專利名稱：環(huán)氧合酶－2選擇性抑制劑及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類新型環(huán)氧合酶-2選擇性抑制劑----環(huán)烷烯烴[b]并吡咯類衍生物，含有所述化合物的藥物組合物，及其用于制備抗炎、解熱鎮(zhèn)痛、抗腫瘤藥物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
非甾體抗炎藥通過抑制環(huán)氧合酶的活性而表現(xiàn)出抗炎、鎮(zhèn)痛及解熱方面的藥效活性。研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)氧合酶存在兩種同工酶，即環(huán)氧合酶-1和環(huán)氧合酶-2；環(huán)氧合酶-1作為一種結(jié)構(gòu)酶，主要存在于各種正常組織細(xì)胞中，并對(duì)胃腸粘膜具有保護(hù)作用；而環(huán)氧合酶-2常在炎癥、腫瘤等疾病組織細(xì)胞中有高濃度表達(dá)(Vane，J.R.；Mitchell，et.al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1994，91，2046)，能受多種因子如炎癥因子IL-1b、TNFa、LPS等誘導(dǎo)產(chǎn)生。因此，作為一類新型抗炎藥，環(huán)氧合酶-2選擇性抑制劑既具有強(qiáng)抗炎鎮(zhèn)痛活性，又能克服或減輕傳統(tǒng)非甾體抗炎藥對(duì)胃腸粘膜的刺激(Dannhardt，G.；Kiefer，W.，Eur.J.Med.Chem.2001，36(109)，126。此外，COX-2在多種腫瘤組織中高濃度表達(dá)，也為研究發(fā)現(xiàn)新的抗癌藥物提供新靶標(biāo)。
通過研究，人們發(fā)現(xiàn)了大量對(duì)環(huán)氧合酶-2具有高選擇性抑制活性的化合物(如US5380738、US5344991、US5434178、US5466823、US5474995、US5510368、US5521207等)，其中，典型的環(huán)氧酶-2選擇性抑制劑為一類含苯磺酰胺或苯甲基砜類的鄰二芳基雜環(huán)類化合物，例如，已經(jīng)進(jìn)入臨床應(yīng)用的塞來昔布、羅非昔布、戊地昔布、依托昔布、帕瑞昔布。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，這些藥物存在心血管方面的副作用，然而不同的氧合酶氧-2選擇性抑制劑在心血管方面的副作用大小是存在差異的。因此，開發(fā)新型的并且心血管副作用較小的環(huán)氧合酶-2選擇性抑制劑具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供對(duì)環(huán)氧合酶-2抑制活性強(qiáng)且選擇性高的新型環(huán)烷烯烴[b]并吡咯類衍生物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供這些新的環(huán)烷烯烴[b]并吡咯類衍生物用于制備治療炎癥，例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等、疼痛以及抗腫瘤藥物的用途。
本發(fā)明人經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，下列通式I所表示的化合物具有鎮(zhèn)痛消炎以及抗腫瘤作用，因此可用于制備治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、疼痛以及腫瘤藥物。
因此，本發(fā)明的一方面涉及式I環(huán)烷烯烴[b]并吡咯類衍生物或其可藥用鹽 其中，n為1或2；R1為甲基或氨基；R2為C4-C7飽和環(huán)烷基、芳香雜環(huán)或被1、2或多個(gè)取代基取代的苯環(huán)，所述的取代基各自獨(dú)立地選自鹵素、甲基、羥基、甲氧基或甲硫基。
本發(fā)明的另一方面涉及藥物組合物，其包括至少一種通式I化合物或其可藥用鹽或水合物以及一種或多種藥用載體或賦形劑。
本發(fā)明的再一方面涉及式I化合物或其藥用鹽或水合物的制備方法。
本發(fā)明進(jìn)一步的方面涉及至少一種式I化合物或其可藥用鹽或水合物用于制備治療炎癥例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等、疼痛以及腫瘤的藥物的用途。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，本發(fā)明涉及式I環(huán)烷烯烴[b]并吡咯類衍生物或其可藥用鹽 其中，n為1或2；R1為甲基或氨基；R2為C4-C7飽和環(huán)烷基、芳香雜環(huán)或被1、2或多個(gè)取代基取代的苯環(huán)，所述的取代基各自獨(dú)立地選自鹵素、甲基、羥基、甲氧基或甲硫基。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明所用的術(shù)語“芳香雜環(huán)”是指含有1-2個(gè)選自N、O和S的5-6元芳香單環(huán)基團(tuán)，包括但不限于吡啶、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑等。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，本發(fā)明涉及式I環(huán)烷烯烴[b]并吡咯類衍生物或其可藥用鹽，其中n為1。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，本發(fā)明涉及式I環(huán)烷烯烴[b]并吡咯類衍生物或其可藥用鹽，其中R2為環(huán)己基、苯基或吡啶基。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，本發(fā)明涉及式I環(huán)烷烯烴[b]并吡咯類衍生物或其可藥用鹽，其中的苯環(huán)被單取代，所述的取代基選自鹵素、甲基、羥基、甲氧基或甲硫基。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，本發(fā)明涉及式I環(huán)烷烯烴[b]并吡咯類衍生物或其可藥用鹽，其中的苯環(huán)被雙取代，所述的取代基各自獨(dú)立地選自鹵素、甲基、羥基、甲氧基或甲硫基。
根據(jù)本發(fā)明最優(yōu)選的實(shí)施方式，本發(fā)明涉及以下式I環(huán)烷烯烴[b]并吡咯類衍生物或其可藥用鹽N-苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯(Ia-1)；4-(N-苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯-2-基)苯磺酰胺(Ib-1)；
N-對(duì)氯苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯(Ia-2)；N-環(huán)己基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯(Ia-3)；N-對(duì)甲苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯(Ia-4)；4-(N-對(duì)甲苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯-2-基)苯磺酰胺(Ib-4)；N-間氯苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯(Ia-5)；N-間甲苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯(Ia-6)；N-對(duì)溴苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯(Ia-7)；N-對(duì)甲氧基苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯(Ia-8)；4-(N-對(duì)甲氧苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯-2-基)苯磺酰胺(Ib-8)；N-對(duì)氟苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯(Ia-9)；N-對(duì)羥苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯(Ia-10)；4-(N-對(duì)羥基苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯-2-基)苯磺酰胺(Ib-10)；N-鄰氯苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯(Ia-11)；N-鄰溴苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯(Ia-12)；N-鄰氟苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯(Ia-13)；N-(3-氯-4-氟苯基)-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯(Ia-14)；N-間甲氧苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯(Ia-15)；N-(吡啶-2-基)-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯(Ia-16)；N-(3，5-二氯苯基)-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯(Ia-17)；N-(2，4-二氯苯基)-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯(Ia-18)；N-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯；(Ia-19)；N-鄰甲氧苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯(Ia-20)；4-(N-鄰甲氧苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯-2-基)苯磺酰胺(Ib-20)；N-(2，3-二甲苯基)-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯(Ia-21)；4-[(N-(2，3-二甲苯基)環(huán)戊烯[b]并吡咯-2-基]苯磺酰胺(Ib-21)；N-間羥苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯(Ia-22)；N-(2，6-二甲苯基)-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯(Ia-23)；
N-間溴苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯(Ia-24)；N-對(duì)甲硫苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯(Ia-25)；和N-苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)己烯[b]并吡咯(Ia-26)。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的式I化合物可以通過以下合成路線制備 具體來說，以苯甲硫醚為原料，首先經(jīng)傅-克、氧化及酮α溴代三步反應(yīng)制備式IVα-溴代對(duì)甲砜基苯乙酮，然后使式IV化合物再與新鮮制備的烯胺1-嗎啡啉基-1-環(huán)烷烯在三乙胺存在下縮合，制備得到關(guān)鍵的式V中間體1，4-二酮，最后使式V中間體與具有通式R2-NH2的胺在乙酸中縮合，得到含甲磺?；?即式I中R1為甲基)的目標(biāo)產(chǎn)物Ia。
然后，使Ia在LDA作用下生成碳負(fù)離子并與三甲基碘甲基硅烷反應(yīng)制得式VI化合物，式VI化合物在四叔丁基氟化銨作用下脫硅烷基后與H2NOSO3H反應(yīng)，制得含磺酰胺基(即式I中R1為氨基)的目標(biāo)產(chǎn)物Ib。
本發(fā)明上述合成路線中所用到的原料苯甲硫醚購自南京天尊澤眾化學(xué)有限公司。
反應(yīng)路線中用到的烯胺1-嗎啡啉基-1-環(huán)烷烯可按按照文獻(xiàn)(S.Hünig，E.Lücke，and W.Brenninger；Organic Syntheses，1973，Coll.Vol.5，808)提供的方法制備。
本發(fā)明中的術(shù)語“可藥用鹽”可以是藥用無機(jī)或有機(jī)鹽。本發(fā)明式I中具有堿性基團(tuán)的化合物可以與無機(jī)酸形成藥用鹽，例如硫酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽；也可與有機(jī)酸形成藥用鹽，例如乙酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽等。本發(fā)明式I中具有酸性基團(tuán)的化合物可以與堿金屬或堿土金屬如鈉離子、鉀離子、銨離子、鈣離子、鋅離子、鎂離子等形成藥用鹽，優(yōu)選但不限于鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽。
本發(fā)明化合物或其可藥用鹽可以形成溶劑化物，例如水合物、醇合物等。上述化合物還可以是前藥或可在體內(nèi)代謝代謝后釋放出所述活性成分的形式。選擇和制備適當(dāng)?shù)那八幯苌锸潜绢I(lǐng)域技術(shù)人員公知技術(shù)。
如上所述，本發(fā)明式I化合物是有效的環(huán)氧合酶-2選擇性抑制劑，可以用于治療炎癥、例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等、疼痛以及腫瘤。
本發(fā)明化合物或其可藥用鹽可以單獨(dú)或以藥物組合物的形式給藥。本發(fā)明藥物組合物可根據(jù)給藥途徑配成各種適宜的劑型。使用一種或多種生理學(xué)上可接受的載體，包含賦形劑和助劑，它們有利于將活性化合物加工成可以在藥學(xué)上使用的制劑。適當(dāng)?shù)闹苿┬问饺Q于所選擇的給藥途徑，可以按照本領(lǐng)域熟知的常識(shí)進(jìn)行制造。
給藥途徑可以是口服、非腸道或局部給藥，優(yōu)選口服和注射形式給藥。可以口服的藥物制劑包括膠囊劑和片劑等。病人吞咽有困難時(shí)，也可以采用舌下片或者其它非吞咽的方式給藥。本發(fā)明化合物也可以配制用于腸胃外給藥或者透皮給藥或者經(jīng)粘膜給藥?；蛘卟捎盟▌┗蛘呗裰矂┑姆绞浇o藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，本發(fā)明化合物可以采用合適的藥物釋放系統(tǒng)(DDS)以得到更有利的效果。
另外需要指出，本發(fā)明化合物使用劑量和使用方法取決于諸多因素，包括患者的年齡、體重、性別、自然健康狀況、營養(yǎng)狀況、化合物的活性強(qiáng)度、服用時(shí)間、代謝速率、病癥的嚴(yán)重程度以及診治醫(yī)師的主觀判斷。優(yōu)選的使用劑量介于0.01～100mg/kg體重/天。
具體實(shí)施例方式
下面用實(shí)施例具體說明本發(fā)明，這些實(shí)施例不應(yīng)理解為任何意義上對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1.對(duì)甲硫基苯乙酮(式II化合物)的合成冰鹽浴冷卻下，向干燥的三口燒瓶中加入60mL二氯甲烷，攪拌下小心加入26.5g無水AlCl3(0.199mol)，冷卻至-5℃，加入15.6g乙酰氯(0.199mol)，控制溫度低于0℃，然后小心滴入20.6g苯甲硫醚(0.166mol)，加完后繼續(xù)攪拌1小時(shí)至反應(yīng)結(jié)束，在低于10℃下將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)入80g碎冰中，攪拌2小時(shí)，分出有機(jī)層，水層用二氯甲烷50mL萃取三次，合并有機(jī)層，無水Na2SO4干燥，過濾，蒸除溶劑，得到26.1g式II化合物，其為淡黃色固體，用乙醇對(duì)其進(jìn)行重結(jié)晶。收率96％；熔點(diǎn)80-82℃。
實(shí)施例2.對(duì)甲砜基苯乙酮(式III化合物)的合成將22.97g(0.138mol)式II化合物溶于50mL冰醋酸中，冰浴冷卻下小心滴入35.4mL 30％的H2O2，加完后滴入1.5mL濃硫酸。反應(yīng)0.5小時(shí)后加熱至60℃繼續(xù)反應(yīng)1小時(shí)，略加濃縮后冷卻至室溫，析出大量白色棒狀固體，過濾，用水多次洗滌，干燥，得到26.3g式III化合物，收率93.9％，熔點(diǎn)127-128.5℃。
實(shí)施例3.α-溴代對(duì)甲砜基苯乙酮(式IV化合物)的合成在500mL三口燒瓶中加24g(0.121mol)式III化合物，攪拌使之溶于116mL冰醋酸，再加入5滴40％HBr，在25℃時(shí)，向其中加入0.53mL溴，攪拌至引發(fā)反應(yīng)，然后在20-25℃小心滴入其余的溴(共計(jì)5.34mL，0.117mol)，繼續(xù)攪拌2小時(shí)至反應(yīng)結(jié)束。過濾，依次用水/冰醋酸(1∶1)和水洗滌，干燥，得到29.4g式IV化合物，收率90％，熔點(diǎn)122-124℃。
實(shí)施例4.α-(環(huán)戊酮-2-基)對(duì)甲砜基苯乙酮(V1)的合成在250mL干燥三口燒瓶中，加入16.8g(0.11mmol)新制備的1-嗎啡啉-1-環(huán)戊烯及50mL無水二氧六環(huán)、14.08mL(0.102mol)三乙胺，攪拌加熱至回流，再滴入28.2g(0.102mol)式IV化合物α-溴代對(duì)甲砜基苯乙酮的110mL二氧六環(huán)溶液，反應(yīng)溶液立即變黃，加完后繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)，直至TLC跟蹤顯示反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液呈橙紅色。趁熱過濾，用二氧六環(huán)洗滌至無機(jī)鹽無色，濾液減壓蒸除大部分溶劑，再加入30mL 2N鹽酸溶液，加熱回流2小時(shí)。冷卻，用25％NaOH小心調(diào)節(jié)pH＝4-5，分出有機(jī)層，水層用氯仿50mL萃取5次，合并有機(jī)相，用飽和NaHCO3溶液洗滌至中性，再用飽和鹽水洗滌三次，無水硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，得到油狀物，加入少量丙酮析出大量式V1化合物粗品，其為固體。蒸干，甲醇重結(jié)晶，得到純品15.02g，收率52％；熔點(diǎn)120-122℃。
元素分析C14H16O4S理論值％C59.98H5.75實(shí)驗(yàn)值％C60.01H5.55.
1H NMRδ(ppm，CDCl3)8.13(d，2H，J＝8.68Hz，Ar-H)；8.05(d，2H，J＝8.68Hz，Ar-H)；3.51-3.57(dd，1H，CO-CH2-)，3.10(s，3H，SO2-CH3)；3.03-3.09(dd，1H，CO-CH2-)；2.67-2.70(m，1H，-CH-)，2.36-2.46(m，1H，-CH2-)，2.22-2.43(m，3H，-CH2-)，2.08-2.14(m，1H，-CH2-)，1.58-1.68(m，1H，-CH2-)。
實(shí)施例5.N-苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯(Ia-1)的合成氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入0.56g(2mmol)實(shí)施例4制得的式V1化合物、0.19g(2mmol)新蒸苯胺及3mL冰醋酸，加熱回流2小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)結(jié)束，停止反應(yīng)，冷卻，攪拌下加入3mL水，析出黃色固體，過濾，用水反復(fù)洗滌，乙酸乙酯重結(jié)晶，得到0.61g標(biāo)題化合物純品，收率90.05％；熔點(diǎn)164-166℃。
元素分析C20H19NO2S理論值％C 71.19 H 5.68 N 4.15實(shí)驗(yàn)值％C 71.50 H 5.54 N 4.13.
1H NMRδ(ppm，CDCl3)7.69(d，2H，J＝8.68Hz，Ar-H)；7.29-7.38(m，3H，Ar-H)；7.22(d，2H，J＝8.68Hz，Ar-H)；7.11-7.14(m，2H，Ar-H)；6.40(s，1H，吡咯-H)；3.02(s，3H，SO2-CH3)；2.69-2.74(m，4H，-CH2-)；2.42-2.45(m，2H，-CH2-)。
實(shí)施例6.4-(N-苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯-2-基)苯磺酰胺(Ib-1)的合成6.1氮?dú)獗Ｗo(hù)，0℃向20mL無水四氫呋喃中加入0.35mL(2.6mmol)二異丙胺，然后緩慢加入1.43mL BuLi的1.6M正己烷溶液，攪拌5分鐘后將反應(yīng)體系降溫至-78℃，再在5min內(nèi)加入0.67g(2mmol)Ia-1的30mL四氫呋喃溶液，攪拌1小時(shí)后滴入0.43mL(2.86mmol)三甲基碘甲基硅烷，自然升至室溫，攪拌過夜后加入18mL1N鹽酸猝滅反應(yīng)，水相用乙酸乙酯3×7mL萃取，氯化鈉3×5mL洗滌，硫酸鎂干燥。過濾出干燥劑，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)蒸除溶劑，得到粗品。用石油醚乙酸乙酯(3∶1)洗脫柱層析分離，得到0.57g式VI-1化合物純品，產(chǎn)率67.05％。Rf＝0.4.
元素分析C24H29NO2SSi理論值％C 68.04 H 6.90 N 3.31實(shí)驗(yàn)值％C 68.25 H 7.11 N 3.13.
1H NMRδ(ppm，CDCl3)7.63(d，2H，J＝8.44Hz，Ar-H)，7.28-7.36(m，3H.Ar-H)，7.20(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.11(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)，6.39(s，1H，吡咯-H)，2.92-2.97(m，2H，SO2-CH2-)，2.69-2.75(q，4H，-CH2-)，2.41-2.47(m，2H，-CH2-)，0.88-0.93(m，2H，-CH2-Si)，-0.01(s，9H，Si-CH3)。
6.2 N2保護(hù)下向0.31g(0.7mmol)實(shí)施例6.1中制得的式VI-1化合物的2mL四氫呋喃的淺黃色溶液中加入0.55g(2.1mmol)四叔丁基氟化銨的2mL四氫呋喃溶液，體系立即變?yōu)樯钭厣?，回?小時(shí)后體系呈紫紅色，冷卻至室溫，先后加入0.29g(3.5mmol)無水乙酸鈉的1mL水溶液及0.41g(3.5mmol)H2NOSO3H，反應(yīng)體系立即變?yōu)闇\黃色。攪拌1小時(shí)后加入4mL水猝滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，先后用飽和NaHCO3、水、飽和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，濾出干燥劑，濃縮至干，用洗脫劑乙酸乙酯∶石油醚(1∶1→3∶1梯度洗滌)柱層析分離，得到0.21g標(biāo)題化合物的純品，其為無色固體，產(chǎn)率43％。熔點(diǎn)189-191℃。
元素分析C19H18N2O2S理論值％C 67.43 H 5.36 N 8.28實(shí)驗(yàn)值％C67.25 H 5.66 N 8.18.
1H NMRδ(ppm，DMSO-d6)7.59(d，2H，J＝8.68Hz，Ar-H)，7.40-7.44(m，2H，Ar-H)，7.31-7.35(m，1H，Ar-H)，7.26(s，2H，SO2NH2，D2O可交換的)，7.15-7.19(m，4H，Ar-H)，6.40(s，1H，吡咯-H)，2.63-2.64(m，4H，-CH2-)，2.36-2.38(m，2H，-CH2-)。
實(shí)施例7.N-對(duì)氯苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯(Ia-2)的合成參照實(shí)施例5的方法，以對(duì)氯苯胺代替苯胺，制得標(biāo)題化合物。乙酸乙酯重結(jié)晶，產(chǎn)率50％；熔點(diǎn)163-165℃。
元素分析C20H18ClNO2S理論值％C 64.59 H 4.88 N 3.77實(shí)驗(yàn)值％C64.58 H 4.76 N 3.74.
1H NMRδ(ppm，CDCl3)7.72(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)；7.33(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)；7.22(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)；7.06(d，2H，Ar-H)；6.39(s，1H，吡咯-H)；3.04(s，3H，SO2-CH3)；2.68-2.74(m，4H，-CH2-)；2.44-2.46(m，2H，-CH2-)。
實(shí)施例8.N-環(huán)己基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯(Ia-3)的合成參照實(shí)施例5的方法，以環(huán)己胺代替苯胺，制得標(biāo)題化合物。乙醇重結(jié)晶，收率97.67％；熔點(diǎn)193-195℃。
元素分析C20H25NO2S理論值％C 69.93 H 7.34 N 4.08實(shí)驗(yàn)值％C69.32 H 7.26 N 4.03.
1H NMRδ(ppm，CDCl3)7.92(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)；7.46(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)；6.06(s，1H，吡咯-H)；3.10(s，3H，SO2-CH3)；2.90(t，2H，J＝7.14Hz，-CH2-)；2.62(t，2H，J＝7.14Hz，-CH2-)，2.42-2.45(m，2H，-CH2-)；1.77-1.90(m，7H，環(huán)己基-H)，1.21-1.26(m，4H，環(huán)己基-H)。
實(shí)施例9.N-對(duì)甲苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯(Ia-4)的合成參照實(shí)施例5的方法，以對(duì)甲苯胺代替苯胺，制得式標(biāo)題化合物。乙酸乙酯重結(jié)晶，收率94.11％；熔點(diǎn)128-130℃。
元素分析C21H21NO2S理論值％C 71.76 H 6.02 N 3.99實(shí)驗(yàn)值％C71.40 H 6.02 N 3.90.
1H NMRδ(ppm，CDCl3)7.68(d，2H，J＝8.68Hz，Ar-H)；7.22(d，2H，J＝8.68Hz，Ar-H)；7.15(d，2H，J＝8.12Hz，Ar-H)；7.00(d，2H，J＝812Hz，Ar-H)；6.39(s，1H，吡咯-H)；3.02(s，3H，SO2-CH3)；2.67-2.72(m，4H，-CH2-)；2.42-2.45(m，2H，-CH2-)，2.37(s，3H，-CH3)。
實(shí)施例10.4-(N-對(duì)甲苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯-2-基)苯磺酰胺(Ib-4)的合成參照實(shí)施例6的方法，以Ia-4代替Ia-1，制得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率40％。
1H NMRδ(ppm，DMSO-d6)7.70(d，2H，J＝8.68Hz，Ar-H)；7.30(s，2H，D2O可交換的，SO2NH2)，7.20(d，2H，J＝8.68Hz，Ar-H)；7.11(d，2H，J＝8.12Hz，Ar-H)；7.00(d，2H，J＝812Hz，Ar-H)；6.40(s，1H，吡咯-H)；2.65-2.72(m，4H，-CH2-)；2.41-2.44(m，2H，-CH2-)，2.37(s，3H，-CH3)。
實(shí)施例11 N-間氯苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯(Ia-5)的合成參照實(shí)施例5的方法，以間氯苯胺代替苯胺，制得標(biāo)題化合物。乙醇重結(jié)晶，收率89.56％；熔點(diǎn)140-142℃。
元素分析C20H18ClNO2S理論值％C 64.59 H 4.88 N 3.77實(shí)驗(yàn)值％C 64.28 H 4.78 N 3.71.
1H NMRδ(ppm，CDCl3)7.73(d，2H，J＝8.68Hz，Ar-H)；7.22-7.28(m，4H，Ar-H)；7.18(s，1H，Ar-H)；6.94-6.97(m，1H，Ar-H)；6.39(s，1H，吡咯-H)；3.03(s，3H，SO2-CH3)；2.72(t，4H，J＝6.86Hz，-CH2-)；2.43-2.46(m，2H，-CH2-)。
實(shí)施例12.N-間甲苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯(Ia-6)的合成參照實(shí)施例5的方法，以間甲苯胺代替苯胺，制得標(biāo)題化合物。乙醇重結(jié)晶，收率90.16％；熔點(diǎn)126-128℃。
元素分析C21H21NO2S理論值％C 71.76 H 6.02 N 3.99實(shí)驗(yàn)值％C71.33 H 5.99 N 3.92.
1H NMRδ(ppm，CDCl3)7.69(d，2H，J＝8.68Hz，Ar-H)；7.21-7.24(m，3H，Ar-H)；7.12(d，1H，J＝7.56Hz，Ar-H)；6.96(s，1H，Ar-H)；6.90(d，1H，J＝7.56Hz，Ar-H)；6.39(s，1H，吡咯-H)；3.02(s，3H，SO2-CH3)；2.68-2.74(m，4H，-CH2-)；2.42-2.43(m，2H，-CH2-)，2.32(s，3H，-CH3)。
實(shí)施例13 N-對(duì)溴苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯(Ia-7)的合成參照實(shí)施例5的方法，以對(duì)溴苯胺代替苯胺，制得標(biāo)題化合物。乙醇重結(jié)晶，產(chǎn)率50％；熔點(diǎn)167-169℃。
元素分析C20H18BrNO2S理論值％C 57.70 H 4.36 N 3.35實(shí)驗(yàn)值％C57.63 H 4.18 N 3.35。
1H NMRδ(ppm，CDCl3)7.72(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)；7.47(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)；7.22(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)；6.99(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)；6.39(s，1H，Pyrrole-H)；3.04(s，3H，SO2-CH3)；2.69-2.74(m，4H，-CH2-)；2.42-2.45(m，2H，-CH2-)。
實(shí)施例14 N-對(duì)甲氧基苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯(Ia-8)的合成參照實(shí)施例5的方法，以對(duì)甲氧基苯胺代替苯胺，制得標(biāo)題化合物。異丙醇重結(jié)晶，收率92.46％；熔點(diǎn)137-138℃。
元素分析C21H21NO3S理論值％C 68.64 H 5.76 N 3.81實(shí)驗(yàn)值％C68.16 H 5.68 N 3.73。
1H NMRδ(ppm，CDCl3)7.69(d，2H，J＝8.68Hz，Ar-H)；7.22(d，2H，J＝8.68Hz，Ar-H)；7.05(d，2H，J＝8.96Hz，Ar-H)；6.87(d，2H，J＝8.96Hz，Ar-H)；6.38(s，1H，吡咯-H)；3.83(s，3H，-OCH3)；3.02(s，3H，SO2-CH3)；2.69-2.74(m，4H，-CH2-)；2.42-2.45(m，2H，-CH2-)。
實(shí)施例15.4-(N-對(duì)甲氧苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯-2-基)苯磺酰胺(Ib-8)的合成參照實(shí)施例6的方法，以Ia-8代替Ia-1，制得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率30％。
1H NMRδ(ppm，DMSO-d6)7.59(d，2H，J＝8.68Hz，Ar-H)；7.26(s，2H，D2O可交換的，SO2NH2)，7.18(d，2H，J＝8.68Hz，Ar-H)；7.05(d，2H，J＝8.96Hz，Ar-H)；6.87(d，2H，J＝8.96Hz，Ar-H)；6.38(s，1H，吡咯-H)；3.83(s，3H，-OCH3)；2.69-2.74(m，4H，-CH2-)；2.42-2.45(m，2H，-CH2-)。
實(shí)施例16 N-對(duì)氟苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯(Ia-9)的合成參照實(shí)施例5的方法，以對(duì)氟苯胺代替苯胺，制得標(biāo)題化合物。乙醇重結(jié)晶，收率80.11％；熔點(diǎn)144-146℃。
元素分析C20H18FNO2S理論值％C 67.58 H 5.10 N 3.94實(shí)驗(yàn)值％C67.35 H 4.98 N 3.90。
1H NMRδ(ppm，CDCl3)7.71(d，2H，J＝8.68Hz，Ar-H)；7.21(d，2H，J＝8.68Hz，Ar-H)；7.03-7.12(m，4H，Ar-H)；6.39(s，1H，Pyrrole-H)；3.02(s，3H，SO2-CH3)；2.69-2.74(m，4H，-CH2-)；2.40-2.46(m，2H，-CH2-)。
實(shí)施例17 N-對(duì)羥苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯(Ia-10)的合成參照實(shí)施例5的方法，以對(duì)羥基苯胺代替苯胺，制得標(biāo)題化合物。異丙醇重結(jié)晶，收率96.32％；熔點(diǎn)210-212℃。
元素分析C20H19NO3S理論值％C 67.97 H 5.42 N 3.96實(shí)驗(yàn)值％C67.68 H 5.30 N 3.86。
1H NMRδ(ppm，CDCl3)9.96(s，1H，D2O可交換的，-OH)；7.69(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)；7.23(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)；7.00(d，2H，J＝8.72Hz，Ar-H)；6.78(d，2H，J＝8.72Hz，Ar-H)；6.42(s，1H，吡咯-H)；3.02(s，3H，SO2-CH3)；2.64-2.75(m，4H，-CH2-)；2.42-2.45(m，2H，-CH2-)。
實(shí)施例18.4-(N-對(duì)羥基苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯-2-基)苯磺酰胺(Ib-10)的合成參照實(shí)施例6的方法，以Ia-10代替Ia-1，制得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率25％。
1H NMRδ(ppm，DMSO-d6)10.06(s，1H，D2O可交換的，-OH)；7.70(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)；7.32(s，2H，D2O可交換的，SO2NH2)，7.20(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)；7.00(d，2H，J＝8.72Hz，Ar-H)；6.78(d，2H，J＝8.72Hz，Ar-H)；6.42(s，1H，吡咯-H)；2.64-2.75(m，4H，-CH2-)；2.42-2.45(m，2H，-CH2-)。
實(shí)施例19 N-鄰氯苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯(Ia-11)的合成參照實(shí)施例5的方法，以鄰氯苯胺代替苯胺，制得標(biāo)題化合物。收率89.56％；熔點(diǎn)56-58℃。
元素分析C20H18ClNO2S理論值％C 64.59 H 4.88 N 3.77實(shí)驗(yàn)值％C 64.83 H 5.07 N 3.98。
1H NMRδ(ppm，CDCl3)7.70(d，2H，J＝8.40Hz，Ar-H)；7.30-7.36(m，1H，Ar-H)；7.22(d，2H，J＝8.40Hz，Ar-H)；7.13-7.18(m，3H，Ar-H)；6.42(s，1H，吡咯-H)；3.02(s，3H，SO2-CH3)；2.64-2.75(m，4H，-CH2-)；2.42-2.44(m，2H，-CH2-)。
實(shí)施例20 N-鄰溴苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯(Ia-12)的合成參照實(shí)施例5的方法，以鄰溴苯胺代替苯胺，制得標(biāo)題化合物。產(chǎn)率20％；熔點(diǎn)112-113℃。
元素分析C20H18BrNO2S理論值％C 57.70 H 4.36 N 3.36實(shí)驗(yàn)值％C 57.65 H 4.39 N 3.35。
1H NMRδ(ppm，CDCl3)7.69(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)；7.67(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)；7.28-7.34(m，2H，Ar-H)；7.17-7.20(m，3H，Ar-H)；6.44(s，1H，吡咯-H)；3.02(s，3H，SO2-CH3)；2.65-2.78(m，4H，-CH2-)；2.41-2.53(m，2H，-CH2-)。
實(shí)施例21 N-鄰氟苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯(Ia-13)的合成參照實(shí)施例5的方法，以鄰氟苯胺代替苯胺，制得標(biāo)題化合物。產(chǎn)率19％；Rf＝0.57，展開劑乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2。
元素分析C20H18FNO2S理論值％C 67.58 H 5.10 N 3.94實(shí)驗(yàn)值％C67.95 H 5.38 N 4.10。
1H NMRδ(ppm，CDCl3)7.67(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)；7.50(d，1H，J＝8.96Hz，Ar-H)；7.27-7.36(m，3H，Ar-H)；7.18(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)；6.44(s，1H，吡咯-H)；3.00(s，3H，SO2-CH3)；2.65-2.78(m，4H，-CH2-)；2.40-2.58(m，2H，-CH2-)。
實(shí)施例22 N-(3-氯-4-氟苯基)-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯(Ia-14)的合成參照實(shí)施例5 的方法，以3-氯-4-氟苯胺代替苯胺，制得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率56％。乙酸乙酯重結(jié)晶，熔點(diǎn)169-171℃。
元素分析C20H17FClNO2S理論值％C 61.61 H 4.40 N 3.59實(shí)驗(yàn)值％C 61.14 H 4.25 N 3.45。
1H NMRδ(ppm，CDCl3)7.75(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)；7.25(d，1H，J＝2.8Hz，Ar-H)；7.23(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)；7.12(t，1H，J＝8.54Hz，Ar-H)；6.93-6.97(m，1H，Ar-H)；6.38(s，1H，吡咯-H)；3.04(s，3H，SO2-CH3)；2.69-2.74(m，4H，-CH2-)；2.42-2.48(m，2H，-CH2-)。
實(shí)施例23 N-間甲氧苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯(Ia-15)的合成參照實(shí)施例5的方法，以間甲氧苯胺代替苯胺，制得標(biāo)題化合物。乙醇重結(jié)晶，產(chǎn)率75％；熔點(diǎn)148-150℃。
元素分析C21H21NO3S理論值％C 68.64 H 5.76 N 3.81 實(shí)驗(yàn)值％C68.80 H 5.76 N 3.80。
1H NMRδ(ppm，CDCl3)7.70(d，2H，J＝8.40Hz，Ar-H)；7.23-7.25(m，3H，Ar-H)；6.85(d，1H，9.52Hz，Ar-H)；6.68(d，2H，J＝9.52Hz，Ar-H)；6.40(s，1H，吡咯-H)；3.73(s，3H，-OCH3)；3.02(s，3H，SO2-CH3)；2.73(t，4H，J＝6.58Hz，-CH2-)；2.42-2.46(m，2H，-CH2-)。
實(shí)施例24 N-(吡啶-2-基)-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯(Ia-16)的合成參照實(shí)施例5的方法，以2-氨基吡啶代替苯胺，制得標(biāo)題化合物。產(chǎn)率60％；熔點(diǎn)151-152.5℃。
元素分析C19H18N2O2S理論值％C 67.43 H 5.36 N 8.28實(shí)驗(yàn)值％C 67.70 H 5.26 N 7.83。
1H NMRδ(ppm，CDCl3)8.48(d，1H，J＝5.04Hz，吡啶-H)；7.73(d，2H，J＝8.68Hz，Ar-H)；7.67(t，1H，J＝9.4Hz，吡啶-H)；7.24(d，2H，J＝8.68Hz，Ar-H)；7.19-7.22(m，1H，吡啶-H)；6.93(d，1H，J＝8.16Hz，吡啶-H)；6.40(s，1H，吡咯-H)；3.02(s，3H，SO2-CH3)；2.84(t，2H，J＝7.02Hz，-CH2-)；2.71(t，2H，J＝7.02Hz，-CH2-)；2.43-2.46(m，2H，-CH2-)。
實(shí)施例25 N-(3，5-二氯苯基)-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯(Ia-17)的合成參照實(shí)施例5的方法，以3，5-二氯苯胺代替苯胺，制得標(biāo)題化合物。乙酸乙酯重結(jié)晶，熔點(diǎn)190.5-192℃；收率86％。
元素分析C20H17Cl2NO2S理論值％C 59.12 H 4.22 N 3.45實(shí)驗(yàn)值％C 59.26 H 4.06 N 3.45。
1H NMRδ(ppm，CDCl3)7.77(d，3H，J＝8.40Hz，Ar-H)；7.29(t，1H，J＝1.82Hz，Ar-H)；7.25(d，2H，J＝8.40Hz，Ar-H)；7.01(d，2H，J＝1.96Hz，Ar-H)；6.39(s，1H，吡咯-H)；3.04(s，3H，SO2-CH3)；2.70-2.72(m，4H，-CH2-)；2.42-2.46(m，2H，-CH2-)。
實(shí)施例26 N-(2，4-二氯苯基)-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯(Ia-18)的合成參照實(shí)施例5的方法，以2，4-二氯苯胺代替苯胺，制得標(biāo)題化合物。產(chǎn)率42％；熔點(diǎn)110-112℃。
元素分析C20H17Cl2NO2S理論值％C 59.12 H 4.22 N 3.45實(shí)驗(yàn)值％C 59.00 H 4.40 N 3.30。
1H NMRδ(ppm，CDCl3)7.70(d，3H，J＝8.68Hz，Ar-H)；7.51(d，1H，J＝2.52Hz，Ar-H)；7.24(d，1H，J＝2.52Hz，Ar-H)；7.18(d，2H，J＝8.68Hz，Ar-H)；7.10(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)；6.43(s，1H，吡咯-H)；3.04(s，3H，SO2-CH3)；2.41-2.76(m，6H，-CH2-)。
實(shí)施例27 N-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯(Ia-19)的合成參照實(shí)施例5的方法，以2，6-二氯-4-羥基苯胺代替苯胺，制得標(biāo)題化合物。乙酸乙酯∶乙醇(1∶3，V/V)重結(jié)晶，產(chǎn)率60％；熔點(diǎn)220℃分解。
元素分析C20H17Cl2NO3S理論值％C 56.88 H 4.06 N 3.32實(shí)驗(yàn)值％C 57.36 H 3.98 N 3.30。
1H NMRδ(ppm，CDCl3)7.76(d，2H，J＝8.40Hz，Ar-H)；7.24(d，2H，J＝8.40Hz，Ar-H)；7.08(s，2H，Ar-H)；6.37(s，1H，吡咯-H)；5.90-5.93(s，1H，D2O可交換的，-OH)；3.04(s，3H，SO2-CH3)；2.66-2.74(m，4H，-CH2-)；2.42-2.46(m，2H，-CH2-)。
實(shí)施例28 N-鄰甲氧苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯(Ia-20)的合成參照實(shí)施例5的方法，以鄰甲氧基苯胺代替苯胺，制得標(biāo)題化合物。乙酸乙酯∶異丙醇∶乙醇(4∶3∶3，V/V)重結(jié)晶，產(chǎn)率66％；熔點(diǎn)158℃分解。
元素分析C21H21NO3S理論值％C 68.64 H 5.76 N 3.81實(shí)驗(yàn)值％C68.80 H 5.66 N 3.81。
1H NMRδ(ppm，CDCl3)7.66(d，2H，J＝8.40Hz，Ar-H)；7.32(t，1H，J＝7.97Hz，Ar-H)；7.20(d，2H，J＝8.40Hz，Ar-H)；7.10-7.14(dd，1H，J＝8.12Hz，Ar-H)；6.94(d，2H，J＝7.84Hz，Ar-H)；6.41(s，1H，吡咯-H)；3.60(s，3H，-OCH3)；3.00(s，3H，SO2-CH3)；2.75(t，2H，J＝7.16Hz，-CH2-)；2.61(t，2H，J＝7.16Hz，-CH2-)；2.42-2.45(m，2H，-CH2-).
實(shí)施例29.4-(N-鄰甲氧苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯-2-基)苯磺酰胺(Ib-20)的合成參照實(shí)施例6的方法，以Ia-20代替Ia-1，制得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率40％。
1H NMRδ(ppm，DMSO-d6)7.66(d，2H，J＝8.40Hz，Ar-H)；7.32(t，1H，J＝7.97Hz，Ar-H)；7.25(s，2H，D2O可交換的，SO2NH2)，7.20(d，2H，J＝8.40Hz，Ar-H)；7.10-7.14(dd，1H，J＝8.12Hz，Ar-H)；6.94(d，2H，J＝7.84Hz，Ar-H)；6.41(s，1H，吡咯-H)；3.60(s，3H，-OCH3)；2.75(t，2H，J＝7.16Hz，-CH2-)；2.61(t，2H，J＝7.16Hz，-CH2-)；2.42-2.45(m，2H，-CH2-)。
實(shí)施例30 N-(2，3-二甲苯基)-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯(Ia-21)的合成參照實(shí)施例5 的方法，以2，3-二甲基苯胺代替苯胺，制得標(biāo)題化合物。乙酸乙酯∶乙醇(1∶3，V/V)重結(jié)晶，熔點(diǎn)190-191℃；收率80.82％。
元素分析C22H23NO2S理論值％C 72.30 H 6.34 N 3.83實(shí)驗(yàn)值％C71.58 H 6.28 N 3.82。
1H NMRδ(ppm，CDCl3)7.63(d，2H，J＝8.44Hz，Ar-H)；7.12-30(m，4H，Ar-H)；7.06(d，2H，J＝7.56Hz，Ar-H)；6.44(s，1H，吡咯-H)；3.02(s，3H，SO2-CH3)；2.75(t，2H，J＝6.44Hz，-CH2-)；2.27-2.56(m，4H，-CH2-)，2.28(s，6H，-CH3)，1.81(s，6H，-CH3)。
實(shí)施例31 4-[(N-(2，3-二甲苯基)環(huán)戊烯[b]并吡咯-2-基]苯磺酰胺(Ib-21)的合成參照實(shí)施例6的方法，以Ia-21代替Ia-1，制得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率24％。
1H NMRδ(ppm，DMSO-d6)7.63(d，2H，J＝8.44Hz，Ar-H)；7.25(s，2H，D2O可交換的，SO2NH2)，7.12-30(m，4H，Ar-H)；7.06(d，2H，J＝7.56Hz，Ar-H)；6.44(s，1H，吡咯-H)；2.75(t，2H，J＝6.44Hz，-CH2-)；2.27-2.56(m，4H，-CH2-)，2.28(s，6H，-CH3)，1.81(s，6H，-CH3)。
實(shí)施例32 N-間羥苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯(Ia-22)的合成參照實(shí)施例5的方法，以間羥基苯胺代替苯胺，制得標(biāo)題化合物。異丙醇(V/V)重結(jié)晶，產(chǎn)率57％；熔點(diǎn)143-145℃。
元素分析C20H19NO3S理論值％C 67.97 H 5.42 N 3.96實(shí)驗(yàn)值％C67.70 H 5.55 N 4.12。
1H NMRδ(ppm，CDCl3)7.70(d，2H，J＝8.68Hz，Ar-H)；7.18-7.24(m，3H，Ar-H)；6.77(dd，1H，J＝7.89Hz，Ar-H)；6.68(d，1H，J＝7.84Hz，Ar-H)；6.63(t，1H，J＝2.1Hz，Ar-H)；6.40(s，1H，吡咯-H)；3.02(s，3H，SO2-CH3)；4.96-5.06(s，1H，D2O可交換的，-OH)；2.71-2.72(m，4H，-CH2-)；2.39-2.25(m，2H，-CH2-)。
實(shí)施例33.N-(2，6-二甲苯基)-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯(Ia-23)的合成參照實(shí)施例5的方法，以2，6-二甲基苯胺代替苯胺，制得標(biāo)題化合物。乙酸乙酯∶乙醇(1∶2，V/V)重結(jié)晶，產(chǎn)率43％；熔點(diǎn)172℃分解。
元素分析C22H23NO2S理論值％C 72.30 H 6.34 N 3.83實(shí)驗(yàn)值％C72.56 H 6.42 N 3.90。
1H NMRδ(ppm，CDCl3)8.14(d，1H，J＝8.72Hz，Ar-H)；8.06(d，1H，J＝8.68Hz，Ar-H)；7.62(d，2H，J＝8.68Hz，Ar-H)；7.10-7.25(m，3H，Ar-H)；6.52(s，1H，吡咯-H)；2.99(s，3H，SO2-CH3)；2.75-2.77(m，2H，-CH2-)；2.42-2.44(m，4H，-CH2-)，1.96(s，6H，-CH3)。
實(shí)施例34 N-間溴苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯(Ia-24)的合成參照實(shí)施例5的方法，以間溴苯胺代替苯胺，制得標(biāo)題化合物。乙酸乙酯∶乙醇(1∶4，V/V)重結(jié)晶，產(chǎn)率64％；熔點(diǎn)153-154℃。
元素分析C20H18BrNO2S理論值％C 57.70 H 4.36 N 3.36實(shí)驗(yàn)值％C 57.80 H 4.40 N 3.55。
1H NMRδ(ppm，CDCl3)7.73(d，2H，J＝8.40Hz，Ar-H)；7.42-7.44(dd，1H，J＝7.84Hz，Ar-H)；7.34(s，1H，Ar-H)；7.18-7.24(m，3H，Ar-H)；7.00(d，1H，J＝7.84Hz，Ar-H)；6.40(s，1H，吡咯-H)；3.04(s，3H，SO2-CH3)；2.72(t，4H，J＝7.00Hz，-CH2-)；2.43-2.48(m，2H，-CH2-)。
實(shí)施例35 N-對(duì)甲硫苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯(Ia-25)的合成參照實(shí)施例5的方法，以對(duì)甲硫基苯胺代替苯胺，制得標(biāo)題化合物。乙酸乙酯∶乙醇(1∶4，V/V)重結(jié)晶，產(chǎn)率83％；熔點(diǎn)124-125℃。
元素分析C21H21NO2S2理論值％C 65.76 H 5.52 N 3.65實(shí)驗(yàn)值％C65.80 H 5.40 N 3.55。
1H NMRδ(ppm，CDCl3)7.72(d，2H，J＝8.68Hz，Ar-H)；7.20-7.26(m，4H，Ar-H)；7.04(d，2H，J＝8.68Hz，Ar-H)；6.38(s，1H，吡咯-H)；3.03(s，3H，SO2-CH3)；2.69-2.73(m，4H，-CH2-)；2.50(s，3H，SCH3)；2.39-2.47(m，2H，-CH2-)。
實(shí)施例36 α-(環(huán)己酮-2-基)對(duì)甲砜基苯乙酮(V2)的合成在250mL干燥三口燒瓶中，加入5.35g(0.032mmol)環(huán)己酮嗎啡啉烯胺及25mL無水二氧六環(huán)、3.4mL(0.021mol)三乙胺，攪拌加熱至回流，再滴入6.82g(0.021mol)α-溴代對(duì)甲砜基苯乙酮的50mL二氧六環(huán)溶液，反應(yīng)液立即變黃，加完后繼續(xù)反應(yīng)2.5小時(shí)至TLC跟蹤顯示反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)溶液呈黃色。趁熱過濾，用二氧六環(huán)洗滌至無機(jī)鹽無色，濾液減壓蒸除大部分溶劑，再加入20mL 2N鹽酸溶液，加熱回流2小時(shí)。冷卻，用25％NaOH小心調(diào)節(jié)pH＝4-5，分出有機(jī)層，水層用氯仿30mL萃取5次，合并有機(jī)相，用飽和NaHCO3溶液洗至中性，飽和鹽水洗滌三次，無水硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，得到紅棕色油狀物，加入甲醇2mL、丙酮2mL及石油醚3mL，放置2天后析出固體，過濾，用甲醇洗滌，得到2.6g標(biāo)題化合物，收率40％；Rf＝0.61，展開劑石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1。產(chǎn)物未經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。
實(shí)施例37 N-苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)己烯[b]并吡咯(Ia-26)的合成氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入0.58g(2mmol)實(shí)施例36制得的式V2化合物、0.19g(2mmol)新蒸苯胺及3mL冰醋酸，加熱回流4小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)結(jié)束，停止反應(yīng)冷卻，攪拌下加入3mL水，氯仿10mL萃取三次，先后用碳酸氫鈉、飽和鹽水洗滌，柱層析分離得到0.55g標(biāo)題化合物純品；Rf＝0.81，展開劑乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1。
元素分析C21H21NO2S理論值％C 71.76 H 6.02 N 3.99實(shí)驗(yàn)值％C71.80 H 5.74 N 4.23。
1H NMRδ(ppm，CDCl3)7.65(d，2H，J＝8.68Hz，Ar-H)；7.34-7.40(m，3H，Ar-H)；7.18(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)；7.12-7.15(dd，2H，Ar-H)；6.41(s，1H，吡咯-H)；3.00(s，3H，SO2-CH3)；2.62-2.74(s，2H，-CH2-)；2.43(s，2H，-CH2-)，1.80(s，4H，-CH2-)。
環(huán)氧合酶-1與環(huán)氧合酶-2抑制活性測試?yán)没瘜W(xué)發(fā)光法測試本發(fā)明化合物對(duì)環(huán)氧合酶的抑制活性。用化學(xué)發(fā)光COX抑制劑篩選分析試劑盒(Cayman化學(xué)試劑公司)進(jìn)行人COX-1和COX-2活性測定。采用Microlumatplus LB 96V光度檢測儀檢測孔板相對(duì)發(fā)光單元(RLU)。
實(shí)驗(yàn)方法以100倍于最高終反應(yīng)的濃度將測試化合物溶于DMSO作為原液，然后用DMSO稀釋這些原液。取3mL試劑盒中緩沖溶液加入27mL D.D.W將其稀釋，再利用稀釋后的緩沖溶液(0.1MTri-HCl，pH＝8)按要求稀釋試劑盒中的血清溶液(58μL血清DMSO溶液+942μL稀釋的緩沖溶液)、COX-1或COX-2(30μLCOX+570μL稀釋的緩沖溶液)，放冰中備用。取50μL底物花生四烯酸(AA)乙醇溶液，加入50μL 0.1M的KOH，振蕩搖勻使花生四烯酸溶液完全中和，再加入9.8mL稀釋的緩沖溶液放冰中備用。取試劑盒中滅菌消毒96孔孔板，分別選擇背景孔、100％起始活性對(duì)照孔及抑制劑孔各三個(gè)。在抑制劑孔中，先后加入稀釋后的血清溶液10μL、稀釋后的緩沖溶液160μL、酶10μL(背景孔中加DMSO，每孔間隔時(shí)間為20秒)、化合物10μL(背景孔及100％起始活性對(duì)照孔中加稀釋后的緩沖溶液)及化學(xué)發(fā)光底物萘酰肼10μL。最后，將孔板放入檢測儀，利用儀器給每孔自動(dòng)加入AA反應(yīng)底物90μL，在25℃采集各板孔R(shí)LU，孔間間歇時(shí)間為20秒。100％起始活性孔和抑制劑孔R(shí)LU減去背景孔R(shí)LU得最終板孔R(shí)LU。根據(jù)各板孔的RLU計(jì)算抑制劑對(duì)環(huán)氧合酶的抑制率。
抑制百分率計(jì)算方法 實(shí)驗(yàn)結(jié)果本發(fā)明化合物對(duì)環(huán)氧合酶-2及環(huán)氧合酶-1的抑制活性見表1。由表1可知，目標(biāo)化合物對(duì)COX-2具有較強(qiáng)的選擇性抑制作用。其中，在0.1μmol/mL及3μmol/mL時(shí)，化合物Ia-4及Ia-10對(duì)環(huán)氧合酶-2的抑制活性均高于陽性對(duì)照塞來昔布。
表1 化合物對(duì)COX-2的抑制活性

權(quán)利要求
1.式I環(huán)烷烯烴[b]并吡咯類衍生物或其可藥用鹽或水合物 其中，n為1或2；R1為甲基或氨基；R2為C4-C7飽和環(huán)烷基、芳香雜環(huán)或被1、2或多個(gè)取代基取代的苯環(huán)，所述的取代基各自獨(dú)立地選自鹵素、甲基、羥基、甲氧基或甲硫基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中n為1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2為環(huán)己基、苯基或吡啶基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中的苯環(huán)被單取代，所述的取代基選自鹵素、甲基、羥基、甲氧基或甲硫基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中的苯環(huán)被雙取代，所述的取代基各自獨(dú)立地選自鹵素、甲基、羥基、甲氧基或甲硫基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自N-苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯；4-(N-苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯-2-基)苯磺酰胺；N-對(duì)氯苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯；N-環(huán)己基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯；N-對(duì)甲苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯；4-(N-對(duì)甲苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯-2-基)苯磺酰胺；N-間氯苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯；N-間甲苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯；N-對(duì)溴苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯；N-對(duì)甲氧基苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯；4-(N-對(duì)甲氧苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯-2-基)苯磺酰胺；N-對(duì)氟苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯；N-對(duì)羥苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯；4-(N-對(duì)羥基苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯-2-基)苯磺酰胺；N-鄰氯苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯；N-鄰溴苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯；N-鄰氟苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯；N-(3-氯-4-氟苯基)-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯；N-間甲氧苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯；N-(吡啶-2-基)-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯；N-(3，5-二氯苯基)-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯；N-(2，4-二氯苯基)-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯；N-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯；N-鄰甲氧苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯；4-(N-鄰甲氧苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯-2-基)苯磺酰胺；N-(2，3-二甲苯基)-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯；4-[(N-(2，3-二甲苯基)環(huán)戊烯[b]并吡咯-2-基]苯磺酰胺；N-間羥苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯；N-(2，6-二甲苯基)-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯；N-間溴苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯；N-對(duì)甲硫苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)戊烯[b]并吡咯；和N-苯基-2-對(duì)甲磺酰苯基環(huán)己烯[b]并吡咯。
7.藥物組合物，其包括至少一種通式I化合物或其可藥用鹽或水合物，以及一種或多種藥用載體或賦形劑。
8.權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)所述的化合物用于制備環(huán)氧合酶-2選擇性抑制劑的用途。
9.權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)所述的化合物用于制備治療炎癥、疼痛或腫瘤的藥物的用途。
10.權(quán)利要求9的用途，所述的炎癥為風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類對(duì)環(huán)氧合酶－2具有選擇性抑制活性的式I環(huán)烯烴[b]并吡咯類衍生物，含有所述化合物的藥物組合物，以及所述化合物用于制備治療炎癥例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等、疼痛或腫瘤的藥物的用途，其中，n為1或2；R
文檔編號(hào)A61P29/00GK1955163SQ20051011469
公開日2007年5月2日 申請(qǐng)日期2005年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月28日
發(fā)明者仲伯華, 李美英 申請(qǐng)人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所