專(zhuān)利名稱(chēng)：1-(5-叔丁基-2-苯基-2h-吡唑-3-基)-3-[2-氟-4-(1-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1h-咪唑并 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明通常涉及治療化合物的領(lǐng)域，更具體地，涉及特定化合物(為了方便，在本文中統(tǒng)稱(chēng)為“ IP化合物”)，其特別可用于治療癌癥，例如，由突變RAS表征(例如驅(qū)動(dòng))的癌癥(“突變RAS癌癥”)。本發(fā)明還涉及包含這種化合物的藥物組合物、以及這種化合物和組合物在癌癥如突變RAS癌癥的治療中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
在本文中引用了大量專(zhuān)利和出版物以便更全面地描述和公開(kāi)本發(fā)明和本發(fā)明所屬的技術(shù)狀態(tài)。通過(guò)參考將這些參考文獻(xiàn)的每一個(gè)全部并入本文中，使得其程度仿佛與通過(guò)參考將各單獨(dú)文獻(xiàn)具體和單獨(dú)指出以并入本文中相同。在包含所附的權(quán)利要求書(shū)的本說(shuō)明書(shū)中各處，除非需要另外說(shuō)明，否則詞“包含”及變形如“包括”和“含有”應(yīng)被理解為含有如下含義包含所述的整數(shù)或步驟，或者整數(shù)或步驟的組，但是不排除任意其他整數(shù)或步驟，或者整數(shù)或步驟的組。必須注意，本說(shuō)明書(shū)和所附的權(quán)利要求中使用的單數(shù)形式“一個(gè)”、“一種”和“該”包含了所指對(duì)象的復(fù)數(shù)，除非在內(nèi)容中明確地表明不是這樣。因此，例如提及“藥物載體”包括兩種以上這種載體的混合物等。本文中經(jīng)常將范圍表示為從“約” 一個(gè)特定值和/或到“約”另一個(gè)特定值。當(dāng)表示這種范圍時(shí)，另一個(gè)實(shí)施方式包括從一個(gè)特定值和/或到另一個(gè)特定值。類(lèi)似地，當(dāng)通過(guò)使用先行詞“約”將值表示為近似值時(shí)，應(yīng)理解，特定的值形成另一個(gè)實(shí)施方式。本發(fā)明包括可用于理解本發(fā)明的信息。不承認(rèn)本文中提供的任意信息是現(xiàn)有技術(shù)或與要求的本發(fā)明相關(guān)，或者具體或暗示地引用的任何出版物是現(xiàn)有技術(shù)。癌癥和RASRAS蛋白是小的鳥(niǎo)嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白，其是生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和激素受體的下游。這些細(xì)胞表面受體激活稱(chēng)作鳥(niǎo)嘌呤-核苷酸交換因子(GNEF)的蛋白，所述鳥(niǎo)嘌呤-核苷酸交換因子(GNEF)用⑶P代替RAS蛋白上的GTP，從而刺激RAS活化。稱(chēng)作GTP酶-激活蛋白(GAPs)的其他蛋白刺激RAS的固有GTP酶活性，從而促進(jìn)GTP水解并將RAS返回至其失活的GDP結(jié)合狀態(tài)?；罨腞AS與幾種效應(yīng)蛋白結(jié)合，包括磷酸肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白激酶的RAF族、以及Ral鳥(niǎo)嘌呤-核苷酸交換因子。這些效應(yīng)物又對(duì)控制細(xì)胞增殖、老化、存活和分化的信號(hào)通路的活性進(jìn)行控制。在哺乳動(dòng)物中存在三種RAS基因，稱(chēng)作HRAS、KRAS和NRAS，且它們提供重疊但不守恒的功能。RAS蛋白在癌癥中也是重要的。20-30%的人體腫瘤在一個(gè)RAS基因中窩藏身體功能獲得性突變。最通常地，它們涉及用于甘氨酸12(G12)、甘氨酸13(G13)和谷氨酰胺61 (Q61)的密碼子，且這些突變通過(guò)不同的機(jī)理?yè)p害RAS的GAP刺激的固有GTP酶活性，從而將其陷入在活性GTP結(jié)合狀態(tài)中，并使得可促進(jìn)腫瘤形成。參見(jiàn)，例如，Downward, 2003 ；Young 等人，2009 和 Bos, 1989。
權(quán)利要求
1.一種化合物，選自下式的化合物及其藥用鹽、水合物和溶劑化物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，選自下式的化合物及其藥用鹽、水合物和溶劑化物
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，選自下式的化合物及其藥用鹽、水合物和溶劑化物
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，選自下式的化合物及其藥用鹽、水合物和溶劑化物
5.根據(jù)權(quán)利要求2至4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，-Ra獨(dú)立地為-H、-Me、-F或-Cl。
6.根據(jù)權(quán)利要求2至4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，-Ra獨(dú)立地為-H或-Me。
7.根據(jù)權(quán)利要求2至4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，-Ra獨(dú)立地為-H。
8.根據(jù)權(quán)利要求2至4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，-Ra獨(dú)立地為-Me。
9.根據(jù)權(quán)利要求2至4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，-Ra獨(dú)立地為-F或-Cl。
10.根據(jù)權(quán)利要求2至4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，-Ra獨(dú)立地為-F。
11.根據(jù)權(quán)利要求2至4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，-Ra獨(dú)立地為-Cl。
12.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，選自下列化合物(即，AA-01)及其藥用鹽、水合物和溶劑化物
13.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，選自下列化合物(即，ΑΑ-02)及其藥用鹽、水合物和溶劑化物
14.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，選自下列化合物(即，ΑΑ-03)及其藥用鹽、水合物和溶劑化物
15.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，選自下列化合物(即，AA-04)及其藥用鹽、水合物和溶劑化物
16.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，選自下式的化合物及其藥用鹽、水合物和溶劑化物
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，選自下式的化合物及其藥用鹽、水合物和溶劑化物
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，選自下式的化合物及其藥用鹽、水合物和溶劑化
19.根據(jù)權(quán)利要求16至18中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，-Rb獨(dú)立地為-H、-Me、-F或-Cl。
20.根據(jù)權(quán)利要求16至18中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，-Rb獨(dú)立地為-H或-Me。
21.根據(jù)權(quán)利要求16至18中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，-Rb獨(dú)立地為-H。
22.根據(jù)權(quán)利要求16至18中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，-Rb獨(dú)立地為-Me。
23.根據(jù)權(quán)利要求16至18中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，-Rb獨(dú)立地為-F或-Cl。
24.根據(jù)權(quán)利要求16至18中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，-Rb獨(dú)立地為-F。
25.根據(jù)權(quán)利要求16至18中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，-Rb獨(dú)立地為-Cl。
26.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，選自下列化合物(S卩，BB-Ol)及其藥用鹽、水合物和溶劑化物
27.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，選自下列化合物(S卩，BB-02)及其藥用鹽、水合物和溶劑化物
28.一種組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求I至27中任一項(xiàng)所述的化合物及藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
29.—種制備組合物的方法，包括將根據(jù)權(quán)利要求I至27中任一項(xiàng)所述的化合物與藥用載體、稀釋劑或賦形劑混合。
30.根據(jù)權(quán)利要求I至27中任一項(xiàng)所述的化合物，用于通過(guò)治療來(lái)對(duì)人體或動(dòng)物體進(jìn)行治療的方法中。
31.根據(jù)權(quán)利要求I至27中任一項(xiàng)所述的化合物，用于治療癌癥的方法中。
32.根據(jù)權(quán)利要求I至27中任一項(xiàng)所述的化合物，用于治療突變RAS癌癥的方法中。
33.根據(jù)權(quán)利要求I至27中任一項(xiàng)所述的化合物，用于治療下述的方法中 胰腺癌；甲狀腺(例如，濾泡狀；未分化的乳頭狀)癌癥；結(jié)直腸癌；精原細(xì)胞瘤；骨髓增生異常綜合征(MDS);肺癌(例如，肺腺癌)；肝癌；白血病(例如，急性髓性白血病(AML));黑素瘤；膀胱癌；腎癌；乳腺癌，卵巢癌，膽管癌或神經(jīng)膠質(zhì)瘤。
34.根據(jù)權(quán)利要求I至27中任一項(xiàng)所述的化合物，用于治療下述的方法中 突變RAS胰腺癌；突變RAS甲狀腺(例如，濾泡狀；未分化的乳頭狀)癌癥；突變RAS結(jié)直腸癌 ’突變RAS精原細(xì)胞瘤；突變RAS骨髓增生異常綜合征(MDS);突變RAS肺癌(例如，肺腺癌)；突變RAS肝癌；突變RAS血病(例如，急性髓性白血病(AML));突變RAS黑素瘤；突變RAS膀胱癌；突變RAS腎癌；突變RAS乳腺癌，突變RAS卵巢癌，突變RAS膽管癌或突變RAS神經(jīng)膠質(zhì)瘤。
35.根據(jù)權(quán)利要求I至27中任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。
36.根據(jù)權(quán)利要求I至27中任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療突變RAS癌癥的藥物中的應(yīng)用。
37.根據(jù)權(quán)利要求I至27中任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療下述的藥物中的應(yīng)用 胰腺癌；甲狀腺(例如，濾泡狀；未分化的乳頭狀)癌癥；結(jié)直腸癌；精原細(xì)胞瘤；骨髓增生異常綜合征(MDS);肺癌(例如，肺腺癌)；肝癌；白血病(例如，急性髓性白血病(AML));黑素瘤；膀胱癌；腎癌；乳腺癌，卵巢癌，膽管癌或神經(jīng)膠質(zhì)瘤。
38.根據(jù)權(quán)利要求I至27中任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療下述的藥物中的應(yīng)用 突變RAS胰腺癌；突變RAS甲狀腺(例如，濾泡狀；未分化的乳頭狀)癌癥；突變RAS結(jié)直腸癌；突變RAS精原細(xì)胞瘤；突變RAS骨髓增生異常綜合征(MDS);突變RAS肺癌(例如，肺腺癌) ’突變RAS肝癌；突變RAS白血病(例如，急性髓性白血病(AML));突變RAS黑素瘤；突變RAS膀胱癌；突變RAS腎癌；突變RAS乳腺癌，突變RAS卵巢癌，突變RAS膽管癌或突變RAS神經(jīng)膠質(zhì)瘤。
39.一種治療方法，包括對(duì)需要治療的受治療者給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求I至27中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述治療是癌癥的治療。
40.一種治療方法，包括對(duì)需要治療的受治療者給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求I至27中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述治療是突變RAS癌癥的治療。
41.一種治療方法，包括對(duì)需要治療的受治療者給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求I至27中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述治療是下述的治療 胰腺癌；甲狀腺(例如，濾泡狀；未分化的乳頭狀)癌癥；結(jié)直腸癌；精原細(xì)胞瘤；骨髓增生異常綜合征(MDS);肺癌(例如，肺腺癌)；肝癌；白血病(例如，急性髓性白血病(AML));黑素瘤；膀胱癌；腎癌；乳腺癌，卵巢癌，膽管癌或神經(jīng)膠質(zhì)瘤。
42.一種治療方法，包括對(duì)需要治療的受治療者給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求I至27中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述治療是下述的治療 突變RAS胰腺癌；突變RAS甲狀腺(例如，濾泡狀；未分化的乳頭狀)癌癥；突變RAS結(jié)直腸癌 ’突變RAS精原細(xì)胞瘤；突變RAS骨髓增生異常綜合征(MDS);突變RAS肺癌(例如，肺腺癌) ’突變RAS肝癌；突變RAS白血病(例如，急性髓性白血病(AML));突變RAS黑素瘤；突變RAS膀胱癌；突變RAS腎癌；突變RAS乳腺癌，突變RAS卵巢癌，突變RAS膽管癌或突變RAS神經(jīng)膠質(zhì)瘤。
全文摘要
本發(fā)明通常涉及治療化合物的領(lǐng)域且更具體地涉及下式(I)的特定化合物(為了方便，在本發(fā)明中統(tǒng)稱(chēng)為“IP化合物”)，其特別可用于治療癌癥，例如，由突變RAS表征(例如驅(qū)動(dòng))的癌癥(“突變RAS癌癥”)。本發(fā)明還涉及包含這種化合物的藥物組合物、以及這種化合物和組合物在癌癥如突變RAS癌癥的治療中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102906090SQ201180008030
公開(kāi)日2013年1月30日 申請(qǐng)日期2011年1月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月1日
發(fā)明者卡洛琳·斯普林格, 伊昂·尼庫(kù)列斯庫(kù)-杜瓦斯, 理查德·馬萊斯, 丹·尼庫(kù)列斯庫(kù)杜瓦斯, 阿方索·贊姆邦, 德?tīng)柗颇取っ芳{德 申請(qǐng)人:癌癥研究技術(shù)有限公司, 癌癥研究協(xié)會(huì):皇家癌癥醫(yī)院