專利名稱：靶向整合素αvβ3的RGD類多肽PET顯像劑及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種PET顯像劑，尤其是涉及一種靶向整合素α νβ 3的RGD類多肽PET顯像劑及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
整合素ανβ3是由α亞基和β亞基經(jīng)非共價鍵連接而成形的異二聚體跨膜糖蛋白粘附分子，在許多重要的病理生理過程中起到重要的作用，如細(xì)胞增殖、分化、侵襲和遷移、凋亡、組織修復(fù)和腫瘤的侵潤轉(zhuǎn)移等(Cox D，Aoki T，Seki J，et al.ThePharmacology of the integrins, J.Med Res Rev,1994,14(2):195-228 ;Hood JD,Cheresh DA, Role of integrins in cell invasion and migration， Nature ReviewsCancer，2002，2:91-100 ；Hynes R0, Integrins !bidirectional， allosteric signalingmachines，Cell，2002，110:637-687)。α v β 3在成熟的血管系統(tǒng)上幾乎沒有表達(dá)，而在新生血管及多種實體腫瘤細(xì)胞表面有過高的表達(dá)，被視為抗腫瘤治療的靶點(diǎn)之一(StromiadS，Cheresh D A，Integrins，angiogenesis and vascular cell survival, Chem.Biol.，1996,3(11):881-885 ；Max R， Gerritsen RR, et al, Immunohistochemical analysis ofintegrin α v β 3expression on tumor associated vessels of human carcinomas，Int.J.Cancer，1997，71 (3):320-324 ；Barczyk M,Carracedo S，Gullberg D.1ntegrins,J.CellTissue Res，2010，3339 (I):269-80) RGD (Arg-Gly-Asp，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)氨基酸序列是多種生物細(xì)胞外基質(zhì)和血漿蛋白結(jié)構(gòu)中常見的基本成分，也是纖維細(xì)胞黏附的主要位點(diǎn)(ierschbacher MD，Ruoslahti E.Cell attachment activity of fibronectincan be duplicated by small synthetic fragments of the molecule， Nature，1984，309:30-33)，外源性RGD多肽及其類似物可與體內(nèi)含RGD序列的物質(zhì)競爭結(jié)合，從而阻斷血管上皮細(xì)胞增殖的信使傳遞，終止細(xì)胞增殖，使血管不能生長，導(dǎo)致腫瘤組織供氧系統(tǒng)中斷，最終細(xì)胞萎縮、凋亡(Ruoslahti E.RGD and other recognition sequences forintegrins, J.Annu Rev Cell Dev Biol,1996,12:697-715 ；Saiki 1.Cell adhesionmolecules and cancer metastasis，J.Jpn J Pharmacol，1997，75(3):215-42 ;Albert JM，Cao C，et al.1ntegrin alpha v beta3antagonist cilengitide enhances efficacyof radiotherapy in endothelial cell and non-small-cell lung cancer models,Int.J.Radiat.0ncol.Biol.Phys.，2006,65:1536-1543)，而放射性標(biāo)記 RGD 肽則具有成為靶向ανβ 3整合素腫瘤診斷試劑的潛力。對這些多肽的結(jié)構(gòu)-效應(yīng)關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn):RGD環(huán)狀多肽比線狀多肽有更高的受體結(jié)合特異性(Haubner R，Bruchertseifer F，et al,J.Nucl.Med.,2004,43(1):26232)?；谏鲜鲈颍罅亢琑GD序列的線性或環(huán)狀多肽被作為α V β 3拮抗劑合成，部分已成功制成PET探針(Beer AJ，Lorenzen S，et al, Integrinalpha v beta3anta gonist Cilengitide enhances efficacy of radiotherapy inendothelial cell and non-small-cell lung cancer models,J.Nucl.Med.,2008,49(I):22-29 ；Schnell 0，Krebs B，et al，Imaging of4integrin ανβ 3expression in patientswith malignant glioma by[18F]Galacto-RGD positron emission tomography, NeuroOncol.2009.11 (6):861-870 ；Kenny LM, Coombes RC, et al, Phase I trial of thepositron-emitting Arg-Gly-Asp(RGD)peptide radioligandl8F_AHl11585in breastcancer patients，J.Nucl.Med.，2008，49(6):879-886 ；Liu S，Liu Z，et al, Molecularimaging and biology MIB the official publication of the Academy of MolecularImaging, Mol.1maging Biol.,2010,12 (5):530-538 ；Haubner R，Weber WA, et al,Noninvasive Visualization of the Activated ανβ 3Integrin in Cancer Patientsby Positron Emission Tomography and[18F]Galacto_RGD，PLoS Med.，2005，2:244_252，但是至今沒有18F標(biāo)記臨床產(chǎn)品。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷而提供一種方法簡單、效率高的靶向整合素α V β 3的RGD類多肽PET顯像劑及其制備方法。本發(fā)明的目的可以通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn):一種靶向整合素ανβ 3的RGD類多肽PET顯像劑，其特征在于，該顯像劑的結(jié)構(gòu)為:
權(quán)利要求
1.一種靶向整合素ανβ 3的RGD類多肽PET顯像劑，其特征在于，該顯像劑的結(jié)構(gòu)為:
2.一種如權(quán)利要求1所述的靶向整合素α νβ 3的RGD類多肽PET顯像劑的制備方法，其特征在于，在溶劑中，在Cu(I)的催化下，將化合物B和化合物C進(jìn)行疊氮與端位炔基的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，即可制得化合物A: 反應(yīng)式為:B+CA； 其中:
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的靶向整合素ανβ3的RGD類多肽PET顯像劑的制備方法，其特征在于，所述的1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)的方法和條件可為有機(jī)合成領(lǐng)域此類反應(yīng)中所用的方法和條件，所述的Cu(I)為一價銅，一般以一價銅的鹽的形式參與反應(yīng)，所述的η為2、3或4。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的靶向整合素αV β 3的RGD類多肽PET顯像劑的制備方法，其特征在于，所述的1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)包含下列步驟:溶劑中，ρΗ3 12，在Cu(I)的催化下，將化合物B和C進(jìn)行疊氮與端位炔基的1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，即可；所述的1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)的時間為I 80分鐘；所述的Cu(I)為通過將二價銅的強(qiáng)酸鹽和抗壞血酸或其強(qiáng)堿鹽按摩爾比1: 1.1 1: 6進(jìn)行還原反應(yīng)制得的Cu(I)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的靶向整合素ανβ3的RGD類多肽PET顯像劑的制備方法，其特征在于，所述的pH為6 8，所述的溶劑為水、叔丁醇、乙腈、DMF或四氫呋喃中的一種或多種；所述的1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)的時間為5 30分鐘，pH值通過磷酸鹽緩沖液進(jìn)行調(diào)節(jié)；所述的二價銅的強(qiáng)酸鹽為硫酸銅、硝酸銅或氯化銅中的一種或多種，優(yōu)選硫酸銅；所述的抗壞血酸的強(qiáng)堿鹽為抗壞血酸鈉、抗壞血酸鉀或抗壞血酸鈣中的一種或多種，優(yōu)選抗壞血酸鈉；所述的二價銅的強(qiáng)酸鹽和抗壞血酸或其強(qiáng)堿鹽的摩爾比為1: 1.5 1: 3。
6.根據(jù)權(quán)利要求2或5所述的靶向整合素αV β 3的RGD類多肽PET顯像劑的制備方法，其特征在于，所述的溶劑為水或水為其中之一的溶劑；所述的化合物C與溶劑的摩爾體積為(5.0X 10_14mol 5.0X I(T1V)I)/(0.2 ImL);或者化合物C在溶劑中的放射性活度為0.5mCi 2Ci ;當(dāng)反應(yīng)溶劑中含水時，其他有機(jī)溶劑的體積不超過水的體積；所述的化合物B在反應(yīng)液中的濃度為0.1 25mmol/L ;所述的Cu⑴的量為化合物B的摩爾量的I倍 20倍；所述的Cu⑴在反應(yīng)液中的濃度為4mmol/L 100mmol/L。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的靶向整合素ανβ3的RGD類多肽PET顯像劑的制備方法，其特征在于，所述的化合物B在反應(yīng)液中的濃度為2 6mmol/L ;所述的Cu(I)的量為化合物B的摩爾量的6倍 10倍；所述的Cu(I)在反應(yīng)液中的濃度為4mmol/L 100mmol/L。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的靶向整合素ανβ 3的RGD類多肽PET顯像劑的制備方法，其特征在于，所述的化合物C由下列方法制得:將化合物D和18F-進(jìn)行親核取代反應(yīng)，即可；其中，所述的親核取代反應(yīng)的方法和條件為:有機(jī)溶劑中，惰性氣體保護(hù)下，將含有Κ222、K2CO3和18F_的混合物與化合物D進(jìn)行親核取代反應(yīng)，即可，反應(yīng)式如下:
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的靶向整合素αV β 3的RGD類多肽PET顯像劑的制備方法，其特征在于，所述的有機(jī)溶劑為無水乙腈、無水二甲基甲酰胺或無水二甲亞砜中的一種或多種；所述的Κ222和K2CO3的摩爾比為I: 3.5 7.5: I ;18F_的活度為40 μ Ci 2Ci ;化合物D在反應(yīng)液中的濃度為0.01 2mol/L;K222和化合物D的質(zhì)量比為1:1 7.5: I ；所述的惰性氣體為氮?dú)夂?或氬氣；所述的親核取代反應(yīng)的溫度為80 160°C ;所述的親核取代反應(yīng)的時間較佳的為2 15min。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的靶向整合素ανβ3的RGD類多肽PET顯像劑的制備方法，其特征在于，所述的有機(jī)溶劑為無水乙腈；所述的Κ222和K2CO3的摩爾比為1.5: I .3.5: 1 ;18F的活度為8mCi 800mCi ;化合物D在反應(yīng)液中的濃度為0.05 0.5mol/L ；K222和化合物D的質(zhì)量比為2: 1-4: I。
11.一種如權(quán)利要求1所述的靶向整合素α νβ 3的RGD類多肽PET顯像劑的應(yīng)用，其特征在于，所述的顯像劑[18F]F標(biāo)記RGD類多肽作為報告腫瘤的正電子發(fā)射斷層顯像分子探針。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種靶向整合素αvβ3的RGD類多肽PET顯像劑及其制備方法。其中制備包含下列步驟溶劑中，在Cu(I)的催化下，將化合物B和化合物C進(jìn)行疊氮與端位炔基的1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，即可制得化合物A。A可用于腫瘤和心血管等多種疾病的診斷，如惡性膠質(zhì)瘤，黑色素瘤，H22肝癌等。本發(fā)明研究出一種RGD類的多肽PET顯像劑能特異性的靶向αvβ3高表達(dá)的腫瘤。該類PET顯像劑標(biāo)記方法簡單通用，反應(yīng)體系穩(wěn)定、條件溫和、有較高的放射化學(xué)純度、比活度和放射化學(xué)產(chǎn)率。所用的RGD類的多肽單體生產(chǎn)成本低，便于大量合成修飾，所用的其他化學(xué)試劑成本低廉易得。
文檔編號A61K101/02GK103191447SQ20131010682
公開日2013年7月10日 申請日期2013年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月28日
發(fā)明者賈麗娜, 曹本紅 申請人:上海原子科興藥業(yè)有限公司