專(zhuān)利名稱(chēng)：一種抗肝纖維化的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗肝纖維化的藥物組合物，具體涉及一種療效好的抗肝纖維化的中藥復(fù)方。
背景技術(shù)：
肝纖維化是指由各種致病因子所致肝內(nèi)結(jié)締組織異常增生，導(dǎo)致肝內(nèi)彌漫性細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉淀的病理過(guò)程。它不是一個(gè)獨(dú)立的疾病，許多慢性肝臟疾病均可引起肝纖維化。我國(guó)是病毒性肝炎流行的高發(fā)區(qū)，病毒性肝炎是引起肝纖維化和肝硬化的常見(jiàn)病因，慢性肝炎患者達(dá)數(shù)千萬(wàn)，其中又有約1/10 1/3可發(fā)展為肝硬化。肝纖維化是各種病因?qū)е赂斡不牟±砘A(chǔ)。近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)的迅速發(fā)展和應(yīng)用，對(duì)肝纖維化的認(rèn)識(shí)不斷深入，為治療提供了不少可能的途徑。目前認(rèn)為，肝纖維化是可逆的，通過(guò)抗纖維化治療可使肝纖維化程度明顯減輕。而多數(shù)治療目前仍處于實(shí)驗(yàn)研究階段。肝纖維化的形成與發(fā)展是極其復(fù)雜的過(guò)程，在肝纖維化的治療中多種治療聯(lián)合應(yīng)用非常重要，主要包括肝纖維化的病因治療、肝細(xì)胞保護(hù)與再生治療、免疫治療、肝星狀細(xì)胞的活化抑制治療、細(xì)胞外基質(zhì)的調(diào)節(jié)治療等方法。中醫(yī)藥在干預(yù)肝纖維化方面已顯示出較明顯的優(yōu)勢(shì)。中藥治療肝纖維化的方法有單味中藥治療及中藥復(fù)方治療。單味中藥有丹參、黃芪、大黃、冬蟲(chóng)夏草、莪術(shù)等。目前研究較多的中藥復(fù)方有復(fù)方861合劑、芪術(shù)顆粒、扶正化瘀319方、漢丹肝樂(lè)、小柴胡湯、鱉甲煎丸等。中藥復(fù)方具有多成分、多環(huán)節(jié)、多層次、多靶點(diǎn)的藥理學(xué)優(yōu)勢(shì)，其治療肝纖維化療效更加顯著。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種抗肝纖維化的藥物組合物，通過(guò)多成分、多環(huán)節(jié)、多層次、多靶點(diǎn)的藥理作用途徑，來(lái)達(dá)到抗肝纖維化的目的。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是:一種抗肝纖維化的藥物組合物，由下列重量份數(shù)的原料藥組成:劉寄奴5-15份；老鸛草10-20份；水蛭1-5份；螗蟲(chóng)1-5份。
上述技術(shù)方案中的有關(guān)內(nèi)容解釋如下:上述方案中，所述藥物組合物中各原料藥較好的用量范圍為:劉寄奴7-13份；老鸛草12-18份；水蛭2-5份；螗蟲(chóng)2-5份?！?br> 本發(fā)明療效機(jī)理是:肝纖維化屬于中醫(yī)肝血瘀阻的范疇，此類(lèi)病癥多為病程長(zhǎng)，纏綿難愈，久病耗氣傷血，暗傷肝腎，虛熱漸生，則正氣難復(fù)，其病機(jī)多為氣滯血瘀。本發(fā)明的藥物組合物從纖維化的主要病理機(jī)制切入，選用劉寄奴、老鸛草、水蛭、螗蟲(chóng)四味活血化瘀藥物構(gòu)成，其中老鸛草和螗蟲(chóng)有疏經(jīng)、活血、化瘀的作用，劉寄奴和水蛭能夠增強(qiáng)活血通絡(luò)的作用，改善肝組織微循環(huán)，也就是說(shuō)劉寄奴、老鸛草、水蛭、螗蟲(chóng)四味活血化瘀藥物協(xié)同作用能夠加強(qiáng)抗肝纖維化的療效。經(jīng)研究證實(shí)，其可使肝纖維化患者血清透明質(zhì)酸(HA)、層黏蛋白(LN)、IV型膠原(IV-C)含量顯著下降，療效較好。依照中醫(yī)理論，將劉寄奴、老鸛草、水蛭、螗蟲(chóng)制成復(fù)方，通過(guò)藥物的抗炎、抗壞死和保護(hù)肝細(xì)胞等方面協(xié)同作用，抑制貯脂細(xì)胞的增生，減少膠原的合成，促進(jìn)肝臟修復(fù)，達(dá)到抗肝纖維化的目的。
本發(fā)明藥物組合物中各中藥成分的藥理及藥性如下:劉寄奴:苦。溫，歸心、肝、脾經(jīng)。功效破血通經(jīng)，散寒止痛，消食化積?！侗静輩R》記載 “劉寄奴，入手少陰、足太陰經(jīng)。通經(jīng)佐破血之方，散郁輔辛香之劑。按劉寄奴破血之仙劑也， 其性善走，專(zhuān)入血分，味苦歸心，而溫暖之性，又與脾部相宜，故兩入。蓋心主血，脾裹血，所以專(zhuān)療血證也?！笨捎糜谥委煱Y瘕積聚，濕熱黃疸，水腫腹脹。劉寄奴有加速血液循環(huán)，解除平滑肌痙攣，促進(jìn)血凝作用；煎液能增加豚鼠灌脈流量，對(duì)小鼠缺氧模型有明顯的抗缺氧作用。
老鸛草:辛、苦，平。歸肝、腎、脾經(jīng)。主治祛風(fēng)濕，通經(jīng)絡(luò)，止瀉利。用于風(fēng)濕痹痛， 麻木拘攣，筋骨酸痛，泄瀉痢疾。老鸛草有疏經(jīng)、活血、清熱、解毒、利濕之效，對(duì)于慢性肝炎患者出現(xiàn)的濕熱、瘀滯蘊(yùn)結(jié)、氣血不調(diào)，有較好的治療作用。
水蛭:咸、苦，平。有小毒。歸肝經(jīng)。破血通經(jīng)，逐瘀消癥?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》記載:“主逐惡血，瘀血，月閉，破血逐瘀，無(wú)子，利水道?！被瘜W(xué)成分:主要含蛋白質(zhì)。唾液中含有水蛭素，還含有肝素、抗血栓素及組織胺樣物質(zhì)?？鼓饔?對(duì)二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)的血小板聚集均有顯著的抑制作用，且能降低全血比粘度和血漿比粘度，縮短紅細(xì)胞電泳時(shí)間；7jC 蛭提取物、水蛭素對(duì)血小板聚集有明顯的抑制作用，抑制大鼠體內(nèi)血栓形成，對(duì)彌漫性血管內(nèi)凝血有很好的治療作用。水蛭素對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素引起的血栓形成有預(yù)防作用，并能減少死亡率；改善微循環(huán)；水蛭對(duì)實(shí)驗(yàn)性高脂血癥的膽固醇和甘油三酯有明顯降低作用。水蛭素對(duì)腫瘤細(xì)胞有抑制作用，對(duì)肝癌生長(zhǎng)有一定的抑制作用。由于水蛭有高抗凝作用，因而有利于抗癌藥及免疫活性細(xì)胞浸入癌組織殺傷癌細(xì)胞。
螗蟲(chóng):螗蟲(chóng)則是強(qiáng)有力的活血化瘀藥物，可起到改善肝臟微循環(huán)，改善肝臟血液及氧氣供應(yīng)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，血瘀證存在于慢性肝病的整個(gè)病理過(guò)程，與肝纖維化的關(guān)系密切。
本發(fā)明的有益效果是:本發(fā)明的配方具有良好的抗肝纖維化作用，通過(guò)多成分、多環(huán)節(jié)、多層次、多靶點(diǎn)的藥理作用途徑，來(lái)達(dá)到抗肝纖維化的目的，具有低價(jià)、易于推廣的優(yōu)勢(shì)。
具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述:實(shí)施例一:一種抗肝纖維化的藥物組合物藥物組合物處方由下列重量的原料藥組成:劉寄奴I(xiàn)Og ；老鸛草15g ；水蛭3g ；螗蟲(chóng)3g。
實(shí)施例二:一種抗肝纖維化的藥物組合物藥物組合物處方由下列重量的原料藥組成:劉寄奴I(xiàn)Og ；老鸛草20g ；水蛭2g ；螗蟲(chóng)2g。
實(shí)施例三:一種抗肝纖維化的藥物組合物藥物組合物處方由下列重量的原料藥組成:劉寄奴15g ；老鸛草20g ；水蛭5g ；螗蟲(chóng)5g。
實(shí)施例四:一種抗肝纖維化的藥物組合物藥物組合物處方由下列重量的原料藥組成:劉寄奴Hg ；老鸛草36g ；水蛭4g ；螗蟲(chóng)4g。
實(shí)施例五:一 種抗肝纖維化的藥物組合物藥物組合物處方由下列重量的原料藥組成:劉寄奴13g ；老鸛草12g ；水蛭2g ；螗蟲(chóng)2g。
臨床應(yīng)用實(shí)例:采用本發(fā)明的配方制成口服液制劑，治療慢性肝炎中度以上和肝硬化代償期患者60例，并以服用小柴胡湯加肝得健膠囊治療的60例作為對(duì)照，取得滿(mǎn)意療效，現(xiàn)報(bào)告如下:1.臨床資料:選擇慢性肝炎中度以上和肝硬化代償期患者共120例，均為本院門(mén)診病人，隨機(jī)分成治療組和對(duì)照組。治療組60例，其中中度慢性肝炎40例，重度10例，肝硬化代償期患者10例；其中男50例，女10例，年齡19-63歲，病程2_15年；對(duì)照組60例，情況與治療組接近，兩組臨床資料無(wú)明顯差異，具有較好的可比性。入選的病例血清透明質(zhì)酸(HA) 和IV型膠原均顯示異常。
2.肝纖維化的診斷標(biāo)準(zhǔn):2.1肝活檢病理學(xué)檢查:仍是診斷肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)，是明確診斷、衡量炎癥活動(dòng)度、 纖維化程度以及判定藥物療效的重要依據(jù)。目前一般采用半定量計(jì)分系統(tǒng)。但是，由于肝纖維化在肝內(nèi)分布不均勻，而且肝穿刺組織僅占全肝的五萬(wàn)分之一，可造成診斷誤差。因此強(qiáng)調(diào)肝活檢標(biāo)本至少15 mm，并包含6個(gè)以上匯管區(qū)。豊2.2影像學(xué)檢查:B超對(duì)肝臟表面、肝臟回聲、肝靜脈、肝邊緣和脾臟面積5項(xiàng)參數(shù)與肝纖維化分期有很好的相關(guān)性，但對(duì)廣3期較難區(qū)分。也有人認(rèn)為門(mén)靜脈主干、門(mén)靜脈每分鐘血流量參數(shù)、脾厚度、脾靜脈寬度及肝右葉最大斜徑等參數(shù)的改變與肝纖維化的程度有較好的相關(guān)性。豊2.3生化學(xué)檢測(cè):血清透明質(zhì)酸(HA)、層粘連蛋白(LN)、III型前膠原(PCIII)、IV型膠原(CIV)可反映肝纖維化程度，特別是HA和PCIII對(duì)早期肝纖維化的價(jià)值最高，同時(shí)也受肝臟炎癥程度的影響。
2.4彩色多普勒超聲有助于評(píng)價(jià)肝纖維化的程度，因?yàn)楦卫w維化時(shí)，肝動(dòng)脈血流速度增加，門(mén)靜脈血流速度減慢，因此二者的比值能更全面地反映肝纖維化的血流動(dòng)力學(xué)變化，優(yōu)于單純測(cè)定門(mén)靜脈流速或肝靜脈頻譜改變的檢測(cè)。
3.治療方法:治療組服用“柔肝口服液”(每IOml含劉寄奴生藥10g、老鸛草生藥 15g、水蛭生藥3g、螗蟲(chóng)生藥3g)，每次口服IOml，每日三次，連服3個(gè)月為一個(gè)療程；對(duì)照組服用小柴胡湯加肝得健膠囊。小柴胡湯組成:柴胡10g、黃芩10g、姜半夏IOg、黨參10g、生姜3g、甘草5g，每日一劑煎二次服。肝得健每日三次，每次二粒。兩組均以治療3個(gè)月為一個(gè)療程，2個(gè)療程后統(tǒng)計(jì)治療效果。
4.觀察指標(biāo)及方法:觀察肝纖維化血清檢查中的血清透明質(zhì)酸(HA)、IV型膠原 (C IV)、層粘連蛋白(LN)，均采用放射免疫法，試劑盒由上海海軍醫(yī)學(xué)研究所生物技術(shù)中心提供。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和Y球蛋白(Y-G)按照一般的常規(guī)生化檢查進(jìn)行檢測(cè)。 入選病例在投藥前做全面體檢，并取血10ml，除查肝功能和乙肝病毒標(biāo)志物外，分離出3ml 血清凍存于_80°C低溫冰箱中，治療結(jié)束后由統(tǒng)一檢測(cè)肝纖維化指標(biāo)。
5.治療結(jié)果5.1肝纖維化指標(biāo):正常人及健康獻(xiàn)血人員的各項(xiàng)測(cè)定值分別為HA 57±27ng/ml, C IV 49.77±15.0ug/L, LN 115.7±17.3ng/ml，治療前后兩組肝纖維化指標(biāo)水平比較詳見(jiàn)表I。
表I兩組治療前后HA、C IV、LN水平變化(X土S，即平均值土標(biāo)準(zhǔn)差)
權(quán)利要求
1.一種抗肝纖維化的藥物組合物，其特征在于由下列重量份數(shù)的原料藥組成 劉寄奴5-15份；老鸛草10-20份；水蛭1-5份；螗蟲(chóng)1-5份。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的抗肝纖維化的藥物組合物，其特征在于由下列重量份數(shù)的原料藥組成劉寄奴7-13份；老鸛草12-18份；水蛭2-5份；螗蟲(chóng)2-5份。
全文摘要
一種抗肝纖維化的藥物組合物，其特征在于由下列重量份數(shù)的原料藥組成劉寄奴5-15份；老鸛草10-20份；水蛭1-5份；蟅蟲(chóng)1-5份。本發(fā)明依照中醫(yī)理論，將劉寄奴、老鸛草、水蛭、蟅蟲(chóng)制成復(fù)方，通過(guò)藥物的抗炎、抗壞死和保護(hù)肝細(xì)胞等方面協(xié)同作用，達(dá)到抗肝纖維化的目的，具有低價(jià)、易于推廣的優(yōu)勢(shì)。
文檔編號(hào)A61K35/62GK103251669SQ20131019438
公開(kāi)日2013年8月21日 申請(qǐng)日期2013年5月23日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月23日
發(fā)明者任光榮, 朱牧, 華潤(rùn)齡 申請(qǐng)人:蘇州市中醫(yī)醫(yī)院, 任光榮, 朱牧