專利名稱：銀杏葉提取物和促進(jìn)腦代謝的藥物組成的復(fù)方制劑及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種增效治療腦血管的藥物制劑，該藥物制劑包括銀杏葉提取物和吡拉西坦、腦蛋白提取物、燈盞花素中的一種或幾種及可接受的輔料。
背景技術(shù)：
銀杏葉葉提取物具有擴(kuò)張冠狀動脈和腦血管作用，能夠改善微循環(huán)，促進(jìn)心腦組織代謝，對神經(jīng)細(xì)胞起到保護(hù)作用。本品還可拮抗血小板活化因子(PAF)，降低血小板聚集，改善血液流變學(xué)。還能清除自由基和抑制細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化。能使線粒體呼吸控制率明顯恢復(fù)正常，腦水腫減輕，離子轉(zhuǎn)運(yùn)紊亂得到糾正，顯示正常的神經(jīng)功能指數(shù)，對局部缺血性腦組織具有明顯的保護(hù)作用。主要用于腦部、外周血管及冠狀動脈血管障礙腦缺血、腦水腫的病人，包括中風(fēng)、癡呆癥、急慢性腦功能不全及其后遺癥、急慢性腦梗塞等。
其中促進(jìn)腦代謝藥物包括腦蛋白水解物、吡拉西坦、燈盞花素。
其中腦蛋白水解物豬腦組織經(jīng)復(fù)合蛋白酶水解，分離和精制而得的無菌制劑，含游離氨基酸約16種，并含少量肽。能以調(diào)節(jié)和改善神經(jīng)元的代謝，促進(jìn)突觸的形成，誘導(dǎo)神經(jīng)元的分化，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受各種缺血和神經(jīng)毒素的損害，有利于神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞的修復(fù)?？赏ㄟ^血腦屏障，促進(jìn)腦內(nèi)蛋白質(zhì)的合成，影響呼吸鏈，具有抗缺氧的保護(hù)能力，改善腦內(nèi)能量代謝，具有類似神經(jīng)生長因子的作用。
吡拉西坦為γ-氨基丁酸的衍生物，是一種新型促思維記憶藥，易通過血腦屏障可直接作用于大腦皮質(zhì)，促進(jìn)大腦對磷脂和氨基酸的利用，增加大腦對蛋白質(zhì)的合成，具有保護(hù)、激活和修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞的作用。能夠使腦內(nèi)的ADP轉(zhuǎn)化為ATP，改善腦內(nèi)代謝能量供應(yīng)狀況。影響膽堿能神經(jīng)元興奮傳遞，促進(jìn)乙酰膽堿合成。可以抵抗物理因素和化學(xué)因素所致的腦功能損傷，加速大腦半球間經(jīng)胼胝體的信息傳遞，增加記憶力，加強(qiáng)腦皮質(zhì)對皮質(zhì)下神經(jīng)結(jié)構(gòu)的控制。降低腦血管阻力，增加血流量和改善腦循環(huán)，改善學(xué)習(xí)、記憶和回憶能力。
燈盞花素是從燈盞花全株植物中提取的黃酮類成分，為蛋白激酶抑制藥?？梢愿纳颇X微循環(huán)，增加腦血流量。增加外周、冠脈和心肌血流量，抑制血小板聚集，顯著降低中性粒細(xì)胞髓過氧化物酶的活性，降低缺血腦組織內(nèi)中性粒細(xì)胞的粘附浸潤，保護(hù)缺血腦組織。增強(qiáng)纖溶活性，能有效地抑制缺血性腦血管病患者的脂蛋白代謝異常及高粘滯血壓。
由銀杏葉葉提取物和促進(jìn)腦代謝藥物組成的復(fù)方制劑，二者具有協(xié)同作用，不僅能夠改善微循環(huán)，增加血流量，清除自由基和抑制細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化，腦水腫減輕，對局部缺血性腦組織具有明顯的保護(hù)作用，還能夠透過血腦屏障，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)，改善神經(jīng)損傷功能，刺激神經(jīng)生長因子的產(chǎn)生。具有多種功效，用于治療腦部、外周血管及冠狀動脈血管障礙引起的疾病，包括中風(fēng)、癡呆癥、急慢性腦功能不全及其后遺癥、神經(jīng)官能癥、腦供血不全、急慢性腦梗塞、衰老、腦血管意外、腦外傷、眩暈癥、腦水腫、CO中毒等引起的記憶和輕、冠心病、心絞痛、中度腦功能障礙等，是一個良好的藥物配方。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種腦代謝藥物的復(fù)方制劑，該制劑含有有效劑量的銀杏葉提取物，和至少一種促進(jìn)腦代謝的藥物。其中促腦代謝藥物選自吡拉西坦、腦蛋白水解物或燈盞花素。
本發(fā)明的藥物制劑，每一單位劑量的制劑中，含有銀杏葉提取物10～200mg，含有的促進(jìn)腦代謝的藥物根據(jù)藥物不同而不同，對于吡拉西坦是100～20000mg，對于腦蛋白水解物是1～900mg，對于燈盞花素是1～200mg。
本發(fā)明的藥物制劑，每一單位劑量的制劑中，含有銀杏葉提取物10～100mg，含有的促進(jìn)腦代謝的藥物根據(jù)藥物不同而不同，對于吡拉西坦是100～15000mg，對于腦蛋白水解物是45～450mg，對于燈盞花素是1～100mg。
本發(fā)明的藥物制劑，每一單位劑量的制劑中，含有銀杏葉提取物10～80mg，含有的促進(jìn)腦代謝的藥物根據(jù)藥物不同而不同，對于吡拉西坦是200～10000mg，對于腦蛋白水解物是90～360mg，對于燈盞花素是10～60mg。
特別優(yōu)選的是每一單位劑量的制劑中，含有銀杏葉提取物5～40mg，和吡拉西坦2000～3000mg的藥物制劑。含有銀杏葉提取物5～40mg，和腦蛋白水解物5～50mg的藥物制劑。含有銀杏葉提取物5～40mg，和燈盞花素是2～20mg的藥物制劑。
本發(fā)明所述每一單位劑量的制劑指，每一單位的成品藥物制劑，如注射劑的每支、片劑的每片、膠囊的每粒等。
本發(fā)明的藥物制劑，可以是任何藥物制劑形式，優(yōu)選的是片劑、膠囊、腸溶片、腸溶膠囊、軟膠囊、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊、散劑、口崩片、滴丸、注射液、凍干粉、無菌粉、葡萄糖糖注射液或氯化鈉注射液。
本發(fā)明還提供本發(fā)明的藥物制劑在制備治療腦部、外周血管及冠狀動脈血管障礙引起的疾病，包括中風(fēng)、癡呆癥、急慢性腦功能不全及其后遺癥、神經(jīng)官能癥、腦供血不全、急慢性腦梗塞、衰老、腦血管意外、腦外傷、眩暈癥、腦水腫、CO中毒等引起的記憶和輕、冠心病、心絞痛、中度腦功能障礙疾病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供的腦代謝藥物制劑，還可含有藥物可接受的輔料。這些輔料包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑。
藥物制劑中填充劑可選擇淀粉、磷酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、甘露醇等。優(yōu)選淀粉、微晶纖維素、乳糖。
制劑中粘合劑可選擇PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、膠化淀粉等。優(yōu)選PVP-K30，淀粉漿。
制劑中崩解劑可選擇交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等。優(yōu)選交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素。
制劑中潤滑劑可選擇硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠等。
本發(fā)明的特征在于，藥物制劑可制成注射劑。該注射劑包括藥物活性成分銀杏葉提取物和吡拉西坦、腦蛋白提取物、燈盞花素中的一種或幾種及可接受的輔料。這些輔料包括增溶劑、pH值調(diào)節(jié)劑、填充劑。其中增溶劑包括丙二醇、丙三醇、乙醇、聚乙二醇等。
填充劑可選擇甘露醇、水性明膠、氯化鈉、葡萄糖、甘氨酸等。
本發(fā)明的制備方法簡單，不需要特殊設(shè)備，可以按照制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)方法操作，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
以下通過實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的有益效果藥物協(xié)同作用為了證明二者具有協(xié)同作用，我們組織了一項124人參加的臨床研究，所有入選患者均為腦梗塞，其中急性期48例，恢復(fù)期56例，后遺癥期20例。病程最長者為8年，對患者作頭顱門和MM檢查，均有不同程度腦軟化或腦萎縮，并作血尿糞常規(guī)、肝功、血脂、全血比粘度、纖維蛋白原、血沉等測定。隨機(jī)分為三組即復(fù)方銀杏葉葉腦蛋白水解物制劑治療組42例，對照組A單純銀杏葉葉治療組41例，對照組B單純腦蛋白組41例。其中治療組給予5％CS 250ml+腦蛋白水解物 10ml+銀杏葉葉提取物10ml，ivgtt，qd，14天為一療程；對照組A5％CS 250ml銀杏葉葉提取物10ml，ivgtt，qd，14天為一療程；對照組B 5％CS 250ml腦蛋白10ml，ivgtt，qd，14天為一療程；用藥前后進(jìn)行簡易智能測驗(yàn)，智力障礙、語言障礙程度及偏癱程度用國際標(biāo)準(zhǔn)長谷川簡易智力量表檢測和評估。
治療后14天后，治療組與對照組臨床癥狀改善有效率比較，見表1。治療組顯效23例，有效11例，8例無效，總有效率達(dá)81％其中23例智力低下者用藥后肌力提高II級以上者10例，3例用藥后感肢體無力，1例無明顯變化，22例語言障礙者18例提高I級以上。
表1 復(fù)方制劑組對神經(jīng)功能缺損評分的影響

改善度＝(治療前-治療后)/治療前表2復(fù)方制劑組對血液流變學(xué)的影響(X±S)

由表1，2中可以看出，復(fù)方制劑組神經(jīng)功能缺損改善較對照組A、B比明顯，秩和檢驗(yàn)有顯著性差異；而且治療后復(fù)方制劑組相對于兩個對照組全血高切粘度、全血低切粘度和血球壓積顯著性降低，具有統(tǒng)計學(xué)意義。揭示腦蛋白水解物和銀杏葉提取物二者能夠增加相互療效，不僅能夠改善神經(jīng)功能，而且還具有抗血小板作用，二者具有協(xié)同作用。
我們又收集了2003年1月～2004年5月之間的腦梗塞病人42例，經(jīng)過CT或MRI證實(shí)為急性非出血性腦梗塞，無肝、腎、心、肺嚴(yán)重并發(fā)癥，無昏迷，將所有病人隨機(jī)按照入院順序分為復(fù)方燈盞花素銀杏葉制劑組和單純銀杏葉提取物對照組。復(fù)方制劑組給予燈盞花素銀杏葉6/30ml/d，qd，ivgtt。單純銀杏葉對照組給予銀杏葉提取物30ml/d，qd，ivgtt，25天為1療程。觀察指標(biāo)主要為神經(jīng)功能缺損評分、血壓、血液流變學(xué)、血脂、血糖等。這些指標(biāo)于治療前和結(jié)束后個測定一次，根據(jù)兩次測定結(jié)果評價療效和毒副作用。結(jié)果如下表3，4表3復(fù)方制劑組對神經(jīng)功能缺損評分的影響

改善度＝(治療前-治療后)/治療前表4復(fù)方制劑組和對照組對血液流變學(xué)的影響


*P＜0.05由表3可以看出，復(fù)方燈盞花素銀杏葉制劑組神經(jīng)功能改善較對照組明顯，二者相比具有顯著性差異。而表4中顯示復(fù)方制劑組治療后全血高切粘度、全血低切粘度和血球壓積顯著性降低，揭示復(fù)方制劑組具有降低血粘度作用。復(fù)方制劑組治療后血小板黏附率顯著下降，提示具有抗血小板作用。表示燈盞花素和銀杏葉葉提取物二者組成的復(fù)方制劑，療效更好，能夠增加彼此的臨床療效，二者具有協(xié)同作用。
每日給藥一次用于治療腦部、外周血管及冠狀動脈血管障礙引起的疾病，包括中風(fēng)、癡呆癥、急慢性腦功能不全及其后遺癥、神經(jīng)官能癥、腦供血不全、急慢性腦梗塞、衰老、腦血管意外、腦外傷、眩暈癥、腦水腫、CO中毒等引起的記憶和輕、冠心病、心絞痛、中度腦功能障礙等，是一個良好的藥物配方。
劑量和用法如對于口服，成人常用量開始劑量為I、II方，如2周后未達(dá)到治療效果，可增加到III和IV。每日一次，晚餐服用。劑量可以按需調(diào)整。
本發(fā)明提供的復(fù)方制劑，注射制劑單位劑量中，包括有效劑量的5～40mg銀杏葉提取物和800～3000mg的吡拉西坦或5～90mg腦蛋白水解物或1～5mg的燈盞花素。
(口服)

(注射)

具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。
實(shí)施例1制備銀杏葉提取物+吡拉西坦薄膜包衣片處方1000片銀杏葉提取物 20g吡拉西坦 400g淀粉 25gPVP-K30(10％水溶液) 12g微晶纖維素 66g低取代羥丙基纖維素 24g硬脂酸鎂 3g制備方法稱取處方量銀杏葉提取物、吡拉西坦、淀粉、低取代羥丙基纖維素(2/3)用10％的PVP-K30水溶液制軟材，過20目篩，60℃干燥，18目篩整粒，加入微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂直接壓片。將制得的普通片做片心，薄膜包衣即得。
實(shí)施例2制備銀杏葉提取物+腦蛋白提取物薄膜衣片處方 1000片 1000片銀杏葉提取物 40g 腦蛋白提取物180g淀粉 50g 乳糖60g糊精 25g 3％羥丙基纖維素水溶液 適量8％淀粉漿5g 微晶纖維素 50g交聯(lián)聚維酮 18g硬脂酸鎂 2g制備方法將銀杏葉提取物與腦蛋白提取物分別制粒。將銀杏葉提取物、淀粉、糊精用8％淀粉漿制軟材，過20目篩制粒，在60℃干燥，18目整粒。稱取腦蛋白提取物、乳糖用3％的羥丙基纖維素水溶液制軟材，過20目篩制粒，在40℃干燥，18目篩整粒。將銀杏葉提取物顆粒與腦蛋白提取物顆?；旌暇鶆蚣尤胛⒕Юw維素、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂混合均勻后，粉末直接壓片。
將制得的普通片做片心，包薄膜衣即得。
實(shí)施例3制備銀杏葉提取物+燈盞花素普通片處方 1000片銀杏葉提取物 40g燈盞花素 20g淀粉 51.7g糊精 25g8％PVP-K30醇溶液 5g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 6g硬脂酸鎂 0.8g微粉硅膠 1.5g制備方法稱取處方量銀杏葉提取物、燈盞花素、淀粉、糊精、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(2/3)用8％PVP-K30的50％乙醇溶液制軟材，過20目篩制粒，60℃干燥，18目篩整粒。加入硬脂酸鎂、微粉硅膠直接壓片即得。
實(shí)施例4制備銀杏葉提取物+吡拉西坦口服液處方1000ml銀杏葉提取物 4g吡拉西坦 40g檸檬酸0.2g蘋果酸0.6g苯甲酸鈉 1.5g60％單糖漿300ml蒸餾水加至1000ml制備方法稱取約500ml蒸餾水在不斷攪拌下加入銀杏葉提取物、吡拉西坦，攪拌加入檸檬酸、蘋果酸、苯甲酸鈉，攪拌溶解后，加入60％單糖漿300ml，測定pH值(pH值控制在5.5～6.5之間)，過濾，蒸餾水稀釋至足量，灌裝每瓶10ml，100℃滅菌30分鐘，即得成品。
實(shí)施例5銀杏葉提取物+腦蛋白提取物口服液處方1000ml銀杏葉提取物 2g腦蛋白提取物 90g吐溫-80 0.5g2％尼泊金乙酯醇溶液 10ml苯甲酸鈉 1.5g蔗糖 100g0.1mol/L氫氧化鈉溶液 適量蒸餾水加至1000ml制備方法將吐溫-80溶于適量蒸餾水中，攪拌加入銀杏葉提取物、腦蛋白提取物、苯甲酸鈉、蔗糖，2％尼泊金乙酯醇攪拌溶解，加入適量氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值(控制pH值在7.0～7.5之間)，加蒸餾水至足量，灌裝(每瓶10ml)，100℃，30分鐘滅菌，即得。
實(shí)施例6制備銀杏葉提取物+腦蛋白提取物冷凍干燥制品處方 5000ml銀杏葉提取物 20g腦蛋白提取物 70g水解明膠 50g甘露醇100g20％氫氧化鈉溶液 適量注射用水 加至5000ml制備方法稱取處方量銀杏葉提取物、腦蛋白提取物攪拌加入4000ml注射用水中攪拌溶解后加入水解明膠、甘露醇，用20％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值在5.0～7.0之間，補(bǔ)加蒸餾水至足量，攪勻，分裝(每瓶5ml)，冷凍干燥即得。
權(quán)利要求
1 一種藥物制劑，含有有效劑量的銀杏葉提取物，和至少一種促進(jìn)腦代謝的藥物。
2 權(quán)利要求1的藥物制劑，其中促腦代謝藥物選自吡拉西坦、腦蛋白水解物或燈盞花素。
3 權(quán)利要求1的藥物制劑，每一單位劑量的制劑中，含有銀杏葉提取物10～200mg，含有的促進(jìn)腦代謝的藥物根據(jù)藥物不同而不同，對于吡拉西坦是100～20000mg，對于腦蛋白水解物是1～900mg，對于燈盞花素是1～200mg。
4 權(quán)利要求3的藥物制劑，每一單位劑量的制劑中，含有銀杏葉提取物10～100mg，含有的促進(jìn)腦代謝的藥物根據(jù)藥物不同而不同，對于吡拉西坦是100～15000mg，對于腦蛋白水解物是45～450mg，對于燈盞花素是1～100mg。
5 權(quán)利要求4的藥物制劑，每一單位劑量的制劑中，含有銀杏葉提取物10～80mg，含有的促進(jìn)腦代謝的藥物根據(jù)藥物不同而不同，對于吡拉西坦是200～10000mg，對于腦蛋白水解物是90～360mg，對于燈盞花素是10～60mg。
6 權(quán)利要求4的藥物制劑，每一單位劑量的制劑中，含有銀杏葉提取物10～80mg，含有吡拉西坦200～10000mg。
7 權(quán)利要求4的藥物制劑，每一單位劑量的制劑中，含有銀杏葉提取物10～80mg，含有腦蛋白水解物90～360mg，
8 權(quán)利要求4的藥物制劑，每一單位劑量的制劑中，含有銀杏葉提取物10～80mg，含有燈盞花素10～60mg。
9 權(quán)利要求1的藥物制劑，選自片劑、膠囊、腸溶片、腸溶膠囊、軟膠囊、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊、散劑、口崩片、滴丸、注射液、凍干粉、無菌粉、葡萄糖糖注射液或氯化鈉注射液等等滲性溶液。
10 權(quán)利要求1的藥物制劑在制備治療腦部、外周血管及冠狀動脈血管障礙引起的疾病，包括中風(fēng)、癡呆癥、急慢性腦功能不全及其后遺癥、神經(jīng)官能癥、腦供血不全、急慢性腦梗塞、衰老、腦血管意外、腦外傷、眩暈癥、腦水腫、CO中毒等引起的記憶和輕、冠心病、心絞痛、中度腦功能障礙疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種銀杏葉提取物和促進(jìn)腦代謝的藥物組成的復(fù)方制劑及其應(yīng)用，該藥物制劑包括銀杏葉提取物和吡拉西坦、腦蛋白提取物、燈盞花素中的一種或幾種及可接受的輔料，具有增效治療腦血管的作用。
文檔編號A61P25/00GK1663600SQ20051000538
公開日2005年9月7日 申請日期2005年2月4日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月4日
發(fā)明者鄂滟, 蔡金巧 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司