專利名稱：增加肽、肽模擬物和其他胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物吸收的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般性地涉及增加動(dòng)物吸收化合物的方法，尤其是使用諸如5-甲氧基-N-乙?；返募に貋碓黾与?、肽模擬物以及其他胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物在動(dòng)物中的吸收。
背景技術(shù)：
肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是介導(dǎo)二肽和三肽和多種肽模擬物以及其他化合物的細(xì)胞吸收的膜結(jié)合蛋白質(zhì)。它們發(fā)現(xiàn)于細(xì)菌、酵母、植物、無脊椎動(dòng)物和脊椎動(dòng)物中。在脊椎動(dòng)物中，兩種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白I和2，分別稱為P印Tl和P印T2，主要在小腸(P印Tl)、腎(P印Tl和PepT2)和肺(P印T2)的刷狀緣膜中表達(dá)。P印T轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是質(zhì)子偶聯(lián)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其能轉(zhuǎn)運(yùn)多種二肽和三肽以及多種諸如內(nèi)酰胺抗生素`、選擇的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑和肽酶抑制劑的治療藥物。據(jù)認(rèn)為，底物流與沿著膜電位的質(zhì)子電化學(xué)梯度的質(zhì)子運(yùn)動(dòng)偶聯(lián)，作為遷移的主要驅(qū)動(dòng)力。哺乳動(dòng)物寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的PTR2家族的一部分。其特征為在所有已知的家族成員中保守的兩個(gè)標(biāo)記性基序。第一個(gè)保守基序是在第二推定跨膜結(jié)構(gòu)域末端開始的區(qū)域，包括隨后的第一細(xì)胞質(zhì)環(huán)和第三跨膜結(jié)構(gòu)域。第二個(gè)保守基序?qū)?yīng)于第五跨膜區(qū)域的核心區(qū)域。除了哺乳動(dòng)物PepTl和PepT2轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白外，PTR2家族還包括酵母肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白PTR2、來自乳酸乳球菌的DtpT以及多種具有未知功能的“孤兒”轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。大部分孤兒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白發(fā)現(xiàn)于原核生物例如大腸桿菌中。在哺乳動(dòng)物中，P印Tl在蛋白質(zhì)(包括小寡肽)的吸收中具有重要作用。P印Tl主要在腸上皮細(xì)胞的刷狀緣膜中表達(dá)，此處其介導(dǎo)諸如消化物中的寡肽從消化腔到細(xì)胞的吸收。此外，由于相對(duì)較寬的底物特異性，PepTl能接受包括內(nèi)酰胺抗生素在內(nèi)的多種藥物活性化合物，并作為這些化合物的吸收途徑。功能研究顯示，除利用H+電化學(xué)梯度作為驅(qū)動(dòng)力外，PepTl具有pH依賴性，已報(bào)道是高速的低親和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。據(jù)稱P印Tl還是可誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。誘導(dǎo)物包括底物、底物類似物和各種激素。生理應(yīng)激，包括腸內(nèi)疾病、機(jī)體應(yīng)激、手術(shù)、損傷和/或心理應(yīng)激能負(fù)面影響腸道健康和功能，直接或間接影響氨基酸吸收。例如，已顯示I型糖尿病的大鼠(即天然的低或無胰島素生成)與健康大鼠相比PepTl活性下降。已嘗試改善氨基酸吸收。例如預(yù)消化的食物蛋白和向食物例如病危護(hù)理食物中添加水解的食物蛋白。然而該方法主要增加了可吸收的氨基酸或肽庫(kù)，而未必能增強(qiáng)吸收過程。某些特定的小肽能明顯刺激肽的吸收。美國(guó)專利號(hào)6，803，186中披露了飼喂特定肽、尤其是甘氨酰肌氨酸或丙氨酰-L-組氨酸(肌肽)增加犬細(xì)胞系中的肽吸收的方法。然而在體內(nèi)，與單獨(dú)的標(biāo)準(zhǔn)飲食相比，這些肽在刺激肽吸收中的應(yīng)用并不成功。已顯示單獨(dú)的二肽，即丙氨酰-谷氨酸不足以刺激肽吸收活性；然而當(dāng)與生長(zhǎng)激素(GH)結(jié)合時(shí)，當(dāng)用過氧化氫使人細(xì)胞系產(chǎn)生氧化應(yīng)激時(shí)，肽吸收得以維持。在肽和GH存在下，過氧化物誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激減少了肽吸收。某些科學(xué)文獻(xiàn)表明特定的生物活性肽或激素能通過直接刺激PepTl的活性來刺激小肽吸收。胰島素、表皮生長(zhǎng)因子、瘦素、干擾素Y和甲狀腺激素均顯示某些刺激效應(yīng)。已報(bào)道了關(guān)于生長(zhǎng)激素的任何刺激效應(yīng)的爭(zhēng)議數(shù)據(jù)。除甲狀腺激素外，刺激性肽激素是物種特異性的蛋白。因此，這些激素的實(shí)際應(yīng)用或使用需要例如針對(duì)要使用的各物種通過化學(xué)或重組基因技術(shù)合成。此外，這些激素表現(xiàn)為通過皮下注射的方式施用，這在實(shí)際應(yīng)用中是不合適的。為了各種目的，進(jìn)行了其他嘗試以特異性調(diào)節(jié)PepTl轉(zhuǎn)運(yùn)活性。例如美國(guó)專利申請(qǐng)US20030170748A1披露了編碼犬P印Tl的核酸。該公開物還評(píng)價(jià)了亮氨酸和色氨酸的某些肽結(jié)合形式的吸收，以及各種小肽抑制模型底物甘氨酰肌氨酸(GlySar)轉(zhuǎn)運(yùn)的能力。提供了確定具體的肽是否對(duì)動(dòng)物具有有益的營(yíng)養(yǎng)性質(zhì)的方法，以及通過使細(xì)胞接觸PepTl底物來刺激細(xì)胞內(nèi)PepTl活性的方法。類似的，美國(guó)專利申請(qǐng)US20060210569A1披露了抑制P印Tl，從而抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的方法。因此，仍然需要增加動(dòng)物吸收或攝取一種或多種特定或非特定的肽、肽模擬物和其他胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物的方法，尤其是通過轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白例如PepTl轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的方法。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供增強(qiáng)、改善或增加肽、肽模擬物或其他胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物在動(dòng)物中吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、攝取和/或同化的方法。本發(fā)明的另一目的是提供支持和/或改善胃腸道健康、促進(jìn)動(dòng)物的健康或保健、對(duì)患有吸收不良癥的動(dòng)物提供改善的氨基酸營(yíng)養(yǎng)、遞送作為胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物的藥物或前藥，以及維持老年動(dòng)物或緊張?bào)w力活動(dòng)，例如鍛煉的動(dòng)物中的肌肉量的有益方法。這些和其他目的中的一個(gè)或多個(gè)通過使用新的組合物和用于增強(qiáng)動(dòng)物中肽、肽模擬物或其他胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物轉(zhuǎn)運(yùn)的方法來實(shí)現(xiàn)。所述方法包括施用有效增強(qiáng)肽、肽模擬物或其他胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物的轉(zhuǎn)運(yùn)的量的一種或多種褪黑激素，其通過動(dòng)物中的腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、例如PepTl進(jìn)行。該方法改善了這些化合物的吸收，并增加了這些化合物可被動(dòng)物利用以達(dá)到既定目的(例如構(gòu)建蛋白或抑制感染)的量。當(dāng)食物組合物與足以增強(qiáng)所述組合物中一種或多種二肽或三肽或其天然消化產(chǎn)物吸收的量的褪黑激素一起施用至動(dòng)物時(shí)，所述方法還增強(qiáng)了食物組合物在體內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值。所述組合物包括褪黑激素和一種或多種肽、肽模擬物或其他胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物。本發(fā)明的其他目的、特征和優(yōu)點(diǎn)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說也是顯而易見的。定義:術(shù)語“褪黑激素” 表示5-甲氧基-N-乙?；芳捌浠旧吓c5-甲氧基-N-乙酰基色胺具有同樣生物學(xué)活性的衍生物和類似物，以及其體內(nèi)前體。5-甲氧基-N-乙酰基色胺是其量在每日周期內(nèi)變化的化合物。該化合物由松果體、視網(wǎng)膜、免疫細(xì)胞和胃腸道產(chǎn)生。其經(jīng)血清素的合成從氨基酸色氨酸天然合成。松果體從視網(wǎng)膜接收關(guān)于光和暗的日夜信息，從而合成褪黑激素。該化合物也可通過各種植物例如大米、細(xì)菌、原生動(dòng)物、藻類和其他生物體合成。該術(shù)語還表示具有與5-甲氧基-N-乙?；穼?duì)胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如P印Tl和PepT2基本上相同的生物學(xué)活性的任何其他激素。術(shù)語“肽模擬物”表示模擬天然寡肽一個(gè)或多個(gè)結(jié)構(gòu)方面或生物學(xué)活性，但包含一個(gè)或多個(gè)非肽或非天然化學(xué)結(jié)構(gòu)或鍵的化合物。本文所用肽模擬物具有與動(dòng)物中寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)的一種或多種生物學(xué)性質(zhì)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本文所用肽模擬物由一種或多種寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白識(shí)別，例如作為底物、抑制劑、激動(dòng)劑或拮抗劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，肽模擬物是一種或多種寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的誘導(dǎo)物，即，肽模擬物誘導(dǎo)所述寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的量或活性，而不直接識(shí)別為該蛋白的底物或激動(dòng)劑。肽模擬物常用于模擬肽的生物學(xué)作用，因此它們可以是設(shè)計(jì)為模擬一種或多種肽的小蛋白樣鏈。肽模擬物通?；诂F(xiàn)有的相關(guān)肽進(jìn)行合成，進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)修飾以改變分子的結(jié)構(gòu)或性質(zhì)。修飾可改變肽分子的穩(wěn)定性、半衰期、生物活性、吸收或副作用(例如毒性、溶解性、疏水性、側(cè)鏈電荷或柔性)。肽模擬物可用作合理開發(fā)的或基于對(duì)已知或推定生物學(xué)活性的現(xiàn)有肽的修飾開發(fā)的藥物或藥物類化合物。本文所用肽模擬物優(yōu)選包含一個(gè)或多個(gè)非天然存在的修飾，即修飾或改變的肽骨架結(jié)構(gòu)、摻入非天然的氨基酸等。在某些實(shí)施方案中，本文所用肽模擬物是藥物。已知在藥物遞送領(lǐng)域中，某些藥物或某類藥物可通過蛋白或肽轉(zhuǎn)運(yùn)分子遞送。例如某些抗生素、血壓調(diào)節(jié)藥物(例如抗高血壓藥物)、抗病毒藥和其他藥物是其底物或可在體內(nèi)通過一種或多種PTR2家族肽轉(zhuǎn)運(yùn)分子進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)。例如肽模擬物抗生素例如β_內(nèi)酰胺類抗生素在體內(nèi)可通過寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)。內(nèi)酰胺類抗生素是一類范圍很廣的抗生素，在其分子結(jié)構(gòu)中含有內(nèi)酰胺環(huán)。這類抗生素包括青霉素類、頭孢菌素類、單酰胺菌素類、碳青霉烯類，包括其衍生物。應(yīng)當(dāng)注意，本文中關(guān)于化合物諸如“肽模擬物”的討論包括所有公認(rèn)的形式和所述化合物的商用制齊U，例如鹽、酸、堿，尤其是所述化合物可藥用的鹽。其他包含β_內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)的肽模擬物化合物包括內(nèi)酰胺酶抑制劑，其可能不是天然`的抗菌劑或抗生素，但可抑制微生物產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶以防止降解環(huán)境中的含β-內(nèi)酰胺的化合物。β-內(nèi)酰胺抗生素是廣譜的和最廣泛使用的抗生素。頭孢氨芐是本文舉例說明的頭孢菌素抗生素的一個(gè)例子。本文所用肽模擬物還包括通過多種藥物或前藥的例如氨基酸酯化進(jìn)行的修飾。這些修飾的藥物，例如氨基酸酯在本文中是有用的，因?yàn)樗鼈兡苁瓜嚓P(guān)的藥物或前藥作為腸內(nèi)寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物或誘導(dǎo)物被轉(zhuǎn)運(yùn)。該方法特別用于當(dāng)藥物難以吸收時(shí)。例如抗高血壓劑前藥米多君在體內(nèi)通過切割甘氨酰殘基轉(zhuǎn)化成其活性形式DMAE。米多君而非DMAE是PepTl轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物。其他對(duì)DMAE的氨基酸修飾也能被PepTl轉(zhuǎn)運(yùn)，已知能作為腸內(nèi)寡妝轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物的其他藥物包括伐昔洛韋和纟顏更昔洛韋，其分別是抗病毒劑阿昔洛韋和更昔洛韋的氨基酸酯前藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)了解，可通過本領(lǐng)域公知的方法確定具體的化合物是否是前文所定義的肽模擬物。例如，肽模擬物化合物可以是對(duì)寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)一種或多種已知底物的有效抑制劑，例如競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。PepTl的一種所述底物是模式底物甘氨酰肌氨酸。肽模擬物的轉(zhuǎn)運(yùn)、結(jié)合或吸收也可直接通過體外模型系統(tǒng)、膜、囊泡、細(xì)胞或體內(nèi)動(dòng)物系統(tǒng)評(píng)價(jià)。其他功能性分析可基于某些優(yōu)選的腸內(nèi)寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是質(zhì)子依賴性的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白這一事實(shí)進(jìn)行。因此，肽模擬物底物的分析可基于例如質(zhì)子移動(dòng)、腸內(nèi)寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白所在之處膜的去極化進(jìn)行。本文所用關(guān)于吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、攝取或同化肽、肽模擬物、其他胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物或其他化合物的術(shù)語“增強(qiáng)”表示具體的組合物或方法對(duì)于所述吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、攝取或同化具有某些可測(cè)量的效應(yīng)，例如對(duì)吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、攝取或同化的時(shí)間、過程、速率、量、程度等的效應(yīng)?；衔锘蚍椒ㄒ部赏ㄟ^任何若干途徑“增強(qiáng)”轉(zhuǎn)運(yùn)、攝取或吸收，包括通過增加與吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、攝取或同化特定氨基酸、肽或相關(guān)化合物有關(guān)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性、量、效率、結(jié)合或其他動(dòng)力學(xué)參數(shù)?；衔锘蚍椒ㄒ部赏ㄟ^增加特定底物進(jìn)入轉(zhuǎn)運(yùn)分子、離開已轉(zhuǎn)運(yùn)的轉(zhuǎn)運(yùn)分子的速率，或通過增加特定底物在特定的時(shí)間內(nèi)或到特定的測(cè)定時(shí)間點(diǎn)為止轉(zhuǎn)運(yùn)的程度來增強(qiáng)吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、攝取或同化。由于使用組合物或方法后，任何可測(cè)量的直接或間接的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、攝取或同化的增加“增強(qiáng)” 了造成損傷的體力活動(dòng)的恢復(fù)。關(guān)于吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、攝取或同化的任何效應(yīng)方面，術(shù)語“改善”是“增強(qiáng)”的同義詞。術(shù)語“有效量”表示一定量的化合物、材料、組合物、藥物或其他物質(zhì)，例如褪黑激素，其對(duì)于獲得具體的生物學(xué)結(jié)果是有效的。所述結(jié)果包括但不限于一種或多種下列結(jié)果:增加具體的肽、肽模擬物或相關(guān)化合物從動(dòng)物的胃腸腔內(nèi)吸收到一種或多種位于胃腸道內(nèi)層的細(xì)胞，例如刷狀緣細(xì)胞內(nèi)的速率或程度。因此，有效量是在特定的時(shí)間點(diǎn)或在特定的時(shí)期內(nèi)，相對(duì)于未接受有效量化合物的對(duì)照動(dòng)物而言足以增加轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、攝取或同化等的速率或程度的量。有效量的其他可能結(jié)果包括增加一種或多種細(xì)胞或細(xì)胞類型中寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的量。這樣的增加可通過增加轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的半衰期進(jìn)行，例如通過增加轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的產(chǎn)生速率或減少降解或代謝回轉(zhuǎn)速率進(jìn)行。增加吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)等也可通過誘導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白生成進(jìn)行，例如通過增加細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的轉(zhuǎn)錄和翻譯速率，或通過增加細(xì)胞內(nèi)編碼轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的mRNA的半衰期進(jìn)行。增加也可通過前述的任意組合，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的增加生物活性蛋白量或活性的其他方法進(jìn)行。在本文的某些實(shí)施方案中，在施用要吸收或轉(zhuǎn)運(yùn)的底物或化合物之前施用或消耗有效量的用于增強(qiáng)或改善底物例如肽、肽模擬物或有關(guān)化合物吸收的化合物。在其他實(shí)施方案`中，可在施用要吸收或轉(zhuǎn)運(yùn)的底物或化合物的同時(shí)施用或消耗有效的量，其單獨(dú)或作為同一食物組合物或制劑或藥物的一部分施用。在另一些實(shí)施方案中，可以在消耗大部分或全部要吸收或轉(zhuǎn)運(yùn)的底物或化合物之后特定的時(shí)間窗口內(nèi)施用或消耗有效的量。也可使用上述的組合，以便在消耗或施用要吸收或轉(zhuǎn)運(yùn)的底物或化合物之前、期間或之后施用或消耗有效的量?？傆行Я靠梢砸猿^一批或一劑來施用或消耗，有效量可在消耗要吸收或轉(zhuǎn)運(yùn)的底物或化合物之前、期間或之后的一個(gè)以上時(shí)間點(diǎn)施用或消耗。由于多種原因，優(yōu)選在消耗或施用要吸收或轉(zhuǎn)運(yùn)的底物或化合物前后約60-120分鐘內(nèi)施用或消耗所述有效量。優(yōu)選的，口服時(shí)在消耗或施用要吸收或轉(zhuǎn)運(yùn)的底物或化合物前1、5、10、15、20、30、40、45、50或55分鐘內(nèi)或低于約I小時(shí)的任何中間值內(nèi)施用所述有效量。在其他實(shí)施方案中，在消耗或施用要吸收或轉(zhuǎn)運(yùn)的底物或化合物前60、70、80、90分鐘或更少時(shí)間內(nèi)施用或消耗所述有效量。在另一些實(shí)施方案中，在消耗或施用要吸收或轉(zhuǎn)運(yùn)的底物或化合物前100、110或甚至2小時(shí)內(nèi)消耗所述有效量。在消耗或施用要吸收或轉(zhuǎn)運(yùn)的底物或化合物前后約2小時(shí)的時(shí)間窗以外施用可能會(huì)產(chǎn)生某些影響，然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可能的益處由于超出該窗口的施用時(shí)間的延長(zhǎng)而降低。
術(shù)語“抗生素”表示任何能被肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)的抗生素。術(shù)語“動(dòng)物”表示任何能從一種或多種本發(fā)明的組合物和方法中受益的動(dòng)物，尤其是能從增強(qiáng)、改善或增加下列物質(zhì)的體內(nèi)吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、攝取、同化等的方法和組合物中受益的動(dòng)物:二肽、三肽和其他寡肽；肽模擬物，包括藥物或前藥的氨基酸酯；腸內(nèi)寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物，尤其是位于動(dòng)物胃腸道中并且其活性被褪黑激素或其他肽類或激素增強(qiáng)、刺激等的寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。因此，本發(fā)明涉及任何動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物。除非另外說明或由上下文清晰判定，否則這里的術(shù)語“動(dòng)物”或“哺乳動(dòng)物”包括人類。術(shù)語“動(dòng)物”以廣義使用，表示人或其他動(dòng)物，包括鳥類、牛、犬、馬、貓、山羊、狼、鼠、羊和豬類。本文所用“伴侶動(dòng)物”表示任何家養(yǎng)的動(dòng)物，包括但不限于貓、狗、兔、豚鼠、雪貂、倉(cāng)鼠、小鼠、沙鼠、馬、牛、山羊、綿羊、驢、豬等。可以優(yōu)選特別排除或由上下文清楚地排除了人的特定實(shí)施方案。在某些實(shí)施方案中，優(yōu)選伴侶動(dòng)物，例如狗和貓。術(shù)語“老年”表示動(dòng)物已到達(dá)其預(yù)計(jì)壽命 的約50%，即此類、種、屬的動(dòng)物的預(yù)計(jì)壽命的50%。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，老年動(dòng)物年齡為根據(jù)其類、種、屬等預(yù)計(jì)或計(jì)算的壽命的至少 60%、66.6%、70%、75% 或 80%。術(shù)語“食物”或“食物組合物”表示用于由包括人在內(nèi)的動(dòng)物攝取的產(chǎn)品或組合物，其向動(dòng)物提供營(yíng)養(yǎng)。術(shù)語“食物”包括任何人或其他動(dòng)物的食物、飼料、小吃、食物補(bǔ)充劑、宴食、膳食替代品或代餐?！笆澄铩卑ㄈ魏涡问降乃霎a(chǎn)品，固體、液體、凝膠或其混合物或組合。“動(dòng)物食物”包括用于任何家養(yǎng)或野生物種的食物或飼料。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，動(dòng)物食物表示全營(yíng)養(yǎng)食物組合物，例如壓片、擠出或干燥的食物。所述動(dòng)物食物的實(shí)例包括擠出的寵物食物，例如狗或貓的食物。術(shù)語“施用”除施用至另一動(dòng)物外還包括自我施用。例如看護(hù)人可將食物、組合物、藥物等施用給伴侶動(dòng)物。看護(hù)人也可攝取或消耗食物、組合物、藥物等，由此自我施用所述產(chǎn)品、組合物或藥物。本文中施用考慮任何可接受的途徑。許多實(shí)施方案中優(yōu)選口服施用。要吸收或轉(zhuǎn)運(yùn)的底物或化合物還優(yōu)選通過口服施用，例如作為食物、飲料、食品添加物被消耗?？梢远ㄆ诨蜷L(zhǎng)期施用。在實(shí)施本文提供的方法中涉及施用有效量時(shí)，或涉及施用本文提供的組合物時(shí)，術(shù)語“定期”表示在消耗要吸收或轉(zhuǎn)運(yùn)的底物或化合物之前、同時(shí)或之后的施用可周期性重復(fù)進(jìn)行。因此，可至少每日一次，或甚至兩次、三次或更多次施用，例如在每次飼喂時(shí)施用。定期也可以較低頻率地施用有效量，例如每周2或3次，或者甚至每周一次。優(yōu)選地，有效量例如褪黑激素的施用頻率至少與要吸收或轉(zhuǎn)運(yùn)的底物或化合物的消耗一致。在某些實(shí)施方案中優(yōu)選更頻繁的給藥或消耗，例如每周2或3次。一個(gè)實(shí)施方案包括至少每天一次施用有效量，即使要吸收或轉(zhuǎn)運(yùn)的底物或化合物的消耗頻率低于每天一次或者僅僅是偶然的消耗也是如此，如前文所定義。術(shù)語“長(zhǎng)期施用”表示與要吸收或轉(zhuǎn)運(yùn)的底物或化合物的重復(fù)消耗相伴的重復(fù)施用或消耗的時(shí)期超過一個(gè)月。某些實(shí)施方案優(yōu)選超過2、3或4個(gè)月的時(shí)期，例如對(duì)于需要最佳的蛋白質(zhì)/氨基酸營(yíng)養(yǎng)的某些動(dòng)物。例如老年動(dòng)物或必須維持或建立肌肉重量，或抵抗減少或降解肌肉蛋白的分解代謝的工作動(dòng)物。同樣優(yōu)選更長(zhǎng)的時(shí)期，包括超過5、6、7、8、9或10個(gè)月，尤其是對(duì)于可能從延長(zhǎng)或長(zhǎng)期施用中獲益的動(dòng)物群體來說，包括老年動(dòng)物以及具有營(yíng)養(yǎng)性病癥或胃腸道疾病的動(dòng)物，例如吸收不良癥。超過11個(gè)月或I年，以及超過1、2、3或更多年的更長(zhǎng)時(shí)期也是合適的。術(shù)語“ 口服施用”表示動(dòng)物攝取，或人被指導(dǎo)對(duì)動(dòng)物飼喂一種或多種本文所述組合物。其中人被指導(dǎo)以喂養(yǎng)所述組合物，該指導(dǎo)可以指示和/或通知所述組合物的使用可以和/或?qū)⑻峁﹨⒖嫉囊嫣?，例如增?qiáng)吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、攝取或同化。在某些實(shí)施方案中，凈結(jié)果是通過改善的、增加的或優(yōu)化的氨基酸同化而產(chǎn)生在動(dòng)物中改善的蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)。在其他實(shí)施方案中，預(yù)期的益處是對(duì)受影響的動(dòng)物或動(dòng)物體內(nèi)組織或器官的改善的藥物分布。該指導(dǎo)可以是口頭指導(dǎo)(例如來自醫(yī)師、獸醫(yī)或其他保健專業(yè)人員，或收音機(jī)或電視媒體(例如廣告)的口頭指示)，或書面指導(dǎo)(例如來自醫(yī)師、獸醫(yī)或其他保健專業(yè)人員的書面指導(dǎo)(例如處方)，或來自銷售專業(yè)人員或組織(例如通過銷售宣傳材料、小冊(cè)子或其他指導(dǎo)性的讀物)，書面媒體(例如互聯(lián)網(wǎng)、電子郵件、網(wǎng)站或其他計(jì)算機(jī)相關(guān)的媒體)，和/或伴隨組合物的包裝(例如在裝有所述組合物的容器上的標(biāo)簽)，或其組合(例如標(biāo)簽或包裝說明書，其指示網(wǎng)站以獲取更多信息)。當(dāng)涉及動(dòng)物時(shí)，術(shù)語“體力活動(dòng)”包括任何減少或降低肝臟和/或肌肉糖原的活動(dòng)?！熬o張的體力活動(dòng)”是當(dāng)從事長(zhǎng)時(shí)間或高頻率的活動(dòng)或沒有充分的休息時(shí)，趨向于基本上或完全耗盡了肝臟和/或肌肉糖原的體力活動(dòng)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，任何部分地、基本上或完全耗盡糖原的活動(dòng)的趨勢(shì)是活動(dòng)持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度的函數(shù)。需要的時(shí)間(時(shí)期)長(zhǎng)度依賴于強(qiáng)度而變化，其可以是體力活動(dòng)類型、阻力量或所需要的肌肉工作程度(不論該活動(dòng)需要使用大或小肌肉群或全身肌肉)、活動(dòng)進(jìn)行的速率等的函數(shù)。顯而易見，當(dāng)從事足夠時(shí)間或足夠強(qiáng)度時(shí)，大多數(shù)體力活動(dòng)都是緊張的。體力活動(dòng)的實(shí)例包括各種類型的工作、游戲、鍛煉、條件反射、身體技巧開發(fā)或改良、機(jī)能恢復(fù)、步行、跑步(或其他方式或自身移動(dòng)加速)、競(jìng)爭(zhēng)性或非競(jìng)爭(zhēng)性運(yùn)動(dòng)以及有關(guān)活動(dòng)。許多生物學(xué)功能或過程也是身體需求的，因此本文所述體力活動(dòng)包括分娩和對(duì)生理或心理應(yīng)激源的“逃避”反應(yīng)(即應(yīng)激反應(yīng))、受傷和/或創(chuàng)傷愈合、感染等，以及多種其他生物學(xué)活動(dòng)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，由于遺傳差別、個(gè)體適應(yīng)、條件反射等因素，一種體力活動(dòng)對(duì)于任何兩只動(dòng)物來說都不是同等緊張的。因此，在確定特定的活動(dòng)是否緊張，或恢復(fù)是否受到特定組合物或方法的影響時(shí)，對(duì)照研究和客觀測(cè)量通常優(yōu)于(在合適時(shí))無對(duì)照的證據(jù)或自感用力度的測(cè)定。術(shù)語“鍛煉”表示動(dòng)物從事的或由于某特定目的，例如全身健康、體型勻稱、體重控制、改善健康或體型勻稱的特定方面，加強(qiáng)、改善身體技巧或技巧組合，改善功能，傷口復(fù)原等而從事的一類體力活動(dòng)。鍛煉可以定期進(jìn)行，例如每天一次、每周一次或每周兩次。鍛煉頻率低于每周一次被認(rèn)為是“偶然”的鍛煉。本文還涉及并包括其他模式的鍛煉。術(shù)語“與…聯(lián)合”表示將增強(qiáng)劑，例如用于增強(qiáng)或改善化合物通過腸內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、攝取或同化的組合物，或者本文所述具有所述效應(yīng)的食物組合物、藥物或其他化合物或組合物，(I)在食物組合物中一起或(2)單獨(dú)地以相同或不同的頻率，使用相同或不同的施用途徑，在大約相同的時(shí)間或定時(shí)施用至動(dòng)物。“定時(shí)”表示按照特定試劑可接受的給藥日程施用所述試劑，且食物按照對(duì)特定動(dòng)物通常合適的方式進(jìn)行飼喂。“大約相同的時(shí)間”通常表示用于增強(qiáng)吸收或轉(zhuǎn)運(yùn)的組合物在與施用或消耗要吸收或轉(zhuǎn)運(yùn)的底物或化合物同時(shí)或約2小時(shí)內(nèi)施用?！芭c…聯(lián)合”尤其包括這樣的施用方案，其中如前所述增強(qiáng)或改善吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、攝取或同化的增強(qiáng)劑、組合 物、食物等在預(yù)定的、處方建議的或期望的時(shí)期施用，并且該施用在施用或消耗要吸收或轉(zhuǎn)運(yùn)的底物或化合物之前、期間或之后確定的時(shí)間窗口內(nèi)進(jìn)行，包括定期和長(zhǎng)期施用。所述時(shí)間窗口優(yōu)選在要吸收或轉(zhuǎn)運(yùn)的底物或化合物的施用或消耗開始前約60-120分鐘到完成后約60-120分鐘之間。術(shù)語“單一包裝”表示藥盒的成分位于物理相關(guān)的一個(gè)或多個(gè)容器中，被認(rèn)為是生產(chǎn)、分配、銷售或使用的單位。容器包括但不限于袋、盒或紙箱、瓶、任何類型或設(shè)計(jì)或材料的包裝、大包裝、小包裝、所附組件(例如釘上、粘附的等)或任何前述組合。例如，單一包裝藥盒可提供物理相關(guān)的單獨(dú)組分和/或食物組分的容器，從而認(rèn)為它們是生產(chǎn)、分配、銷售或使用的單位。單一包裝可包含褪黑激素、一種或多種肽或肽模擬物等的容器，其是物理相關(guān)的，從而被認(rèn)為是生產(chǎn)、分配、銷售或使用的單位。術(shù)語“虛擬包裝”表示藥盒的成分伴隨一種或多種指導(dǎo)使用者如何獲得其他成分的物理或虛擬的藥盒成分的說明書，例如含有一種成分的袋或其他容器以及指導(dǎo)使用者進(jìn)入某一網(wǎng)站、接觸記錄的信息或回傳服務(wù)、瀏覽視頻信息、或聯(lián)系指導(dǎo)人員以獲得例如如何使用藥盒的說明書，或關(guān) 于藥盒一種或多種成分的安全性或技術(shù)信息?？勺鳛樘摂M藥盒一部分提供的信息的實(shí)例包括使用說明；安全性信息例如物質(zhì)安全性數(shù)據(jù)表；毒性控制信息；可能不良反應(yīng)的信息；臨床研究結(jié)果；飲食信息例如食物組分或熱組分；體內(nèi)氨基酸、肽和/或蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)、吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)或同化的一般信息；影響體內(nèi)氨基酸、肽和/或蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)、吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)或同化的疾病或病癥，包括吸收不良癥；治療肌肉組織損失或保持肌肉重量的一般信息，包括特定的群體例如工作動(dòng)物、從事體力鍛煉或活動(dòng)的動(dòng)物，或老年動(dòng)物；涉及氨基酸和蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)、吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)或同化的自助；用于照顧具有變化或改變的氨基酸和/或蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)需求的動(dòng)物的看護(hù)者信息，提供最佳氨基酸、肽和/或蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)的要求；增強(qiáng)或改善體內(nèi)的蛋白質(zhì)、肽或氨基酸營(yíng)養(yǎng)、吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)或同化的藥物或肽模擬物化合物的應(yīng)用、益處、潛在的副作用或禁忌癥；以及在體內(nèi)通過胃腸道吸收的或通過腸內(nèi)肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)遞送的藥物或肽模擬物化合物的應(yīng)用、益處、潛在的副作用或禁忌癥。術(shù)語“mg/kg”表示毫克每公斤動(dòng)物體重。除非特別說明，否則本文中表述的所有百分比是基于干物質(zhì)的組合物重量。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，術(shù)語“基于干物質(zhì)”表示在除去組合物中任何游離水分后測(cè)量或確定成分的濃度或百分比。在本文中，范圍使用速記法，以避免必須詳盡地列出和描述該范圍中的每一值。該范圍內(nèi)的任何合適的值均可酌情選擇作為范圍上限、下限或末端。術(shù)語“約”表示給定的值加減10%。因此，“約”使用速記法表示距離所述精確值的小偏差依然落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。如本文和所附的權(quán)利要求中所用，除非上下文清楚地說明，否則單數(shù)形式的詞包括復(fù)數(shù)，反之亦然。因此，參考語“一種”、“一個(gè)”、“該”通常包括復(fù)數(shù)形式的相應(yīng)術(shù)語。例如，關(guān)于“一條小狗”、“一種方法”或“一種食物”包括復(fù)數(shù)形式的“小狗”、“方法”或“食物”。本文中，例如“一種抗氧化劑”包括復(fù)數(shù)形式的所述抗氧化劑，而“片”包括單獨(dú)的一片。類似的，詞語“包含”應(yīng)理解為包含有而非排他性的。同樣，術(shù)語“包括”和“或”應(yīng)理解為包括在內(nèi)的，除非該組成根據(jù) 上下文清楚地排除在外。本文所用“例子”或“例如”，尤其是在術(shù)語列表后使用時(shí)，僅僅是示范性和說明性的，不應(yīng)理解為排他性和綜合性的。本文公開的方法和組合物以及其他實(shí)例并不限于本文所述的具體方法、方案和試齊U，因?yàn)樗鼈兡芤员绢I(lǐng)域技術(shù)人員明白的多種途徑變化。此外，本文中使用的術(shù)語僅用于描述特定的實(shí)施方案，不意味著限制所公開和要求保護(hù)的范圍。除非另外定義，所有的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語、本領(lǐng)域術(shù)語以及本文所用縮寫具有本發(fā)明領(lǐng)域或該術(shù)語應(yīng)用領(lǐng)域的技術(shù)人員通常所理解的含義。盡管在實(shí)施本發(fā)明過程中可使用任何類似于或等價(jià)于本文所公開的那些組合物、方法、生產(chǎn)環(huán)節(jié)或其他方式或材料，但優(yōu)選的是本文描述的某些組合物、方法、生產(chǎn)環(huán)節(jié)或其他方式或材料。本文中所有引用或參考的專利、專利申請(qǐng)、出版物、技術(shù)和/或?qū)W術(shù)文章，以及其他參考文獻(xiàn)均整體引入本文作為參考，其程度為適用法律所允許的范圍。那些參考文獻(xiàn)的討論僅意圖概述其斷言性結(jié)論。任何所述專利、專利申請(qǐng)、出版物或參考文獻(xiàn)或其任何部分均未承認(rèn)是相關(guān)材料或現(xiàn)有技術(shù)。特別保留質(zhì)疑所述專利、專利申請(qǐng)、出版物和其他參考文獻(xiàn)的任何斷言作為相關(guān)材料或現(xiàn)有技術(shù)的精確性和適當(dāng)性的權(quán)利。本說明書中未全文引用的完整引文在說明書末尾列出。本發(fā)明本發(fā)明提供了可用于增強(qiáng)、改善或增加肽、肽模擬物或其他胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、攝取和/或同化的組合物和方法，所述轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白例如PTR2家族的寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，如PepTl。所述組合物和方法在支持和/或改善胃腸道健康、促進(jìn)動(dòng)物健康或良好狀態(tài)、向吸收不良癥動(dòng)物提供改善的氨基酸營(yíng)養(yǎng)、遞送作為胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物或經(jīng)修飾成為所述轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物的藥物或前藥、以及改善或維持例如老年動(dòng)物或從事緊張?bào)w力活動(dòng)例如鍛煉的動(dòng)物中的肌肉重量中具有有益的應(yīng)用。所述方法和組合物同樣可用于任何最佳蛋白質(zhì)和/或氨基酸營(yíng)養(yǎng)或同化促成動(dòng)物整體健康的情況。一方面，本發(fā)明提供了增強(qiáng)肽、肽模擬物或其他胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物在動(dòng)物中轉(zhuǎn)運(yùn)的方法。所述方法包括施用有效增加通過動(dòng)物腸內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)行的肽轉(zhuǎn)運(yùn)的量的激素。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述激素是非肽激素，優(yōu)選褪黑激素。該激素可使用任何途徑施用，優(yōu)選口服施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，褪黑激素被制成或加入設(shè)計(jì)用于動(dòng)物消耗的食物組合物中。所述食物組合物可在任何時(shí)間飼喂給動(dòng)物，包括動(dòng)物正常睡覺時(shí)間前。在一個(gè)實(shí)施方案中，有效量的褪黑激素足以誘導(dǎo)動(dòng)物的睡眠或睡意。在另一個(gè)實(shí)施方案中，褪黑激素的有效量是不誘導(dǎo)動(dòng)物睡眠或睡意的量。在不同的實(shí)施方案中，食物組合物與藥物、前藥或藥劑聯(lián)合施用。藥物、前藥或藥劑的吸收被食物組合物中的褪黑激素或其他激素增強(qiáng)。本發(fā)明基于以下令人驚訝的發(fā)現(xiàn):褪黑激素能增強(qiáng)、改善或增加肽、肽模擬物和其他胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物在動(dòng)物中的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、攝取和/或同化。褪黑激素通過腸內(nèi)寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白增強(qiáng)或增加所述底物的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、攝取或同化。這些底物包括但不限于特定藥物、前藥和藥劑，例如作為動(dòng)物腸內(nèi)寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物的抗生素和其他藥物或前藥。在某些實(shí)施方案中，腸內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白PTR2家族成員。胃腸道寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是本領(lǐng)域公知的。目前優(yōu)選的是肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白I (PepTl)。褪黑激素可以以任何能有效增強(qiáng)肽、肽模擬物和其他胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在動(dòng)物中轉(zhuǎn)運(yùn)的量施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，施用給動(dòng)物的褪黑激素量為至少約0.lmg/kg，優(yōu)選約0.5mg/kg,最優(yōu)選lmg/kg。在某些實(shí)施方案中，褪黑激素的量可以是2、3、4或5mg/kg。在其他實(shí)施方案中，褪黑激素的量可高達(dá)6、7、8、9或甚至10mg/kg或以上。通常，褪黑激素以約0.5mg/kg至約50mg/kg的 量施用給動(dòng)物,優(yōu)選約lmg/kg至約25mg/kg。當(dāng)在食物組合物中施用時(shí)，可以在動(dòng)物正常睡覺時(shí)間前1-3小時(shí)施用褪黑激素。在該實(shí)施方案中，褪黑激素天然誘導(dǎo)睡眠或睡意的能力可通過改善休息、改善營(yíng)養(yǎng)和改善藥劑例如抗生素的吸收/遞送來幫助患病或應(yīng)激狀態(tài)的動(dòng)物恢復(fù)更健康的狀態(tài)。即使在施用胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物之前口服施用褪黑激素也能增加動(dòng)物中的底物轉(zhuǎn)運(yùn)和吸收速率以及總的底物吸收量。此外，某些情況下可在不導(dǎo)致動(dòng)物困倦或睡眠的情況下達(dá)到該效應(yīng)，盡管這是褪黑激素公知的功能。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，褪黑激素的量不誘導(dǎo)動(dòng)物睡眠或困倦。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)了解，當(dāng)食物組合物作為動(dòng)物睡醒后的第一餐，或在動(dòng)物清醒期間當(dāng)中服用以不中斷或打擾動(dòng)物的晝夜循環(huán)時(shí)，所述實(shí)施方案更為有效。對(duì)這些實(shí)施方案來說，施用的褪黑激素量低于約3mg/kg，優(yōu)選低于約lmg/kg。在一個(gè)實(shí)施方案中，增強(qiáng)的腸內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)通過增加胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性來實(shí)現(xiàn)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將了解，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性可包括若干方面，其共同限定了底物從腸腔到腔內(nèi)側(cè)細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)。因此，肽轉(zhuǎn)運(yùn)速率、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對(duì)一種或多種肽的親和性、或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的效率、或所轉(zhuǎn)運(yùn)底物的總水平或量中的任意一種或多種在本文中均認(rèn)為是轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性的方面。在一個(gè)實(shí)施方案中，褪黑激素與一種或多種肽、肽模擬物或其他胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物聯(lián)合施用。在某些實(shí)施方案中，所述方法增強(qiáng)了底物的吸收，而在其他情況下肽本身可以是另一種吸收增強(qiáng)劑，例如刺激通過腸內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)的肽。當(dāng)所述肽、肽模擬物或底物提供營(yíng)養(yǎng)或藥劑時(shí)，所述方法是非常有效的。在某些情況下，所述肽模擬物是藥劑，例如抗生素或其他藥物。當(dāng)昂貴或救命的藥物由于難以吸收而無法安全地進(jìn)入患者體內(nèi)時(shí)，這些方法尤其有效。當(dāng)所述肽、肽模擬物或底物是營(yíng)養(yǎng)物時(shí)，該方法對(duì)吸收不良癥動(dòng)物尤其有效。營(yíng)養(yǎng)紊亂或胃腸道疾病領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)了解多種所述病癥是已知的。向受吸收不良癥困擾的動(dòng)物定期提供適量營(yíng)養(yǎng)是非常復(fù)雜的。在某些實(shí)施方案中，褪黑激素與一種或多種興奮劑諸如咖啡因、煙堿、麻黃堿、苯丙胺、安帕金等聯(lián)合施用。這些實(shí)施方案可能在以下情況時(shí)最為有效:重要的是動(dòng)物不經(jīng)歷嗜睡，或者動(dòng)物需要更大劑量的褪黑激素以便從增強(qiáng)吸收中充分獲益。在不同的實(shí)施方案中，動(dòng)物是人類；非人類例如奶牛、馬或豬，或伴侶動(dòng)物例如狗或貓。另一方面，本發(fā)明提供了包含褪黑激素和一種或多種肽、肽模擬物以及其他胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物的組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種肽、肽模擬物或底物在動(dòng)物胃腸道中通過腸內(nèi)肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)，其活性被褪黑激素增強(qiáng)、增加或改善。所述組合物優(yōu)選是適于口服的可食用組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，褪黑激素和底物(例如肽和/或肽模擬物)被合并成單劑型，例如丸劑或膠囊。在另一個(gè)實(shí)施方案中，褪黑激素和底物是控釋或定時(shí)釋放的制劑。在一個(gè)實(shí)施方 案中，至少一種肽模擬物包含β內(nèi)酰胺環(huán)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述肽模擬物包括青霉素、頭孢菌素、單酰胺菌素、碳青霉烯、β_內(nèi)酰胺酶抑制劑，上述的任何一種的衍生物或鹽，或其任意組合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述肽模擬物包括抗生素、抗高血壓劑或抗病毒藥或前藥。 另一方面，本發(fā)明提供了減少對(duì)抗抗生素敏感型微生物所需要的抗生素用量的方法，例如預(yù)防或治療感染、疾病或其他通常適用抗生素的醫(yī)學(xué)病癥。所述方法包括口服施用一種或多種抗生素，其與有效增強(qiáng)所述抗生素的胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)的量的褪黑激素聯(lián)合。褪黑激素增加了給定時(shí)間內(nèi)通過胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)到動(dòng)物體內(nèi)的抗生素的量，從而減少了需要施用給動(dòng)物以產(chǎn)生效果(例如對(duì)抗感染)的抗生素的量。使用更少的抗生素降低了需要對(duì)抗微生物的抗生素的成本，并且減少了抗生素施用帶來的任何不良副作用。此夕卜，使用較少的抗生素減少了形成抗生素抗性的微生物的風(fēng)險(xiǎn)?；旧?，若抗生素與褪黑激素聯(lián)合施用，使用較少的抗生素即可獲得同樣的效果。另一方面，本發(fā)明提供了提高給定量或劑量的抗生素施用到動(dòng)物中來對(duì)抗抗生素敏感型微生物的效率的方法。所述方法包括施用一種或多種抗生素，其與有效增強(qiáng)所述抗生素的胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)的量的褪黑激素聯(lián)合。褪黑激素增加了給定時(shí)間內(nèi)通過胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)到動(dòng)物體內(nèi)的抗生素的量。其通過使更多的抗生素進(jìn)入動(dòng)物體內(nèi)殺滅微生物而提聞了效率。提聞給定量的抗生素的效率意味著由抗生素敏感型微生物引起的感染、疾病或其他病癥對(duì)動(dòng)物產(chǎn)生的不良反應(yīng)更少。因此，具有同樣感染的兩只動(dòng)物將以不同速率康復(fù)并具有不同的癥狀。施用抗生素和褪黑激素的動(dòng)物將比僅施用抗生素的動(dòng)物在更短的時(shí)間內(nèi)從感染中恢復(fù)。類似的，施用抗生素和褪黑激素的動(dòng)物將比僅施用抗生素的動(dòng)物具有更少的不良反應(yīng)，例如更少的發(fā)熱、寒冷、惡心、嘔吐、抽筋、疼痛、疲勞、不適或其他具體感染或疾病特征性的癥狀。此外，更有效的抗生素也減少了感染或疾病的其他并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，例如敗血癥?；旧?，若抗生素與褪黑激素聯(lián)合施用，相同量的抗生素可獲得更好的結(jié)果O另一方面，本發(fā)明提供了減少由抗生素敏感型微生物引起的感染或疾病產(chǎn)生并發(fā)癥的可能性的方法。所述方法包括施用一種或多種抗生素，其與有效增強(qiáng)所述抗生素的胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)的量的褪黑激素聯(lián)合。當(dāng)褪黑激素與抗生素聯(lián)合施用時(shí)，更多的抗生素被轉(zhuǎn)運(yùn)到體內(nèi)以對(duì)抗微生物，若單獨(dú)施用抗生素的話其可能會(huì)侵入體內(nèi)。該額外的量能對(duì)抗微生物并減少微生物引發(fā)并發(fā)癥例如敗血癥或慢性病的可能性。另一方面，本發(fā)明提供了降低發(fā)展成抗生素抗性的微生物的風(fēng)險(xiǎn)的方法。所述方法包括口服施用一種或多種抗生素，其與有效增強(qiáng)所述抗生素的胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)的量的褪黑激素聯(lián)合。褪黑激素增加了通過胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)到動(dòng)物體內(nèi)的抗生素的量，由此減少了達(dá)到其效果所需要的抗生素的量，即降低了需要的劑量。當(dāng)與褪黑激素聯(lián)合施用時(shí)，可減少施用給動(dòng)物以達(dá)到需要效果的量和/或可降低施用的頻率?；旧?，由于增強(qiáng)了胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對(duì)抗生素的轉(zhuǎn)運(yùn)，在給定的時(shí)間內(nèi)更多的抗生素被腸道吸收，因此治療感染或其他需要抗生素的病癥所需要的抗生素更少。使用更少的抗生素總體上使進(jìn)入環(huán)境的抗生素更少，降低了發(fā)展成抗生素抗性的微生物的幾率，尤其是感染性微生物例如金黃色葡萄球菌或屎腸球菌。當(dāng)與抗生素聯(lián)合施用時(shí)，褪黑激素以適合于使抗生素從動(dòng)物腸道內(nèi)到血流中的吸收增加的量施用。一般而言，褪黑激素以至少約0.lmg/kg的量施用，優(yōu)選約0.5mg/kg,最優(yōu)選lmgkg。通常,褪黑激素施用至動(dòng)物中的量為約0.5mg/kg至約50mg/kg,優(yōu)選約lmg/kg至約25mg/kg?？股厥侨魏慰捎糜陬A(yù)防或治療由受所述抗生素影響的微生物引起的疾病或病癥的抗生素。在多種實(shí)施方案中，所述抗生素是青霉素、頭孢菌素、單酰胺菌素、碳青霉烯、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，上述的任何一種的衍生物或鹽，或其任意組合。另一方面，本發(fā)明提供了改善PepTl底物在動(dòng)物胃腸道內(nèi)吸收的方法。所述方法包括向動(dòng)物施用能有效改善PepTl底物吸收的褪黑激素。 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述褪黑激素的量不足以誘導(dǎo)動(dòng)物睡眠或困倦。當(dāng)褪黑激素的量不足以誘導(dǎo)動(dòng)物睡眠或困倦時(shí)，所述方法優(yōu)選在動(dòng)物正常睡眠期內(nèi)約1、2或3小時(shí)進(jìn)行，以便任何誘導(dǎo)的睡眠或困倦將自然引起動(dòng)物的正?；杷蛩咂冢瑥亩旧喜黄茐膭?dòng)物原有的晝夜周期。在另一個(gè)實(shí)施方案中，作為所述方法對(duì)象的其吸收得到改善的PepTl底物是二肽、三肽或此前所定義的肽模擬物。在多個(gè)實(shí)施方案中，所述PepTl底物包含色氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、或支鏈氨基酸殘基。在支鏈氨基酸中有時(shí)優(yōu)選纈氨酸。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述方法還包括聯(lián)合施用褪黑激素和至少一種PepTl底物。在多個(gè)實(shí)施方案中，要改善或增強(qiáng)吸收的PepTl底物可用于任何與動(dòng)物健康或保健有關(guān)的特別的或一般性的病癥。在一個(gè)實(shí)施方案中，PepTl底物可用于在老年動(dòng)物中促進(jìn)最佳的蛋白質(zhì)/肽/氨基酸營(yíng)養(yǎng)、吸收或同化。這樣的實(shí)施方案可用于維持肌肉組織，建立肌肉重量或逆轉(zhuǎn)或減緩老齡對(duì)肌肉蛋白的代謝結(jié)果。在另一個(gè)實(shí)施方案中，PepTl底物有助于在吸收不良癥動(dòng)物中促進(jìn)最佳的蛋白質(zhì)/肽/氨基酸營(yíng)養(yǎng)、吸收或同化。在某些實(shí)施方案中，褪黑激素以一個(gè)或多個(gè)劑量口服施用。所述一個(gè)或多個(gè)劑量?jī)?yōu)選與PepTl底物聯(lián)合提供。在某些實(shí)施方案中，褪黑激素優(yōu)選存在于動(dòng)物正常睡眠時(shí)間前消耗的食物中。所述實(shí)施方案傾向于使用更大劑量或更多量的褪黑激素，這樣褪黑激素可誘導(dǎo)動(dòng)物的困倦、朦朧狀態(tài)或甚至深睡眠。在一個(gè)實(shí)施方案中，褪黑激素的量在約I至10mg/kg之間。所述實(shí)施方案更優(yōu)選5-10mg/kg。lmg/kg或更少的褪黑激素優(yōu)選用于不需要誘導(dǎo)睡眠或困倦的實(shí)施方案。所述方法和組合物也可與一種或多種興奮劑聯(lián)合使用/施用以克服敏感動(dòng)物中可能的困倦效應(yīng)。因此，本文可適合使用咖啡因或類似的興奮劑。另一方面，本發(fā)明提供了改善肽模擬物在動(dòng)物中吸收的方法。所述方法尤其可用于改善某些藥物和前藥在體內(nèi)的遞送、吸收或應(yīng)用。所述方法包括在動(dòng)物中聯(lián)合施用以一個(gè)或多個(gè)劑量的有效改善肽模擬物吸收的量的褪黑激素和所述肽模擬物。步驟可按任何順序進(jìn)行。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，施用褪黑激素的量不引起動(dòng)物的睡眠或困倦。
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在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述褪黑激素以一個(gè)或多個(gè)劑量口服施用。本方法的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是口服施用諸如褪黑激素或其前體的化合物提供了改善遞送、吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)或攝取的安全、經(jīng)濟(jì)、有效和簡(jiǎn)單的途徑，從而通過使更多的活性成分最終到達(dá)動(dòng)物細(xì)胞和/或循環(huán)系統(tǒng)來改善給定劑量或量的某些藥物的效果。因此，在某些實(shí)施方案中，在施用肽模擬物之前或與之聯(lián)合施用至少一種所述一個(gè)或多個(gè)劑量。在多個(gè)實(shí)施方案中，肽模擬物包括抗生素或其他藥物或前藥。本文中，包含β -內(nèi)酰胺環(huán)的肽模擬物是有效的。含有β_內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素是尤其有效的。例如，青霉素、頭孢菌素、單酰胺菌素、碳青霉烯、內(nèi)酰胺酶抑制劑，上述的任何一種的衍生物或鹽，或其任意組合。在其他實(shí)施方案中，肽模擬物是氨基酸修飾物，例如藥物或前藥的氨基酸酯。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，某些藥物或某類藥物是寡肽或含有某種肽或肽樣結(jié)構(gòu)。已知許多此類化合物是腸內(nèi)肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物。其他藥物可被修飾，例如通過制成在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成活性藥物的前藥。在某些情況下，所述藥物前藥是或含有足以作為腸內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物的結(jié)構(gòu)。在其他情況下，酯化氨基酸足以提供作為腸內(nèi)寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物的性質(zhì)。目前，除前文討論的抗生素外，本文中公開的方法優(yōu)選使用抗高血壓藥和抗病毒藥。
在又一方面，本發(fā)明提供了提高食物組合物在體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)價(jià)值的方法。所述方法包括向動(dòng)物聯(lián)合施用食物組合物與足以增強(qiáng)食物或其天然消化產(chǎn)物中存在的一種或多種二肽或三肽在動(dòng)物中的吸收的量的褪黑激素。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法適合于動(dòng)物從改善的蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)或氨基酸同化中獲益的情況。在某些實(shí)施方案中，動(dòng)物是工作動(dòng)物，或從事緊張?bào)w力活動(dòng)或鍛煉的動(dòng)物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述動(dòng)物是老年動(dòng)物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述動(dòng)物具有吸收不良癥。在其他實(shí)施方案中，動(dòng)物正經(jīng)歷來自疾病的應(yīng)激。在某些實(shí)施方案中，該方法采用不誘導(dǎo)睡眠或困倦的量的褪黑激素進(jìn)行，例如不超過約lmg/kg的劑量或量。在其他實(shí)施方案中，褪黑激素的量可誘導(dǎo)睡眠或困倦，并且褪黑激素在動(dòng)物正常睡眠時(shí)間前約1、2或3小時(shí)內(nèi)施用，或在基本上不破壞動(dòng)物晝夜循環(huán)的任何時(shí)間施用。在另一方面，本發(fā)明提供了適合于改善底物通過胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)的藥盒。所述藥盒在單個(gè)包裝或虛擬包裝中的分開的容器中包含適當(dāng)?shù)乃幒谐煞?，褪黑激素和至少一種其他下列成分:(I)肽模擬物；(2) 二肽或三肽；(3)寡肽；(4)藥物或前藥的氨基酸酯；
(5)另一種胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物；(6)另一種適于動(dòng)物消耗的成分，以及(7)使用褪黑激素和所述至少一種其他成分改善底物通過胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在動(dòng)物中轉(zhuǎn)運(yùn)的說明書或其他信肩、O在一個(gè)實(shí)施方案中，所述說明書指出可以通過基本上不破壞或干擾動(dòng)物的晝夜循環(huán)的方式使用該藥盒。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述說明書教導(dǎo)使用者如何以不誘導(dǎo)動(dòng)物睡眠或困倦的方式使用藥盒。例如，說明書可指出為避免困倦，動(dòng)物不應(yīng)接受超過特定劑量或量的褪黑激素，例如約lmg/kg褪黑激素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，至少一部分的說明書或其他信息以虛擬方式提供。在另一方面，本發(fā)明提供了交流關(guān)于一種或多種下列信息或其使用說明的手段:(a)增強(qiáng)肽在動(dòng)物中轉(zhuǎn)運(yùn)的方法；(b)改善PepTl底物在動(dòng)物胃腸道內(nèi)吸收的方法；(C)改善肽模擬物在動(dòng)物中吸收的方法；(d)增強(qiáng)食物在體內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值的方法；(e)包含褪黑激素和一種或多種肽、肽模擬物和其他胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物的組合物；(f)包含實(shí)施所述方法所需要的成分的藥盒，或(g)制備或使用本文公開的方法、組合物或藥盒。在一個(gè)實(shí)施方案中，上述手段包括網(wǎng)站、視覺顯示的報(bào)欄(visualdisplaykiosk)、印刷品、小冊(cè)子、產(chǎn)品標(biāo)簽、包裝說明書、廣告、分發(fā)的印刷品、公告、錄音帶、錄像帶、DVD、CD-ROM、計(jì)算機(jī)可讀芯片、計(jì)算機(jī)可讀卡、計(jì)算機(jī)可讀磁盤、計(jì)算機(jī)內(nèi)存或其組合。在另一方面，本發(fā)明提供了包含標(biāo)簽裝置的包裝，其指明可使用褪黑激素增強(qiáng)肽、肽模擬物或其他胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物的吸收。在多個(gè)實(shí)施方案中所述底物是PepTl底物，包括二肽和三肽；肽模擬物，包括藥物或前藥的氨基酸酯；抗生素；以及其組合。標(biāo)簽可以是任何字或詞，圖片、設(shè)計(jì)、縮略語、標(biāo)語、短語或其他裝置或其組合，表明褪黑激素可用于增強(qiáng)PepTl底物的吸收。通常，所述裝置包括打印在包裝上的“增強(qiáng)抗生素吸收”或“增強(qiáng)肽吸收”或等價(jià)的表述。任何適 于包含褪黑激素的包裝或包裝材料均可用于本發(fā)明，例如由紙、塑料、箔、金屬等制備的袋、盒、瓶、罐、囊等。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述包裝含有包含褪黑激素的食物組合物，優(yōu)選人或伴侶動(dòng)物的食物組合物。另一方面，本發(fā)明提供了促進(jìn)動(dòng)物健康和/或保健的方法。所述方法包括向動(dòng)物施用促進(jìn)健康或保健量的褪黑激素和一種或多種肽、肽模擬物或其他胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物。褪黑激素和底物可通過任何適當(dāng)?shù)姆绞绞┯?，?yōu)選口服，更優(yōu)選在食物組合物中口服。褪黑激素和底物可以單劑型施用或聯(lián)合施用。施用的褪黑激素量為至少約0.lmg/kg，優(yōu)選約0.5mg/kg,最優(yōu)選lmg/kg。通常,褪黑激素以約0.lmg/kg至約50mg/kg的量施用給動(dòng)物，優(yōu)選約lmg/kg至約25mg/kg。另一方面，本發(fā)明提供了促進(jìn)動(dòng)物健康和/或保健的方法。所述方法包括向動(dòng)物施用促進(jìn)健康或保健量的褪黑激素和一種或多種肽、肽模擬物或其他胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物。褪黑激素增加了動(dòng)物對(duì)這些底物的吸收。動(dòng)物利用這些底物促進(jìn)動(dòng)物的保健，例如治療疾病(抗生素)和獲得瘦體重(肽)。另一方面，本發(fā)明提供了增加動(dòng)物瘦體重的方法。所述方法包括向動(dòng)物施用褪黑激素和能有效使動(dòng)物獲得瘦體重的肽、肽模擬物或其他胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物，例如二肽和三肽。這些底物可以是食品添加物、單個(gè)化合物或可由動(dòng)物通過食物組合物或其消化物獲
得。 另一方面，本發(fā)明提供了包括褪黑激素和至少一種以下成分的組合物的藥物:(I)肽模擬物；(2) 二肽或三肽；(3)寡肽；(4)藥物或前藥的氨基酸酯；或(5)另一種胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物。所述藥物使用制備藥物組合物的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。所述藥物使用可藥用的賦形齊U、稀釋劑、載體、填充劑、鹽等制備。在多個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物包括包含褪黑激素和肽模擬物的組合物，所述肽模擬物是抗生素、抗高血壓劑或抗病毒劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，肽模擬物包括β_內(nèi)酰胺環(huán)，可以是青霉素、頭孢菌素、單酰胺菌素、碳青霉烯、β -內(nèi)酰胺酶抑制劑，上述的任何一種的衍生物或鹽，或其任意組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物包括褪黑激素和β_內(nèi)酰胺抗生素。在本發(fā)明的所有方面，所述肽、肽模擬物和其他胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物以適合于適當(dāng)?shù)碾?、肽模擬物或底物及其預(yù)期目的的量施用給動(dòng)物。所述量是本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠確定的。類似的，本領(lǐng)域技術(shù)人員基于本領(lǐng)域的知識(shí)和本文公開的內(nèi)容能夠確定要施用的褪
黑激素的量。這些和本發(fā)明的其他方面可通過下列實(shí)施例進(jìn)一步說明。應(yīng)當(dāng)理解，這些實(shí)施例僅被提供用于說明具體方面的目的，因此，除非另外具體說明，否則它們就整體而言不限制本發(fā)明的范圍。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例實(shí)施例1進(jìn)行研究以評(píng)價(jià) 5-甲氧基-N-乙酰基色胺(實(shí)施例中為褪黑激素)改善小肽和/或肽模擬物的吸收的能力。方法:研究設(shè)計(jì)為測(cè)定褪黑激素對(duì)頭孢氨芐吸收的作用。將狗(η=24，體重(BW)范圍:7 - 14kg,年齡范圍:1.5-14歲)分成試驗(yàn)組和對(duì)照組。各組進(jìn)行性別平衡。試驗(yàn)組在12:00pm接受單劑量的褪黑激素(lmg/kg BW)，隨后在1:00-2: OOpm接受單劑量的頭孢氨芐(15mg/kg BW)。褪黑激素和頭孢氨芐給藥均通過狗的口服投藥進(jìn)行。研究通過測(cè)定施用褪黑激素后血清中頭孢氨芐出現(xiàn)的藥代動(dòng)力學(xué)來評(píng)價(jià)頭孢氨芐的吸收。對(duì)照組與試驗(yàn)組同時(shí)接受頭孢氨芐，但未接受口服褪黑激素。在口服給藥頭孢氨芐后第15、30、45和60分鐘，以及1.5、2、2.5、3、3.5、4、6和8小時(shí)后取樣進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析。通過高壓液相色譜測(cè)定頭孢氨芐濃度。在口服施用時(shí)間前后，例如在口服給藥褪黑激素前-5、-3、-1、-0.5小時(shí)，O (給藥時(shí)間)和給藥0.5、1、2、3、4和6小時(shí)后分析血清中褪黑激素的濃度。通過放射免疫測(cè)定法量化褪黑激素。結(jié)果如表1、2、3所示。根據(jù)表1、2、3，數(shù)據(jù)顯示口服施用褪黑激素增加了頭孢氨芐的吸收。表I顯示了頭孢氨芐的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示了給藥后時(shí)間(h)頭孢氨芐在狗血清中的出現(xiàn)和消除。各時(shí)間點(diǎn)的平均血濃度數(shù)據(jù)分析表明，從給藥后2.0h到6h的所有時(shí)間點(diǎn)的數(shù)值均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P〈0.05)。藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)被用于計(jì)算出現(xiàn)速率和峰高，如表2所示，其用于差異分析。接受褪黑激素組的頭孢氨芐計(jì)算值比未接受褪黑激素的組峰高高8.8%(P=0.05;表2)?；诒鞩中所示平均藥代動(dòng)力學(xué)濃度數(shù)據(jù)，接受褪黑激素補(bǔ)充的狗在給藥后2小時(shí)(峰值時(shí)間)的頭孢氨芐濃度高19%。此外，接受褪黑激素的狗的總吸收量(根據(jù)總曲線下面積測(cè)定)增加了 10.6% (P=0.03)。從表3中可以看出，在攝入褪黑激素的狗中，攝入后直到6小時(shí)血清中褪黑激素的出現(xiàn)顯著增加，未施用褪黑激素的對(duì)照組狗具有基線水平。表3中還列出了各處理組的標(biāo)準(zhǔn)誤差(SE)。表I頭孢氨芐藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù):接受或未接受口服褪黑激素處理的狗在口服給藥頭孢氨芐后的頭孢氨芐血清濃度(Ug/mL)
權(quán)利要求
1.一種增強(qiáng)肽、肽模擬物和其他胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物在動(dòng)物中轉(zhuǎn)運(yùn)的方法，包括施用有效增強(qiáng)肽、肽模擬物或底物通過動(dòng)物腸內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)的量的褪黑激素。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述褪黑激素與肽、肽模擬物或底物聯(lián)合施用。
3.權(quán)利要求1的方法，其中褪黑激素在食物組合物中施用。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述食物組合物與肽、肽模擬物或底物聯(lián)合施用。
5.權(quán)利要求1的方法，其中施用的褪黑激素量為至少約0.lmg/kg。
6.權(quán)利要求1的方法,其中施用的褪黑激素量為約0.lmg/kg至約50/mg/kg。
7.權(quán)利要求1的方法，其中腸 內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白PTR2家族的成員。
8.權(quán)利要求1的方法，其中腸內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白I(PepTl)。
9.權(quán)利要求1的方法，其中肽、肽模擬物或底物是營(yíng)養(yǎng)物或藥物。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述藥物是抗生素。
11.權(quán)利要求1的方法，其中所述動(dòng)物具有吸收不良癥。
12.權(quán)利要求1的方法，其中褪黑激素與一種或多種興奮劑聯(lián)合施用。
13.權(quán)利要求1的方法，其中所述動(dòng)物是伴侶動(dòng)物。
14.包含褪黑激素和一種或多種肽、肽模擬物或其他胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物的組合物。
15.權(quán)利要求14的組合物，其包含至少一種含有內(nèi)酰胺環(huán)的肽模擬物。
16.權(quán)利要求15的組合物，其中所述肽模擬物包括青霉素、頭孢菌素、單酰胺菌素、碳青霉烯、β_內(nèi)酰胺酶抑制劑，上述的任何一種的衍生物或鹽，或其任意組合。
17.權(quán)利要求14的組合物，其中所述肽模擬物包括抗生素、抗高血壓劑或抗病毒劑或前藥。
18.少對(duì)抗抗生素敏感型微生物所需要的抗生素量的方法，包括口服施用一種或多種抗生素，其與有效增強(qiáng)所述抗生素的胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)的量的褪黑激素聯(lián)合。
19.權(quán)利要求18的方法，其中褪黑激素的施用量至少為約0.lmg/kg。
20.權(quán)利要求18的方法，其中所述抗生素是青霉素、頭孢菌素、單酰胺菌素、碳青霉烯、β -內(nèi)酰胺酶抑制劑，上述的任何一種的衍生物或鹽，或其任意組合。
21.少發(fā)展成抗生素抗性微生物風(fēng)險(xiǎn)的方法，包括口服施用一種或多種抗生素，其與有效增強(qiáng)所述抗生素的胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)的量的褪黑激素聯(lián)合。
22.權(quán)利要求21的方法，其中褪黑激素的施用量至少為約0.lmg/kg。
23.權(quán)利要求21的方法，其中所述抗生素是青霉素、頭孢菌素、單酰胺菌素、碳青霉烯、β -內(nèi)酰胺酶抑制劑，上述的任何一種的衍生物或鹽，或其任意組合。
24.善P印Tl底物在動(dòng)物胃腸道中吸收的方法，包括向動(dòng)物施用有效改善P印Tl底物吸收的量的褪黑激素。
25.權(quán)利要求24的方法，其中褪黑激素的量不誘導(dǎo)動(dòng)物睡眠或困倦。
26.權(quán)利要求24的方法，其中所述P印Tl底物是二肽、三肽或肽模擬物。
27.權(quán)利要求24的方法，其中所述PepTl底物包括色氨酸、谷氨酰胺、精氨酸或支鏈氨基酸殘基。
28.權(quán)利要求24的方法，其中施用步驟包括施用至少一種PepTl底物。
29.權(quán)利要求24的方法，其中PepTl底物用于促進(jìn)老年動(dòng)物的最佳營(yíng)養(yǎng)。
30.權(quán)利要求24的方法，其中所述動(dòng)物具有吸收不良癥。
31.權(quán)利要求24的方法，其中褪黑激素以一個(gè)或多個(gè)劑量提供，其與PepTl底物聯(lián)合口服施用。
32.權(quán)利要求24的方法，其中褪黑激素存在于食物中，配制為在動(dòng)物正常睡眠時(shí)間前消耗。
33.善肽模擬物在動(dòng)物中吸收的方法，包括向動(dòng)物聯(lián)合施用有效改善所述肽模擬物的吸收的量的褪黑激素和所述肽模擬物。
34.權(quán)利要求33的方法，其中褪黑激素的施用量不誘導(dǎo)動(dòng)物睡眠或困倦。
35.權(quán)利要求34的方法，其中褪黑激素以一個(gè)或多個(gè)劑量口服施用。
36.權(quán)利要求35的方法，其中褪黑激素的總劑量低于約3mg/kg。
37.權(quán)利要求33的方法，其中所述肽模擬物是抗生素。
38.權(quán)利要求33的方法，其中所述肽模擬物含有β-內(nèi)酰胺環(huán)。
39.權(quán)利要求33的方法，其中所述肽模擬物是青霉素、頭孢菌素、單酰胺菌素、碳青霉烯、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，上述的任何一種的衍生物或鹽，或其任意組合。
40.合于改善底物通過胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)的藥盒，其在單個(gè)包裝或虛擬包裝中的分開的容器中包含褪黑激素和至少一種其他下列成分:(I)肽模擬物；(2) 二肽或三肽；(3)寡肽；(4)藥物或前藥的氨基酸酯；(5)另一種胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物；(6)另一種適合于動(dòng)物消耗的成分，以及(7)使用褪黑激素和所述至少一種其他成分改善底物通過胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在動(dòng)物中轉(zhuǎn)運(yùn)的說明書或其他信息。
41.權(quán)利要求40的藥盒，其中說明書指出所述藥盒可以以誘導(dǎo)動(dòng)物睡眠或困倦的方式使用。
42.權(quán)利要求41的藥盒，其中說明書指出動(dòng)物不應(yīng)接受超過約3mg/kg的褪黑激素。
43.權(quán)利要求40的藥盒，其中至少一部分的說明書或其他信息以虛擬方式提供。
44.流關(guān)于一種或多種下列信息或其使用說明的手段:(a)增強(qiáng)肽在動(dòng)物中轉(zhuǎn)運(yùn)的方法；(b)改善PepTl底物在動(dòng)物胃腸道內(nèi)吸收的方法；(C)改善肽模擬物在動(dòng)物中吸收的方法；(d)增強(qiáng)食物的體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)價(jià)值的方法；(e)包含褪黑激素和一種或多種肽、肽模擬物或者藥物或前藥的氨基酸酯的組合物；(f)包含實(shí)施所述方法所需要的成分的藥盒，或(g)制備或使用組合物或藥盒。
45.權(quán)利要求44的手段，包括網(wǎng)站、視覺顯示的報(bào)欄、印刷品、小冊(cè)子、產(chǎn)品標(biāo)簽、包裝說明書、廣告、分發(fā)的印刷品、公告、錄音帶、錄像帶、DVD、CD-ROM、計(jì)算機(jī)可讀芯片、計(jì)算機(jī)可讀卡、計(jì)算機(jī)可讀磁盤、計(jì)算機(jī)內(nèi)存或其組合。
46.包含標(biāo)簽裝置的包裝，其指明可使用褪黑激素來增強(qiáng)肽、肽模擬物或其他胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物的吸收。
47.權(quán)利要求46的包裝，其中所述底物是一種或多種二肽和三肽、抗生素、藥物或前藥的氨基酸酯及其組合。
48.進(jìn)動(dòng)物健康或保健的方法，包括向動(dòng)物施用促進(jìn)健康或保健的量的褪黑激素和一種或多種肽、肽模擬物或其他胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物。
49.權(quán)利要求48的方法，其中褪黑激素與所述肽、肽模擬物或底物聯(lián)合施用。
50.包含褪黑激素和至少一種下述成分的組合物在制備藥物中的用途:(I)肽模擬物；(2)二肽或三肽；(3)寡肽；(4)藥物或前藥的氨基酸酯；或(5)另一種胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物。
51.權(quán)利要求50的用途，其中所述組合物包含褪黑激素和抗生素。
52.權(quán)利要求50的用途，其中所述組合物包含褪黑激素和含有β_內(nèi)酰胺環(huán)的肽模擬物。
53.高給定量的抗生素施用到動(dòng)物中來對(duì)抗抗生素敏感型微生物的效率的方法，包括口服施用一種或多種抗生素，其與有效增強(qiáng)所述抗生素的胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)的量的褪黑激素聯(lián)合。
54.權(quán)利要求53的方法，其中褪黑激素以至少約0.lmg/kg的量施用。
55.權(quán)利要求53的方法，其中所述抗生素是青霉素、頭孢菌素、單酰胺菌素、碳青霉烯、β -內(nèi)酰胺酶抑制劑，上述的任何一種的衍生物或鹽，或其任意組合。
56.少由抗生素敏感型微生物引起的感染或疾病產(chǎn)生并發(fā)癥的可能性的方法，包括口服施用一種或多種抗生素，其與有效增強(qiáng)所述抗生素的胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)的量的褪黑激素聯(lián)合。
57.權(quán)利要求56的方法，其中褪黑激素以至少約0.lmg/kg的量施用。
58.權(quán)利要求56的方法，其中所述抗生素是青霉素、頭孢菌素、單酰胺菌素、碳青霉烯、β -內(nèi)酰胺酶抑制劑，上 述的任何一種的衍生物或鹽，或其任意組合。
全文摘要
本發(fā)明涉及增加肽、肽模擬物和其他胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物吸收的方法。具體而言，提供了用于增強(qiáng)肽、肽模擬物和其他胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物通過胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的吸收和/或轉(zhuǎn)運(yùn)的方法和組合物。所述方法包括使用激素例如褪黑激素來增加肽、肽模擬物和底物的轉(zhuǎn)運(yùn)。所述組合物包括一種或多種激素和一種或多種肽、肽模擬物以及其他胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物。
文檔編號(hào)A61K45/00GK103083643SQ20131002336
公開日2013年5月8日 申請(qǐng)日期2009年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月27日
發(fā)明者B·M·贊吉 申請(qǐng)人:雀巢產(chǎn)品技術(shù)援助有限公司