)；4.3ppm(2H，m)；3.6ppm(1H，m)；1.9ppm(2H，m)；1.3ppm(6H，d)；0.9ppm(3H，m)步驟8根據(jù)M12，將0.32g(0.834mmol)酰胺C(見圖解1)與0.94g氯化錫二水合物在乙醇中回流，得到0.076g(27％)所預(yù)期的化合物D(見圖解1)。
MS(ES+)，m/z＝3361H NMR(DMSO，400MHz)，8.3ppm(1H，bs)；8.15ppm(2H，m)；8.0ppm(2H，m)；4.4ppm(2H，q)；4.05ppm(2H，m)；3.2ppm(1H，m)；1.8ppm(2H，m)；1.3ppm(6H，d)；0.9ppm(3H，t)
MS(ES+)，m/z＝41步驟8根據(jù)M12，將0.54g(1.29mmol)酰胺C(見圖解1)與1.46g(5當(dāng)量)氯化錫二水合物在乙醇中回流，得到0.246g(51％)所預(yù)期的化合物D(見圖解1)。
MS(ES+)，m/z＝3711H NMR(DMSO，400MHz)，8.3ppm(1H，bs)；7.55ppm(1H，m)；6.7ppm(2H，m)；4.4ppm(2H，t)；3.9ppm(3H，s)；3.8ppm(5H，m)；3.2ppm(1H，m)；1.8ppm(2H，m)；1.3ppm(6H，m)；0.8ppm(3H，m)
MS(ES+)，m/z＝339步驟8根據(jù)M12，將0.37g(1.09mmol)酰胺C(見圖解1)與1.23g氯化錫二水合物在乙醇中回流，得到0.17g(54％)所預(yù)期的化合物D(見圖解1)。
MS(ES+)，m/z＝2911H NMR(DMSO，400MHz)，8.2ppm(1H，t)；4.4ppm(2H，q)；3.5ppm(2H，d)；1.35ppm(9H，s)；1.3ppm(3H，t)；1.2ppm(9H，s)
MS(ES+)，m/z＝373步驟8根據(jù)M12，將0.39g(1.05mmol)酰胺C(見圖解1)與1.18g氯化錫二水合物在乙醇中回流，得到0.181g(53％)所預(yù)期的化合物D(見圖解1)。
MS(ES+)，m/z＝3251H NMR(DMSO，400MHz)，8.25ppm(1H，t)；7.9ppm(2H，d)；7.3ppm(2H，d)；4.4ppm(2H，q)；4.0ppm(2H，d)；2.35ppm(3H，s)；1.4ppm(9H，s)；1.35ppm(3H，t)
MS(ES+)，m/z＝3841H NMR(CDCl3，400MHz)，8.1ppm(2H，d)；7.8ppm(2H，d)；5.0ppm(2H，d)；4.3ppm(2H，m)；1.5 to 1.4ppm(12H，m)步驟8根據(jù)M12，將0.33g(0.86mmol)酰胺C(見圖解1)與0.97g氯化錫二水合物在乙醇中回流，得到0.091g(32％)所預(yù)期的化合物D(見圖解1)。
MS(ES+)，m/z＝3361H NMR(DMSO，400MHz)，8.3ppm(1H，t)；8.2ppm(2H，d)；8.0ppm(2H，d)；4.45ppm(2H，m)；4.0ppm(2H，d)；1.4ppm(9H，s)；1.35ppm(3H，t)
MS(ES+)，m/z＝419步驟8根據(jù)M12，將0.56g(1.34mmol)酰胺C(見圖解1)與1.51g氯化錫二水合物在乙醇中回流，得到0.112g(23％)所預(yù)期的化合物D(見圖解1)。
MS(ES+)，m/z＝3711H NMR(DMSO，400MHz)，8.2ppm(1H，t)；7.4ppm(1H，s)；6.5ppm(2H，m)；4.3ppm(2H，m)；3.75ppm(3H，s)；3.65ppm(5H，bs)；1.2ppm(9H，s)；1.15ppm(3H，t)
MS(ES+)，m/z＝353步驟8
根據(jù)M12，將0.42g(1.2mmol)酰胺C(見圖解1)與1.34g氯化錫二水合物在乙醇中回流，得到0.154g(42％)所預(yù)期的化合物D(見圖解1)。
MS(ES+)，m/z＝3051H NMR(DMSO，400MHz)，8.2ppm(1H，t)；4.3ppm(2H，t)；3.55ppm(2H，d)；1.7ppm(2H，m)；1.4ppm(9H，s)；1.2ppm(9H，s)；0.8ppm(3H，t)
MS(ES+)，m/z＝387步驟8根據(jù)M12，將0.43g(1.11mmol)酰胺C(見圖解1)與1.26g氯化錫在乙醇中回流，得到0.163g(43％)所預(yù)期的化合物D(見圖解1)。
MS(ES+)，m/z＝3391H NMR(DMSO，400MHz)，8.3ppm(1H，t)；7.9ppm(2H，m)；7.3ppm(2H，m)；4.4ppm(2H，t)；4.0ppm(2H，d)；2.4ppm(3H，s)；1.8ppm(2H，t)；1.4ppm(9H，s)；0.85ppm(3H，t)
MS(ES-)，m/z＝396步驟8根據(jù)M12，將0.36g(0.9mmol)酰胺C(見圖解1)與1.02g氯化錫在乙醇中回流，得到0.116g(37％)所預(yù)期的化合物D(見圖解1)。
MS(ES+)，m/z＝3501H NMR(DMSO，400MHz)，8.35ppm(1H，t)；8.2ppm(2H，m)；8.0ppm(2H，m)；4.4ppm(2H，t)；4.0ppm(2H，d)；1.8ppm(2H，m)；1.4ppm(9H，s)；0.85ppm(3H，t)
MS(ES+)，m/z＝433步驟8根據(jù)M12，將0.59g(1.36mmol)酰胺C(見圖解1)與1.54g氯化錫二水合物在乙醇中回流，得到0.184g(35％)所預(yù)期的化合物D(見圖解1)。
MS(ES+)，m/z＝3851H NMR(DMSO，400MHz)，8.4ppm(1H，t)；7.55ppm(1H，m)；6.6ppm(2H，m)；4.35ppm(2H，q)；3.9ppm(3H，s)；3.8ppm(5H，m)；1.8ppm(2H，m)；1.35ppm(9H，s)；0.8ppm(3H，t)
Rf(95/5 CH2Cl2/丙酮)＝0.65m.p.151.5℃MS(ES+)，m/z＝3271H NMR(CDCl3，400MHz)，8.8ppm(1H，t)；8.0ppm(2H，m)；7.4ppm(3H，m)；4.8ppm(2H，q)；4.2ppm(2H，d)；2.8ppm(2H，m)；1.7ppm(2H，m)；1.5ppm(3H，m)；1.4ppm(2H，m)；0.9ppm(3H，t)
Rf(90/10 CH2Cl2/acetone)＝0.271H NMR(CDCl3，400MHz)，9.55ppm(1H，t)；9.2ppm(1H，s)；8.8ppm(1H，d)；7.95ppm(2H，m)；5.0ppm(2H，d)；4.2ppm(2H，q)；2.4ppm(3H，s)；1.4ppm(3H，t)步驟8根據(jù)M12，將1.1g(3.47mmol)酰胺C(見圖解1)與3.9g(5eq.)氯化錫二水合物在乙醇中回流，得到0.26g(28％)所預(yù)期的化合物D(見圖解1)。
m.p.＝178℃MS(ES+)，m/z＝2701H NMR(DMSO，400MHz)，9.2ppm(1H，s)；8.7ppm(1H，d)；8.4ppm(1H，d)；8.3ppm(1H，t)；7.5ppm(1H，dd)；4.4ppm(2H，q)；4.1ppm(2H，d)；2.3ppm(3H，s)；1.4ppm(3H，t)
Rf(90/10 CH2Cl2/丙酮)＝0.38MS(ES+)，m/z＝3181H NMR(CDCl3，400MHz)，9.5ppm(1H，bs)；8.8ppm(1H，m)；8.0ppm(2H，m)；7.7ppm(1H，m)；5.0ppm(2H，d)；4.2ppm(2H，q)；2.4ppm(3H，s)；1.4ppm(3H，t)步驟8根據(jù)M12，將1.1g(3.47mmol)酰胺C(見圖解1)與3.9g(5eq.)氯化錫二水合物在乙醇中回流，得到0.19g(20％)所預(yù)期的化合物D(見圖解1)。
m.p.＝153℃MS(ES+)，m/z＝2701H NMR(DMSO，400MHz)，8.7ppm(H，d)；8.3ppm(21H，m)；8.0ppm(1H，t)；7.5ppm(1H，dd)；4.5ppm(2H，q)；4.4ppm(2H，d)；2.3(3H，s)；1.4ppm(3H，t)
MS(ES+)，m/z＝2991H NMR(CDCl3，400MHz)，8.1ppm(2H，d)；7.5ppm(3H，m)；4.5ppm(4H，m)；2.5ppm(3H，s)；2.4ppm(3H，s)；1.5ppm(3H，t)步驟11將0.5g(1.67mmol)甲硫化物G與0.14g(2eq.)的腈氨反應(yīng)，0.29g(60％)所想要的產(chǎn)物F(見圖解1)。
Rf(95/5 CH2Cl2/MeOH)＝0.32m.p.＝280℃MS(ES+)，m/z＝2931H NMR(DMSO，400MHz)，9.5ppm(1H，s)；8.2ppm(2H，m)；7.5ppm(3H，m)；4.5ppm(2H，q)；4.2ppm(2H，s)；2.3ppm(3H，s)；1.4ppm(3H，t)
MS(ES+)，m/z＝564m.p.＝＞230℃1H NMR(CDCl3，400MHz)，1.5ppm(3H，t)；2.4ppm(3H，s)；4.1ppm(2H，m)；4.55ppm(2H，q)；6.25ppm(1H，m)；7.1ppm(2H，m)；7.6ppm(4H，m)；7.7ppm(2H，m)；7.85ppm(6H，m)
Rf(95/5 CH2Cl2/甲醇)＝0.57m.p.＝250℃MS(ES+)，m/z＝3351H NMR(DMSO，400MHz)，9.5ppm(1H，s)；8.1ppm(2H，d)；7.5ppm(3H，d)；4.5ppm(2H，q)；4.2ppm(2H，bs)；1.4ppm(6H，s)；1.35ppm(3H，m)
根據(jù)M5，將1.9g(9.5mmol)3-甲基-4-硝基-1H-5-吡唑羧酸乙酯(市售)與5g(37mmol)(溴甲基)環(huán)丙烷(市售)在存在1.43g(9.5mmol)碘化鈉的條件下反應(yīng)，得到1.14g(48％)的吡唑A5(見圖解1)。
Rf(80/20環(huán)己烷/EtOAc)＝0.471H NMR(CDCl3，400MHz)，4.45ppm(2H，q)；4.05ppm(2H，d)；2.5ppm(3H，s)；1.4ppm(3H，t)；1.3ppm(1H，m)；0.6ppm(2H，m)；0.4ppm(2H，m)步驟6將1.14g(4.5mmol)吡唑A5(見圖解1)與0.27g(6.75mmol)的氫氧化鈉在甲醇和水的混合物中進(jìn)行反應(yīng)，得到0.93g(91％)的類型A的吡唑(見圖解1)。
MS(ES-)，m/z＝224步驟7根據(jù)M9，將0.5g(2.22mmol)2-(環(huán)丙基甲基)-5-甲基-4-硝基-2H-吡唑-3-羧酸與0.38g(2.22mmol)2-氨基苯乙酮鹽酸鹽反應(yīng)得到1g的化合物C(見圖解1)。
MS(ES+)，m/z＝343步驟8根據(jù)M12，將1g(2.9mmol)化合物C(見圖解1)與2.5g(11mmol)氯化錫二水合物在乙醇中回流，得到0.17g(27％)所預(yù)期的產(chǎn)物D(見圖解2)。
Rf(90/10 CH2Cl2/丙酮)＝0.42MS(ES+)，m/z＝2951H NMR(CDCl3，400MHz)，7.95ppm(2H，m)；7.5ppm(3H，m)；6.15ppm(1H，t)；4.4ppm(2H，d)；4.1ppm(2H，d)；2.45ppm(3H，s)；1.45ppm(1H，m)；0.5ppm(2H，m)；0.45ppm(2H，m)
Rf(70/30環(huán)己烷/EtOAc)＝0.531H NMR(CDCl3，400MHz)，5.9-6ppm(1H，m)；5.3ppm(1H，d)；5.2ppm(1H，d)；4.8ppm(2H，d)；4.45ppm(2H，q)；2.5ppm(3H，s)；1.4ppm(3H，t)步驟6將0.35g(1.46mmol)吡唑A5(見圖解1)與0.09g(2.25mmol)的氫氧化鈉在甲醇和水的混合物中進(jìn)行反應(yīng)，得到0.071g(23％)的類型A的吡唑(見圖解1)。
MS(ES-)，m/z＝210步驟7根據(jù)M9，將0.071g(0.34mmol)2-烯丙基-5-甲基-4-硝基-2H-吡唑-3-羧酸與0.058g(0.34mmol)2-氨基苯乙酮鹽酸鹽反應(yīng)，得到0.174g的化合物C(見圖解1)。步驟8根據(jù)M12，將0.174g(0.5mmol)化合物C(見圖解1)與0.38g(1.68mmol)氯化錫二水合物在乙醇中回流，得到0.01g(11％)所預(yù)期的產(chǎn)物D(見圖解2)。
Rf(90/10 CH2Cl2/丙酮)＝0.30MS(ES+)，m/z＝281
MS(ES-)，m/z＝383步驟8根據(jù)M12，將0.64g(1.67mmol)酰胺C(見圖解1)與1.9g(5eq.)氯化錫二水合物在乙醇中回流，得到0.153g(27％)所預(yù)期的產(chǎn)物D(見圖解2)。
Rf(90/10 CH2Cl2/丙酮)＝0.22m.p.＝195℃MS(ES+)，m/z＝3371H NMR(DMSO，400MHz)，8.4ppm(1H，t)；8.3ppm(2H，d)；8.0ppm(2H，d)；4.5ppm(2H，q)；4.1ppm(2H，d)；2.4ppm(3H，s)；1.4ppm(3H，t)
MS(ES-)，m/z＝411步驟8根據(jù)M12，將0.69g(1.67mmol)酰胺C(見圖解1)與1.9g(5eq.)氯化錫二水合物在乙醇中回流，得到0.161g(26.5％)所預(yù)期的產(chǎn)物D(見圖解2)。
Rf(90/10 CH2Cl2/丙酮)＝0.28m.p.＝133MS(ES+)，m/z＝3641H NMR(DMSO，400MHz)，8.3ppm(1H，t)；8.2ppm(2H，d)；7.9ppm(2H，d)；4.4ppm(2H，q)；4.0ppm(2H，d)；3.3ppm(1H，m)；1.4 to 1.3ppm(9H，m)
MS(ES-)，m/z＝425步驟8根據(jù)M12，將0.712g(1.67mmol)酰胺C(見圖解1)與1.9g(5eq.)氯化錫二水合物在乙醇中回流，得到0.14g(22％)所預(yù)期的產(chǎn)物D(見圖解2)。
Rf(90/10 CH2Cl2/丙酮)＝0.33Rf(90/10 CH2Cl2/acetone)＝0.33m.p.＝144℃MS(ES+)，m/z＝3791H NMR(DMSO，400MHz)，8.3ppm(1H，t)；8.2ppm(2H，d)；7.9ppm(2H，d)；4.4ppm(2H，q)；4.1ppm(2H，d)；1.4ppm(9H，s)；1.35ppm(3H，t)
Rf(CH2Cl2)＝0.22m.p.＝162.9℃MS(ES+)，m/z＝340.91H NMR(CDCl3，400MHz)0.9ppm(3H，t)；1.35ppm(6H，m)；1.9ppm(2H，m)；2.4ppm(3H，s)；3.3ppm(1H，m)；4.15ppm(2H，m)；4.75ppm(2H，m)；7.2ppm(2H，d)；7.9ppm(2H，d)；8.65ppm(1H，m)實(shí)施例643，5-二-叔丁基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮(R1＝叔丁基；R2＝丙基；R3＝叔丁基)步驟9將1.5g(4.9mmol)3，5-二-叔丁基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮與4g(9.8mmol)Lawesson試劑反應(yīng)，在甲苯中回流過夜，得到1.4g(90％)類型E的硫代內(nèi)酰胺(見圖解1)。
Rf(80/20環(huán)己烷/EtOAc)＝0.54m.p.205℃MS(ES+)，m/z＝3211H NMR(CDCl3，400MHz)，9.0ppm(1H，m)；4.7ppm(2H，m)；1.9ppm(2H，m)；1.4ppm(9H，s)；1.25ppm(9H，s)；0.9ppm(3H，t)
Rf(70/30環(huán)己烷/EtOAc)＝0.67m.p.165℃MS(ES+)，m/z＝3071H NMR(CDCl3，400MHz)，8.8ppm(1H，m)；4.7ppm(2H，m)；3.75ppm(2H，m)；3.2ppm(1H，m)；1.9ppm(2H，m)；1.3ppm(6H，d)；1.25ppm(9H，s)；0.9ppm(3H，t)
Rf(98/2 CH2Cl2/MeOH)＝0.46m.p.178℃MS(ES+)，m/z＝3271H NMR(CDCl3，400MHz)，8.5ppm(1H，bs)；7.8ppm(2H，d)；7.15ppm(2H，d)；4.75ppm(2H，q)；4.1ppm(2H，bs)；3.2ppm(1H，m)；2.3ppm(3H，s)；1.4ppm(3H，t)；1.3ppm(6H，d)
Rf(98/2 CH2Cl2/MeOH)＝0.43m.p.218℃MS(ES+)，m/z＝2931H NMR(DMSO，400MHz)，10.35ppm(1H，bs)；4.65ppm(2H，q)；3.9-3.3ppm(2H，bs)；3.1ppm(1H，m)；1.3ppm(3H，t)；1.2ppm(6H，d)；1.15ppm(9H，s)
Rf(60/40 CH2Cl2/庚烷)＝0.41H NMR(CDCl3，400MHz)，0.9ppm(3H，t)；1.1ppm(3H，d)；1.4ppm(3H，t)；1.5ppm(1H，m)；1.7ppm(1H，m)；2.4ppm(2H，m)；4.3ppm(2H，q)；6.4ppm(1H，s)；14.6ppm(1H，m).步驟2
將8.25g(125mmol)的氫氧化鉀溶解于120ml水中，然后將該反應(yīng)介質(zhì)冷卻到0℃。將25g(125mmol)的化合物A1(見圖解1)分批加入其中，然后將該混合物在0℃下攪拌15分鐘。將16.3g(130.11mmol)的硫酸肼加入其中，然后將該混合物在0℃下攪拌20分鐘。將該混合物在室溫下攪拌過夜，在向該混合物中加入200ml水后，用二氯甲烷(3×200ml)對該混合物進(jìn)行萃取。將所得的有機(jī)相用飽和NaCl溶液(1×200ml)洗滌，然后用硫酸鈉干燥，濃縮。得到24.5g的粉末。
將該產(chǎn)品用快速色譜法進(jìn)行純化(95/5 CH2Cl2/丙酮)，得到17.6g(68％)的白色粉末(化合物A6，見圖解1)。
Rf(95/5 CH2Cl2/丙酮)＝0.31H NMR(CDCl3，400MHz)，0.85ppm(3H，t)；1.3ppm(3H，d)；1.35ppm(3H，t)；1.6ppm(1H，m)；2.8ppm(1H，m)；4.4ppm(2H，m)；6.6ppm(1H，s)；11.6ppm(1H，m).步驟3根據(jù)M3，將20.7g(89.95mmol)的硝酸銅(II)半五水合物(2.5H2O)和100ml三氟醋酸酐放入一個(gè)圓底燒瓶中，將該混合物在氮?dú)饬飨聰嚢?分鐘，將17g化合物A6(見圖解1)(80.87mmol)溶解于100ml氯仿中，然后加入到該燒瓶中。將該混合物在氮?dú)庀禄亓鲾嚢?小時(shí)。將該產(chǎn)物用快速色譜法進(jìn)行純化(98/2 CH2Cl2/丙酮)，得到20g帶青色的油。將該產(chǎn)物用200ml HCl(10％)重新溶解，然后用二乙醚進(jìn)行萃取(300ml，3次)，將有機(jī)相干燥、濃縮，得到16.81g(70％)的無色油(化合物A7，見圖解1)。
MS(ES-)，m/z＝239.91Rf(97/3 CH2Cl2/丙酮)＝0.31H MR(CDCl3，400MHz)，0.9ppm(3H，t)；1.4ppm(6H，m)；1.7ppm(2H，m)；3.4ppm(1H，m)；4.4ppm(2H，q)；11.6ppm(1H，m).步驟5
根據(jù)M4，將0.92g(3.81mmol)的化合物A7(見圖解1)和0.5ml(3.81mmol)的硫酸二乙酯放入到一個(gè)圓底燒瓶中，將該混合物在氮?dú)饬飨聰嚢杌亓?小時(shí)30分鐘。在冷卻到室溫后，將6g冰和15ml HCl(10％)加入其中，然后將該混合物進(jìn)行攪拌，再用二氯甲烷對其進(jìn)行萃取(40ml，3次)。將有機(jī)相干燥、濃縮，得到1.1g無色的油。將該產(chǎn)物用快速色譜法進(jìn)行純化(洗脫梯度9/1到7/3環(huán)己烷/乙酸乙酯)，得到0.8g(78％)的白色粉末(化合物A5，見圖解1)。
Rf(80/20環(huán)己烷/乙酸乙酯)＝0.31H NMR(CDCl3，400MHz)，0.9ppm(3H，t)；1.35ppm(3H，m)；1.45ppm(6H，m)；1.6ppm(1H，m)；1.8ppm(1H，m)；3.3ppm(1H，m)；4.25ppm(2H，q)；4.5ppm(2H，q).步驟6將8.3g(33.80mmol)的化合物A5(見圖解1)溶解于40ml的甲醇中，隨后向其中加入溶解于40ml水的2g(50.7mmol)氫氧化鈉溶液。將該混合物在RT下攪拌2h。在將甲醇揮干后，將殘余物用CH2Cl2重新溶解，然后加入等體積的水，隨后加入濃鹽酸(36％)使其pH值為酸性，同時(shí)進(jìn)行攪拌。將有機(jī)相用Na2SO4進(jìn)行干燥，然后濃縮，得到7.5g(98％)的白色粉末(化合物A，見圖解1)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)，0.9ppm(3H，m)；1.3ppm(3H，m)；1.5ppm(3H，m)；1.6ppm(1H，m)；1.8ppm(1H，m)；3.3ppm(1H，m)；4.5ppm(2H，q)；9.3ppm(1H，m).步驟7根據(jù)M9，將0.434g(1.8mmol)5-仲丁基-2-乙基-4-硝基-2H-吡唑-3-羧酸(A)與0.309g(1.8mmol)2-氨基苯乙酮鹽酸鹽反應(yīng)，得到類型C的酰胺的粗品(見圖解1)。
MS(ES+)，m/z＝359步驟8根據(jù)M12，將0.65g(1.8mmol)的酰胺C(見圖解1)與3.25g(5eq.)氯化錫二水合物在乙醇中回流，得到0.14g(25％)所預(yù)期的產(chǎn)物D(見圖解1)。
MS(ES+)，m/z＝3111H NMR(CDCl3，400MHz)，7.9ppm(2H，m)；7.4ppm(3H，m)；7.2ppm(1H，m)；4.5ppm(2H，q)；4.1ppm(2H，t)；3.1ppm(1H，m)；1.8ppm(1H，m)；1.7ppm(1H，m)；1.4ppm(3H，t)；1.3ppm(3H，d)；0.8ppm(3H，t)
MS(ES+)，m/z＝359.8步驟8根據(jù)M12，將0.65g(1.8mmol)的酰胺C(見圖解1)與3.25g(5eq.)氯化錫二水合物在乙醇中回流，得到0.135g(24％)所預(yù)期的產(chǎn)物D(見圖解1)。
m.p.86-88.5℃MS(ES+)，m/z＝3121H NMR(CDCl3，400MHz)，8.8ppm(2H，d)；7.8ppm(2H，d)；7.2ppm(1H，m)；4.6ppm(2H，q)；4.1ppm(2H，d)；3.1ppm(1H，m)；1.9ppm(1H，m)；1.7ppm(1H，m)；1.5ppm(3H，t)；1.4ppm(3H，d)；0.9ppm(3H，q)
Rf(50/50庚烷/CH2Cl2)＝0.31H NMR(CDCl3，400MHz)，0.90ppm(6H，m)；1.25ppm(3H，m)；1.40ppm(3H，m)；1.60ppm(1H，m)；1.80ppm(3H，m)；3.30ppm(1H，m)；4.25ppm(2H，q)；4.40ppm(2H，q).步驟6將4.94g(18.41mmol)的化合物A5溶解于21ml甲醇中，隨后加入1.1g(27.61mmol)氫氧化鈉在21ml水中的溶液。將該混合物在RT下攪拌2h。在將甲醇蒸干后，將殘余物用CH2Cl2重新溶解，然后加入等體積的水，再加入濃鹽酸(36％)使其pH值為酸性，同時(shí)進(jìn)行攪拌。有機(jī)相用Na2SO4進(jìn)行干燥，然后濃縮，得到4.5g(96％)的白色粉末(化合物A，見圖解1)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)，0.9ppm(6H，m)；1.3ppm(3H，d)；1.6ppm(1H，m)；1.8ppm(1H，m)；1.9ppm(2H，m)；3.3ppm(1H，m)；4.4ppm(2H，q)；7.6ppm(1H，m).步驟7根據(jù)M9，將0.46g(1.8mmol)5-仲丁基-4-硝基-2-丙基-2H-吡唑-3-羧酸(A)與0.31g(1.8mmol)2-氨基苯乙酮鹽酸鹽反應(yīng)，得到類型C的酰胺的粗品(見圖解1)。
MS(ES+)，m/z＝373步驟8根據(jù)M12，將0.67g(1.8mmol)的酰胺C(見圖解1)與3.35g(5eq.)氯化錫二水合物在乙醇中回流，得到0.035g(6％)所預(yù)期的產(chǎn)物D(見圖解1)。
MS(ES+)，m/z＝3251H NMR(CDCl3，400MHz)，7.9ppm(2H，m)；7.5ppm(3H，m)；6.7ppm(1H，m)；4.5ppm(2H，m)；4.1ppm(2H，m)；3.1ppm(1H，m)；2.0ppm to1.6ppm(4H，m)；1.4ppm(3H，d)；0.9ppm(6H，m).
MS(ES+)，m/z＝373.6步驟8根據(jù)M12，將0.62g(1.66mmol)的酰胺C(見圖解1)與3.36g(5eq.)氯化錫二水合物在乙醇中回流，得到0.1g(17.3％)所預(yù)期的產(chǎn)物D(見圖解2)。
m.p.110℃MS(ES+)，m/z＝325.81H NMR(CDCl3，400MHz)，8.7ppm(2H，d)；7.7ppm(2H，d)；7.0ppm(1H，t)；4.5ppm(2H，q)；4.0ppm(2H，d)；3.1ppm(1H，m)；1.9ppm(2H，m)；1.8ppm(1H，m)；1.7ppm(1H，m)；1.3ppm(3H，d)；0.9ppm(3H，m)；0.8ppm(3H，m).
Rf(60/40 CH2Cl2/正庚烷)＝0.11H NMR(CDCl3，400MHz)，1.3ppm(8H，m)；1.8ppm(5H，m)；2.35ppm(1H，m)；4.3ppm(2H，q)；6.4ppm(1H，s)；14.6ppm(1H，m).步驟2將7g(104mmol)的氫氧化鉀溶解于110ml水中，然后將該反應(yīng)介質(zhì)冷卻到0℃。將25g(110mmol)的化合物A1(見圖解1)分批加入其中，然后將該混合物在0℃下攪拌15分鐘。將13.5g(104mmol)的硫酸肼加入其中，然后將該混合物在0℃下攪拌20分鐘。將所得的混合物攪拌過夜，在向該混合物中加入200ml水后，用二氯甲烷(3×200ml)對該混合物進(jìn)行萃取。將所得的有機(jī)相用飽和NaCl溶液(1×200ml)洗滌，然后用硫酸鈉干燥，濃縮。得到23.4g的粉末。
將該產(chǎn)品用快速色譜法進(jìn)行純化(梯度洗脫97/3到90/10 CH2Cl2/丙酮)，得到15g(61％)的白色粉末(化合物A6，見圖解1)。
Rf(95/5 CH2Cl2/acetone)＝0.31H NMR(CDCl3，400MHz)，1.35ppm(8H，m)；1.7ppm(3H，m)；1.95ppm(2H，m)；2.7ppm(1H，m)；4.3ppm(2H，q)；6.6ppm(1H，s)；11.8ppm(1H，m).步驟3根據(jù)M3，將12.77g(54.93mmol)的硝酸銅(II)半五水合物(2.5H2O)和100ml三氟醋酸酐放入一個(gè)圓底燒瓶中，將該混合物在氮?dú)饬飨聰嚢?分鐘，將11.1g化合物A6(見圖解1)(49.93mmol)溶解于100ml氯仿中，然后加入到該燒瓶中。將該混合物在氮?dú)庀禄亓鲾嚢?小時(shí)。在蒸干后，得到18.6g帶青色的油。將該產(chǎn)物用200ml HCl(10％)重新溶解，用乙醚進(jìn)行萃取(300ml，3次)，將有機(jī)相干燥、濃縮，得到16.1g無色的油。將該產(chǎn)物用快速色譜法進(jìn)行純化(98/2 CH2Cl2/丙酮)，得到。將該產(chǎn)物用快速色譜法進(jìn)行純化(98/2 CH2Cl2/丙酮)，7.1g(53％)的白色粉末(化合物A7，見圖解1)。
Rf(97/3 CH2Cl2/丙酮)＝0.31H NMR(CDCl3，400MHz)，1.40ppm(8H，m)；1.8ppm(3H，m)；2.0ppm(2H，m)；3.3ppm(1H，m)；4.4ppm(2H，q)；8.85ppm(1H，m).步驟5根據(jù)M4，將1.02g(3.81mmol)的化合物A7(見圖解1)和0.5ml(3.81mmol)的硫酸二乙酯放入到一個(gè)圓底燒瓶中，將該混合物在氮?dú)饬飨聰嚢杌亓?小時(shí)30分鐘。在冷卻到室溫后，將6g冰和15ml HCl(1.2N)加入其中，然后將該混合物進(jìn)行攪拌，再用二氯甲烷對其進(jìn)行萃取(40ml，3次)。將有機(jī)相干燥、濃縮，得到1.1g無色的油。將該產(chǎn)物用快速色譜法進(jìn)行純化(5/5 CH2Cl2/庚烷)，得到0.53g(53％)的白色粉末(化合物A5，見圖解1)。
Rf(9/1環(huán)己烷/乙酸乙酯)＝0.31H NMR(CDCl3，400MHz)，1.4ppm(11H，m)；1.8ppm(3H，m)；1.95ppm(2H，m)；3.1ppm(1H，m)；4.25ppm(2H，q)；4.5ppm(2H，q).步驟6將5.07g(17.16mmol)的化合物A5(見圖解1)溶解于20ml的甲醇中，隨后向其中加入溶解于20ml水的1.03g(25.75mmol)氫氧化鈉溶液。將該混合物在RT下攪拌2h。在將甲醇揮干后，將殘余物用CH2Cl2重新溶解，然后加入等體積的水，隨后加入濃鹽酸(36％)使其pH值為酸性，同時(shí)進(jìn)行攪拌。將有機(jī)相用Na2SO4進(jìn)行干燥，然后濃縮，得到4.6g(100％)的白色粉末(化合物A，見圖解1)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)，1.1ppm to 1.5ppm(8H，m)；3.0ppm(1H，m)；4.5ppm(2H，q)；8.4ppm(1H，m)步驟7根據(jù)M9，將0.48g(1.8mmol)5-環(huán)己基-2-乙基-4-硝基-2H-吡唑-3-羧酸(A)與0.31g(1.8mmol)2-氨基苯乙酮鹽酸鹽反應(yīng)，得到類型C的酰胺的粗品(見圖解1)。
MS(ES+)，m/z＝384.9步驟8根據(jù)M12，將0.69g(1.8mmol)的酰胺C(見圖解1)與3.46g(5eq.)氯化錫二水合物在乙醇中回流，得到0.103g(17％)所預(yù)期的產(chǎn)物D(見圖解1)。
MS(ES+)，m/z＝3371H NMR(CDCl3，400MHz)，8.0ppm(2H，m)；7.4ppm(3H，m)；7.1ppm(1H，m)；4.5ppm(2H，q)；4.1ppm(2H，d)；3.0ppm(1H，m)；2.0ppm(2H，m)；1.8ppm(2H，m)；1.7ppm(2H，m)；1.5ppm to 1.2ppm(7H，m).
MS(ES+)，m/z＝385.9步驟8根據(jù)M12，將0.63g(1.63mmol)的酰胺C(見圖解1)與3.12g(5eq.)氯化錫二水合物在乙醇中回流，得到0.092g(15％)所預(yù)期的產(chǎn)物D(見圖解1)。
m.p.126-127℃MS(ES+)，m/z＝3381H NMR(CDCl3，400MHz)，8.6ppm(2H，d)；7.7ppm(2H，d)；7.4ppm(1H，t)；4.5ppm(2H，q)；4.0ppm(2H，d)；2.9ppm(1H，m)；1.9ppm(2H，m)；1.8ppm(2H，m)；1.6ppm(2H，m)；1.4ppm(3H，m)；1.3ppm(4H，m).
Rf(60/40庚烷/CH2Cl2)＝0.3
1H NMR(CDCl3，400MHz)，0.9ppm(3H，t)；1.45ppm(6H，m)；1.5ppm(2H，m)；2.85ppm(7H，m)；3.1ppm(1H，q)；4.1ppm(2H，q)；4.4ppm(2H，q)步驟6將2.85g(9.21mmol)的化合物A5(見圖解1)溶解于10ml甲醇中，隨后加入0.55g(13.81mmol)氫氧化鈉在10ml水中的溶液。將該混合物在RT下攪拌2h。在將甲醇蒸干后，將殘余物用CH2Cl2重新溶解，然后加入等體積的水，再加入濃鹽酸(36％)使其pH值為酸性，同時(shí)進(jìn)行攪拌。有機(jī)相用Na2SO4進(jìn)行干燥，然后濃縮，得到2.52g(97％)的白色粉末(化合物A，見圖解1)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)，0.9ppm(3H，m)；1.2ppm to 1.6ppm(5H，m)；1.7ppm to2.0ppm(7H，m)，3.1ppm(1H，m)；4.4ppm(2H，q)；8.7ppm(1H，m)步驟7根據(jù)M9，將0.5g(1.8mmol)5-環(huán)己基-4-硝基-2-丙基-2H-吡唑-3-羧酸與0.31g(1.8mmol)2-氨基苯乙酮鹽酸鹽反應(yīng)，得到類型C的酰胺的粗品(見圖解1)。
MS(ES+)，m/z＝399步驟8根據(jù)M12，將0.72g(1.8mmol)的酰胺C(見圖解1)與3.59g(5eq.)氯化錫二水合物在乙醇中回流，得到0.172g(27％)所預(yù)期的產(chǎn)物D(見圖解1)。
MS(ES+)，m/z＝3511H NMR(CDCl3，400MHz)，7.8ppm(2H，m)；7.4ppm(4H，m)；4.5ppm(2H，q)；4.0ppm(2H，d)；2.9ppm(1H，m)；1.9ppm to 1.7ppm(10H，m)；1.3ppm(2H，m)；0.9ppm(3H，t).實(shí)施例753-環(huán)己基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮(R1＝環(huán)己基；R2＝丙基；R3＝4-吡啶基)吡唑的合成見實(shí)施例74的第1、2、3、5和6步。步驟7根據(jù)M9，將0.5g(1.8mmol)5-環(huán)己基-4-硝基-2-丙基-2H-吡唑-3-羧酸與0.376g(1.8mmol)2-氨基-1-吡啶-4-基乙酮鹽酸鹽反應(yīng)(J.Med.Chem.，38，17，3342-3350；J.Amer.Chem.Soc.，67，1468-1472，1945)，得到類型C的酰胺的粗品(見圖解1)。
MS(ES+)，m/z＝400步驟8根據(jù)M12，將0.65g(1.63mmol)的酰胺C(見圖解1)與3.24g(5eq.)氯化錫二水合物在乙醇中回流，得到0.055g(8.6％)所預(yù)期的產(chǎn)物D(見圖解1)。
m.p.152-153℃MS(ES+)，m/z＝3521H NMR(CDCl3，400MHz)，8.7ppm(2H，d)；7.7ppm(2H，d)；6.9ppm(1H，t)；4.4ppm(2H，m)；4.5ppm(2H，d)；2.9ppm(1H，m)；1.9ppm to1.6ppm(10H，m)；1.3ppm(2H，m)；0.8ppm(3H，t).
Rf(99/1 CH2Cl2/丙酮)＝0.51H NMR(CDCl3，400MHz)，1.0ppm(2H，m)；1.25ppm(3H，m)；1.4ppm(3H，m)；1.7ppm(6H，m)；1.8ppm(1H，m)；2.35ppm(2H，d)；4.4ppm(2H，q)；6.3ppm(1H，s)；14.6ppm(1H，m).步驟2將12.9g(195.4mmol)的氫氧化鉀溶解于250ml水中，然后將該反應(yīng)介質(zhì)冷卻到0℃。將42.6g(177mmol)的化合物A1(見圖解1)分批加入其中，然后將該混合物在0℃下攪拌30分鐘。將25.37g(195mmol)的硫酸肼加入其中，然后將該混合物在0℃下攪拌45分鐘。將所得的混合物在室溫下攪拌過夜，在向該混合物中加入200ml水后，用二氯甲烷(3×200ml)對該混合物進(jìn)行萃取。將所得的有機(jī)相用飽和NaCl溶液(1×200ml)洗滌，然后用硫酸鈉干燥，濃縮。得到40 g的粉末。
將該產(chǎn)品用快速色譜法進(jìn)行純化(99/1到95/5 CH2Cl2/丙酮)，得到20.7g(50％)的白色粉末(化合物A6，見圖解1)。
Rf(97/3 CH2Cl2/丙酮)＝0.31H NMR(CDCl3，400MHz)，0.9ppm(2H，m)；1.2ppm(4H，m)；1.4ppm(3H，m)；1.65ppm(6H，m)；2.6ppm(H，d)；6.6ppm(1H，s)；10.5ppm(1H，m)步驟5根據(jù)M4，將8.5g(36mmol)的化合物A6(見圖解1)和2.38ml(18mmol)的硫酸二乙酯放入到一個(gè)圓底燒瓶中，將該混合物加熱到125-130℃，在氮?dú)饬飨聰嚢杌亓?h。在冷卻到室溫后，將120g冰和120ml HCl(1.2N)在攪拌下加入其中，再用二氯甲烷對其進(jìn)行萃取(250ml，3次)。將有機(jī)相干燥、濃縮，得到10.81g棕色的油。將該產(chǎn)物用快速色譜法進(jìn)行純化(9/1環(huán)己烷/乙酸乙酯)，得到5.76g(60％)的白色粉末(化合物A8，見圖解1)。
Rf(80/20環(huán)己烷/乙酸乙酯)＝0.31H NMR(CDCl3，400MHz)，0.9ppm(2H，m)；1.2ppm(4H，m)；1.4ppm(5H，m)；1.60ppm(6H，m)；2.5ppm(2H，d)；4.35ppm(2H，q)；4.5ppm(2H，q)；6.6ppm(1H，s)步驟3根據(jù)M3，將20.7g(89.95mmol)的硝酸銅(II)半五水合物(2.5H2O)和100ml三氟醋酸酐放入一個(gè)圓底燒瓶中，將該混合物在氮?dú)饬飨聰嚢?分鐘，將17g化合物A8(80.87mmol)溶解于100ml氯仿中，然后加入到該燒瓶中。將該混合物在氮?dú)庀禄亓鲾嚢?小時(shí)。將該產(chǎn)物用快速色譜法進(jìn)行純化(98/2 CH2Cl2/丙酮)，得到20g帶青色的油。將該產(chǎn)物用200ml HCl(10％)重新溶解，用乙醚進(jìn)行萃取(300ml，3次)，將有機(jī)相干燥、濃縮，得到16.81g(70％)無色的油(化合物A5，見圖解1)。
MS(ES+)，m/z＝309.90Rf(70/30庚烷/CH2Cl2)＝0.31H NMR(CDCl3，400MHz)，1.0ppm(2H，m)；1.2ppm(3H，m)；1.4ppm(3H，m)；1.45ppm(3H，m)；1.7ppm(6H，m)；2.8ppm(2H，d)；4.3ppm(2H，q)；4.5ppm(2H，q)步驟6將8.3g(33.80mmol)的化合物A5(見圖解1)溶解于40ml的甲醇中，隨后向其中加入溶解于40ml水的2g(50.7mmol)氫氧化鈉溶液。將該混合物在RT下攪拌2h。在將甲醇揮干后，將殘余物用CH2Cl2重新溶解，然后加入等體積的水，隨后加入濃鹽酸(36％)使其pH值為酸性，同時(shí)進(jìn)行攪拌。將有機(jī)相用Na2SO4進(jìn)行干燥，然后濃縮，得到7.5g(98％)的白色粉末(化合物A，見圖解1)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)，1.0ppm(2H，m)；1.2ppm(3H，m)；1.5ppm(3H，t)；1.7ppm(6H，m)；2.8ppm(2H，d)；4.6ppm(2H，q)；8.55ppm(1H，m).步驟7根據(jù)M9，將0.281g(1.8mmol)5-環(huán)己基甲基-2-乙基-4-硝基-2H-吡唑-3-羧酸(A)與0.376g(1.8 mmol)2-氨基-1-吡啶-4-基乙酮鹽酸鹽反應(yīng)(J.Med.Chem，38，17，3342-3350，1995；J.Amer.Chem.Soc.，67，1468-1472，1945)，得到類型C的酰胺的粗品(見圖解1)。
MS(ES+)，m/z＝400.01步驟8根據(jù)M12，將0.61g(1.53mmol)的酰胺C(見圖解1)與3.02g(5eq.)氯化錫二水合物在乙醇中回流，得到0.073g(12％)所預(yù)期的產(chǎn)物D(見圖解1)。
MS(ES+)，m/z＝352.321H NMR(CDCl3，400MHz)，8.7ppm(2H，d)；7.8ppm(2H，d)；7.3ppm(1H，t)；4.6ppm(2H，q)；4.1ppm(2H，d)；2.7ppm(2H，d)；1.7ppm(6H，m)；1.5ppm(3H，t)；1.3ppm to 1.0ppm(5H，m).
Rf(60/40庚烷/CH2Cl2)＝0.31H NMR(CDCl3，400MHz)，0.9ppm(5H，m)；1.2ppm(3H，m)；1.4ppm(3H，m)；1.7ppm(6H，m)；1.8ppm(2H，m)；2.5ppm(2H，d)；4.3ppm(2H，q)；4.5ppm(2H，q)；6.6ppm(1H，s)步驟3根據(jù)M3，將0.96g(4.13mmol)的硝酸銅(II)半五水合物(2.5H2O)和20ml三氟醋酸酐放入一個(gè)圓底燒瓶中，將該混合物在氮?dú)饬飨聰嚢?分鐘，隨后將1.15g化合物A8(見圖解1)(4.13mmol)溶解于20ml氯仿中，然后加入到該燒瓶中。將該混合物在氮?dú)庀禄亓鲾嚢?小時(shí)。將該產(chǎn)物用10g冰和40ml HCl(10％)重新溶解，然后用二氯甲烷進(jìn)行萃取(100ml，3次)，將有機(jī)相干燥濃縮，得到1.3g無色的油。將該產(chǎn)物用快速色譜法進(jìn)行純化(梯度洗脫70/30到50/50丙酮/CH2Cl2)，得到1.08g(80％)白色粉末(化合物A5，見圖解1)。Rf(60/40庚烷/CH2Cl2)＝0.31H NMR(CDCl3，400MHz)，0.9ppm(3H，m)；1.0ppm to 1.3ppm(5H，m)；1.4ppm(3H，m)；1.7ppm(6H，m)；1.9ppm(2H，m)；2.7ppm(2H，d)；4.1ppm(2H，t)；4.5ppm(2H，q)步驟6將1g(3.09mmol)的化合物A5(見圖解1)溶解于5ml的甲醇中，隨后向其中加入溶解于5ml水的0.185g(4.64mmol)氫氧化鈉溶液。將該混合物在RT下攪拌2h。在將甲醇揮干后，將殘余物用CH2Cl2重新溶解，然后加入等體積的水，隨后加入濃鹽酸(36％)使其pH值為酸性，同時(shí)進(jìn)行攪拌。將有機(jī)相用Na2SO4進(jìn)行干燥，然后濃縮，得到0.89g(97％)的白色粉末(化合物A，見圖解1)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)，0.9ppm to 1.0ppm(5H，m)；1.2ppm(3H，m)；1.4ppm(3H，m)；1.6ppm(6H，m)；1.9ppm(2H，m)；2.7ppm(2H，d)；4.1ppm(2H，t)；4.5ppm(2H，q)步驟7根據(jù)M9，將0.463g(1.57mmol)5-環(huán)己基甲基-4-硝基-2-丙基-2H-吡唑-3-羧酸(A)與0.269g(1.57mmol)2-氨基苯乙酮鹽酸鹽反應(yīng)，得到類型C的酰胺的粗品(見圖解1)。
MS(ES+)，m/z＝413.04步驟8根據(jù)M12，將0.65g(1.57mmol)的酰胺C(見圖解1)與3.24g(5eq.)氯化錫二水合物在乙醇中回流，得到0.092g(14％)所預(yù)期的產(chǎn)物D(見圖解1)。
MS(ES+)，m/z＝364.901H NMR(CDCl3，400MHz)，8.0ppm(2H，m)；7.5ppm(3H，m)；6.4ppm(1H，s)；4.5ppm(2H，m)；4.1ppm(2H，d)；2.7ppm(2H，d)；1.9ppm(2H，m)；1.7ppm(6H，m)；1.3ppm to 0.8ppm(8H，m).
MS(ES+)，m/z＝414.02步驟8根據(jù)M12，將0.59g(1.43mmol)的酰胺C(見圖解1)與2.92g(5eq.)氯化錫二水合物在乙醇中回流，得到0.101g(15.4％)所預(yù)期的產(chǎn)物D(見圖解1)。
MS(ES+)，m/z＝366.381H NMR(CDCl3，400MHz)，8.7ppm(2H，d)；7.7ppm(2H，d)；6.9ppm(1H，m)；4.5ppm(2H，m)；4.0ppm(2H，d)；2.7ppm(2H，d)；1.8ppm(3H，m)；1.7ppm(5H，m)；1.0ppm to 0.8ppm(8H，m).
Rf(80/20環(huán)己烷/乙酸乙酯)＝0.31H NMR(CDCl3，400MHz)，0.9ppm(2H，m)；1.2ppm(4H，m)；1.4ppm(5H，m)；1.6ppm(6H，m)；2.5ppm(2H，d)；4.35ppm(2H，q)；4.5ppm (2H，q)；6.6ppm(1H，s)步驟3根據(jù)M3，將20.7g(89.95 mmol)的硝酸銅(II)半五水合物(2.5H2O)和100ml三氟醋酸酐放入一個(gè)圓底燒瓶中，將該混合物在氮?dú)饬飨聰嚢?分鐘，將17g化合物A8(見圖解1)(80.87mmol)溶解于100ml氯仿中，然后加入到該燒瓶中。將該混合物在氮?dú)庀禄亓鲾嚢?小時(shí)。將該產(chǎn)物用快速色譜法進(jìn)行純化(98/2 CH2Cl2/丙酮)，得到20g帶青色的油。將該產(chǎn)物用200ml HCl(10％)重新溶解，用乙醚進(jìn)行萃取(300ml，3次)，將有機(jī)相干燥、濃縮，得到16.81g(70％)無色的油(化合物A5，見圖解1)。
MS(ES+)，m/z＝309.90Rf(70/30庚烷/CH2Cl2)＝0.31H NMR(CDCl3，400MHz)，1.0ppm(2H，m)；1.2ppm(3H，m)；1.4ppm(3H，m)；1.45ppm(3H，m)；1.7ppm(6H，m)；2.8ppm(2H，d)；4.3ppm(2H，q)；4.5ppm(2H，q)步驟6將8.3g(33.80mmol)的化合物A5(見圖解1)溶解于40ml的甲醇中，隨后向其中加入溶解于40ml水的2g(50.7mmol)氫氧化鈉溶液。將該混合物在RT下攪拌2h。在將甲醇揮干后，將殘余物用CH2Cl2重新溶解，然后加入等體積的水，隨后加入濃鹽酸(36％)使其pH值為酸性，同時(shí)進(jìn)行攪拌。將有機(jī)相用Na2SO4進(jìn)行干燥，然后濃縮至干，得到7.5g(98％)的白色粉末(化合物A，見圖解1)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)，1.0ppm(2H，m)；1.2ppm(3H，m)；1.5ppm(3H，t)；1.7ppm(6H，m)；2.8ppm(2H，d)；4.6ppm(2H，q)；8.55ppm(1H，m)步驟7根據(jù)M9，將0.281g(1.8mmol)5-環(huán)己基甲基-2-乙基-4-硝基-2H-吡唑-3-羧酸(A)與0.309g(1.8mmol)2-氨基苯乙酮鹽酸鹽反應(yīng)，得到類型C的酰胺的粗品(見圖解1)。
MS(ES+)，m/z＝399.60步驟8根據(jù)M12，將0.72g(1.8mmol)的酰胺C(見圖解1)與3.59g(5eq.)氯化錫二水合物在乙醇中回流，得到0.132g(21％)所預(yù)期的產(chǎn)物D(見圖解1)。
MS(ES+)，m/z＝350.91H NMR(CDCl3，400MHz)，7.9ppm(2H，m)；7.4ppm(3H，m)；7.1ppm(1H，m)；4.5ppm(2H，t)；4.0ppm(2H，d)；2.6ppm(2H，d)；1.9ppm(3H，m)；1.6ppm(5H，m)；1.4ppm(3H，m)；1.1ppm(3H，m)；0.9ppm(2H，m).
Rf(95/5 CH2Cl2/丙酮)＝0.85MS(ES+)，m/z＝307步驟11將1g(3.26mmol)的甲硫化物G(見圖解1)與0.27g(2eq.)腈氨反應(yīng)，得到0.825g(84％)所預(yù)期的類型F的化合物(見圖解1)。
Rf(95/5 CH2Cl2/甲醇)＝0.56m.p.＝243℃MS(ES+)，m/z＝3011H NMR(CDCl3，400MHz)，8.6ppm(1H，bs)；4.5ppm(2H，q)；3.7ppm(2H，bs)；3.2ppm(1H，m)；1.4ppm(3H，t)；1.3ppm(6H，d)；1.25ppm(9H，s)
Rf(95/5 CH2Cl2/丙酮)＝0.78MS(ES+)，m/z＝341步驟11將0.64g(1.87mmol)的甲硫化物G(見圖解1)與0.16g(2eq.)腈氨反應(yīng)，得到0.43g(69％)所預(yù)期的類型F的化合物(見圖解1)。
Rf(95/5 CH2Cl2/甲醇)＝0.48m.p.＝245℃MS(ES+)，m/z＝3351H NMR(CDCl3，400MHz)，8.8ppm(1H，bs)；8.0ppm(2H，d)；7.3ppm(2H，d)；4.6ppm(2H，q)；4.15ppm(2H，bs)；3.3ppm(1H，m)；2.4ppm(3H，s)；1.5ppm(3H，t)；1.4ppm(6H，d)
MS(ES+)，m/z＝3751H NMR(CDCl3，400MHz)，8.0ppm(2H，d)；7.7ppm(1H，t)；7.0ppm(2H，d)；4.95ppm(2H，d)；4.25ppm(2H，q)；3.9ppm(3H，s)；3.55ppm(1H，m)；1.5ppm(3H，t)；1.3ppm(6H，d)步驟8根據(jù)M12，將4.7g(12.5mmol)的酰胺C(見圖解1)與14.2g氯化錫二水合物在乙醇中回流，得到2.84g(70％)所預(yù)期的產(chǎn)物D(見圖解1)。
MS(ES+)，m/z＝327Rf(95/5 CH2Cl2/MeOH)＝0.22m.p.＝150℃1H NMR(DMSO，400MHz)，8.25ppm(1H，t)；8.0ppm(2H，d)；7.05ppm(2H，d)；4.45ppm(2H，q)；4ppm(2H，d)；3.85ppm(3H，s)；3.2ppm(1H，m)；1.35ppm(3H，t)；1.3ppm(6H，d)
Rf(95/5 CH2Cl2/甲醇)＝0.7m.p.209℃MS(ES+)，m/z＝3151H NMR(CDCl3，400MHz)，8.35ppm(1H，bs)；7.95ppm(2H，d)；6.95ppm(2H，d)；4.8ppm(2H，q)；4.15ppm(2H，bs)；3.9ppm(3H，s)；2.4ppm(3H，s)；1.5ppm(3H，t)
根據(jù)M13，將1.75g(5.6mmol)1-乙基-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-比唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮與0.23g 60％的氫化鈉在回流的THF中反應(yīng)1h，隨后在室溫下，向其中加入0.42ml的碘甲烷。將該混合物回流2h，得到2g(100％)所預(yù)期的甲硫化物G(見圖解1)。
Rf(95/5 CH2Cl2/甲醇)＝0.86MS(ES+)，m/z＝329步驟11將2g(6.1mmol)的甲硫化物G(見圖解1)與0.52g(2eq.)腈氨反應(yīng)，得到1.33g(68％)所預(yù)期的類型F的化合物(見圖解1)。
Rf(95/5 CH2Cl2/甲醇)＝0.5m.p.＝265℃MS(ES+)，m/z＝3231H NMR(DMSO，400MHz)，9.45ppm(1H，bs)；8.1ppm(2H，d)；7.1ppm(2H，d)；4.45ppm(2H，q)；4.15ppm(2H，bs)；3.85ppm(3H，s)；2.3ppm(3H，s)；1.35ppm(3H，t)
MS(ES+)，m/z＝3891H NMR(CDCl3，400MHz)，8.0ppm(2H，d)；7.7ppm(1H，t)；7.0ppm(2H，d)；4.95ppm(2H，d)；4.2ppm(2H，q)；3.9ppm(3H，s)；3.55ppm(1H，m)；1.9ppm(2H，m)；1.3ppm(6H，d)；0.95ppm(3H，t)步驟8根據(jù)M12，將4.58g(16mmol)的酰胺C(見圖解1)與13.3g氯化錫二水合物在乙醇中回流，得到2.92g(73％)所預(yù)期的產(chǎn)物D(見圖解1)。
MS(ES+)，m/z＝3411H NMR(DMSO，400MHz)，8.2ppm(1H，t)；8.0ppm(2H，d)；7.05ppm(2H，d)；4.4ppm(2H，q)；4.0ppm(2H，d)；3.85ppm(3H，s)；3.2ppm(1H，m)；1.8ppm(2H，m)；1.3ppm(6H，d)；0.85ppm(3H，t)Rf(90/10 CH2Cl2/acetone)＝0.37m.p.＝142℃
MS(ES+)，m/z＝3891H NMR(CDCl3，400MHz)，8.0ppm(2H，d)；7.4ppm(1H，bs)；7.0pm(2H，d)；4.9ppm(2H，d)；4.2ppm(2H，q)；3.9ppm(3H，s)；1.5ppm(3H，t)；1.4ppm(9H，s)步驟8
根據(jù)M12，將4.92g(13mmol)的酰胺C(見圖解1)與14.3g氯化錫水合物在乙醇中回流，得到2.1g(49％)所預(yù)期的產(chǎn)物D(見圖解1)。
MS(ES+)，m/z＝341Rf(90/10 CH2Cl2/丙酮)＝0.32m.p.＝180℃1H NMR(DMSO，400MHz)，8.3ppm(1H，t)；8.0ppm(2H，d)；7.1ppm(2H，d)；4.4ppm(2H，q)；4.0ppm(2H，d)；3.85ppm(3H，s)；1.45ppm(9H，s)；1.35ppm(3H，t)
MS(ES+)，m/z＝4031H NMR(CDCl3，400MHz)，8.0ppm(2H，d)；7.4ppm(1H，t)；6.95ppm(2H，d)；4.9ppm(2H，d)；4.1ppm(2H，q)；3.9ppm(3H，s)；1.9ppm(2H，m)；1.4ppm(9H，s)；0.9ppm(3H，t)步驟8根據(jù)M12，將5g(12mmol)的酰胺C(見圖解1)與14g氯化錫二水合物在乙醇中回流，得到2.77g(63％)所預(yù)期的產(chǎn)物D(見圖解1)。
MS(ES+)，m/z＝355Rf(90/10 CH2Cl2/丙酮)＝0.37
m.p.＝167℃1H NMR(DMSO，400MHz)，8.3ppm(1H，t)；8.0ppm(2H，d)；7.1ppm(2H，d)；4.4ppm(2H，q)；4.0ppm(2H，d)；3.85ppm(3H，s)；1.8ppm(2H，m)；1.4ppm(9H，s)；0.85ppm(3H，t)
MS(ES+)m/z＝309m.p.＝300℃Rf(90/10 CH2Cl2/MeOH)＝0.551H NMR(DMSO，400MHz)，10.15ppm(1H，s)；9.45ppm(1H，bs)；8.0ppm(2H，d)；6.9ppm(2H，d)；4.45ppm(2H，q)；4.1ppm(2H，bs)；2.3ppm(3H，s)；1.35ppm(3H，t)；
MS(ES+)，m/z＝3891H NMR(CDCl3，400MHz)，8.0ppm(2H，d)；7.7ppm(1H，t)；7.0ppm(2H，d)；4.95ppm(2H，d)；4.3 ppm(2H，q)；3.9ppm(3H，s)；3.4ppm(1H，m)；1.85ppm(1H，m)；1.65ppm(1H，m)；1.5ppm(3H，t)；1.3ppm(3H，d)；0.9ppm(3H，t)步驟8根據(jù)M12，將4.69g(12mmol)的酰胺C(見圖解1)與13.6g氯化錫二水合物在乙醇中回流，得到2.85g(69％)所預(yù)期的產(chǎn)物D(見圖解1)。
MS(ES+)，m/z＝3411H NMR(DMSO，400MHz)，8.25ppm(1H，t)；8ppm(2H，d)；7.05ppm(2H，d)；4.45ppm(2H，q)；4ppm(2H，d)；3.8ppm(3H，s)；3ppm(1H，m)；1.75ppm(1H，m)；1.65ppm(1H，m)；1.35ppm(3H，t)；1.25ppm(3H，d)；0.8ppm(3H，t)Rf(90/10 CH2Cl2/acetone)＝0.29m.p.＝50℃
MS(ES+)，m/z＝4031H NMR(CDCl3，400MHz)，8.0ppm(2H，d)；7.7ppm(1H，t)；7.0ppm(2H，d)；4.95ppm(2H，d)；4.2ppm(2H，q)；3.9ppm(3H，s)；3.4ppm(1H，m)；1.9ppm(3H，m)；1.6ppm(1H，m)；1.3ppm(3H，d)；0.9ppm(6H，m)步驟8根據(jù)M12，將4.77g(12mmol)的酰胺C(見圖解1)與13.4g氯化錫二水合物在乙醇中回流，得到2.37g(56％)所預(yù)期的產(chǎn)物D(見圖解1)。
Rf(90/10 CH2Cl2/acetone)＝0.37m.p.＝85℃MS(ES+)，m/z＝3551H NMR(DMSO，400MHz)，8.25ppm(1H，t)；8.0ppm(2H，d)；7.05ppm(2H，d)；4.4ppm(2H，q)；4.0ppm(2H，m)；3.8ppm(3H，s)；3.0ppm(1H，m)；1.75ppm(3H，m)，1.65ppm(1H，m)；1.25ppm(3H，d)；0.8ppm(6H，m)
Rf(CH2Cl2/MeOH 95/5)＝0.781H NMR(CDCl3，400MHz)，8.0ppm(1H，bs)；7.2ppm(2H，d)；5.0ppm(2H，d)；4.3ppm(2H，q)；3.9ppm(9H，s)；2.6ppm(3H，s)；1.5ppm(3H，t)步驟8根據(jù)M12，將0.26g(0.64mmol)的酰胺C(見圖解1)與0.72g氯化錫二水合物在乙醇中回流，得到0.13g(57％)所預(yù)期的產(chǎn)物D(見圖解1)。
Rf(95/5 CH2Cl2/MeOH)＝0.52m.p.＝208℃MS(ES+)，m/z＝3591H NMR(DMSO，400MHz)，8.25ppm(1H，t)；7.3ppm(2H，s)；4.45ppm(2H，q)；4.0ppm(2H，d)；3.9ppm(6H，s)；3.7ppm(3H，s)；2.3ppm(3H，s)；1.35ppm(3H，t)
MS(ES+)m/z＝285m.p.＝204℃Rf(90/10 CH2Cl2/MeOH)＝0.551H NMR(DMSO，400MHz)，9.65ppm(1H，s)；8.25ppm(1H，m)；7.45ppm(2H，m)；7.3ppm(1H，m)；6.9ppm(1H，m)；4.4ppm(2H，q)；3.95ppm(2H，d)；2.3ppm(3H，s)；1.35ppm(3H，t)
MS(ES+)m/z＝285m.p.＝220℃Rf(90/10 CH2Cl2/MeOH)＝0.71H NMR(DMSO，400MHz)，14.0ppm(1H，s)；8.35ppm(1H，m)；7.8ppm(1H，m)；7.4ppm(1H，m)；7.0ppm(2H，m)；4.45ppm(2H，q)；4.2ppm(2H，d)；2.3ppm(3H，s)；1.35ppm(3H，t)
MS(ES+)m/z＝313m.p.＝230℃Rf(90/10 CH2Cl2/MeOH)＝0.271H NMR(DMSO，400MHz)，10.0ppm(1H，s)；8.2ppm(1H，t)；7.85ppm(2H，d)；6.85ppm(2H，d)；4.4ppm(2H，q)；3.9ppm(2H，d)；3.2ppm(1H，m)；1.35ppm(3H，t)；1.3ppm(6H，d)
MS(ES+)m/z＝327m.p.＝230℃Rf(90/10 CH2Cl2/MeOH)＝0.381H NMR(DMSO，400MHz)，10.0ppm(1H，s)；8.2ppm(1H，t)；7.85ppm(2H，d)；6.85ppm(2H，d)；4.4ppm(2H，q)；3.9ppm(2H，d)；3.2ppm(1H，m)；1.8ppm(2H，m)；1.3ppm(6H，d)；0.85ppm(3H，t)
MS(ES+)m/z＝327m.p.＝264℃Rf(90/10 CH2Cl2/MeOH)＝0.41H NMR(DMSO，400MHz)，10.0ppm(1H，s)；8.2ppm(1H，t)；7.85ppm(2H，d)；6.85ppm(2H，d)；4.4ppm(2H，q)；3.9ppm(2H，d)；1.4ppm(9H，s)；1.3ppm(3H，t)實(shí)施例973-乙氧基甲基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮(R1＝乙氧基甲基；R2＝乙基；R3＝苯基)步驟19將8.1g(22mmol)的化合物R(見圖解3)與49ml乙二醇和0.81g(4.3mmol)鄰-甲苯磺酸單水合物在170ml甲苯中進(jìn)行反應(yīng)。在48小時(shí)后，除去約40ml的水(Dean-Stark分水器)。將該反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3溶液和水進(jìn)行處理，然后通過靜置進(jìn)行相分離。將有機(jī)相用Na2SO4干燥，然后濃縮。將得到的油在硅膠上用80/20的環(huán)己烷/EtOAc混合物進(jìn)行層析，得到6.6g(73％)所預(yù)期的化合物S(見圖解3)。
Rf(70/30環(huán)己烷/EtOAc)＝0.28MS(ES+)，m/z＝418.91H NMR(CDCl3，400MHz)，7.3-7.55ppm(6H，m)；4.4-4.5ppm(4H，m)；4.1ppm(2H，q)；3.8ppm(4H，m)；1.5ppm(3H，t)；1.4ppm(3H，t)步驟20將1.5g(3.6mmol)的化合物S(見圖解3)與4.3ml(8.6mmol)THF中的2M的硼氫化鋰溶液在25ml無水THF中進(jìn)行反應(yīng)。在室溫下反應(yīng)12小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物用水和二甲醚進(jìn)行萃取。將有機(jī)相用Na2SO4干燥，然后濃縮，得到1.2g(96％)所預(yù)期的化合物T(見圖解3)。
Rf(95/5 CH2Cl2/MeOH)＝0.17MS(ES+)，m/z＝3471H NMR(DMSO，400MHz)，8.65ppm(1H，m)；7.3-7.5ppm(5H，m)；4.9ppm(1H，t)；4.4ppm(2H，d)；4.3ppm(2H，q)；4.05ppm(2H，t)；4.0ppm(2H，s)；3.8ppm(2H，t)；3.7ppm(2H，d)；1.2ppm(3H，t)步驟21
將0.3g(0.9mmol)的化合物T(見圖解3)與15ml乙醇和15ml6N的HCl在80℃下進(jìn)行反應(yīng)。在12小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濃縮，將殘余物用水和二氯甲烷進(jìn)行萃取。將有機(jī)相用Na2SO4干燥，濃縮，然后在硅膠上進(jìn)行層析，用從100％二氯甲烷到95/5的二氯甲烷/MeOH混合物進(jìn)行梯度洗脫，得到0.023g(8.5％)的化合物D(見圖解3)(RB＝乙基)。
Rf(95/5 CH2Cl2/MeOH)＝0.27MS(ES+)，m/z＝3131H NMR(CDCl3，400MHz)，7.9ppm(2H，m)；7.45ppm(3H，m)；6.0ppm(1H，m)；4.75ppm(2H，s)；4.6ppm(2H，q)；4.15ppm(2H，d)；3.65ppm(2H，q)；1.5ppm(3H，t)；1.25ppm(3H，t)本發(fā)明化合物的生物學(xué)活性評估實(shí)施例化合物的體外活性評估通過測定其IC50(抑制50％酶活性所需的濃度)來評價(jià)式(I)化合物抑制環(huán)腺苷磷酸二酯酶的能力。在PDE4的情況中，將該值與咯利普蘭的IC50值相比較，咯利普蘭是一種PDE4酶的標(biāo)準(zhǔn)抑制劑。
4型磷酸二酯酶是得自人源細(xì)胞系的細(xì)胞溶質(zhì)制劑，U937，根據(jù)T.J.Torphy等，1992，J.Pharm.Exp.Ther.2631195-1205的方法提取。
其它類型的磷酸二酯酶是通過使用在Mono Q柱(陰離子交換柱)上的FPLC法部分純化而獲得的，該方法是根據(jù)Lavan B.E.，Lakey T.，Houslay M.D.Biochemical Pharmacology，1989，38(22)，4123-4136，和Silver P.J等，1988，Eur.J.Pharmcol.15085-94，用人源細(xì)胞系開始來獲得PDE1(單核細(xì)胞系TPH1)和PDE5(由腺癌MCF7衍生的細(xì)胞系)，或用狗主動脈開始來獲得PDE3，或用SF21昆蟲細(xì)胞中的無性化基因到桿狀病毒來獲得人PDE3A，所使用的方法見Luckow，V.A.等，1991，Recombinant DNA Techology & Application.，eds.Prokop，Bajpai，R.K.& Ho，C.S.，pp97-152。
對于各種類型PDE的酶活性的測定，尤其是PDE4酶而言，所使用的方法是根據(jù)W.J.Thomsom等，1979，Advances in Cyclic NucleotideReasearch，Vol。1069-92，ed.G.Brooker等，Raven Press，NY。
對于IC50值的測定而言，酶活性是在所存在的抑制劑的濃度為0.1到100μM的情況下進(jìn)行測定的。
下面的表1表明了與環(huán)戊苯吡啶對從U937獲得的酶制劑的抑制活性相比較的PDE4的抑制活性。表中Example為實(shí)施例，Rolipram為咯利普蘭。
表1
表1的試驗(yàn)結(jié)果表明，在研究中，被試驗(yàn)的本發(fā)明產(chǎn)物抑制人源PDE4酶的作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)有效于咯利普蘭，在某些情況中這些產(chǎn)物的活性是咯利普蘭的3000到4000倍。本發(fā)明化合物的體內(nèi)活性評估使用Wistar大鼠的體內(nèi)TNFα模型TNFα是在炎癥機(jī)制中扮演重要角色的一種細(xì)胞因子?？梢杂勺⑸渲嗵?LPS)來誘導(dǎo)其產(chǎn)生。已經(jīng)表明，細(xì)胞內(nèi)cAMP的增加，尤其是PDE4抑制劑導(dǎo)致的，可以導(dǎo)致體內(nèi)和體外模型中TNFα產(chǎn)生的下降。因此，它是在本發(fā)明化合物體內(nèi)抗炎能力的一種定量法，口服給藥(p.o.)時(shí)通過測定對大鼠血漿中TNFα產(chǎn)生的抑制來進(jìn)行測定，這些大鼠被腹膜內(nèi)(i.p.)注射脂多糖(LPS)。在注射LPS前30分鐘，用本發(fā)明的化合物或賦形劑給雄性Wistar大鼠口服給藥[sic]。在用LPS進(jìn)行刺激后90分鐘，將該大鼠處死，將其血收集到EDTA上，然后測定各血漿樣品中的TNFα濃度。多數(shù)本發(fā)明的所述化合物，尤其是下面的這些化合物在該模型中表現(xiàn)出了極好的活性。
1-乙基-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(4-氨基苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-甲基-5-苯基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-(2-羥乙基)-3-甲基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，
1-乙基-3-異丙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-對甲苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(3-氨基苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，1-乙基-3-異丙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，5-(4-氨基苯基)-3-叔丁基-1-乙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-5-(4-羥基苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-環(huán)己基-1-乙基-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮1-乙基-3-甲基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-叔丁基-1-乙基-3-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮5-叔丁基-1-乙基-3-異丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-異丙基-5-對甲苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，4-(1-乙基-3-異丙基-8-氧-1，6，7，8-四氫吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-5-基)芐腈，5-(2，4-二甲氧基苯基)-1-乙基-3-異丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-叔丁基-3-異丙基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-異丙基-1-丙基-5-對甲苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮4-(3-異丙基-8-氧-1-丙基-1，6，7，8-四氫吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-5-基)芐腈，3-叔丁基-1-乙基-5-對甲苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮4-(3-叔丁基-1-乙基-8-氧-1，6，7，8-四氫吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-5-基)芐腈，1-乙基-3-甲基-5-苯基-1，6-二氫吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-基腈氨，1-乙基-3-異丙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-亞基腈氨，(±)3-仲丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，(±)3-仲丁基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，(±)3-仲丁基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-環(huán)己基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-環(huán)己基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮。參考文獻(xiàn)Chen.Y.L.，Le Vraux，V.，Giroud，Y.P.和Chauvelot MoachonL.(1994)。在急性反應(yīng)中非肽類藥物的抗腫瘤壞死因子性質(zhì)，Eur.J.Pharmacol.，271(2-3)，319-27.
Prabhakar，U.，Lipshutz，D.，O’Leary Barthus，J.，Slivjak，J.，Smith III E.F.，Lee，J.C.和Esser K.M.(1994)。由咯利普蘭，特定的磷酸二酯酶IV(PDE IV)抑制因子產(chǎn)生的LPS-誘導(dǎo)的TNFa的cAMP-依賴性抑制作用的性質(zhì)，Int.J.Immunopharmacol.，16(10)，805-816。大鼠的嗜酸性粒細(xì)胞增多模型用該實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ瓦M(jìn)行的研究是為了評價(jià)本發(fā)明的化合物對炎癥細(xì)胞的富集，尤其是大鼠支氣管樹形結(jié)構(gòu)官腔內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞的富集的抑制作用。嗜酸性粒細(xì)胞通過釋放進(jìn)入肺部薄壁組織前炎癥介體如白三烯、特定蛋白和酶(ECP、EPO、MBP)以及細(xì)胞因子中而在人類哮喘病理生理學(xué)中扮演著重要的角色。該類細(xì)胞大量補(bǔ)充到氣喘病患者的氣管中導(dǎo)致了肺部組織的逐漸降解，這種現(xiàn)象可以解釋肺部的反應(yīng)過度、在治療中出現(xiàn)的慢性發(fā)展和加重現(xiàn)象。本模型使用Brown Norway大鼠，該大鼠的特殊特征是與過敏癥的病人類似，由于抗原引起的敏化作用而產(chǎn)生高水平的免疫球蛋白E(IgE)。所使用的方案包括為期十四天的用卵清蛋白的兩種敏化作用，隨后7天后用卵清蛋白氣溶膠激發(fā)。在抗原激發(fā)48小時(shí)后，為了收集肺炎癥細(xì)胞的浸出液體，在麻醉狀態(tài)下將動物進(jìn)行支氣管小泡灌洗。然后將這些細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)并根據(jù)其形態(tài)學(xué)依據(jù)進(jìn)行分類。在用抗原激發(fā)前1小時(shí)，將本發(fā)明的產(chǎn)品口服給藥。在本模型中進(jìn)行試驗(yàn)的本發(fā)明的多數(shù)化合物都表現(xiàn)出極好的活性。參考文獻(xiàn)Corrigan等，(1992)Immunology today 13501-507Elwood等，(1995)Inflamm Res 4483-86小鼠的中性白細(xì)胞增多模型使用本實(shí)驗(yàn)方案進(jìn)行的研究的目的是評價(jià)本發(fā)明化合物對小鼠肺支氣管樹形結(jié)構(gòu)前炎癥細(xì)胞(早期)富集的調(diào)節(jié)作用。細(xì)菌感染(細(xì)菌脂多糖或LPS)模擬刺激可以引起該種細(xì)胞的富集。這種初發(fā)炎癥階段是許多原因共同造成的，其中的主要原因是刺激因子(TNFαi)和趨化因子(IL-8ii)的合成和釋放、氣管支氣管微循環(huán)的血管滲透性的增加、伴隨著血漿蛋白滲入到非組織的多形核白細(xì)胞中性白細(xì)胞iii的滲出。
在慢性阻塞性肺疾病(或COPD)中可以發(fā)現(xiàn)該病理學(xué)過程，在該疾病中，與巨嗜細(xì)胞相關(guān)的嗜中性粒細(xì)胞在增加嗜中性粒細(xì)胞增多中扮演著重要的角色，并且在肺組織的損壞(肺功能下降)、氣管支氣管粘液分泌過多(氣管阻塞)、組織炎癥(炎癥因子和自由基的釋放)以及肺平滑肌纖維的基本緊張性增加(慢性呼吸基因)(chronic respiratorygene)中也起著重要的作用。在本模型中進(jìn)行試驗(yàn)的本發(fā)明的化合物都表現(xiàn)出了極好的活性。參考文獻(xiàn)iSUTER P.M.，SUTER S.，GIRARDIN E.，ROUX-LOMBARD P.，GRAU G.E.和DAYER J.-M.，1992。在外傷、休克和敗血癥后患有成人呼吸抑制綜合癥的病人體內(nèi)的腫瘤壞死因子和其抑制劑(白介素-1、干擾素和胰肽酶E)的高支氣管泡水平，Am.Rev.Respir.Dis.1451016-1022。
iiMARTIN T.R.和GOODMAN R.B.，1999。在急性呼吸窘迫綜合癥的病理學(xué)中趨化因子的作用。由C.A.Hebert，Hymana Press Inc.，Totowa，NJ編輯的“生物學(xué)和臨床研究”中的第6章的“疾病中的趨化因子”。
iiiREPINE J.E.和BEELER C.J.，1991。嗜中性粒細(xì)胞和成人呼吸窘迫綜合癥兩種相互聯(lián)系的觀點(diǎn)。Am.Rev.Respir Dis，144251-252。由大腸桿菌誘發(fā)的大鼠空腸炎癥和膿毒性休克由大腸桿菌獲得的脂多糖(LPS)被口服給藥給禁食的雄性Wister大鼠，兩小時(shí)后誘發(fā)空腸炎癥。
在本實(shí)驗(yàn)中使用的雄性Wister大鼠(200-280g)，禁食(18h)，得自StéJanvier，Le-genest-St Isle、Mayenne，F(xiàn)rance。
將被試驗(yàn)的化合物混懸在賦形劑(1％的甲基纖維素(95％v/v)+聚乙二醇400(5％v/v))。在給予誘導(dǎo)劑(LPS)前1小時(shí)，將其用不銹鋼探針給大鼠口服給藥(5ml/kg)。動物用下列方式進(jìn)行分組-陰性對照組p.o. 賦形劑+血清 i.v.生理鹽水-陽性對照組p.o. 賦形劑+LPS-試驗(yàn)組p.o. 化合物+LPS在稍微進(jìn)行固定的情況下，將由大腸桿菌分泌的內(nèi)毒素，脂多糖(LPS)給保持清醒狀態(tài)的大鼠以40mg/kg(5ml/kg)的劑量靜脈注射(尾靜脈注射)給藥。
兩小時(shí)后，將動物處死，將其腹部打開，取出10cm的一段空腸(在幽門后30th到40th處)，對其進(jìn)行沖洗后將其稱重。
對其用肉眼進(jìn)行宏觀評估(0＝無，1＝輕微，2＝中等，3＝嚴(yán)重)。
在進(jìn)行稱重后，將該腸段固定到一個(gè)扁平的表面，用影像分析儀對hyperhemiated表面百分比進(jìn)行測定。
在分析后立即將該組織沉積在10ml Drabkin試劑中，測定該組織的血紅蛋白含量(24小時(shí)后比色測定)。在本模型中進(jìn)行試驗(yàn)的多數(shù)本發(fā)明化合物表現(xiàn)出極好的活性。
脂多糖(LPS)Sigma，參考L-3880，法國。
聚乙二醇M.W.400，Sigma，參考P-3265空腸球蛋白含量Sigma kit，總球蛋白，參考525-A。主要參考文獻(xiàn)Cradelus Ignasi等，European Journal of Pharmacology 299(1996)；153-259
權(quán)利要求
1.下面式I的化合物，及其氧化物、互變異構(gòu)體和相應(yīng)的光學(xué)異構(gòu)體 其中R1選自如下的基團(tuán)氫；含有1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；含有3到6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；含有一個(gè)烷基和一個(gè)環(huán)烷基的烷基環(huán)烷基，其中所說的烷基含有1到6個(gè)碳原子，所說的環(huán)烷基含有3到6個(gè)碳原子；含有5到10個(gè)碳原子的芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有6到10個(gè)碳原子的芳基烷基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有6到10個(gè)碳原子的烷基芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有2到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基；(CH2)nORB，(CH2)nCF3，(CH2)nC(O)RB，(CH2)nCOORB，(CH2)nOC(O)RA，(CH2)nSRB，(CH2)nC(S)RB，(CH2)nC(S)ORB，(CH2)nC(S)SRB，(CH2)nNRBRC，(CH2)nC(O)NRBRC，(CH2)nNRCC(O)RB，(CH2)nNRDC(O)NRDRB或(CH2)nZ，其中RA選自含有1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；含有3到6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；含有一個(gè)烷基和一個(gè)環(huán)烷基的烷基環(huán)烷基，其中所說的烷基含有1到6個(gè)碳原子，所說的環(huán)烷基含有3到6個(gè)碳原子；含有5到10個(gè)碳原子的芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有6到10個(gè)碳原子的芳基烷基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有6到10個(gè)碳原子的烷基芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有2到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基；RB和RC可以是相同或不同的基團(tuán)，選自氫；含有1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；含有3到6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；含有一個(gè)烷基和一個(gè)環(huán)烷基的烷基環(huán)烷基，其中所說的烷基含有1到6個(gè)碳原子，所說的環(huán)烷基含有3到6個(gè)碳原子；含有5到10個(gè)碳原子的芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有6到10個(gè)碳原子的芳基烷基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有6到10個(gè)碳原子的烷基芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有2到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基；RB和RC可以形成一個(gè)包含5到7個(gè)原子的環(huán)，該環(huán)可以包含一個(gè)或多個(gè)選自S，N和O的雜原子；RD是氫或包含1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；Z是鹵素；以及n是從0到4的一個(gè)整數(shù)；R2選自如下的基團(tuán)含有1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；含有一個(gè)烷基和一個(gè)環(huán)烷基的烷基環(huán)烷基，其中所說的烷基含有1到6個(gè)碳原子，所說的環(huán)烷基含有3到6個(gè)碳原子；含有3到6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；含有5到10個(gè)碳原子的芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有6到10個(gè)碳原子的烷基芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有2到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基；(CH2)mORB，(CH2)nCF3，(CH2)mC(O)RB，(CH2)mCOORB，(CH2)mOC(O)RA，(CH2)mSRB，(CH2)mC(S)RB，(CH2)mC(S)ORB，(CH2)mC(S)SRB，(CH2)mNRBRC，(CH2)mC(O)NRBRC，(CH2)mNRCC(O)RB，(CH2)mNRDC(O)NRDRB或(CH2)mZ，其中RA、RB、RC、RD和Z如上所定義，以及m是一個(gè)從1到4的整數(shù)；n是一個(gè)從0到4的整數(shù)；R3選自如下的基團(tuán)氫；含有1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；含有3到6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；含有一個(gè)烷基和一個(gè)環(huán)烷基的烷基環(huán)烷基，其中所說的烷基含有1到6個(gè)碳原子，所說的環(huán)烷基含有3到6個(gè)碳原子；含有5到10個(gè)碳原子的芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有6到10個(gè)碳原子的芳基烷基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有6到10個(gè)碳原子的烷基芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有2到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基；(CH2)nORB，(CH2)nCF3，(CH2)nC(O)RB，(CH2)nCOORB，(CH2)nOC(O)RA，(CH2)nSRB，(CH2)nC(S)RB，(CH2)nC(S)ORB，(CH2)nC(S)SRB，(CH2)nNRBRC，(CH2)nC(O)NRBRC，(CH2)nNRCC(O)RB，(CH2)nNRDC(O)NRDRB或(CH2)nZ，其中RA、RB、RC、RD和n如上所定義；上面所定義的芳基、芳基烷基和烷基芳基中的芳基可以是未取代或被1、2或3個(gè)基團(tuán)取代的芳基，這些取代基選自鹵素、羥基、NO、NO2、CN、含有1到4個(gè)碳原子的烷氧基、(CH2)nORB、(CH2)nNRBRC、(CH2)nNC(O)RB、(CH2)nHNSO2RB、(CH2)nN(SO2RB)2、CO2RB、CF3和 其中RB、RC和n如上所定義；以及結(jié)構(gòu)式I中的點(diǎn)劃線表示在W和5位碳原子之間的鍵可以是-單鍵，在這種情況中W代表帶有一個(gè)氫原子的氮原子；-雙鍵，在這種情況中W代表一個(gè)未被取代的氮原子；X是S、O、N-CN或N-RB，其中RB如上所定義；條件是當(dāng)R1代表甲基，R2代表乙基，W是N，X是氧原子且W和5位碳原子之間是雙鍵時(shí)，則R3既不是未取代的苯基，苯基在鄰位也沒有氟原子作為單獨(dú)的取代基。
2.下面式I的化合物其氧化物、互變異構(gòu)體以及相應(yīng)的異構(gòu)體或可藥用衍生物 其中，R1、R2、R3和X的定義同權(quán)利要求1，W是未取代的N原子且用 表示的W和5位碳之間的鍵是雙鍵；條件是當(dāng)R1代表甲基，R2代表乙基，W是N，X是氧原子且W和5位碳原子之間是雙鍵時(shí)，則R3既不是未取代的苯基，苯基在鄰位也沒有氟原子作為單獨(dú)的取代基。
3.如權(quán)利要求1或2所述化合物，如下面式II所示 其中R1是包含1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；含有3到6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；含有一個(gè)烷基和一個(gè)環(huán)烷基的烷基環(huán)烷基，其中所說的烷基含有1到6個(gè)碳原子，所說的環(huán)烷基含有3到6個(gè)碳原子；含有5到10個(gè)碳原子的芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有6到10個(gè)碳原子的芳基烷基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有6到10個(gè)碳原子的烷基芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有2到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基；(CH2)nORB，(CH2)nCF3，(CH2)nC(O)RB，(CH2)nCOORB，(CH2)nOC(O)RA，(CH2)nSRB，(CH2)nNRBRC，(CH2)nC(O)NRBRC，(CH2)nNRCC(O)RB或(CH2)nZ，其中RA選自含有1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；含有3到6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；含有一個(gè)烷基和一個(gè)環(huán)烷基的烷基環(huán)烷基，其中所說的烷基含有1到6個(gè)碳原子，所說的環(huán)烷基含有3到6個(gè)碳原子；含有5到10個(gè)碳原子的芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有6到10個(gè)碳原子的芳基烷基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有6到10個(gè)碳原子的烷基芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有2到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基；RB和RC，可以是相同或不同的基團(tuán)，選自氫；含有1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；含有3到6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；含有一個(gè)烷基和一個(gè)環(huán)烷基的烷基環(huán)烷基，其中所說的烷基含有1到6個(gè)碳原子，所說的環(huán)烷基含有3到6個(gè)碳原子；含有5到10個(gè)碳原子的芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有6到10個(gè)碳原子的芳基烷基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有6到10個(gè)碳原子的烷基芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有2到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基；RB和RC可能會形成一個(gè)含有5到7個(gè)原子的環(huán)，該環(huán)可以包括一個(gè)或多個(gè)選自S、N或O的雜原子；Z是鹵素；以及n是一個(gè)從0到4之間的整數(shù)；R2是含有1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；(CH2)nCF3，其中n是一個(gè)從0到4之間的整數(shù)；甲基環(huán)丙基；含有2到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基；或(CH2)mORB和(CH2)mCO2RB基團(tuán)，其中m是一個(gè)從1到3之間的整數(shù)，且RB的定義同上；R3是含有1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；含有3到6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；含有一個(gè)烷基和一個(gè)環(huán)烷基的烷基環(huán)烷基，其中所說的烷基含有1到6個(gè)碳原子，所說的環(huán)烷基含有3到6個(gè)碳原子；含有5到10個(gè)碳原子的芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有6到10個(gè)碳原子的芳基烷基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有6到10個(gè)碳原子的烷基芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有2到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基；(CH2)nORB，(CH2)nC(O)RB，(CH2)nCOORB，(CH2)nOC(O)RA，(CH2)nNRBRC，(CH2)nC(O)NRBRC和(CH2)nNRCC(O)RB，其中RA、RB、RC和n的定義同上；上面所定義的芳基、芳基烷基和烷基芳基中的芳基可以是未取代或被1、2或3個(gè)基團(tuán)取代的芳基，這些取代基選自鹵素、羥基、NO、NO2、CN、含有1到4個(gè)碳原子的烷氧基、(CH2)nORB、(CH2)nNRBRC、(CH2)nNC(O)RB、(CH2)nHNSO2RB、(CH2)nN(SO2RB)2、CO2RB、CF3和 其中RB、RC和n如上所定義；以及X是O、S或NCN。
4.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R1是包含1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；含有3到6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；含有一個(gè)烷基和一個(gè)環(huán)烷基的烷基環(huán)烷基，其中所說的烷基含有1到6個(gè)碳原子，所說的環(huán)烷基含有3到6個(gè)碳原子；含有5到10個(gè)碳原子的芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有6到10個(gè)碳原子的烷基芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有2到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基；(CH2)nORB，(CH2)nC(O)RB，(CH2)nCOORB，(CH2)nOC(O)RA，(CH2)nNRBRC，(CH2)nC(O)NRBRC，(CH2)nNRCC(O)RB或(CH2)nZ，其中RA選自含有1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；含有5到10個(gè)碳原子的芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有6到10個(gè)碳原子的烷基芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；RB和RC，可以相同或不同，選自氫；含有1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；含有5到10個(gè)碳原子的芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有6到10個(gè)碳原子的烷基芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；n是一個(gè)從0到4之間的整數(shù)；R2是含有1到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或(CH2)mOH或(CH2)mCO2H基團(tuán)，其中m是一個(gè)從1到3之間的整數(shù)；R3是含有1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；含有3到6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；含有5到10個(gè)碳原子的芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有6到10個(gè)碳原子的芳基烷基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；含有6到10個(gè)碳原子的烷基芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫；上面所定義的芳基、芳基烷基和烷基芳基中的芳基可以是未取代或被1、2或3個(gè)基團(tuán)取代的芳基，這些取代基選自鹵素、羥基、NO、NO2、CN、含有1到4個(gè)碳原子的烷氧基、(CH2)nORB、(CH2)nNRBRC、(CH2)nNC(O)RB、CO2RB、CF3和 其中RB、RC和n如上所定義；以及X是O、S或NCN。
5.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R1是包含1到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；含有3到6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；含有一個(gè)烷基和一個(gè)環(huán)烷基的烷基環(huán)烷基，其中所說的烷基含有1到3個(gè)碳原子，所說的環(huán)烷基含有3到6個(gè)碳原子；R2是含有1到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；R3是含有1到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；含有5到10個(gè)碳原子的芳基，可以任選地含有雜原子，該雜原子選自氮、氧和硫，優(yōu)選苯基或吡啶基、可以被1、2或3個(gè)基團(tuán)取代或未取代的芳基，這些取代基可以相同或不同，選自NH2、鹵素、甲氧基、羥基、CN、CH3和CF3，以及X是O、S或NCN。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中R1是包含1到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；R2是含有1到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或(CH2)nOH，其中n是一個(gè)從1到4的整數(shù)；R3是含有1到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，含有3到6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，選自苯基和噻吩基的芳基，該芳基可以未取代或被選自鹵素、羥基、甲氧基、NH2和CH3的取代基取代；以及X是S或O。
7.如權(quán)利要求1到6所述的化合物，該化合物選自1-乙基-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(4-溴苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1，3-二甲基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(4-甲氧苯基)-1，3-二甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(4-溴苯基)-1，3-二甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮1-乙基-3-甲基-5-萘-2-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(3-氯噻吩-2-基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-(1-乙基-3-甲基-8-氧-1，6，7，8-四氫-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-5-基)丙酸甲酯，1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(4-氯苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(4-氨基苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-5-(4-氟苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(3-溴苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-甲基-5-苯基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-異丙基-3-甲基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，(±)1-乙基-3-甲基-5-苯基-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-(2-羥乙基)-3-甲基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，1-乙基-5-(4-甲氧苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-5-(3-甲氧苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(2-氨基苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-5-(2-甲氧苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-異丙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-苯基-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，異構(gòu)體1，1-乙基-3-甲基-5-苯基-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，異構(gòu)體2，3-甲基-5-苯基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，1-乙基-3-甲基-5-對甲苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(3-氨基苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，1-乙基-3-異丙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，5-(4-氨基苯基)-3-叔丁基-1-乙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(4-氨基苯基)-1-乙基-3-異丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-5-(4-羥基苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(4-氨基苯基)-3-甲基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-甲基-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1，5-二乙基-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-環(huán)己基-1-乙基-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，(±)1-乙基-3-甲基-5-吡啶-4-基-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-叔丁基-1-乙基-3-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(4-二乙基氨基苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，N-[4-(1-乙基-3-甲基-8-氧-1，6，7，8-四氫-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-5-基)苯基]乙酰胺，4-(1-乙基-3-甲基-8-氧-1，6，7，8-四氫吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-5-基)芐腈，5-叔丁基-1-乙基-3-異丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-異丙基-5-對甲苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，4-(1-乙基-3-異丙基-8-氧-1，6，7，8-四氫-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-5-基)芐腈，1-乙基-3-異丙基-5-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(2，4-二甲氧苯基)-1-乙基-3-異丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-叔丁基-3-異丙基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-異丙基-1-丙基-5-對甲苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，4-(3-異丙基-8-氧-1-丙基-1，6，7，8-四氫吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-5-基)芐腈，3-異丙基-1-丙基-5-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(2，4-二甲氧苯基)-3-異丙基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3，5-二-叔丁基-1-乙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-對甲苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，4-(3-叔丁基-1-乙基-8-氧-1，6，7，8-四氫-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-5-基)芐腈，3-叔丁基-1-乙基-5-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-5-(2，4-二甲氧苯基)-1-乙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3，5-二-叔丁基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-1-丙基-5-對甲苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，4-(3-叔丁基-8-氧-1-丙基-1，6，7，8-四氫吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-5-基)芐腈，3-叔丁基-1-丙基-5-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-5-(2，4-二甲氧苯基)-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，1-乙基-3-甲基-5-吡啶-3-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-吡啶-2-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-苯基-1，6-二氫吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-基腈氨，N-[4-(1-乙基-3-甲基-8-氧-1，6，7，8-四氫吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-5-基)苯基]-(苯基磺酰基)苯磺酰胺，(1-乙基-3-甲基-5-苯基-1，6-二氫吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-基)甲胺，1-乙基-3-異丙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-亞基腈氨，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-亞基腈氨，1-環(huán)戊基-3-甲基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-環(huán)丙基甲基-3-甲基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-環(huán)丁基甲基-3-甲基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-烯丙基-3-甲基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-異丙基-5-(4-三氟甲基苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-(4-三氟甲基苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-異丙基-1-丙基-5-對-苯甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，3，5-二-叔丁基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，5-叔丁基-3-異丙基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，1-乙基-3-異丙基-5-對-苯甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，5-叔丁基-1-乙基-3-異丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，(±)3-仲丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，(±)3-仲丁基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，(±)3-仲丁基-5-苯基-1-丙基-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，(±)3-仲丁基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-環(huán)己基-1-乙基-5-苯基-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-環(huán)己基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-環(huán)己基-5-苯基-1-丙基-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-環(huán)己基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-環(huán)己基甲基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-環(huán)己基甲基-5-苯基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-環(huán)己基甲基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-環(huán)己基甲基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-8-氧-5-苯基-1，6，7，8-四氫吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-3-羧酸乙酯，5-叔丁基-1-乙基-3-異丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-亞基腈氨，1-乙基-3-異丙基-5-對甲苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-亞基腈氨，1-乙基-3-異丙基-5-(4-甲氧苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-5-(4-甲氧苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，1-乙基-5-(4-甲氧苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-亞基腈氨，3-異丙基-5-(4-甲氧苯基)-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-(4-甲氧苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-5-(4-甲氧苯基)-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-5-(4-羥基苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-亞基腈氨，(±)3-仲丁基-1-乙基-5-(4-甲氧苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，(±)3-仲丁基-5-(4-甲氧苯基)-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-(3，4，5-三甲氧苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-5-(3-羥基苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-5-(2-羥基苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-(2，3，4-三甲氧苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3，5-二苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-5-(4-羥基苯基)-3-異丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(4-羥基苯基)-3-異丙基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-(4-羥基苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(2，6-二甲氧苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-乙氧基甲基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮。
8.如權(quán)利要求1至6所述的化合物，選自1-乙基-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(4-溴苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-萘-2-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(3-氯噻吩-2-基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-(1-乙基-3-甲基-8-氧-1，6，7，8-四氫吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-5-基)丙酸甲酯，5-(4-氯苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(4-氨基苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-5-(4-氟苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(3-溴苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-甲基-5-苯基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-(2-羥乙基)-3-甲基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，1-乙基-5-(3-甲氧苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(2-氨基苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-5-(2-甲氧苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-異丙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-對甲苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(3-氨基苯基)-1-乙基-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，1-乙基-3-異丙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，5-(4-氨基苯基)-3-叔丁基-1-乙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(4-氨基苯基)-1-乙基-3-異丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-5-(4-羥基苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(4-氨基苯基)-3-甲基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-甲基-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-環(huán)己基-1-乙基-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-叔丁基-1-乙基-3-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-叔丁基-1-乙基-3-異丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-異丙基-5-對甲苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，4-(1-乙基-3-異丙基-8-氧-1，6，7，8-四氫-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-5-基)芐腈，5-(2，4-二甲氧苯基)-1-乙基-3-異丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-叔丁基-3-異丙基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-異丙基-1-丙基-5-對甲苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，4-(3-異丙基-8-氧-1-丙基-1，6，7，8-四氫吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-5-基)芐腈，5-(2，4-二甲氧苯基)-3-異丙基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3，5-二-叔丁基-1-乙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-對甲苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，4-(3-叔丁基-1-乙基-8-氧-1，6，7，8-四氫-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-5-基)芐腈，3-叔丁基-5-(2，4-二甲氧苯基)-1-乙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3，5-二-叔丁基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-1-丙基-5-對甲苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，4-(3-叔丁基-8-氧-1-丙基-1，6，7，8-四氫-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-5-基)芐腈，3-叔丁基-5-(2，4-二甲氧苯基)-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，1-乙基-3-甲基-5-吡啶-3-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-吡啶-2-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-苯基-1，6-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-基腈氨，N-[4-(1-乙基-3-甲基-8-氧-1，6，7，8-四氫-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-5-基)苯基]-(苯基磺?；?苯磺酰胺，1-乙基-3-異丙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-亞基腈氨，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-亞基腈氨，1-環(huán)丙基甲基-3-甲基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-烯丙基-3-甲基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-異丙基-5-(4-三氟甲基苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-(4-三氟甲基苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-異丙基-1-丙基-5-對-苯甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，3，5-二-叔丁基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，5-叔丁基-3-異丙基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，1-乙基-3-異丙基-5-對-苯甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，5-叔丁基-1-乙基-3-異丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，(±)3-仲丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，(±)3-仲丁基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，(±)3-仲丁基-5-苯基-1-丙基-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，(±)3-仲丁基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-環(huán)己基-1-乙基-5-苯基-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-環(huán)己基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-環(huán)己基-5-苯基-1-丙基-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-環(huán)己基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-環(huán)己基甲基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-環(huán)己基甲基-5-苯基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-環(huán)己基甲基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-環(huán)己基甲基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-8-氧-5-苯基-1，6，7，8-四氫吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-3-羧酸乙酯，5-叔丁基-1-乙基-3-異丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-亞基腈氨，1-乙基-3-異丙基-5-對甲苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-亞基腈氨，1-乙基-3-異丙基-5-(4-甲氧苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-5-(4-甲氧苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，1-乙基-5-(4-甲氧苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-亞基腈氨，3-異丙基-5-(4-甲氧苯基)-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-(4-甲氧苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-5-(4-甲氧苯基)-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-5-(4-甲氧苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-亞基腈氨，(±)3-仲丁基-1-乙基-5-(4-甲氧苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，(±)3-仲丁基-5-(4-甲氧苯基)-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-(3，4，5-三甲氧苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-5-(3-羥基苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-5-(2-羥基苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3，5-二苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-5-(4-羥基苯基)-3-異丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(4-羥基苯基)-3-異丙基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-(4-羥基苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-乙氧基甲基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮。
9.如權(quán)利要求1至6所述的化合物，該化合物選自1-乙基-3-甲基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，1-乙基-5-(2-甲氧苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-異丙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，1-乙基-3-異丙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，5-(4-氨基苯基)-3-叔丁基-1-乙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(4-氨基苯基)-1-乙基-3-異丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-5-(4-羥基苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-環(huán)己基-1-乙基-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-叔丁基-1-乙基-3-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-叔丁基-1-乙基-3-異丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-異丙基-5-對甲苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，4-(1-乙基-3-異丙基-8-氧-1，6，7，8-四氫-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-5-基)芐腈，5-(2，4-二甲氧苯基)-1-乙基-3-異丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-叔丁基-3-異丙基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-異丙基-1-丙基-5-對甲苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，4-(3-異丙基-8-氧-1-丙基-1，6，7，8-四氫吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-5-基)芐腈，5-(2，4-二甲氧苯基)-3-異丙基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3，5-二-叔丁基-1-乙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-對甲苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，4-(3-叔丁基-1-乙基-8-氧-1，6，7，8-四氫吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-5-基)芐腈，3-丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，1-乙基-3-甲基-5-苯基-1，6-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-基腈氨，1-乙基-3-異丙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-亞基腈氨，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-亞基腈氨，1-乙基-3-異丙基-5-對甲苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，(±)3-仲丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，(±)3-仲丁基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，(±)3-仲丁基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-環(huán)己基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-環(huán)己基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-環(huán)己基甲基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-叔丁基-1-乙基-3-異丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-亞基腈氨，1-乙基-3-異丙基-5-對甲苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-亞基腈氨，1-乙基-3-異丙基-5-(4-甲氧苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-5-(4-甲氧苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-亞基腈氨，3-異丙基-5-(4-甲氧苯基)-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-5-(4-甲氧苯基)-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-5-(4-羥基苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-亞基腈氨，(±)3-仲丁基-1-乙基-5-(4-甲氧苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-甲基-5-(3，4，5-三甲氧苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-5-(3-羥基苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-5-(2-羥基苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3，5-二苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-5-(4-羥基苯基)-3-異丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(4-羥基苯基)-3-異丙基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-(4-羥基苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-乙氧基甲基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮。
10.如權(quán)利要求1至6所述的化合物，該化合物選自1-乙基-3-甲基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，1-乙基-3-異丙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，1-乙基-3-異丙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，5-(4-氨基苯基)-3-叔丁基-1-乙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(4-氨基苯基)-1-乙基-3-異丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-叔丁基-1-乙基-3-異丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-異丙基-5-對甲苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，4-(1-乙基-3-異丙基-8-氧-1，6，7，8-四氫吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-5-基)芐腈，5-叔丁基-3-異丙基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，4-(3-異丙基-8-氧-1-丙基-1，6，7，8-四氫吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-5-基)芐腈，3，5-二-叔丁基-1-乙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-對甲苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，4-(3-叔丁基-1-乙基-8-氧-1，6，7，8-四氫吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-5-基)芐腈，3-丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，1-乙基-3-甲基-5-苯基-1，6-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-基腈氨，1-乙基-3-異丙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-亞基腈氨，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-亞基腈氨，1-乙基-3-異丙基-5-對甲苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，(±)3-仲丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，(±)3-仲丁基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，(±)3-仲丁基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-環(huán)己基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-環(huán)己基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-環(huán)己基甲基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-叔丁基-1-乙基-3-異丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-亞基腈氨，1-乙基-3-異丙基-5-對甲苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-亞基腈氨，1-乙基-5-(4-羥基苯基)-3-異丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，5-(4-羥基苯基)-3-異丙基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-(4-羥基苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮。
11.如權(quán)利要求1至6所述的化合物，該化合物選自1-乙基-3-異丙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-異丙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，5-(4-氨基苯基)-1-乙基-3-異丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-5-(4-羥基苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，4-(1-乙基-3-異丙基-8-氧-1，6，7，8-四氫吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-5-基)芐腈，5-叔丁基-3-異丙基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，4-(3-異丙基-8-氧-1-丙基-1，6，7，8-四氫吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-5-基)芐腈，3-叔丁基-1-乙基-5-對甲苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮，(±)3-仲丁基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，(±)3-仲丁基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-環(huán)己基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-5-(4-甲氧苯基)-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-5-(2-羥基苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，3-叔丁基-1-乙基-5-(4-羥基苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮，1-乙基-3-異丙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-亞基腈氨。
12. 1-乙基-3-異丙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮。
13. 3-叔丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮。
14. 1-乙基-3-異丙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮。
15. 5-(4-氨基苯基)-1-乙基-3-異丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮。
16. 1-乙基-5-(4-羥基苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮。
17. 4-(1-乙基-3-異丙基-8-氧-1，6，7，8-四氫吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-5-基)芐腈。
18. 5-叔丁基-3-異丙基-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮。
19. 4-(3-異丙基-8-氧-1-丙基-1，6，7，8-四氫吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-5-基)芐腈。
20. 3-叔丁基-1-乙基-5-對甲苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮。
21. 3-丁基-1-乙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-硫酮。
22.(±)3-仲丁基-1-乙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮。
23.(±)3-仲丁基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮。
24. 3-環(huán)己基-1-丙基-5-吡啶-4-基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮。
25. 3-叔丁基-5-(4-甲氧苯基)-1-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮。
26. 1-乙基-5-(2-羥基苯基)-3-甲基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮。
27. 3-叔丁基-1-乙基-5-(4-羥基苯基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-酮。
28. 1-乙基-3-異丙基-5-苯基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-e][1，4]二氮雜-8-亞基腈氨。
29.包含至少一種如權(quán)利要求1至28中任何一項(xiàng)所定義的化合物的藥物組合物，該組合物還含有可藥用的載體。
30.如權(quán)利要求1至28中任意一項(xiàng)所述的化合物作為藥品的應(yīng)用。
31.如權(quán)利要求1至28中任意一項(xiàng)所述的化合物作為藥品，用于治療包括癌癥、獲得性免疫缺陷綜合癥、纖維化、過度疤痕形成、骨關(guān)節(jié)炎、骨髓疏松癥、多發(fā)性硬化、焦慮、抑郁、特應(yīng)性皮炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膿毒性休克、免疫疾病、以及涉及TNFα產(chǎn)生的疾病、炎癥疾病的應(yīng)用，其中所說的過度疤痕形成包括過度的皮膚疤痕形成，例如在受傷或手術(shù)后正常或反常的皮膚疤痕形成，所說的免疫疾病包括彌散性紅斑狼瘡、牛皮癬、移植排斥以及過敏性鼻炎，所說的炎癥疾病例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、局部缺血后損傷(post-ischaemic lesions)、肺動脈高血壓、充血性心機(jī)能不全、急性呼吸抑制綜合癥、以及慢性腸炎(IBD)如局限性回腸炎和潰瘍性結(jié)膜炎。
32.如權(quán)利要求1至28中任意一項(xiàng)所述的化合物，其作為藥品用于治療炎癥疾病的應(yīng)用，其中所說的炎癥疾病包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘以及慢性腸炎(IBD)如局限性回腸炎和潰瘍性結(jié)膜炎。
33.如權(quán)利要求1至28中任意一項(xiàng)所述的化合物，其作為藥品用于治療炎癥疾病的應(yīng)用，其中所說的炎癥疾病包括慢性阻塞性肺疾病、哮喘。
34.一種涉及用磷酸二酯酶4抑制劑來治療疾病或病患的方法，該方法包括給病人使用有效濃度的如權(quán)利要求1至28中任意一項(xiàng)所述的式I的化合物。
35.如權(quán)利要求1至28中任意一項(xiàng)所述的通式I的化合物在用于制備治療使用磷酸二酯酶4抑制劑治療的疾病的藥品中的應(yīng)用。
36.制備如權(quán)利要求1至28中任意一項(xiàng)所述的化合物的方法，該方法包括以下步驟1)當(dāng)式I中的X是O或S，W是N以及用 表示的W和5位碳之間的鍵是雙鍵時(shí)—通過通式為(C)的化合物環(huán)合作用得到通式D的合成中間體或最終化合物， 其中R2、R2、R3和X的含意同上， 其中，R1、R2、R3和X的含意同上；2)當(dāng)式I中的X是S，W是N且用 表示的W和5位碳之間的鍵是雙鍵時(shí)—通過通式(D)的化合物的硫化作用得到式I的化合物，通式(D)中R1、R2、R3的含意同上且X是O，式I中的W和5位碳原子之間的鍵是雙鍵，W是N且X是硫；3)當(dāng)式I中X是N-CN，W是N且用 表示的W和5位碳之間的鍵是雙鍵時(shí)—通過通式(G)的化合物和分子式為H2N-CN的物質(zhì)反應(yīng)得到通式F所示的化合物，通式(G)如下 其中R1、R2和R3的含義同上，通式F如下 4)當(dāng)式I中X是N-RB，W是N且用 表示的W和5位碳之間的鍵是雙鍵時(shí)—通式(G)的化合物與分子式為H2N-RB的化合物反應(yīng)，得到式I的化合物， 其中在通式(G)中R1、R2和R3的定義同上，在H2N-RB中RB的定義同上，在式I中W和5位碳原子之間的鍵是雙鍵，W是N且X是N-RB。5)當(dāng)式I中W是NH且W和5位碳原子之間的鍵是單鍵時(shí)—通式D的化合物與還原劑反應(yīng)，得到式I的化合物， 其中在式(D)中R1、R2、R3和X的定義同上，在式I中W是NH且W和5位碳原子之間的鍵是單鍵。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種通式(I)的新型取代吡唑并[4，3－e]二氮雜、包含該類化合物的藥物組合物、其作為藥品的應(yīng)用及其制備方法。
文檔編號A61P25/22GK1420888SQ00818202
公開日2003年5月28日 申請日期2000年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2000年1月5日
發(fā)明者C·伯諾夫, A·伯萊希巴, M·納維特 申請人:沃尼爾·朗伯公司