專利名稱：作為gaba受體用配體的三唑衍生物的制作方法
作為GABA受體用配體的三唑衍生物本發(fā)明涉及對GABAA α 5受體具有親合性和選擇性的三唑化合物、它們的制備、包含它們的藥物組合物和它們作為藥物的應(yīng)用。本發(fā)明涉及式⑴的化合物
權(quán)利要求
1.一種式⑴的化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中 A 是 _CH2_0_，或 _CH = CH-； X 是S或CH ; Y是0，NR9或CR9，條件是如果X是S，則Y是CR9，并且如果X是CH，則Y是O或NR9 ； U，V各自表示單鍵或雙鍵，條件是u和V不都是雙鍵并且不都是單鍵； R1，R2是烷基，任選地被一個鹵素取代的芳基，或雜芳基，其中R1和R2中的一個是烷基； R3 是-C (O) NR5R6 ； R5 是燒基，或任選地被燒基取代的雜環(huán)燒基； R6 是H; R9 是H，或烷基； 及其藥用鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項所述的化合物，其中X是S，Y是CR9，u是單鍵并且V是雙鍵；或X是CH，Y是0，u是雙鍵并且V是單鍵；或X是CH，Y是NR9，u是雙鍵并且v是單鍵。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的化合物，其中R1是烷基；并且R2是芳基，或被一個鹵素取代的芳基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的化合物，其中R1是甲基；并且R2是被一個氟取代的苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的化合物，其中R2是烷基；并且R1是芳基，被一個鹵素取代的芳基，雜芳基，或被一個鹵素取代的雜芳基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-3和6中任一項所述的化合物，其中R2是甲基；并且R1是被一個氟取代的苯基，或吡啶基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項所述的化合物，其中R3是-C(0)NR5R6。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物，其中R5是烷基，或任選地被烷基取代的雜環(huán)燒基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項所述的化合物，其中R5是異丙基，被甲基取代的氧雜環(huán)丁燒基，四氧-批喃基，或嗎琳基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項所述的化合物，其中R6是H。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項所述的化合物，其中R9是H，或甲基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項所述的化合物，所述化合物選自由以下各項組成的組: 3-[5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑_4_基甲氧基]-異唂唑-5-甲酸(四氫-吡喃-4-基)-酰胺； 5-[5-(4_氟-苯基)-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑_4_基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氫-吡喃-4-基)-酰胺； 5-[3-(4_氟-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑_4_基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氫-吡喃-4-基)-酰胺； 5-[3-(4_氟-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑_4_基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸嗎啉-4-基酰胺； 5-[3-(4_氟-苯基)-5-甲基-3H-[1，2，3]三唑_4_基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-酰胺； 2- {(E) -2- [5- (4-氟-苯基)-3-甲基-3H- [I，2，3]三唑-4-基]-乙烯基} -4-甲基-噻唑-5-甲酸異丙基酰胺； 2- {(E) -2- [5- (4-氟-苯基)-3-甲基-3H- [I，2，3]三唑-4-基]-乙烯基} -4-甲基-噻唑-5-甲酸(四氫-吡喃-4-基)-酰胺； 2-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-3H-[I，2，3]三唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸(四氫-吡喃-4-基)-酰胺； 2-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-3H-[I，2，3]三唑-4-基]-乙烯基}-4-甲基-噻唑-5-甲酸異丙基酰胺； 4-甲基-2-[(E)-2-(3-甲基-5-吡啶-2-基-3H-[1，2，3]三唑_4_基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸異丙基酰胺； 4-甲基-2-[(E)-2-(3-甲基-5-吡啶-2-基-3H-[1，2，3]三唑_4_基)-乙烯基]-噻唑-5-甲酸(四氫-吡喃-4-基)-酰胺；以及 其藥用鹽。
14.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項所述的化合物的方法，所述方法包括: a)式(II)的化合物與式(III)的化合物的反應(yīng)，以給出式(I’)的化合物，其中A是—CHg-O-
15.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項所述的化合物，所述化合物可通過權(quán)利要求14所述的方法獲得。
16.藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項所述的化合物和藥用賦形劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項所述的化合物，所述化合物用作治療活性物質(zhì)。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項所述的化合物，所述化合物用于治療或預(yù)防急性和/或慢性神經(jīng)障礙，認知性障礙，阿爾茨海默病，記憶缺失，精神分裂癥，與精神分裂癥相關(guān)的積極的、消極的和/或認知性癥狀，雙相性精神障礙，孤獨癥，唐氏綜合征，I型神經(jīng)纖維瘤病,睡眠障礙,晝夜節(jié)律紊亂,肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)，由艾滋病引起的癡呆，精神病癥，物質(zhì)誘導(dǎo)的精神病癥，焦慮癥，泛化性焦慮癥，驚恐性障礙，妄想性障礙，強迫癥，急性應(yīng)激障礙，藥癮癥，運動障礙，帕金森病，多動腿綜合征，認知缺陷癥，多梗塞性癡呆，情緒癥，抑郁癥，神經(jīng)精神病癥，精神病，注意力缺乏/多動癥，神經(jīng)病疼痛，卒中和注意性障礙，或用作認知性增強劑。
19.一種用于治療或預(yù)防急性和/或慢性神經(jīng)障礙，認知性障礙，阿爾茨海默病，記憶缺失，精神分裂癥，與精神分裂癥相關(guān)的積極的、消極的和/或認知性癥狀，雙相性精神障礙，孤獨癥，唐氏綜合征，I型神經(jīng)纖維瘤病，睡眠障礙，晝夜節(jié)律紊亂，肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)，由艾滋病引起的癡呆，精神病癥，物質(zhì)誘導(dǎo)的精神病癥，焦慮癥，泛化性焦慮癥，驚恐性障礙，妄想性障礙，強迫癥，急性應(yīng)激障礙，藥癮癥，運動障礙，帕金森病，多動腿綜合征，認知缺陷癥，多梗塞性癡呆，情緒癥，抑郁癥，神經(jīng)精神病癥，精神病，注意力缺乏/多動癥，神經(jīng)病疼痛，卒中和注意性障礙，或用作認知性增強劑的方法，所述方法包括將根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項所述的化合物給藥至人類或動物。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項所述的化合物用于制備藥物的應(yīng)用，所述藥物可用于治療或預(yù)防急性和/或慢性神經(jīng)障礙，認知性障礙，阿爾茨海默病，記憶缺失，精神分裂癥，與精神分裂癥相關(guān)的積極的、消極的和/或認知性癥狀，雙相性精神障礙，孤獨癥，唐氏綜合征，I型神經(jīng)纖維瘤病，睡眠障礙，晝夜節(jié)律紊亂，肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)，由艾滋病引起的癡呆，精神病癥，物質(zhì)誘導(dǎo)的精神病癥，焦慮癥，泛化性焦慮癥，驚恐性障礙，妄想性障礙，強迫癥，急性應(yīng)激障礙，藥癮癥，運動障礙，帕金森病，多動腿綜合征，認知缺陷癥，多梗塞性癡呆，情緒癥，抑郁癥，神經(jīng)精神病癥，精神病，注意力缺乏/多動癥，神經(jīng)病疼痛，卒中和注意性障礙，或用作認知性增強劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項所述的化合物用于治療或預(yù)防急性和/或慢性神經(jīng)障礙，認知性障礙，阿爾茨海默病，記憶缺失，精神分裂癥，與精神分裂癥相關(guān)的積極的、消極的和/或認知性癥狀，雙相性精神障礙，孤獨癥，唐氏綜合征，I型神經(jīng)纖維瘤病，睡眠障礙，晝夜節(jié)律紊亂，肌萎縮 性側(cè)索硬化(ALS)，由艾滋病引起的癡呆，精神病癥，物質(zhì)誘導(dǎo)的精神病癥，焦慮癥，泛化性焦慮癥，驚恐性障礙，妄想性障礙，強迫癥，急性應(yīng)激障礙，藥癮癥，運動障礙，帕金森病，多動腿綜合征，認知缺陷癥，多梗塞性癡呆，情緒癥，抑郁癥，神經(jīng)精神病癥，精神病，注意力缺乏/多動癥，神經(jīng)病疼痛，卒中和注意性障礙，或用作認知性增強劑的應(yīng)用。
22.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的新三唑化合物以及其藥用鹽，其中A、X、Y、u、v、R1、R2和R3如本文所述。本發(fā)明的活性化合物對于GABAAα5受體具有親和性和選擇性。此外，本發(fā)明涉及式(I)的化合物的制備，包含它們的藥物組合物和它們作為藥物的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/427GK103189370SQ201180053590
公開日2013年7月3日 申請日期2011年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月9日
發(fā)明者斯蒂芬·迪姆斯·加布里埃爾, 安德魯·托馬斯 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司