專(zhuān)利名稱(chēng)：薇甘菊內(nèi)酯衍生物,其制備方法及其治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的薇甘菊內(nèi)酯衍生物，其制備方法及其治療用途，特別是作為抗癌劑、抗菌劑和抗病毒劑的用途。
薇甘菊屬熱帶植物例如假澤蘭(mikania cordata)、米甘草(mikaniascandens)或薇甘菊(mikania micrantha)是印度、南美洲和中美洲的某些傳統(tǒng)藥典的一部分。薇甘菊屬的提取物被稱(chēng)為guaco、bejuco de finca、cepu、liane francois、matafinca或vedolin，它們被用作抗生素和抗炎劑。
已對(duì)源自薇甘菊提取物的活性物質(zhì)進(jìn)行了分離和鑒定它們是薇甘菊內(nèi)酯和二氫薇甘菊內(nèi)酯(參見(jiàn)下圖中它們的結(jié)構(gòu))，以及少量的scandenolides。這些化合物是大根香葉烷家族的倍半萜化合物，即，具有4-異丙基-1，7-二甲基環(huán)癸烷作為烴骨架結(jié)構(gòu)(Herz等，Tetrahedron Lett.(1967)3111-3115；Kiang等，Phytochemistry(1968)71035-1037；Cuenca等，J.Nat.Prod.(1988)，51，625-626)。
薇甘菊內(nèi)酯二氫薇甘菊內(nèi)酯對(duì)薇甘菊提取物的研究表明，其對(duì)金黃色葡萄球菌(Staphylococusaureus)和白色念珠菌(Candida albicans)具有抗菌活性(Facey等，J.Pharm.Pharmacol.(1999)51，1455-1460；Mathur等，Rev.Latinoam.Quiff.(1975)，6，201-205)。關(guān)于二氫薇甘菊內(nèi)酯的殺軟體動(dòng)物、殺魚(yú)和殺菌活性也有報(bào)道(Vasquez等，AG會(huì)議，Amsterdam，荷蘭，1999年7月26-30日，布告號(hào)316)。
為了闡明結(jié)構(gòu)，合成了一些簡(jiǎn)單的薇甘菊內(nèi)酯和二氫薇甘菊內(nèi)酯的衍生物，特別是如下通式(A1)和(A2)所示的化合物 其中R表示氫原子或乙?；@些化合物記載于Herz等，J.Org.Chem.(1970)，35，1453-1464。但是，沒(méi)有公開(kāi)這些化合物的藥理學(xué)活性。
本申請(qǐng)人最近在PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO 01/39720中描述了薇甘菊內(nèi)酯和二氫薇甘菊內(nèi)酯具有與抑制DNA聚合酶有關(guān)的抗增殖活性。但是，薇甘菊內(nèi)酯并不具備作為藥物應(yīng)用所需的所有物理化學(xué)特性，因?yàn)樗鼈兊乃苄圆皇呛艽蟛⑶也缓芊€(wěn)定，這使得它們的藥物應(yīng)用較為困難，特別是以注射的形式使用時(shí)。
本申請(qǐng)人開(kāi)發(fā)出了一種新的半合成的薇甘菊內(nèi)酯衍生物，該化合物可用于治療由異常細(xì)胞增殖所引起的疾病，特別是癌癥、病毒性疾病和細(xì)菌及寄生蟲(chóng)感染。這些化合物的優(yōu)點(diǎn)在于其溶解度和穩(wěn)定性?xún)?yōu)于薇甘菊內(nèi)酯和二氫薇甘菊內(nèi)酯，同時(shí)還保持了與薇甘菊內(nèi)酯和二氫薇甘菊內(nèi)酯相似甚至比其更強(qiáng)的活性。
本發(fā)明的主題是通式(I)的化合物或其鹽 其對(duì)應(yīng)于子通式(I)1和(I)2
其中R1表示氫原子或SR4或NR4R5基團(tuán)；R2表示SR6或NR6R7；R3表示OH、O(CO)R14、OSiR15R16R17、O(CO)OR18或O(CO)NHR18；R4和R6彼此獨(dú)立的表示烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、羥基烷基或任選地在其芳基上被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、羥基或烷氧基的基團(tuán)取代的芳基或芳烷基之一，R5和R7彼此獨(dú)立的表示氫原子、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、羥基烷基或任選地在其芳基上被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、羥基或烷氧基的基團(tuán)取代的芳基或芳烷基之一，R4和R5可以與攜帶它們的氮原子一起形成5至7元的雜環(huán)，另外的成員選自-CR8R9-、-NR10-、-O-和-S-基團(tuán)，但應(yīng)當(dāng)理解，在所述的雜環(huán)中只能有一個(gè)選自-O-或-S-的成員，并且R6和R7可以與攜帶它們的氮原子一起形成5至7元的雜環(huán)，另外的成員選自-CR11R12-、-NR13-、-O-和-S-基團(tuán)，但應(yīng)當(dāng)理解，在所述的雜環(huán)中只能有一個(gè)選自-O-或-S-的成員，R8、R10、R11和R13在它們每次被涉及時(shí)都彼此獨(dú)立的表示氫原子或烷基、烷氧基羰基或芳烷基，R9和R12在它們每次被涉及時(shí)都彼此獨(dú)立的表示氫原子，或者R9和R12可以各自與R8和R11一起分別形成每一側(cè)均連接在攜帶它們的碳原子上的-O-(CH2)2-O-基團(tuán)，但是，對(duì)于每個(gè)NR4R5或NR6R7基團(tuán)而言，這樣的基團(tuán)至多只存在一次，在它們每次被涉及時(shí)都彼此獨(dú)立的表示氫原子或烷基；
R14表示烷基、環(huán)烷基或金剛烷基或任選地在其芳基或雜芳基上被一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子和烷基、鹵代烷基、硝基、羥基、烷氧基、烷硫基或苯基的基團(tuán)取代的芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基之一，或者R14使得R14-COOH表示天然氨基酸或這樣的氨基酸的旋光對(duì)映體；R15、R16和R17彼此獨(dú)立的表示烷基或苯基；R18表示烷基、環(huán)烷基或金剛烷基或任選地在其芳基或雜芳基上被一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子和烷基、鹵代烷基、硝基、羥基、烷氧基、烷硫基或苯基的基團(tuán)取代的芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基之一；但應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)化合物對(duì)應(yīng)于子通式(I)2時(shí)，則R1不表示氫原子。
除非另有說(shuō)明，烷基是指含有1至12個(gè)碳原子、優(yōu)選1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基。除非另有說(shuō)明，環(huán)烷基是指含有3至7個(gè)碳原子的單環(huán)碳體系。鹵代烷基是指其中的至少一個(gè)氫原子(任選所有的氫原子)被鹵原子取代的烷基。除非另有說(shuō)明，碳環(huán)或雜環(huán)芳基是指含有1至3個(gè)稠環(huán)(其中的至少一個(gè)是芳環(huán))的碳環(huán)或雜環(huán)體系，當(dāng)至少一個(gè)環(huán)包含一個(gè)或多個(gè)雜原子(O、N或S)時(shí)的環(huán)系被稱(chēng)為雜環(huán)。除非另有說(shuō)明，芳基是指碳環(huán)芳基。雜芳基是指雜環(huán)芳基。最后，鹵原子是指氟、氨、溴或碘原子。
烷氧基、羥基烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷基和雜芳烷基分別是指其中的烷基、環(huán)烷基、芳基和雜芳烷基具有前面所述的含義的烷氧基、羥基烷基、環(huán)烷基烷基和芳烷基。
天然氨基酸是指纈氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、異亮氨酸(Ile)、蛋氨酸(Met)、苯丙氨酸(Phe)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酸(Glu)、谷氨酰胺(Gln)、組氨酸(His)、賴(lài)氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)、天冬氨酸(Asp)、甘氨酸(Gly)、丙氨酸(Ala)、絲氨酸(Ser)、蘇氨酸(Thr)、酪氨酸(Tyr)、色氨酸(Trp)、半胱氨酸(Cys)或脯氨酸(Pro)。
含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基是指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、新戊基、異戊基、己基、異己基。烷氧基尤其是指甲氧基、乙氧基和丙氧基，特別是甲氧基和乙氧基。環(huán)烷基尤其是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。鹵代烷基尤其是指三氟甲基。碳環(huán)芳基尤其是指苯基、萘基和菲基，優(yōu)選苯基和萘基，更優(yōu)選苯基。雜環(huán)芳基尤其是指吡咯基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吲哚基和喹啉基，優(yōu)選呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基和苯并噻吩基。芳烷基尤其是指苯基烷基，優(yōu)選芐基。雜芳烷基尤其是指噻吩基烷基、呋喃基烷基、吡咯基烷基和噻唑基烷基(所述基團(tuán)的烷基優(yōu)選為甲基)，優(yōu)選噻吩基烷基(優(yōu)選噻吩基甲基)。
具有如下特征之一的通式(I)化合物是優(yōu)選的·化合物對(duì)應(yīng)于子通式(I)1；·R1表示氫原子或NR4R5基團(tuán)；·R2表示NR6R7基團(tuán)；·R3表示OH或O(CO)R14、OSiR15R16R17或O(CO)NHR18基團(tuán)。
更優(yōu)選通式(I)的化合物是至少具有如下特征之一的化合物·化合物對(duì)應(yīng)于子通式(I)1；·R1表示氫原子；·R2表示NR6R7基團(tuán)；·R3表示O(CO)R14、OSiR15R16R17或O(CO)NHR18基團(tuán)。
特別是，通式(I)的化合物是至少具有如下特征之一的化合物·化合物對(duì)應(yīng)于子通式(I)1；·R1表示氫原子；·R2表示NR6R7基團(tuán)，優(yōu)選其中的R6和R7彼此獨(dú)立的選自氫原子和烷基的NR6R7基團(tuán)；·R3表示O(CO)R14、OSiR15R16R17或O(CO)NHR18基團(tuán)。
此外，R2將特別優(yōu)選表示其中的R6和R7是烷基的NR6R7基團(tuán)，尤其是其中的R6和R7是甲基的NR6R7基團(tuán)。R3特別優(yōu)選表示O(CO)NHR18基團(tuán)。
還優(yōu)選R4表示烷基或芳烷基且R5表示氫原子或烷基，或者R4和R5與攜帶它們的氮原子一起形成5至7元的雜環(huán)，另外的成員選自-CR8R9-、-NR10-、-O-和-S-。優(yōu)選R8在其每次被涉及時(shí)彼此獨(dú)立的表示氫原子或烷基(優(yōu)選氫原子)，并且R9在其每次被涉及時(shí)彼此獨(dú)立地表示氫原子。優(yōu)選R10在其每次被涉及時(shí)彼此獨(dú)立地表示氫原子或烷基。
還優(yōu)選R6表示烷基或芳烷基且R7表示氫原子或烷基，或者R6和R7與攜帶它們的氮原子一起形成5至7元的雜環(huán)，另外的成員選自-CR11R12-、-NR13-、-O-和-S-。優(yōu)選R11在其每次被涉及時(shí)彼此獨(dú)立地表示氫原子或烷基或烷氧基羰基(優(yōu)選氫原子)，或者R11和R12合在一起表示每一側(cè)均連接在攜帶它們的碳原子上的-O-(CH2)2-O-基團(tuán)。優(yōu)選R13在其每次被涉及時(shí)彼此獨(dú)立地表示氫原子或烷基。
此外，R14優(yōu)選表示烷基或環(huán)烷基或任選地被鹵原子或鹵代烷基或苯基取代的芳基或雜芳基之一。更優(yōu)選R14表示環(huán)烷基或任選地被鹵原子或鹵代烷基取代的芳基或雜芳基之一。按照更優(yōu)選的方式，R14表示環(huán)己基或任選地被鹵原子取代的苯基、噻吩基或苯并噻吩基之一。
最后，R15、R16和R17優(yōu)選表示烷基。按照特別優(yōu)選的方式，R15、R16和R17中的一個(gè)表示叔丁基，另外兩個(gè)表示甲基。
最后，R18優(yōu)選表示烷基、環(huán)烷基或金剛烷基或任選地被鹵原子或烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷硫基或苯基取代的芳基或雜芳基之一。更優(yōu)選R18表示環(huán)烷基或任選地被烷基、烷氧基或烷硫基取代的芳基或雜芳基之一。仍然更優(yōu)選R18表示任選地被烷基、烷氧基或烷硫基取代的苯基、噻吩基或苯并噻吩基之一。
此外，當(dāng)R4和R5與攜帶它們的氮原子一起形成5至7元的雜環(huán)時(shí)，NR4R5基團(tuán)優(yōu)選表示任選地在其碳或氮原子之一上被烷基(優(yōu)選為甲基或乙基，更優(yōu)選甲基)取代的吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫代嗎啉基之一，或者通過(guò)-O-(CH2)2-O-基團(tuán)的兩側(cè)連接到碳原子上。更優(yōu)選當(dāng)R4和R5與攜帶它們的氮原子一起形成5至7元的雜環(huán)時(shí)，NR4R5基團(tuán)表示任選地在其碳或氮原子之一上被烷基(優(yōu)選為甲基)取代的吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫代嗎啉基之一。
類(lèi)似地，當(dāng)R6和R7與攜帶它們的氮原子一起形成5至7元的雜環(huán)時(shí)，NR6R7基團(tuán)優(yōu)選表示任選地在其碳或氮原子之一上被烷基(優(yōu)選甲基或乙基，更優(yōu)選甲基)取代的吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫代嗎啉基，或者通過(guò)-O-(CH2)2-O-基團(tuán)的兩側(cè)連接到碳原子上。更優(yōu)選當(dāng)R6和R7與攜帶它們的氮原子一起形成5至7元的雜環(huán)時(shí)，NR6R7基團(tuán)表示任選地在其碳或氮原子之一上被烷基(優(yōu)選為甲基)取代的吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫代嗎啉基之一。
本發(fā)明尤其涉及實(shí)施例中所述的如下化合物及其鹽12-二異丙基氨基甲基-7-甲基-3，6，10，15-四氧雜五環(huán)[12.2.1.02，4.05，7.09，13]十七碳-1(17)-烯-11，16-二酮；12-二甲基氨基-3-二甲基氨基甲基-11-羥基-8-甲基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；12-芐基(甲基)氨基-3-芐基(甲基)氨基甲基-11-羥基-8-甲基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；11-羥基-8-甲基-12-嗎啉代-3-嗎啉代甲基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；12-二甲基氨基-11-羥基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；11-羥基-3，8-二甲基-12-(4-甲基哌啶子基)-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；11-羥基-3，8-二甲基-12-吡咯烷基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；1-[11-羥基-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-12-基]-4-哌啶甲酸乙酯；12-(4-芐基哌啶子基)-11-羥基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；11-羥基-3，8-二甲基-12-哌啶子基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；12-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-11-羥基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；11-羥基-3，8-二甲基-12-嗎啉代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；11-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-12-二甲基氨基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；3，8-二甲基-12-(4-甲基哌啶子基)-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基乙酸酯；3，8-二甲基-12-(4-甲基哌啶子基)-4，14-二氧代-11-苯基羰基氧基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯；乙基3，8-二甲基-12-(4-甲基哌啶子基)-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基碳酸酯；11-羥基-12-異丁硫基-3-異丁硫基甲基-8-甲基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；11-羥基-12-異丁硫基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基苯甲酸酯；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基乙酸酯；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基環(huán)己烷甲酸酯；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基4-氟苯甲酸酯；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基庚酸酯；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基4-(三氟甲基)苯甲酸酯；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基2-噻吩甲酸酯；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基3，3-二甲基丁酸酯；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基1-苯并噻吩-2-甲酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基2-糠酸酯；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基5-硝基-2-糠酸酯；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基2-噻吩基乙酸酯；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基苯氧基乙酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基4-叔丁基苯基氨基甲酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基噻吩-2-基氨基甲酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基2-甲氧基苯基氨基甲酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基-呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基2-(甲硫基)苯基氨基甲酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基2-乙氧基苯基氨基甲酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-一甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基噻吩-3-基氨基甲酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基1-苯并噻吩-3-基氨基甲酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基-呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基噻吩-3-基乙酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基1-苯并噻吩-3-基乙酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基噻吩-3-甲酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基5-苯基噻吩-2-基氨基甲酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基1-金剛烷基氨基甲酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基2-萘基氨基甲酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基-呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基2-叔丁基-6-甲基苯基氨基甲酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基-呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基2，5-二甲氧基苯基氨基甲酸酯。
本發(fā)明特別涉及如下化合物及其鹽類(lèi)12-二甲基氨基-11-羥基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；11-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-12-二甲基氨基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基苯甲酸酯；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基環(huán)己烷甲酸酯；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基4-氟苯甲酸酯；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基2-噻吩甲酸酯；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基3，3-二甲基丁酸酯；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基1-苯并噻吩-2-甲酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基4-叔丁基苯基氨基甲酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基2-乙氧基苯基氨基甲酸酯。
關(guān)于通式(I)化合物的鹽，優(yōu)選通式(I)化合物的馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽和鹽酸鹽，尤其是實(shí)施例中所描述的那些，即11-羥基-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-12-基(二甲基)馬來(lái)酸銨；11-羥基-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-12-基(二甲基)富馬酸銨；11-羥基-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-12-基(二甲基)甲磺酸銨；11-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮鹽酸鹽；和12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基2-噻吩甲酸酯鹽酸鹽。
本發(fā)明還涉及通式(I)′的化合物或其鹽 其對(duì)應(yīng)于子通式(I)′1和(I)′2
其中R1表示氫原子或SR4或NR4R5基團(tuán)；R2表示SR6或NR6R7；R3表示OH、O(CO)R14、OSiR15R16R17、O(CO)OR18或O(CO)NHR18；R4和R6彼此獨(dú)立的表示烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、羥基烷基或任選地在其芳基上被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、羥基或烷氧基的基團(tuán)取代的芳基或芳烷基之一，R5和R7彼此獨(dú)立的表示氫原子、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、羥基烷基或任選地在其芳基上被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、羥基或烷氧基的基團(tuán)取代的芳基或芳烷基之一，R4和R5可以與攜帶它們的氮原子一起形成5至7元的雜環(huán)，另外的成員選自-CR8R9-、-NR10-、-O-和-S-基團(tuán)，但應(yīng)當(dāng)理解，在所述的雜環(huán)中只能有一個(gè)選自-O-或-S-的成員，并且R6和R7可以與攜帶它們的氮原子一起形成5至7元的雜環(huán)，另外的成員選自-CR11R12-、-NR13-、-O-和-S-基團(tuán)，但應(yīng)當(dāng)理解，在所述的雜環(huán)中只能有一個(gè)選自-O-或-S-的成員，R8、R10、R11和R13在它們每次被涉及時(shí)都彼此獨(dú)立的表示氫原子或烷基、烷氧基羰基或芳烷基，R9和R12在它們每次被涉及時(shí)都彼此獨(dú)立的表示氫原子，或者R9和R12可以各自與R8和R11一起分別形成每一側(cè)均連接在攜帶它們的碳原子上的-O-(CH2)2-O-基團(tuán)，但是，對(duì)于每個(gè)NR4R5或NR6R7基團(tuán)而言，這樣的基團(tuán)至多只存在一次，在它們每次被涉及時(shí)都彼此獨(dú)立的表示氫原子或烷基；
R14表示烷基或環(huán)烷基或任選地在其芳基或雜芳基上被一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子和烷基、鹵代烷基、硝基、羥基或烷氧基的基團(tuán)取代的芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基之一；R15、R16和R17彼此獨(dú)立的表示烷基或苯基；但應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)化合物對(duì)應(yīng)于子通式(I)′2時(shí)，則R1不表示氫原子。
本發(fā)明還涉及通式(I)″的化合物或其鹽 其對(duì)應(yīng)于子通式(I)″1和(I)″2 其中R1表示氫原子或SR4或NR4R5基團(tuán)；R2表示SR6或NR6R7；R3表示OH、O(CO)R14、O(CO)OR14或OSiR15R16R17；R4、R5、R6和R7彼此獨(dú)立的表示氫原子、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、羥基烷基或任選地在其芳基上被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、羥基或烷氧基的基團(tuán)取代的芳基或芳烷基之一，R4和R5可以與攜帶它們的氮原子一起形成5至7元的雜環(huán)，另外的成員選自-CR8R9-、-NR10-、-O-和-S-基團(tuán)，但應(yīng)當(dāng)理解，在所述的雜環(huán)中只能有一個(gè)選自-O-或-S-的成員，并且R6和R7可以與攜帶它們的氮原子一起形成5至7元的雜環(huán)，另外的成員選自-CR11R12-、-NR13-、-O-和-S-基團(tuán)，但應(yīng)當(dāng)理解，在所述的雜環(huán)中只能有一個(gè)選自-O-或-S-的成員，R8、R10、R11和R13在它們每次被涉及時(shí)都彼此獨(dú)立的表示氫原子或烷基、烷氧基羰基或芳烷基，R9和R12在它們每次被涉及時(shí)都彼此獨(dú)立的表示氫原子，或者R9和R12可以各自與R8和R11一起分別形成每一側(cè)均連接在攜帶它們的碳原子上的-O-(CH2)2-O-基團(tuán)，但是，對(duì)于每個(gè)NR4R5或NR6R7基團(tuán)而言，這樣的基團(tuán)至多只存在一次，在它們每次被涉及時(shí)都彼此獨(dú)立的表示氫原子或烷基；R14、R15、R16和R17彼此獨(dú)立的表示氫原子、烷基或任選地在它們的芳基上被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、羥基或烷氧基的基團(tuán)取代的芳基芳烷基；但應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)化合物對(duì)應(yīng)于子通式(I)″2時(shí)，則R1不表示氫原子。
通過(guò)將治療學(xué)上有效量的通式(I)、(I)’或(I)”的化合物或該化合物的可藥用鹽施用給患者，本發(fā)明的化合物可以抑制患者例如哺乳動(dòng)物如人類(lèi)的異常細(xì)胞增殖。
通式(I)、(I)′或(I)″的化合物具有抗腫瘤活性。通過(guò)將治學(xué)上有效量的通式(I)、(I)′或(I)″的化合物或該化合物的可藥用鹽施用給患者，可以將它們用于治療患者的腫瘤。腫瘤或癌癥的例子包括食道、胃、腸、直腸、口腔、咽、喉、肺、結(jié)腸、乳房、子宮頸、子宮內(nèi)膜、卵巢、前列腺、睪丸、膀胱、腎、肝、胰腺、骨、結(jié)締組織、皮膚(例如黑瘤)、眼睛、腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癌癥以及甲狀腺癌、白血病、Hodgkin’s疾病、不同于Hodgkin’s疾病的淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等。
通過(guò)抑制血鞭毛蟲(chóng)(例如錐蟲(chóng)或利什曼原蟲(chóng)感染)或抑制瘧原蟲(chóng)(例如瘧疾)，還可以將它們用于治療寄生蟲(chóng)感染，而且可用于治療病毒性感染和疾病。
這些性能使得本發(fā)明的化合物適于藥物用途。因此，本發(fā)明還涉及將前述的通式(I)、(I)′或(I)″的化合物或其可藥用鹽用作藥物。本發(fā)明還涉及含有這些化合物或其可藥用鹽的藥物組合物。本發(fā)明的另一個(gè)主題是這些化合物或其可藥用鹽在生產(chǎn)能夠抑制DNA聚合酶的藥物中的用途，特別是在生產(chǎn)用于治療因異常細(xì)胞增殖所引起的疾病(尤其是癌癥或動(dòng)脈粥樣硬化、前列腺的良性增生和纖維組織的形成)以及病毒性疾病和寄生蟲(chóng)疾病，特別是因原生動(dòng)物(例如瘧疾)或原生生物(例如因變形蟲(chóng)引起的疾病)引起的疾病的藥物中的用途。最后，本發(fā)明涉及前述通式(I)、(I)′或(I)″的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療由細(xì)菌引起的疾病的藥物中的用途。
可藥用鹽尤其是指無(wú)機(jī)酸鹽諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽和硝酸鹽或有機(jī)酸鹽諸如乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、撲酸鹽和硬脂酸鹽。當(dāng)它們被使用時(shí)，從諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀之類(lèi)的堿形成的鹽也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。對(duì)于其它的可藥用鹽的例子，可以參考″Salt selection for basic drugs″，Int.J.Phare.(1986)，33，201-217。
含有本發(fā)明化合物的藥物組合物可以是固體的形式，諸如散劑、丸劑、粒劑、片劑、脂質(zhì)體、明膠膠囊或栓劑。丸劑、片劑或明膠膠囊可以用能夠防止組合物受到被治療者胃內(nèi)的胃酸或酶作用的物質(zhì)包衣，以便能有足夠的時(shí)間使得該組合物以未消化的形式進(jìn)入小腸。還可以將該化合物局部給藥，例如在腫瘤的精確位置給藥。還可以將該化合物以緩釋的方式(例如使用緩釋組合物或灌注泵)給藥。適宜的固體載體可以是例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、碳酸鎂、滑石、糖類(lèi)、乳糖、糊精、淀粉、凝膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯基吡咯烷酮和蠟。
含有本發(fā)明化合物的藥物組合物還可以是液體的形式，諸如溶液、乳液、混懸液或持續(xù)釋放的制劑。適宜的液體載體可以是例如水、有機(jī)溶劑諸如甘油或乙二醇諸如聚乙二醇，以及它們與水的各種比例的混合物。
本發(fā)明的藥物可以通過(guò)局部、口服、非腸道途徑、肌肉注射等方式進(jìn)行給藥。
對(duì)于治療前面所示的疾病或病癥而言，本發(fā)明化合物的劑量根據(jù)給藥方法、被治療者的年齡和體重及其狀態(tài)而變化，并且最終由主治醫(yī)生或獸醫(yī)來(lái)決定。在本文中，將由主治醫(yī)生或獸醫(yī)確定的量稱(chēng)作“治療學(xué)上的有效量”。
以上關(guān)于通式(I)化合物所描述的優(yōu)選內(nèi)容在細(xì)節(jié)上作必要的修改后也適于通式(I)′或(I)″的化合物、通式(I)、(I)′或(I)″的藥物、含有通式(I)、(I)′或(I)″化合物的藥物組合物以及通式(I)、(I)′或(I)″的化合物用于制備藥物的用途。
根據(jù)本發(fā)明，通式(I)、(I)′或(I)″的化合物可通過(guò)以下所述的方法制備。
通式(I)、(I)′或(I)″的化合物及其鹽的制備子通式(I)1的化合物的制備第一種情況R1＝H；將該類(lèi)化合物的制備概述在以下的圖示1中。在堿存在下、在惰性溶劑諸如四氫呋喃或丙酮中、在優(yōu)選0℃至50℃的溫度下、更優(yōu)選在室溫下通過(guò)加入親核試劑諸如伯胺或仲胺HNR6R7或者硫醇R6SH來(lái)制備二氫薇甘菊內(nèi)酯。
在其中的R3不是OH的情況下，將得到的中間體用通式R14(CO)-Hal(或等同試劑諸如酸酐(R14(CO))2O)、R18O(CO)-Hal、Hal-SiR15R16R17(Hal表示鹵原子)或R18-NCO的化合物中的一種進(jìn)行處理以得到所需的終產(chǎn)物。該反應(yīng)通常在非質(zhì)子溶劑諸如二氯甲烷、三氯乙烷、乙腈、四氫呋喃或甲苯中、在優(yōu)選0℃至110℃的溫度下并任選地在堿、諸如三乙胺或4-二甲基氨基吡啶的存在下進(jìn)行。這些反應(yīng)類(lèi)型對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是已知的(他們可以特別有用地查閱如下參考文獻(xiàn)Greene等，″Protective groups inOrganic Synthesis″，第2版，Wiley，New-York，1991)，因?yàn)榻?jīng)常將它們用于保護(hù)醇或胺官能團(tuán)。例如，關(guān)于硅烷基化反應(yīng)，通常在堿存在下、在非質(zhì)子溶劑中、在0℃至50℃的溫度下用硅烷基氯化物處理醇類(lèi)化合物來(lái)進(jìn)行。


圖1用于制備其中的R3＝OCOR14的化合物的另外的方法包括在堿、諸如二甲基氨基吡啶和偶聯(lián)劑、諸如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC.HCl)的存在下用酸R14-COOH處理中間體醇類(lèi)。
第2種情況R1＝R2≠H其中的R1＝R2≠H且R3表示羥基的式(I)1化合物可以從薇甘菊內(nèi)酯通過(guò)在堿存在下、在惰性溶劑諸如四氫呋喃或丙酮中、在優(yōu)選0℃至50℃的溫度下、更優(yōu)選在室溫下加入親核試劑諸如伯胺或仲胺HNR4R5或硫醇R4SH來(lái)制備。在其中的R3不是OH的情況下，使用通式R14(CO)-Hal(或等同試劑諸如(R14(CO))2O)、R18O(CO)-Hal或Hal-SiR15R16R17(Hal表示鹵原子)或R18-NCO的化合物進(jìn)行第二步反應(yīng)以得到所需的終產(chǎn)物。該反應(yīng)可以按照與第1種情況中公開(kāi)的相類(lèi)似的方式來(lái)進(jìn)行。
圖2
用于制備其中的R3＝OCOR14的化合物的另外的方法包括在堿、諸如二甲基氨基吡啶和偶聯(lián)劑、諸如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC.HCl)的存在下用酸R14-COOH處理中間體醇類(lèi)。
第3種情況R1≠H且R1≠R2在這種情況下，將通式(I)2的化合物進(jìn)行與第1種情況相同的反應(yīng)以生成所需的其中的R1≠R2的終產(chǎn)物。
圖3子通式(I)2的化合物的制備按照?qǐng)D4，子通式(I)2的化合物可以從薇甘菊內(nèi)酯通過(guò)在堿存在下、在惰性溶劑諸如四氫呋喃或丙酮中、在優(yōu)選0℃至50℃的溫度下、更優(yōu)選在室溫下加入親核試劑、諸如伯胺或仲胺HNR6R7或硫醇R6SH來(lái)制備。
圖4
通式(I)化合物的鹽的制備本發(fā)明的某些化合物可以按照常規(guī)方法以可藥用鹽的形式來(lái)制備。關(guān)于這些鹽類(lèi)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以查閱Gould等的文章″Salt selection forbasic drugs″，Iht.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
除非另有說(shuō)明，本文中用到的所有技術(shù)術(shù)語(yǔ)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的具有相同的含義。類(lèi)似地，將本文中提到的所有出版物、專(zhuān)利申請(qǐng)、所有專(zhuān)利以及所有其它參考文獻(xiàn)引入作為參考。
提出如下實(shí)施例以解釋說(shuō)明上述方法，決不應(yīng)將如下實(shí)施例看作是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
實(shí)施例用于實(shí)施例的命名法原則上符合IUPAC標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于實(shí)施例1至36使用ACD/Name_軟件(4.53版本)、對(duì)于實(shí)施例37至52則使用ACD/Name_軟件(5.0版本)來(lái)確定命名。
關(guān)于取代基-CH2-R1、R2和R3在子通式(I)1和(I)2的多環(huán)上的位置，將下圖中所示的編號(hào)用于實(shí)施例1至36 實(shí)施例112-二異丙基氨基甲基-7-甲基-3，6，10，15-四氧雜五環(huán)[12.2.1.02，405，7.09，13]十七碳-1(17)-烯-11，16-二酮將二異丙基胺(500μmol；70μl)加入到薇甘菊內(nèi)酯(100μmol；29mg)的丙酮(1ml)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后減壓蒸除溶劑。將殘余物加入到乙醚中，過(guò)濾并真空干燥。得到10mg白色粉末狀產(chǎn)物。
NMR-1H(DMSO)0.90-1,30(m，15H)；1.85(m，2H)；2.15(t，2H)；3.15-3.50(m，4H)；3.95(s，1H)；4.75(m，1H)；5.50(s，1H)；6.00(s，1H)；6.25(s，1H)；7.60(s，1H)。
實(shí)施例212-二甲基氨基-3-二甲基氨基甲基-11-羥基-8-甲基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮將二甲基胺溶液(160μmol；80μl；2M的THF溶液)加入到薇甘菊內(nèi)酯(30μmol；9mg)的丙酮(0.3ml)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后減壓濃縮。將殘余物加入到乙醚中，過(guò)濾并真空干燥。得到6mg白色粉末狀的預(yù)期化合物。
NMR-1H(DMSO)1.11(s，3H)；1.94-1.97(m，2H)；2.20(s，6H)；2.47(s，6H)；2.67(m，2H)；2.85(t，1H)；3.07(d，1H)；3.15(m，1H)；3.52(d，1H)；3.63(m，1H)；4.62(m，1H)；5.36(s，1H)；5.47(s，1H)；8.00(s，1H)。
NMR-13C(DMSO)20.68；42.85；43.37；44.71；45.92；49.95；57.84；58.24；61.61；62.97；67.94；77.09；80.67；131.46；151.01；172.03；174.98。
實(shí)施例312-芐基(甲基)氨基-3-芐基(甲基)氨基甲基-11-羥基-甲基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮該化合物按照與合成實(shí)施例2的化合物所描述的類(lèi)似的方法制得。得到白色粉末狀的預(yù)期產(chǎn)物。
NMR-1H(DMSO)1.12(s，3H)；1.96(m，2H)；2.10(m，1H)；2.15(s，3H)；2.47(m，2H)；2.83(d，2H)；2.89(d，1H)；3.22(d，1H)；3.26(m，1H)；3.58(dd，2H)；3.69(m，1H)；3.89(d，1H)；3.93(s，2H)；4.73(m，1H)；5.47(d，1H)；5.52(s，1H)；7.23-7.40(m，10H)；8.10(s，1H)。
NMR-13C(DMSO)20.65；39.08；40.54；42.09；43.09；43.52；50.18；56.57；57.85；60.17；61.14；62.21；62.33；68.37；77.22；81.01；126.07；128.30；131.48；138.88；139.67；150.35；172.16；175.18。
實(shí)施例411-羥基-8-甲基-12-嗎啉代-3-嗎啉代甲基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮該化合物按照與合成實(shí)施例2的化合物所描述的類(lèi)似的方法制得。得到白色粉末狀的預(yù)期產(chǎn)物。
NMR-1H(DMSO)1.13(s，3H)；1.85-2.10(m，2H)；2.36(m，2H)；2.40(m，2H)；2.74(m，4H)；2.88(t，1H)；2.95(m，2H)；3.10(d，1H)；3.24(m，1H)；3.50-3.70(m，10H)；4.64(m，1H)；5.49(s，1H)；5.50(d，1H)；8.01(s，1H)。
實(shí)施例512-二甲基氨基-11-羥基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮將二甲基胺(500μmol，250μl，2M的THF溶液)的溶液加入的二氫薇甘菊內(nèi)酯(100μmol，29mg)的丙酮(1ml)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后減壓蒸除溶劑。將殘余物加入到乙醚中，過(guò)濾并真空干燥。得到25mg白色粉末狀產(chǎn)物。
NMR-1H(DMSO)1.10(s，3H)；1.25(d，3H)，1.90(dd，1H)；1.99(t，1H)；2.49(s，6H)；2.58(t，1H)；2.94(m，1H)；3.06(d，1H)；3.51(m，1H)；3.63(m，1H)；4.62(m，1H)；5.34(s，1H)；5.37(d，1H)；8.00(s，1H)。
實(shí)施例611-羥基-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-12-基(二甲基)馬來(lái)酸銨將馬來(lái)酸(0.1mmol；11.6mg)的丙酮(0.5ml)溶液加入到實(shí)施例5的化合物(0.1mmol；34mg)的丙酮(0.5ml)溶液中。將沉淀過(guò)濾，用丙酮洗滌然后減壓干燥。得到24mg白色粉末狀的預(yù)期產(chǎn)物。熔點(diǎn)178.5℃。
NMR-1H(DMSO)1.09(s，3H)；1.28(d，3H)；1.94(dd，1H)；2.05(m，1H)；2.63(t，1H)；2.70-3.70(m，9H)；3.79(t，1H)；4.38(s，1H)；4.68(m，1H)；5.45(s，1H)；6.07(s，2H)；8.31(s，1H)。
實(shí)施例711-羥基-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-12-基(二甲基)富馬酸銨將富馬酸(0.1mmol；11.6mg)的丙酮(3ml)溶液加入到實(shí)施例5的化合物(0.1mmol；34mg)的丙酮(0.5ml)溶液中。將沉淀過(guò)濾，用丙酮洗滌然后減壓干燥。得到15mg白色粉末狀的預(yù)期產(chǎn)物。熔點(diǎn)159℃。
NMR-1H(DMSO)1.11(s，3H)；1.25(d，3H)；1.92(dd，1H)；2.02(m，1H)；2.58(t，1H)；2.80-4.00(m，11H)；4.64(m，1H)；5.34(s，1H)；6.61(s，2H)；8.01(s，1H)。
實(shí)施例811-羥基-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-12-基(二甲基)甲磺酸銨將甲磺酸(0.1mmol；1ml；0.1N的丙酮溶液)溶液加入到實(shí)施例5的化合物(0.1mmol；34mg)的丙酮(2ml)溶液中。將沉淀過(guò)濾，用丙酮洗滌然后減壓干燥。得到24mg白色粉末狀的預(yù)期產(chǎn)物。熔點(diǎn)220℃。
NMR-1H(DMSO)1.09(s，3H)；1.29(d，3H)；1.97(dd，1H)；2.07(m，1H)；2.30(s，3H)；2.65(t，1H)；2.80-3.15(m，7H)；3.28(d，1H)；3.85(t，1H)；4.66-4.72(m，2H)；5.49(s，1H)；6.94(s，1H)；8.44(s，1H)；10.04(s，1H)。
實(shí)施例911-羥基-3，8-二甲基-12-(4-甲基哌啶子基)-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮該化合物按照與合成實(shí)施例5的化合物所描述的類(lèi)似的方法制得。得到白色粉末狀的預(yù)期產(chǎn)物。熔點(diǎn)210℃。
NMR-1H(DMSO)0.80-3.50(m，23H)；3.60-3.75(m，2H)；4.62(m，1H)；5.32(s，2H)；8.01(s，1H)。
實(shí)施例1011-羥基-3，8-二甲基-12-吡咯烷基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮該化合物按照與合成實(shí)施例5的化合物所描述的類(lèi)似的方法制得。得到白色粉末狀的預(yù)期產(chǎn)物。
NMR-1H(DMSO)1.12(s，3H)；1.25(d，3H)；1.69(m，4H)；1.91(dd，1H)；2.00(m，1H)；2.60(t，1H)；2.80(m，4H)；2.95(m，1H)；3.02(d，1H)；3.45(s，1H)；3.63(m，1H)；4.61(m，1H)；5.34(s，1H)；5.42(d，1H)；7.97(s，1H)。
實(shí)施例111-[11-羥基-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-12-基]-4-哌啶甲酸乙酯該化合物按照與合成實(shí)施例5的化合物所描述的類(lèi)似的方法制得。得到白色粉末狀的預(yù)期產(chǎn)物。
NMR-1H(DMSO)1.00-4.00(m，25H)；4.04(q，2H)；4.64(m，1H)；5.35(s，1H)；5.48(d，1H)；8.07(s，1H)。
實(shí)施例1212-(4-芐基哌啶子基)-11-羥基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮該化合物按照與合成實(shí)施例5的化合物所描述的類(lèi)似的方法制得。得到白色粉末狀的預(yù)期產(chǎn)物。
NMR-1H(DMSO)1.00-1.80(m，12H)；1.85-2.10(m，2H)；2.35-4.00(m，6H)；4.63(m，1H)；5.33(m，2H)；7.00-7.20(m，5H)；8.03(s，1H)。
實(shí)施例1311-羥基-3，8-二甲基-12-哌啶子基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮該化合物按照與合成實(shí)施例5的化合物所描述的類(lèi)似的方法制得。得到白色粉末狀的預(yù)期產(chǎn)物。
NMR-1H(DMSO)1.11(s，3H)；1.26(d，3H)；1.35-1.70(m，6H)；1.85-2.14(m，2H)；2.57-3.18(m，7H)；3.50-3.75(m，2H)；4.64(m，1H)；5.34(m，2H)；8.04(s，1H)。
實(shí)施例1412-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-11-羥基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮該化合物按照與合成實(shí)施例5的化合物所描述的類(lèi)似的方法制得。得到白色粉末狀的預(yù)期產(chǎn)物。
NMR-1H(DMSO)1.11(s，3H)；1.26(d，3H)；1.40-1.80(m，6H)；1.85-2.05(m，2H)；2.58-4.00(m，17H)；4.67(m，1H)；5.37(s，1H)；5.44(d，1H)；8.08(s，1H)。
實(shí)施例1511-羥基-3，8-二甲基-12-嗎啉代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮該化合物按照與合成實(shí)施例5的化合物所描述的類(lèi)似的方法制得。得到白色粉末狀的預(yù)期產(chǎn)物。
NMR-1H(DMSO)1.10(s，3H)；1.25(d，3H)；1.89(dd，1H)；2.01(m，1H)；2.61(t，1H)；2.75(m，2H)；3.95(m，3H)；3.08(d，1H)；3.55-3.75(m，5H)；4.63(1H)；5.33(s，1H)；5.54(d，1H)；8.04(s，1H)。
實(shí)施例1611-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-12-二甲基氨基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮將叔丁基二甲基硅烷基(80μmol，12mg)加入到實(shí)施例5的化合物(80μmmol；27mg)和咪唑(160μmol；11mg)的DMF(0.5ml)溶液中。將得到的溶液攪拌20小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物倒入水中。將水相用乙酸乙酯萃取兩次，將有機(jī)相用水洗滌然后用氯化鈉溶液洗滌。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾然后蒸發(fā)。將殘余物用乙酸異丙酯和二氯甲烷的混合物(20/80)在二氧化硅上洗脫。得到20mg白色粉末狀產(chǎn)物。
NMR-1H(DMSO)0.04(s，3H)；0.07(s，3H)；0.89(s，9H)；1.14(s，3H)；1.25(d，3H)；1.90(dd，1H)；1.99(dd，1H)；2.48(s，6H)；2.63(t，1H)；2.93-2.98(m，1H)；3.12(d，1H)；3.43(m，1H)；3.80(m，1H)；4.61(m，1H)；5.36(s，1H)；8.03(s，1H)。
實(shí)施例173，8-二甲基-12-(4-甲基哌啶子基)-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基乙酸酯將乙酸酐(150μmol；15μ1)加入到實(shí)施例9的化合物(100μmol；40mg)的吡啶(0.5ml)溶液中。將得到的溶液攪拌20小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物倒入水中。將水相用乙酸乙酯萃取兩次，將得到的有機(jī)相用水洗滌然后用氯化鈉溶液洗滌。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾然后蒸發(fā)。將殘余物用乙酸異丙酯和二氯甲烷的混合物(20/80)在二氧化硅上洗脫。得到16mg白色粉末狀產(chǎn)物。
NMR-1H(DMSO)0.90(d，3H)；1.11(s，3H)；1.26(d，3H)；1.35(m，1H)；1.60(m，2H)，1.94(dd，1H)；2.03(d，1H)；2.09(s，3H)；2.43(t，1H)；2.60(t，1H)；2.98(d，1H)；2.94-3.05(m，2H)；3.36-3.45(m，4H)；4.07(d，1H)；4.64(dd，1H)；4.70(m，1H)；5.38(s，1H)；8.12(s，1H)。
實(shí)施例183，8-二甲基-12-(4-甲基哌啶子基)-4，14-二氧代-11-苯基羰基氧基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯將苯甲酰氯(400μmol；46μl)加入到實(shí)施例9的化合物(100μmol；40mg)的吡啶(0.5ml)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，然后按照與制備實(shí)施例17的化合物所描述的相同的方式進(jìn)行處理。得到25mg白色粉末狀產(chǎn)物。熔點(diǎn)234℃。
NMR-1H(DMSO)0.73(d，3H)；1.18(s，3H)；1.25(m，1H)；1.27(d，3H)；1.45-1.60(m，2H)；2.00(dd，1H)；2.10(m，1H)；2.65(t，1H)；2.92-3.15(m，3H)；3.45(m，2H)；3.54(d，1H)；4.18(d，1H)；4.36(t，1H)；4.74(m，1H)；4.95(t，1H)；5.41(s，1H)；7.58(t，2H)；7.70(t，1H)；8.01(d，2H)；8.19(s，1H)。
實(shí)施例19乙基3，8-二甲基-12-(4-甲基哌啶子基)-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基碳酸酯將氯甲酸乙酯(300μmol；28μl)加入到實(shí)施例9的化合物(100μmol；40mg)的吡啶(0.5ml)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，然后按照與制備實(shí)施例17的化合物所描述的相同的方式進(jìn)行處理。得到20mg白色粉末狀產(chǎn)物。
NMR-1H(DMSO)0.88(d，3H)；1.10-1.40(m，12H)；1.59(m，2H)；2.90-2.10(m，2H)；2.35-2.50(m，2H)；2.58(t，1H)；2.80(d，1H)；2.95-3.07(m，2H)；3.40(d，1H)；4.11-4.25(m，3H)；4.43(dd，1H)；4.70(m，1H)；5.39(s，1H)；8.13(s，1H)。
實(shí)施例2011-羥基-12-異丁硫基-3-異丁硫基甲基-8-甲基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮將2-甲基-1-丙硫醇(500μmol；54μl)加入到薇甘菊內(nèi)酯(100μmol；30mg)和二甲基氨基吡啶(10μmol；1.2mg)的丙酮(1ml)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后減壓蒸除溶劑。將殘余物加入到乙醚中，然后將沉淀過(guò)濾，用乙醚洗滌并真空干燥。得到35mg白色粉末狀產(chǎn)物。
NMR-1H(DMSO)0.96(m，12H)；1.15(s，3H)；1.77(m，2H)；1.93(d，2H)；2.50(m，4H)；2.80-2.98(m，4H)；3.39(m，1H)；3.76(m，1H)；4.07(d，1H)；4.62(q，1H)；5.52(s，1H)；5.62(s，1H)；8.06(s，1H)。
實(shí)施例2111-羥基-12-異丁硫基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮將2-甲基-1-丙硫醇(500μmol；54μl)加入到二氫薇甘菊內(nèi)酯(100μmol；30mg)和二甲基氨基吡啶(10μmol；1.2mg)的丙酮(1ml)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后減壓蒸除溶劑。將殘余物加入到乙醚中，然后濾出形成的沉淀，用乙醚洗滌并真空干燥。得到25mg白色粉末狀產(chǎn)物。
NMR-1H(DMSO)0.96(t，6H)；1.13(s，3H)；1.25(d，3H)；1.78(m，1H)；1.89(dd，1H)；2.00(t，1H)；2.48(m，2H)；2.62(t，1H)；2.82(d，1H)，2.98(m，1H)；3.78(m，1H)；4.07(d，1H)；4.57(m，1H)；5.40(s，1H)；5.61(d，1H)；8.06(s，1H)。
實(shí)施例2212-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基苯甲酸酯該化合物按照與合成實(shí)施例18的化合物所描述的類(lèi)似的方法制得。得到白色粉末狀的預(yù)期產(chǎn)物。
NMR-1H(DMSO)1.21(s，3H)；1.28(d，3H)；1.98(dd，1H)；2.08(t，1H)；2.48(s，6H)；2.66(t，1H)；3.01(m，1H)；3.51(d，1H)；4.04(d，1H)；4.71(m，1H)；5.06(dd，1H)；4.43(s，1H)；7.58(m，2H)；7.70(t，1H)；8.01(d，2H)；8.20(s，1H)。
實(shí)施例2312-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基乙酸酯該化合物按照與合成實(shí)施例17的化合物所描述的類(lèi)似的方法制得。得到白色粉末狀的預(yù)期產(chǎn)物。
NMR-1H(DMSO)1.14(s，3H)；1.26(d，3H)；1.94(dd，1H)；2.05(t，1H)；2.08(s，3H)；2.45(s，6H)；2.62(t，1H)；3.97(m，1H)；3.32(m，1H)；3.90(d，1H)；4.68(m，1H)；4.78(m，1H)；5.39(s，1H)；8.12(s，1H)。
實(shí)施例2412-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基環(huán)己烷甲酸酯該化合物按照與合成實(shí)施例18的化合物所描述的類(lèi)似的方法制得。得到白色粉末狀的預(yù)期產(chǎn)物。
NMR-1H(DMSO)1.14(s，3H)；1.26(d，3H)；1.08-1.48(m，5H)；1.58(m，1H)；1.68(m，2H)；1.84(t，2H)；1.93(dd，1H)；2.03(t，1H)；2.37(m，1H)；2.44(s，6H)；2.61(t，1H)；2.98(m，1H)；3.32(t，1H)；3.87(d，1H)；4.66(m，1H)；4.77(dd，1H)；5.40(s，1H)；8.12(s，1H)。
實(shí)施例2512-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基4-氟苯甲酸酯該化合物按照與合成實(shí)施例18的化合物所描述的類(lèi)似的方法制得。得到白色粉末狀的預(yù)期產(chǎn)物。
NMR-1H(DMSO)1.20(s，3H)；1.28(d，3H)；1.97(dd，1H)；2.08(t，1H)；2.46(s，6H)；2.65(t，1H)；3.00(m，1H)；3.50(d，1H)；4.04(d，1H)；4.71(m，1H)；5.04(dd，1H)；5.43(s，1H)；7.41(t，2H)；8.06(dd，2H)；8.20(s，1H)。
實(shí)施例2611-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮鹽酸鹽將鹽酸溶液(0.3mmol；0.3ml；1N的乙醚溶液)加入到實(shí)施例16的化合物(0.22mmol；100mg)的丙酮(2ml)溶液中。濾出沉淀，用少量丙酮、乙醚洗滌然后減壓干燥。得到70mg白色粉末狀的預(yù)期產(chǎn)物。
NMR-1H(DMSO)0.14(d，6H)；0.90(s，9H)；1.15(s，3H)；1.27(d，3H)；1.85(dd，1H)；2.05(t，1H)；2.72(t，1H)；2.90-3.25(m，7H)；3.72(m，1H)；3.93(m，1H)；4.76(m，2H)；5.46(s，1H)；8.70(d，1H)；11.64(s，1H)。
實(shí)施例2712-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基庚酸酯該化合物按照與合成實(shí)施例18的化合物所描述的類(lèi)似的方法制得。得到白色粉末狀的預(yù)期產(chǎn)物。
NMR-1H(DMSO)0.86(t，3H)；1.14(s，3H)；1.20-1.35(m，9H)；1.55(m，2H)；1.95(dd，1H)；2.02(t，1H)；2.35(t，2H)；2.44(s，6H)；2.61(t，1H)；2.96(m，1H)；3.33(t，1H)；3.89(d，1H)；4.68(m，1H)；4.77(dd，1H)；5.40(s，1H)；8.12(s，1H)。
實(shí)施例2812-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基4-(三氟甲基)苯甲酸酯該化合物按照與合成實(shí)施例18的化合物所描述的類(lèi)似的方法制得。得到白色粉末狀的預(yù)期產(chǎn)物。
NMR-1H(DMSO)1.21(s，3H)；1.28(d，3H)；2.01(dd，1H)；2.06(t，1H)；2.48(s，6H)；2.66(t，1H)；3.00(m，1H)；3.55(d，1H)；4.09(d，1H)；4.73(m，1H)；5.04(dd，1H)；5.44(s，1H)；7.96(d，2H)；8.19(d，2H)；8.21(s，1H)。
實(shí)施例2912-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基2-噻吩甲酸酯該化合物按照與合成實(shí)施例18的化合物所描述的類(lèi)似的方法制得。得到白色粉末狀的預(yù)期產(chǎn)物。
NMR-1H(DMSO)1.20(s，3H)；1.27(d，3H)；1.99(m，1H)；2.07(t，1H)；2.49(s，6H)；2.65(t，1H)；3.00(m，1H)；3.47(d，1H)；4.00(d，1H)；4.70(m，1H)；5.01(dd，1H)；5.43(s，1H)；7.26(t，1H)；7.87(d，1H)；8.01(dd，1H)；8.18(s，1H)。
實(shí)施例3012-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[1[.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基3，3-二甲基丁酸酯該化合物按照與合成實(shí)施例18的化合物所描述的類(lèi)似的方法制得。得到白色粉末狀的預(yù)期產(chǎn)物。
NMR-1H(DMSO)1.00(s，9H)；1.15(s，3H)；1.26(d，3H)；1.94(dd，1H)；2.03(t，1H)；2.24(dd，2H)；2.45(s，6H)；2.62(t，1H)；2.98(m，1H)；3.32(d，1H)；3.86(d，1H)；4.65(m，1H)；4.81(dd，1H)；5.40(s，1H)；8.12(s，1H)。
實(shí)施例3112-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基1-苯并噻吩-2-甲酸酯該化合物按照與合成實(shí)施例18的化合物所描述的類(lèi)似的方法制得。得到白色粉末狀的預(yù)期產(chǎn)物。
NMR-1H(DMSO)1.22(s，3H)；1.28(d，3H)；2.01(dd，1H)；2.08(m，1H)；2.50(s，6H)；2.66(t，1H)；3.00(m，1H)；3.52(d，1H)；4.05(d，1H)；4.71(m，1H)；5.06(dd，1H)；5.44(s，1H)；7.50(t，1H)；7.56(t，1H)；8.09(t，2H)；8.21(s，1H)；8.27(s，1H)。
實(shí)施例3212-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基2-糠酸酯該化合物按照與合成實(shí)施例18的化合物所描述的類(lèi)似的方法制得。得到白色粉末狀的預(yù)期產(chǎn)物。
NMR-1H(DMSO)1.19(s，3H)；1.27(d，3H)；1.97(dd，1H)；2.07(t，1H)；2.47(s，6H)；2.64(t，1H)；3.00(m，1H)；3.46(d，1H)；4.00(d，1H)；4.70(m，1H)；4.98(dd，1H)；5.43(s，1H)；6.72(d，1H)；7.36(d，1H)；8.03(s，1H)；8.18(s，1H)。
實(shí)施例3312-(二甲基氨基)-3，8-二甲基4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基5-硝基-2-糠酸酯該化合物按照與合成實(shí)施例18的化合物所描述的類(lèi)似的方法制得。得到白色粉末狀的預(yù)期產(chǎn)物。
NMR-1H(DMSO)1.19(s，3H)；1.28(d，3H)；1.98(dd，1H)；2.08(t，1H)；2.45(s，6H)；2.64(t，1H)；3.00(m，1H)；3.53(d，1H)；4.08(d，1H)；4.72(m，1H)；4.97(dd，1H)；5.44(s，1H)；7.65(d，1H)；7.80(d，1H)；8.21(s，1H)。
實(shí)施例3412-(二甲基氨基)-3，8-二甲基4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基2-噻吩甲酸酯鹽酸鹽將鹽酸溶液(0.8mmol；0.8ml；1N的乙醚溶液)加入到實(shí)施例29的化合物(0.44mmol；196mg)的丙酮(4ml)溶液中。濾出沉淀，用少量丙酮、乙醚洗滌然后減壓干燥。得到180mg白色粉末狀的預(yù)期產(chǎn)物。
NMR-1H(DMSO)1.23(s，3H)；1.29(d，3H)；1.90(dd，1H)；2.13(t，1H)；2.76(t，1H)；2.85-3.25(m，7H)；3.95(m，1H)；4.78(m，1H)；5.02(m，1H)；5.38(m，1H)；5.51(s，1H)；7.29(t，1H)；7.97(s，1H)；8.08(d，1H)；8.86(s，1H)；12.12(s，1H)。
實(shí)施例3512-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基2-噻吩基乙酸酯該化合物按照與合成實(shí)施例18的化合物所描述的類(lèi)似的方法制得。得到白色粉末狀的預(yù)期產(chǎn)物。
NMR-1H(DMSO)1.14(s，3H)；1.26(d，3H)；1.94(dd，1H)；2.04(m，1H)；2.38(s，6H)；2.61(t，1H)；2.97(m，1H)；3.37(d，1H)；3.88(d，1H)；4.00(d，2H)；4.68(m，1H)；4.78(dd，1H)；5.39(s，1H)；6.98(m，2H)；7.43(d，1H)；8.12(s，1H)。
實(shí)施例3612-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基苯氧基乙酸酯
該化合物按照與合成實(shí)施例18的化合物所描述的類(lèi)似的方法制得。得到白色粉末狀的預(yù)期產(chǎn)物。
NMR-1H(DMSO)1.23(s，3H)；1.35(d，3H)；2.04(dd，1H)；2.13(t，1H)；2.58(s，6H)；2.67(t，1H)；3.06(m，1H)；3.48(d，1H)；4.08(d，1H)；4.77(m，1H)；4.86(m，1H)；4.96(dd，2H)；5.50(s，1H)；7.05(m，3H)；7.38(m，2H)；8.23(s，1H)。
實(shí)施例378-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基4-叔丁基苯基氨基甲酸酯將4-叔丁基苯基異氰酸酯(250μmol；44mg)加入到實(shí)施例5的化合物(200μmol；67mg)的1，2-二氯乙烷(10ml)溶液中。將得到的溶液在60℃下攪拌20小時(shí)，然后減壓蒸除溶劑。將殘余物用丙酮和二氯甲烷的混合物(20/80)在二氧化硅上洗脫。將殘余物加入到乙醚中，過(guò)濾并真空干燥。得到36mg白色粉末狀產(chǎn)物。
NMR-1H(DMSO)1.18(s，3H)；1.25(s，9H)；1.27(d，3H)；1.95(dd，1H)；2.08(t，1H)；2.48(s，6H)；2.64(t，1H)；2.98(m，1H)；3.37(m，1H)；3.91(d，1H)；4.69(m，1H)；4.80(dd，1H)；5.40(s，1H)；7.29(d，2H)；7.38(d，2H)；8.12(s，1H)；9.67(s，1H)。
實(shí)施例388-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基噻吩-2-基氨基甲酸酯該化合物按照與合成實(shí)施例18的化合物所描述的類(lèi)似的方法制得。得到白色粉末狀的預(yù)期產(chǎn)物。
NMR-1H(DMSO)1.18(s，3H)；1.26(d，3H)；1.95(m，1H)；2.06(m，1H)；2.48(s，6H)；2.64(t，1H)；2.97(m，1H)；3.36(m，1H)；3.90(m，1H)；4.68(m，1H)；4.79(m，1H)；5.40(s，1H)；6.61(s，1H)；6.82(s，1H)；6.94(s，1H)；8.13(s，1H)；10.78(s，1H)。
實(shí)施例398-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基2-甲氧基苯基氨基甲酸酯該化合物按照與合成實(shí)施例18的化合物所描述的類(lèi)似的方法制得。得到白色粉末狀的預(yù)期產(chǎn)物。
NMR-1H(DMSO)1.17(s，3H)；1.27(d，3H)；1.94(dd，1H)；2.05(t，1H)；2.48(s，6H)；2.63(t，1H)；2.98(m，1H)；3.37(m，1H)；3.80(s，3H)；3.87(d，1H)；4.68(m，1H)；4.80(dd，1H)；5.40(s，1H)；6.90(t，1H)；7.02(d，1H)；7.09(t，1H)；7.59(d，1H)；8.12(s，1H)；8.59(s，1H)。
實(shí)施例408-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基2-(甲硫基)苯基氨基甲酸酯該化合物按照與合成實(shí)施例18的化合物所描述的類(lèi)似的方法制得。得到白色粉末狀的預(yù)期產(chǎn)物。
NMR-1H(DMSO)1.17(s，3H)；1.27(d，3H)；1.95(dd，1H)；2.08(t，1H)；2.40(s，3H)；2.48(s，6H)；2.63(t，1H)；2.98(m，1H)；3.37(s，1H)；3.84(d，1H)；4.67(m，1H)；4.80(dd，1H)；5.39(s，1H)；7.15-7.25(m，3H)；7.32(t，1H)；8.10(s，1H)；8.90(s，1H)。
實(shí)施例418-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基2-乙氧基苯基氨基甲酸酯該化合物按照與合成實(shí)施例18的化合物所描述的類(lèi)似的方法制得。得到白色粉末狀的預(yù)期產(chǎn)物。
NMR-1H(DMSO)1.17(s，3H)；1.27(d，3H)；1.35(t，3H)；1.95(dd，1H)；2.05(t，1H)；2.48(s，6H)；2.63(t，1H)；2.98(m，1H)；3.34(m，1H)；3.90(d，1H)；4.07(q，2H)；4.67(m，1H)；4.79(dd，1H)；5.40(s，1H)；6.90(t，1H)；7.01(d，1H)；7.07(t，1H)；7.58(d，1H)；8.12(s，1H)；8.46(s，1H)。
實(shí)施例428-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基噻吩-3-基氨基甲酸酯
該化合物按照與合成實(shí)施例18的化合物所描述的類(lèi)似的方法制得。得到白色粉末狀的預(yù)期產(chǎn)物。
NMR-1H(DMSO)1.18(s，3H)；1.27(d，3H)；1.95(dd，1H)；2.05(m，1H)；2.48(s，6H)；2.64(t，1H)；2.98(m，1H)；3.36(m，1H)；3.90(d，1H)；4.68(m，1H)；4.80(dd，1H)；5.40(s，1H)；7.04(d，1H)；7.22(s，1H)；7.43(t，1H)；8.12(s，1H)；10.08(s，1H)。
實(shí)施例438-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基1-苯并噻吩-3-基氨基甲酸酯該化合物按照與合成實(shí)施例18的化合物所描述的類(lèi)似的方法制得。得到白色粉末狀的預(yù)期產(chǎn)物。
NMR-1H (DMSO)1.20(s，3H)；1.28(d，3H)；1.98(dd，1H)；2.07(m，1H)；2.48(s，6H)；2.65(t，1H)；2.98(m，1H)；3.40(m，1H)；3.97(d，1H)；4.70(m，1H)；4.82(dd，1H)；5.40(s，1H)；7.40(m，2H)；7.65(s，1H)；7.95(d，1H)；8.14(m，2H)；10.00(s，1H)。
實(shí)施例448-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸酯將1-(3-二甲基氨基丙基)-3乙基碳二亞胺(200μmol；38mg)、N-叔丁氧基羰基甘氨酸(200μmol；35mg)、三乙基胺(200μmol；28μl)和二甲基氨基吡啶(10μmol；3mg)加入到實(shí)施例5的化合物(200μmol；60mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中。將溶液在室溫下攪拌3小時(shí)，倒入NaHCO3溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用水洗滌，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用MgSO4干燥并過(guò)濾。通過(guò)減壓蒸餾蒸除溶劑。將殘余物用丙酮和二氯甲烷的混合物(40/60)在二氧化硅上洗脫。將殘余物加入到乙醚中，過(guò)濾并真空干燥。得到25mg白色粉末狀產(chǎn)物。
NMR-1H(DMSO)1.15(s，3H)；1.26(d，3H)；1.39(s，9H)；1.92(dd，1H)；2.05(t，1H)；2.43(s，6H)；2.62(t，1H)；2.98(m，1H)；3.35(t，1H)；3.75(t，2H)；3.84(d，1H)；4.67(m，1H)；4.81(dd，1H)；5.40(s，1H)；7.25(t，1H)；8.13(s，1H)。
實(shí)施例458-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基噻吩-3-基乙酸酯該化合物按照與合成實(shí)施例44的化合物所描述的類(lèi)似的方法制得。得到白色粉末狀的預(yù)期產(chǎn)物。
NMR-1H(DMSO)1.14(s，3H)；1.26(d，3H)；1.94(dd，1H)；2.05(m，1H)；2.37(s，6H)；2.61(t，1H)；2.97(m，1H)；3.33(t，1H)；3.77(s，2H)；3.88(d，1H)；4.67(m，1H)；4.78(dd，1H)；5.39(s，1H)；7.04(d，1H)；7.36(s，1H)；7.50(t，1H)；8.11(s，1H)。
實(shí)施例468-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基1-苯并噻吩-3-基乙酸酯該化合物按照與合成實(shí)施例44的化合物所描述的類(lèi)似的方法制得。得到白色粉末狀的預(yù)期產(chǎn)物。
NMR-1H(DMSO)1.13(s，3H)；1.25(d，3H)；1.94(dd，1H)；2.04(t，1H)；2.26(s，6H)；2.60(t，1H)；2.96(m，1H)；3.32(m，1H)；3.88(d，1H)；4.04(s，2H)；4.67(m，1H)；4.74(dd，1H)；5.38(s，1H)；7.40(m，2H)；7.64(s，1H)；7.79(d，1H)；7.99(d，1H)；8.09(s，1H)。
實(shí)施例478-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基噻吩-3-甲酸酯該化合物按照與合成實(shí)施例44的化合物所描述的類(lèi)似的方法制得。得到白色粉末狀的預(yù)期產(chǎn)物。
NMR-1H(DMSO)1.19(s，3H)；1.27(d，3H)；1.97(dd，1H)；2.07(t，1H)；2.48(s，6H)；2.65(t，1H)；2.99(m，1H)；3.46(d，1H)；3.98(s，1H)；4.70(m，1H)；5.02(m，1H)；5.43(s，1H)；7.49(s，1H)；7.69(s，1H)；8.18(s，1H)；8.40(s，1H)。
實(shí)施例488-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基5-苯基噻吩-2-基氨基甲酸酯
該化合物按照與合成實(shí)施例37的化合物所描述的類(lèi)似的方法制得。得到白色粉末狀的預(yù)期產(chǎn)物。
NMR-1H(DMSO)1.20(s，3H)；1.27(d，3H)；1.97(dd，1H)；2.03(t，1H)；2.38(s，6H)；2.67(m，1H)；2.98(m，1H)；3.37(d，1H)；3.94(m，1H)；4.69(m，1H)；4.81(m，1H)；5.41(s，1H)；6.60(s，1H)；7.22(m，2H)；7.36(t，2H)；7.55(d，2H)；8.14(s，1H)；10.93(s，1H)。
實(shí)施例498-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基1-金剛烷基氨基甲酸酯該化合物按照與合成實(shí)施例37的化合物所描述的類(lèi)似的方法制得。得到白色粉末狀的預(yù)期產(chǎn)物。
NMR-1H(DMSO)1.14(s，3H)；1.26(d，3H)；1.60(s，6H)；1.80-1.94(m，6H)；1.94-2.09(m，4H)；2.47(s，6H)；2.62(t，1H)；2.96(m，1H)；3.21(d，1H)；3.38(s，1H)；3.76(s，1H)；4.64(m，2H)；5.37(s，1H)；6.96(s，1H)；8.05(s，1H)。
實(shí)施例508-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基2-萘基氨基甲酸酯該化合物按照與合成實(shí)施例37的化合物所描述的類(lèi)似的方法制得。得到白色粉末狀的預(yù)期產(chǎn)物。
NMR-1H(DMSO)1.20(s，3H)；1.28(d，3H)；1.96(dd，1H)；2.07(t，1H)；2.48(s，6H)；2.66(t，1H)；3.01(m，1H)；3.37(m，1H)；3.95(d，1H)；4.70(m，1H)；4.87(dd，1H)；5.42(s，1H)；7.38(t，1H)；7.46(t，1H)；7.55(d，1H)；7.82(m，3H)；8.10(s，1H)；8.14(s，1H)；10.01(s，1H)。
實(shí)施例518-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基2-叔丁基-6-甲基苯基氨基甲酸酯該化合物按照與合成實(shí)施例37的化合物所描述的類(lèi)似的方法制得。得到白色粉末狀的預(yù)期產(chǎn)物。
NMR-1H(DMSO)1.14(s，3H)；1.20-1.42(m，12H)；1.92(dd，1H)；2.05(m，1H)；2.25(s，3H)；2.52(s，6H)；2.62(m，1H)；2.95(m，1H)；3.36(m，1H)；3.88(m，1H)；4.80-4.95(m，2H)；5.40(s，1H)；7.13(m，2H)；7.22(s，1H)；8.13(s，1H)；8.69(s，1H)。
實(shí)施例528-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基2，5-二甲氧基苯基氨基甲酸酯該化合物按照與合成實(shí)施例37的化合物所描述的類(lèi)似的方法制得。得到白色粉末狀的預(yù)期產(chǎn)物。
NMR-1H(DMSO)1.17(s，3H)；1.27(d，3H)；1.94(dd，1H)；2.06(m，1H)；2.48(s，6H)；2.64(t，1H)；2.98(m，1H)；3.33(m，1H)；3.69(s，3H)；3.76(s，3H)；3.89(d，1H)；4.68(m，1H)；4.80(dd，1H)；5.40(s，1H)；6.63(d，1H)；6.94(d，1H)；7.32(s，1H)；8.12(s，1H)；8.58(s，1H)。
本發(fā)明化合物的藥理學(xué)研究本發(fā)明化合物的用途尤其可以通過(guò)用這些化合物處理對(duì)下述試驗(yàn)產(chǎn)生的影響來(lái)證實(shí)-在大腸桿菌DNA聚合酶的存在下在DNA片段中摻入用32P標(biāo)記的胞嘧啶(無(wú)細(xì)胞體系)；-在3小時(shí)的分裂時(shí)間內(nèi)在HT29腫瘤細(xì)胞的DNA中摻入含氚的胸腺嘧啶核苷(細(xì)胞體系)；和-兩種人類(lèi)細(xì)胞系Mia-Paca2和DU145的增殖。
1)方法細(xì)胞系DU-145(人前列腺癌細(xì)胞)、HT29(結(jié)腸癌)和Mia-PaCa2(人的胰腺癌細(xì)胞)都得自American Tissue Culture Collection (Rockville，Maryland，USA)。
在無(wú)細(xì)胞體系中，在DNA聚合酶的存在下在DNA中摻入脫氧胞苷5′-[α32P]-三磷酸DNA的標(biāo)記在DNA片段上進(jìn)行，所述DNA片段可以借助DNA聚合酶的活性摻入核苷酸。由這些核苷酸將dCTP用放射性的磷(32P)標(biāo)記。
將質(zhì)粒DNA(pc DNA 3，invitrogen，NetheRlands)在45μl TE溶液(10mM Tris-HCl，pH8，1mM EDTA)中稀釋至2ng的濃度并通過(guò)在100℃下加熱10分鐘使其變性，然后直接置于冰中。將變性的DNA置于含有dATP、dGTP、dTTP、Klenow DNA聚合酶和隨機(jī)引物(Rediprime II隨機(jī)引物標(biāo)記系統(tǒng)，RPN 1633，RPN 1634，Amersham pharmacia biotech)的緩沖溶液的試管中。加入2μl Redivue脫氧胞苷5′-[α32P]-三磷酸(250μCi比活性，Amersham，Orsay，F(xiàn)rance)以開(kāi)始反應(yīng)。反應(yīng)在37℃下在存在或不存在待測(cè)化合物的條件下進(jìn)行10分鐘。通過(guò)加入5μl EDTA(0.2M)終止反應(yīng)。在12,000rpm下離心分離10分鐘后在200μl異丙醇中回收標(biāo)記的DNA，然后用70％的乙醇洗滌。完全干燥后，將DNA溶于50μl TE。將10μL在5ml的閃爍劑(Instagel plus and scintillation counter Packard，Rungis，F(xiàn)rance)中計(jì)數(shù)。結(jié)果用相對(duì)于對(duì)照而言，摻入樣品中的標(biāo)記的核苷酸的抑制百分?jǐn)?shù)表示100-[(處理后的樣品的DPM/對(duì)照的DPM)×100]。在指數(shù)生長(zhǎng)期細(xì)胞的DNA中摻入氚標(biāo)記的胸腺嘧啶核苷將HT29細(xì)胞接種在含有培養(yǎng)基(DME，Gibco BRL，Cergy-Pontoise，F(xiàn)rance)的96孔板(culturPlate-96，Packard，Rungis，F(xiàn)rance)(4000個(gè)細(xì)胞/孔)中，所述培養(yǎng)基中添加有10％胎牛血清(Gibco BRL，Cergy-Pontoise，F(xiàn)rance)。在第3天，除去培養(yǎng)基并用含或不含化合物的含有氚代胸腺嘧啶核苷(5′-胸腺嘧啶核苷TRK.328，1mCi，0.6μCi/孔，Amersham，Orsay，F(xiàn)rance)的培養(yǎng)基代替。處理3小時(shí)。然后將培養(yǎng)基除去并將細(xì)胞用200μlPBS(Gibco BRL，Cergy-Pontoise，F(xiàn)rance)洗滌兩次。在室溫下在10分鐘內(nèi)加入溶解溶液(SDS 1.25％，EDTA 5mM)，然后加入75μl閃爍液體(microscint 40，Packard，Rungis，F(xiàn)rance)。使用Topcount(Packard，Rungis，F(xiàn)rance)對(duì)板進(jìn)行讀數(shù)。這些試驗(yàn)一式兩份地進(jìn)行，并將結(jié)果表示為在用化合物處理的樣品中摻入的標(biāo)記的核苷酸與對(duì)照樣品中摻入的標(biāo)記的核苷酸的比值(樣品DPM/對(duì)照DPM)。
細(xì)胞增殖的測(cè)定將置于80μl Dulbecco改性的Eagle培養(yǎng)基(Gibco-BRL，Cergy-Pontoise，F(xiàn)rance)中的細(xì)胞在第0天接種在96-孔板上，所述培養(yǎng)基中補(bǔ)充有10％通過(guò)加熱滅活的胎牛血清(Gibco-BRL，Cergy-Pontoise，F(xiàn)rance)、50000單位/l青霉素和50mg/l鏈霉素(Gibco-BRL，Cergy-Pontoise，F(xiàn)rance)，以及2mM谷酰胺(Gibco-BRL，Cergy-Pontoise，F(xiàn)rance)。在第1天將細(xì)胞用濃度遞增的各待測(cè)化合物處理96小時(shí)。在該段時(shí)間的最后，通過(guò)比色法評(píng)估細(xì)胞增殖的量，所述比色法是基于四唑鹽WST1被活細(xì)胞內(nèi)的線(xiàn)粒體脫氫酶裂解而產(chǎn)生甲_(Boehringer Mannheim，Meylan，F(xiàn)rance)。這些試驗(yàn)一式兩份地進(jìn)行，每個(gè)濃度測(cè)定8次。將產(chǎn)物以10-2M的濃度溶于二甲基亞砜(DMSO)，在最終用于培養(yǎng)基時(shí)含有0.5％DMSO。
2)結(jié)果在濃度為100μg/ml時(shí)，實(shí)施例16的化合物和二氫薇甘菊內(nèi)酯一樣可以在無(wú)細(xì)胞體系內(nèi)抑制DNA聚合酶的活性(表I)。
表I
此外，實(shí)施例16的化合物和二氫薇甘菊內(nèi)酯一樣可以抑制在人類(lèi)HT29細(xì)胞的DNA內(nèi)摻入含氚的胸腺嘧啶核苷(表II)。
表II
最后，實(shí)施例1至3、9、16、18、22、24至32和39至43的化合物抑制DU-145細(xì)胞系增殖的IC50抑制濃度小于或等于30μM，而實(shí)施例1至10、12、16至20、22、24至37和39至44的化合物抑制Mia-Paca2細(xì)胞系增殖的IC50抑制濃度小于或等于30μM。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物或通式(I)化合物的鹽 其對(duì)應(yīng)于子通式(I)1和(I)2 其中R1表示氫原子或SR4或NR4R5基團(tuán)；R2表示SR6或NR6R7；R3表示OH、O(CO)R14、OSiR15R16R17、O(CO)OR18或O(CO)NHR18；R4和R6彼此獨(dú)立的表示烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、羥基烷基或任選地在其芳基上被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、羥基或烷氧基的基團(tuán)取代的芳基或芳烷基之一，R5和R7彼此獨(dú)立的表示氫原子、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、羥基烷基或任選地在其芳基上被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、羥基或烷氧基的基團(tuán)取代的芳基或芳烷基之一，R4和R5可以與攜帶它們的氮原子一起形成5至7元的雜環(huán)，另外的成員選自-CR8R9-、-NR10-、-O-和-S-基團(tuán)，但應(yīng)當(dāng)理解，在所述的雜環(huán)中只能有一個(gè)選自-O-或-S-的成員，并且R6和R7可以與攜帶它們的氮原子一起形成5至7元的雜環(huán)，另外的成員選自-CR11R12-、-NR13-、-O-和-S-基團(tuán)，但應(yīng)當(dāng)理解，在所述的雜環(huán)中只能有一個(gè)選自-O-或-S-的成員，R8、R10、R11和R13在它們每次被涉及時(shí)都彼此獨(dú)立的表示氫原子或烷基、烷氧基羰基或芳烷基，R9和R12在它們每次被涉及時(shí)都彼此獨(dú)立的表示氫原子，或者R9和R12可以各自與R8和R11一起分別形成每一側(cè)均連接在攜帶它們的碳原子上的-O-(CH2)2-O-基團(tuán)，但是，對(duì)于每個(gè)NR4R5或NR6R7基團(tuán)而言，這樣的基團(tuán)至多只存在一次，在它們每次被涉及時(shí)都彼此獨(dú)立的表示氫原子或烷基；R14表示烷基、環(huán)烷基或金剛烷基或任選地在其芳基或雜芳基上被一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子和烷基、鹵代烷基、硝基、羥基、烷氧基、烷硫基或苯基的基團(tuán)取代的芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基之一，或者R14使得R14-COOH表示天然氨基酸或這樣的氨基酸的旋光對(duì)映體；R15、R16和R17彼此獨(dú)立的表示烷基或苯基；R18表示烷基、環(huán)烷基或金剛烷基或任選地在其芳基或雜芳基上被一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子和烷基、鹵代烷基、硝基、羥基、烷氧基、烷硫基或苯基的基團(tuán)取代的芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基之一；但應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)化合物對(duì)應(yīng)于子通式(I)2時(shí)，則R1不表示氫原子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于它對(duì)應(yīng)于子通式(I)1，或者是該化合物的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于·R1表示氫原子或NR4R5基團(tuán)；·R2表示NR6R7基團(tuán)；·R3表示OH或O(CO)R14、OSiR15R16R17或O(CO)NHR18基團(tuán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于它對(duì)應(yīng)于子通式(I)2。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于它是如下化合物之一或其鹽12-二異丙基氨基甲基-7-甲基-3，6，10，15-四氧雜五環(huán)[12.2.1.02，4.05，7.09，13]十七碳-1(17)-烯-11，16-二酮；12-二甲基氨基-3-二甲基氨基甲基-11-羥基-8-甲基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；12-芐基(甲基)氨基-3-芐基(甲基)氨基甲基-11-羥基-8-甲基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；11-羥基-8-甲基-12-嗎啉代-3-嗎啉代甲基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；12-二甲基氨基-11-羥基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；11-羥基-3，8-二甲基-12-(4-甲基哌啶子基)-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；11-羥基-3，8-二甲基-12-吡咯烷基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；1-[11-羥基-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-12-基]4-哌啶甲酸乙酯；12-(4-芐基哌啶子基)-11-羥基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；11-羥基-3，8-二甲基-12-哌啶子基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；12-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-11-羥基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；11-羥基-3，8-二甲基-12-嗎啉代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；11-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-12-二甲基氨基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；3，8-二甲基-12-(4-甲基哌啶子基)-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基乙酸酯；3，8-二甲基-12-(4-甲基哌啶子基)-4，14-二氧代-11-苯基羰基氧基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯；乙基3，8-二甲基-12-(4-甲基哌啶子基)-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基碳酸酯；11-羥基-12-異丁硫基-3-異丁硫基甲基-8-甲基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；11-羥基-12-異丁硫基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基苯甲酸酯；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基乙酸酯；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳113(16)-烯-11-基環(huán)己烷甲酸酯；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基4-氟苯甲酸酯；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基庚酸酯；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基4-(三氟甲基)苯甲酸酯；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基2-噻吩甲酸酯；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基3，3-二甲基丁酸酯；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基1-苯并噻吩-2-甲酸酯；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基2-糠酸酯；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基5-硝基-2-糠酸酯；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基2-噻吩基乙酸酯；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基苯氧基乙酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基4-叔丁基苯基氨基甲酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基噻吩-2-基氨基甲酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基2-甲氧基苯基氨基甲酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基-呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基2-(甲硫基)苯基氨基甲酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基2-乙氧基苯基氨基甲酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基噻吩-3-基氨基甲酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基1-苯并噻吩-3-基氨基甲酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基-呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基噻吩-3-基乙酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔9-基1-苯并噻吩-3-基乙酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基噻吩-3-甲酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基5-苯基噻吩-2-基氨基甲酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基1-金剛烷基氨基甲酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基2-萘基氨基甲酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基-呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基2-叔丁基-6-甲基苯基氨基甲酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基-呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基2，5-二甲氧基苯基氨基甲酸酯。
6.用作藥物的權(quán)利要求1所定義的通式(I)化合物或其可藥用鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物，其特征在于它是如下化合物之一或其可藥用鹽12-二異丙基氨基甲基-7-甲基-3，6，10，15-四氧雜五環(huán)[12.2.1.02，4.05，7.09，13]十七碳-1(17)-烯-11，16-二酮；12-二甲基氨基-3-二甲基氨基甲基-11-羥基-8-甲基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；12-芐基(甲基)氨基-3-芐基(甲基)氨基甲基-11-羥基-8-甲基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；11-羥基-8-甲基-12-嗎啉代-3-嗎啉代甲基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；12-二甲基氨基-11-羥基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；11-羥基-3，8-二甲基-12-(4-甲基哌啶子基)-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；11-羥基-3，8-二甲基-12-吡咯烷基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；1-[11-羥基-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-12-基]-4-哌啶甲酸乙酯；12-(4-芐基哌啶子基)-11-羥基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；11-羥基-3，8-二甲基-12-哌啶子基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；12-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-11-羥基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；11-羥基-3，8-二甲基-12-嗎啉代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；11-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-12-二甲基氨基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；3，8-二甲基-12-(4-甲基哌啶子基)-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基乙酸酯；3，8-二甲基-12-(4-甲基哌啶子基)-4，14-二氧代-11-苯基羰基氧基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯；乙基3，8-二甲基-12-(4-甲基哌啶子基)-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基碳酸酯；11-羥基-12-異丁硫基-3-異丁硫基甲基-8-甲基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；11-羥基-12-異丁硫基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基苯甲酸酯；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基乙酸酯；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基環(huán)己烷甲酸酯；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基4-氟苯甲酸酯；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基庚酸酯；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基4-(三氟甲基)苯甲酸酯；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基2-噻吩甲酸酯；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基3，3-二甲基丁酸酯；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基1-苯并噻吩-2-甲酸酯；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基2-糠酸酯；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基5-硝基-2-糠酸酯；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基2-噻吩基乙酸酯；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基苯氧基乙酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基4-叔丁基苯基氨基甲酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基噻吩-2-基氨基甲酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基2-甲氧基苯基氨基甲酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基-呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基2-(甲硫基)苯基氨基甲酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基2-乙氧基苯基氨基甲酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基噻吩-3-基氨基甲酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基1-苯并噻吩-3-基氨基甲酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基-呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基噻吩-3-基乙酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基1-苯并噻吩-3-基乙酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基噻吩-3-甲酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基5-苯基噻吩-2-基氨基甲酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基1-金剛烷基氨基甲酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基2-萘基氨基甲酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基-呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基2-叔丁基-6-甲基苯基氨基甲酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基-呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基2，5-二甲氧基苯基氨基甲酸酯。8、一種藥物組合物，其含有作為活性成分的權(quán)利要求1所定義的通式(I)的化合物或其可藥用鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于它含有作為活性成分的如下化合物之一或其可藥用鹽12-二異丙基氨基甲基-7-甲基-3，6，10，15-四氧雜五環(huán)[12.2.1.02，4.05，7.09，13]十七碳-1(17)-烯-11，16-二酮；12-二甲基氨基-3-二甲基氨基甲基-11-羥基-8-甲基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，0.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；12-芐基(甲基)氨基-3-芐基(甲基)氨基甲基-11-羥基-8-甲基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；11-羥基-8-甲基-12-嗎啉代-3-嗎啉代甲基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；12-二甲基氨基-11-羥基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；11-羥基-3，8-二甲基-12-(4-甲基哌啶子基)-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；11-羥基-3，8-二甲基-12-吡咯烷基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；1-[11-羥基-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-12-基]4-哌啶甲酸乙酯；12-(4-芐基哌啶子基)-11-羥基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；11-羥基-3，8-二甲基-12-哌啶子基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；12-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-11-羥基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；11-羥基-3，8-二甲基-12-嗎啉代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；11-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-12-二甲基氨基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；3，8-二甲基-12-(4-甲基哌啶子基)-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基乙酸酯；3，8-二甲基-12-(4-甲基哌啶子基)-4，14-二氧代-11-苯基羰基氧基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯；乙基3，8-二甲基-12-(4-甲基哌啶子基)-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基碳酸酯；11-羥基-12-異丁硫基-3-異丁硫基甲基-8-甲基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；11-羥基-12-異丁硫基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基苯甲酸酯；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基乙酸酯；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基環(huán)己烷甲酸酯；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基4-氟苯甲酸酯；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基庚酸酯；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基4-(三氟甲基)苯甲酸酯；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基2-噻吩甲酸酯；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基3，3-二甲基丁酸酯；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基1-苯并噻吩-2-甲酸酯；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基2-糠酸酯；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基5-硝基-2-糠酸酯；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基2-噻吩基乙酸酯；12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧雜四環(huán)[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基苯氧基乙酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基4-叔丁基苯基氨基甲酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基噻吩-2-基氨基甲酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基2-甲氧基苯基氨基甲酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基-呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基2-(甲硫基)苯基氨基甲酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基2-乙氧基苯基氨基甲酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基噻吩-3-基氨基甲酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基1-苯并噻吩-3-基氨基甲酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基-呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基噻吩-3-基乙酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基1-苯并噻吩-3-基乙酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基噻吩-3-甲酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基5-苯基噻吩-2-基氨基甲酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基1-金剛烷基氨基甲酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基2-萘基氨基甲酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基-呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基2-叔丁基-6-甲基苯基氨基甲酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氫-4，7-甲炔基-呋喃并[3，2-c]氧雜環(huán)丙烯并[f]氧雜環(huán)十一碳炔-9-基2，5-二甲氧基苯基氨基甲酸酯。
10.權(quán)利要求1所定義的通式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于抑制DNA聚合酶的藥物中的用途。
11.權(quán)利要求1所定義的通式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療由異常細(xì)胞增殖所引起的疾病的藥物中的用途。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的用途，其特征在于由異常細(xì)胞增殖所引起的疾病是癌癥。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的用途，其特征在于由異常細(xì)胞增殖所引起的疾病選自動(dòng)脈粥樣硬化、前列腺的良性增生和纖維組織形成。
14.權(quán)利要求1所定義的通式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療病毒性疾病的藥物中的用途。
15.權(quán)利要求1所定義的通式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療寄生蟲(chóng)病的藥物中的用途。
16.權(quán)利要求1所定義的通式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療由細(xì)菌引起的疾病的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的薇甘菊內(nèi)酯衍生物，其制備方法及其治療用途，特別是作為抗癌劑和抗病毒劑的用途。化合物相當(dāng)于通式(I)，其對(duì)應(yīng)于子通式(I)
文檔編號(hào)A61P31/12GK1484646SQ0280361
公開(kāi)日2004年3月24日 申請(qǐng)日期2002年1月11日 優(yōu)先權(quán)日2001年1月12日
發(fā)明者O·拉韋涅, C·蘭庫(kù), G·普雷沃斯特, 鄧朋本, O 拉韋涅, 孜炙固 申請(qǐng)人:科學(xué)研究和應(yīng)用咨詢(xún)公司