專利名稱：一種平陽霉素peg-pcl-peg溫敏性緩釋凝膠及制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物與醫(yī)藥新劑型、制劑技術(shù)領(lǐng)域，更具體涉及一種平陽霉素peg-pcl-peg溫敏性緩釋凝膠，還涉及一種平陽霉素peg-pcl-peg溫敏性緩釋凝膠的制備方法，方法簡(jiǎn)單、易行。還涉及一種平陽霉素PEG-PCL-PEG溫敏性緩釋凝膠的應(yīng)用。本發(fā)明制得的平陽霉素新劑型為制備治療動(dòng)靜脈血管畸形及惡性腫瘤的局部化療的藥物提供了新的選擇。
背景技術(shù)：
脈管性疾病是人類軟組織中最常見的良性腫瘤或先天畸形，尤其好發(fā)于嬰幼兒，常常侵犯顏面部皮膚，造成顏面畸形和功能障礙，且可繼發(fā)感染和出血等，是危害人類身心健康的重要疾患之一。脈管性疾病分為血管瘤和脈管畸形。其中脈管畸形包括低流速型(靜脈畸形、微靜脈畸形和淋巴管畸形)和高流速型(動(dòng)靜脈畸形)。除部分血管瘤患者可自行消退外，大部分無法自愈。目前，臨床上常用的治療方式有手術(shù)治療、激光治療、硬化治療、射頻消融和經(jīng)導(dǎo)管栓塞術(shù)等。其中，硬化治療作為保守性治療具有較好的臨床治療效果，得到廣泛應(yīng)用。平陽霉素(Pingmycin, PYM)是國(guó)產(chǎn)的廣譜抗癌抗生素,其結(jié)構(gòu)與國(guó)外的博萊霉素A5相同,最初為惡性腫瘤化療藥物，細(xì)胞毒性較低。近年來，國(guó)內(nèi)大量文獻(xiàn)報(bào)道，使用平陽霉素瘤內(nèi)注射治療口腔頜面部血管瘤和脈管畸形，獲得滿意療效，其主要不足之處為半衰期短，短期大劑量使用該藥物，可能造成全身的毒副反應(yīng)，其中肺纖維化是最為嚴(yán)重的副作用之一。對(duì)于低流速的脈管性疾病，如血管瘤和范圍較小的靜脈畸形療效佳，病變范圍較大者，需較長(zhǎng)的治療周期。高流速的脈管性疾病如動(dòng)靜脈畸形，通常涉及動(dòng)脈，手術(shù)切除難度較大，且管內(nèi)流速高，平陽霉素在病變血管內(nèi)停留時(shí)間較短，難以達(dá)到并維持有效藥物濃度，因此，臨床上動(dòng)靜脈崎形的治療效果仍有待提聞。聚己內(nèi)酯(PCL )和聚乙二醇(PEG )均為美國(guó)食品與藥物管理局認(rèn)證的具有良好生物降解性和生物相容性的聚合物，二者合成的PEG-PCL-PEG溫敏性緩釋凝膠具有安全無毒、生物相容性好且生物降解速度可調(diào)的優(yōu)點(diǎn)，在生物醫(yī)用材料領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景，同時(shí)該共聚物水溶液在體溫37°C附近具有溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變特性，可用作藥物釋放的基材。利用該凝膠制得的平陽霉素新劑型與傳統(tǒng)劑型相比，具有緩釋效應(yīng)，可延長(zhǎng)平陽霉素半衰期及作用時(shí)間，降低血漿內(nèi)藥物濃度，減少全身毒副反應(yīng)，且注入高流速血管后可原位形成凝膠，實(shí)現(xiàn)定位栓塞，導(dǎo)致血管肌化、閉鎖，有效地將硬化治療和介入治療結(jié)合在一起，為治療血管瘤、脈管畸形及惡性腫瘤，尤其為動(dòng)靜脈血管畸形的治療及惡性腫瘤的局部化療提供了新的選擇。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供了一種平陽霉素PEG-PCL-PEG溫敏性緩釋凝膠(Pingyan gmycin-loaded PEG-PCL-PEG hydrogel, PYM/PECE hydrogel),由 PEG-PCL-PEG
共聚物、雙蒸水和平陽霉素構(gòu)成，PEG-PCL-PEG共聚物結(jié)構(gòu)如下
權(quán)利要求
1.一種平陽霉素PEG-PCL-PEG溫敏性緩釋凝膠，它由以下重量份原料制成 原料重量份 PEG-PCL-PEG 40^60 雙蒸水140 160 平陽霉素41。
2. 根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種平陽霉素PEG-PCL-PEG溫敏性緩釋凝膠，它由以下重量份原料制成 原料重量份 PEG-PCL-PEG 45 55 雙蒸水145 155 平陽霉素41。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種平陽霉素PEG-PCL-PEG溫敏性緩釋凝膠，它由以下重量份原料制成 原料重量份 PEG-PCL-PEG 40 雙蒸水160 平陽霉素41。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種平陽霉素PEG-PCL-PEG溫敏性緩釋凝膠，它由以下重量份原料制成 原料重量份 PEG-PCL-PEG40 雙蒸水160 平陽霉素8。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種平陽霉素PEG-PCL-PEG溫敏性緩釋凝膠，它由以下重量份原料制成 原料重量份 PEG-PCL-PEG60 雙蒸水140 平陽霉素8。
6.權(quán)利要求I所述的一種平陽霉素PEG-PCL-PEG溫敏性緩釋凝膠，其制備步驟如下 (1)將11g ε-己內(nèi)酰胺，5. 5 g乙醇酸乙酯和O. 08 g異辛酸亞錫加入到反應(yīng)管混合后，置于干燥的氮?dú)猸h(huán)境，130 °C下反應(yīng)12 h后，加入I. 68 g亞己基二異氰酸酯，于80 V下持續(xù)攪拌6 h，在真空環(huán)境下抽氣I h，所得共聚物冷卻至室溫，將其溶入二氯甲烷后，再使用過量的石油醚使其再沉淀，抽濾后室溫下凍干至恒重得到提純后的PEG-PCL-PEG共聚物16 18 g ； (2)按PEG-PCL-PEG共聚物雙蒸水=2 3:7 8的質(zhì)量比，加雙蒸水充分溶解后，以平陽霉素PEG-PCL-PEG凝膠質(zhì)量比為2 4:100溶于其中即制備完成。
7.權(quán)利要求I所述的一種平陽霉素PEG-PCL-PEG溫敏性緩釋凝膠在制備治療動(dòng)靜脈血管畸形藥物中的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求I所述的一種平陽霉素PEG-PCL-PEG溫敏性緩釋凝膠在制備治療惡性腫瘤的局部化療藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種平陽霉素PEG-PCL-PEG溫敏性緩釋凝膠及制備方法和應(yīng)用，一種平陽霉素PEG-PCL-PEG溫敏性緩釋凝膠，主要由PEG-PCL-PEG共聚物和平陽霉素兩大部分構(gòu)成，室溫下為液態(tài)，在體內(nèi)37℃環(huán)境下為固態(tài)凝膠。該凝膠體系具有顯著緩釋效應(yīng)，可延長(zhǎng)平陽霉素的半衰期及作用時(shí)間，降低血漿內(nèi)藥物濃度，減少全身毒副反應(yīng)的作用。將其注入高流速血管后可原位形成凝膠，實(shí)現(xiàn)定位栓塞，導(dǎo)致血管肌化、閉鎖，有效地將硬化治療和介入治療結(jié)合在一起，且具有良好的生物相容性和可降解性，適用于治療血管瘤、脈管畸形及惡性腫瘤，尤其為動(dòng)靜脈血管畸形的治療及惡性腫瘤的局部化療提供了新的選擇。
文檔編號(hào)A61P9/00GK102836418SQ20121034443
公開日2012年12月26日 申請(qǐng)日期2012年9月18日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月18日
發(fā)明者陳剛, 馮俊, 任建崗, 王華芬, 張偉, 賈俊, 孫志軍 申請(qǐng)人:武漢大學(xué)