專利名稱：治療原發(fā)性失眠的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及治療以不可恢復的睡眠(non-restorative sleep)為特征的原發(fā)性失眠(按DSM-IV定義，或按ICD-10定義的非器質性失眠癥)的方法；本發(fā)明還涉及褪黑激素或某些其它化合物在制備用于上述治療目的的藥物中的用途；本發(fā)明還涉及含有化合物組合的藥物，該藥物用于改善原發(fā)性失眠患者的睡眠數(shù)量和質量。
背景技術：
睡眠障礙是一種復雜的疾病，特別是在西方工業(yè)國家廣泛存在。據估計大約有1/3的成人報道至少存在偶然的睡眠困難，而至少有一半睡眠障礙性人群抱怨睡眠達數(shù)年。US5,776,969(James)公開了一種治療多種睡眠障礙的方法，其應用特定組合的化合物治療，其中特別討論和定義了原發(fā)性失眠，其可能以不可恢復的睡眠為特征，也可能沒有此特征。
在第四版的《Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders》(DSM-IV)(American Psychiatric Association，1994)中，對原發(fā)性失眠的定義如下“主要癥狀在于難以進入或維持睡眠，或者不可恢復的睡眠，持續(xù)時間至少1個月。睡眠障礙(或伴隨的白天疲勞)在社交、職業(yè)或者其它重要功能領域上引起臨床上明顯的痛苦或損害”。此外，根據定義，如果白天的機能被損害，單獨的不可恢復的睡眠足以診斷為原發(fā)性失眠。
第十版的《the International Classification of Diseases》(ICD-10)(WorldHealth Organisation，1991)把非器質性失眠癥描述為“一種睡眠質量和/或數(shù)量不滿意的癥狀”，其進一步描述“存在主要患有睡眠質量差的人群，但在這些人群中，睡眠數(shù)量被主觀和/或客觀判斷為在正常范圍內。”根據ICD-10的診斷標準，確診原發(fā)性失眠的必要臨床特征如下a)患者抱怨難以進入睡眠或者維持睡眠狀態(tài)或者睡眠質量差；b)睡眠障礙每周至少3次，持續(xù)時間至少達一個月；c)對失眠持續(xù)關注，或者白天和黑夜對失眠結果過度關心；d)睡眠的數(shù)量和/或質量不滿意引起了顯著的痛苦或者干擾了社交和職業(yè)功能。因此，ICD-10反復強調了睡眠數(shù)量和睡眠質量在失眠的診斷中具有L同等的重要性。因此，本發(fā)明涉及原發(fā)性失眠(DSM-IV)或非器質性失眠癥(ICD-10)。
由于正常人的天然激素褪黑激素在夜間的血液濃度比白天的血液濃度要高(按照特定的模式，參見例如US 5,498,423(Zisapel))，并且由于夜間褪黑激素的缺乏似乎與睡眠障礙有關，這種情況特別包括但不單獨限于老年人，已經研究施用外源性褪黑激素改善睡眠的可能性，并且該研究也是許多科技論文的主題。
因此，例如，James，S.P.，等人在Neuropsychopharmacology 1990，319-23中報道在10例平均年齡為33.4歲、用多功能睡眠記錄儀預先拍攝的失眠患者中，一晚上各給藥褪黑激素(1和5mg)和安慰劑，給藥時間為晚間10:45。PSG顯示這些患者(他們不一定必須患有不可恢復的睡眠有關的失眠)具有一定量的睡眠缺陷。給藥褪黑激素并不改變睡眠潛伏期、睡眠效果、總睡眠時間或者睡眠開始后的清醒程度。這些患者報告睡眠質量得到改善，盡管他們在晨間不再睡眠，并且他們認為他們的總睡眠時間在褪黑激素的作用下被縮短。
Ellis，C.M.，等人在J.Sleep Res.，1996，561-65中報道對心理生理學失眠患者在8:00pm給藥褪黑激素(5mg)一星期，并沒有報告睡眠數(shù)量或質量得到改善；在15例患者中，有8例患者不能辨別活性褪黑激素處理的時間。
Hughes，R.J.，等人在Sleep 1998，2152-68中報道對患有睡眠維持性失眠的老年患者，在睡覺前30分鐘給予褪黑激素的立即釋放(immediaterelease)制劑和控釋制劑(0.5和5mg)，另外還在半夜間給藥0.5mg褪黑激素的立即釋放制劑，用多功能睡眠記錄儀觀察。他們發(fā)現(xiàn)這兩種褪黑激素制劑均縮短了睡眠潛伏期，但并不改變進入睡眠后的清醒時間(睡眠維持性失眠的一個重要參數(shù))或總睡眠時間。在睡眠質量或白天測定的情緒和機敏性方面沒有發(fā)現(xiàn)褪黑激素誘導的變化。
MacFarlane J.G，等在Biol Psychiatry 1991，30(4)371-6中報道在每天10PM，把褪黑激素(75mg/os)給藥至13例失眠患者，連續(xù)給藥14天，主觀認為總睡眠時間顯著增加，并且白天機敏性也顯著增強，其中7/13的患者報道對健康的主觀感覺沒有顯著影響。
因此，在公開出版的證據中，沒有證據或者幾乎沒有證據表明給藥外源性褪黑激素(或其它褪黑激素能試劑(melatonergic agent)，褪黑激素激動劑或褪黑激素拮抗劑)在本發(fā)明考慮的劑量范圍可以改善以不可恢復的睡眠為特征的原發(fā)性失眠患者的睡眠恢復質量。
然而，與上述出版論文的結果相比，本發(fā)明的發(fā)明者令人意外地發(fā)現(xiàn)褪黑激素(和其它褪黑激素能試劑，褪黑激素激動劑或褪黑激素拮抗劑)實際上能夠改善原發(fā)性失眠患者的睡眠恢復質量。用于本發(fā)明的合適的褪黑激素激動劑和拮抗劑包括(但不限于)美國專利US 5,151,446、US 5,318,994、US 5,385,944、US 5,403,851和國際專利申請出版物WO 97/00069中公開的物質。
上述美國專利和參考文獻所公開的全部內容在此引入作為參考。
發(fā)明概述一方面，本發(fā)明提供至少一種選自褪黑激素、其它褪黑激素能試劑、褪黑激素激動劑和褪黑激素拮抗劑的化合物在藥物制備中的應用，所述化合物的有效劑量為0.0025-50mg，所述藥物用于治療和改善原發(fā)性失眠患者的睡眠恢復質量，其中所述藥物還含有至少一種可藥用稀釋劑、防腐劑、抗氧化劑、增溶劑、乳化劑助劑或載體。
另一方面，本發(fā)明提供治療或改善原發(fā)性失眠患者的睡眠恢復質量的方法，包括把有效量的至少一種選自褪黑激素、其它褪黑激素能試劑、褪黑激素激動劑和褪黑激素拮抗劑的化合物給藥至所述患者，所述有效量的范圍是0.0025-50mg。
另一方面，本發(fā)明提供一種用于改善原發(fā)性失眠患者的睡眠質量和睡眠數(shù)量的藥物，其包含至少一種選自褪黑激素、其它褪黑激素能試劑、褪黑激素激動劑和褪黑激素拮抗劑的化合物；和至少一種另外的治療試劑，其中所述治療試劑選自抗焦慮劑、抗抑郁劑、安眠劑、鎮(zhèn)靜劑、抗高血壓藥、鎮(zhèn)痛劑、多巴胺能激動劑、、抗精神病藥、抗焦慮藥、減食欲物質和抗炎藥；以及至少一種可藥用稀釋劑、防腐劑、抗氧化劑、增溶劑、乳化劑助劑或載體。
發(fā)明詳述優(yōu)選地，用于本發(fā)明的藥物或者本發(fā)明的藥物還包括至少一種下列特征(i)其適合口服、直腸、胃腸外、舌下(transbuccal)、肺內(例如吸入)或經皮給藥；(ii)其是單位劑型，所述的至少一種化合物在各個單位劑量中的含量為0.025-10mg；(iii)其為延長釋放(prolonged release)的制劑；(iv)其為緩釋形式(depot form)，在體內以預先選擇的時間段緩慢釋放所述至少一種化合物；(v)其還含有至少一種其它的治療試劑，所述治療試劑選自抗焦慮劑、抗抑郁劑、安眠藥、鎮(zhèn)靜藥、抗高血壓藥、鎮(zhèn)痛藥、多巴胺能激動劑、抗精神病藥、抗焦慮藥、食欲減退試劑和抗炎藥。
在本發(fā)明提供的藥物中，所述至少一種化合物優(yōu)選以改善原發(fā)性失眠患者(如上定義)的睡眠恢復質量的有效量存在；所述至少一種其它的治療試劑優(yōu)選以改善患者睡眠數(shù)量的有效量存在。
在本發(fā)明治療和改善原發(fā)性失眠患者(如上定義)的睡眠恢復質量的方法中，有效量的至少一種選自褪黑激素、褪黑激素能試劑、褪黑激素激動劑和褪黑激素拮抗劑的化合物優(yōu)選以藥物形式給藥，所述藥物還含有至少一種可藥用稀釋劑、防腐劑、抗氧化劑、增溶劑、乳化劑助劑或載體。更優(yōu)選地，所述藥物還有一個特征在于上面所述的特征(i)、(ii)、(iii)和(iv)之一。
在本發(fā)明所涉及的藥物中，可藥用稀釋劑、防腐劑、增溶劑、乳化劑、助劑和載體是那些藥物制劑中常用的物質。
對口服來說，所述藥物可以是例如片劑、膠囊、乳劑、溶液劑、糖漿劑或混懸劑。對胃腸外給藥來說，所述藥物可以是安瓿或者在水載體或油載體中的混懸劑、溶液劑或乳劑。懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑當然需要考慮活性化合物在具體方案所用賦形劑中的溶解度或其它因素。所述藥物還可以另外含有例如生理上可接受的防腐劑和抗氧化劑。
所述藥物還可以通過常規(guī)栓劑基質(例如椰子油或其它甘油酯)制成栓劑。
如上所述，至少一種選自褪黑激素、其它褪黑激素能試劑、褪黑激素激動劑和褪黑激素拮抗劑的化合物可以與其它本領域公知的用于改善睡眠數(shù)量的化合物一起(即同時、分別或連續(xù))給藥，其中用于改善睡眠數(shù)量的化合物包括例如至少一種另外的治療試劑，選自抗焦慮劑、抗抑郁劑、安眠藥(苯并二氮雜類和非苯并二氮雜類)、鎮(zhèn)靜藥、抗高血壓藥、鎮(zhèn)痛藥、多巴胺能激動劑、抗精神病藥、抗焦慮藥、食欲減退藥和抗炎藥。這些另外的治療試劑的例子為adinazolam、雙烯丙巴比妥、螺旋萘哌酮、阿普唑侖、阿米替林、異戊巴比妥、阿莫沙平、苯他西泮、太息定、溴替唑侖、丁氨苯丙酮、丁螺環(huán)酮、仲丁巴比妥、異丁巴比妥、乙甲戊酰脲、氯醛氨甲酸乙酯、氯醛甜菜堿、水合氟醛、利眠寧、氯米帕明、氯哌喹酮、氯氮、氯乙雙酯、氯氮平、環(huán)丙西泮、去甲丙咪嗪、環(huán)庚吡奎醇、地西泮、二氯醛安替比林、雙丙戊酸鈉、苯海拉明、多塞平、艾司唑侖、乙氯維諾、依托咪酯、氯苯咪脲、氟硝西泮、氟胺安定、氟甲沙明、百憂解、磷西泮、格魯米特、哈拉西泮、安他樂、丙咪嗪、鋰鹽、勞拉西泮、氯羥安定、馬普替林、甲氯喹酮、N-甲基苯巴比妥、甲丙氨酯、甲喹酮、咪達氟、咪達唑侖、萘法唑酮、異丙雙氨酯、硝基安定、去甲替林、奧沙西泮、三聚乙酰醛、帕羅西丁、戊巴比妥、哌拉平、奮乃靜、苯乙肼、苯巴比妥、普拉西泮、異丙嗪、異丙酚、普羅替林、夸西泮、瑞克拉西、甲氧吡苯酮、司可巴比妥、舍曲林、suprolone、替馬西泮、甲硫噠嗪、曲卡唑酯、反苯環(huán)丙胺(tranylcypromaine)、烏達西泮、丙戊酸鹽、萬拉法新、扎萊普隆、唑氟氮草、唑吡坦、佐匹克隆及其鹽，以及它們的組合。
合適類型的抗抑郁藥包括去甲腎上腺素重攝取抑制劑、選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑(SSRIs)、單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)、單胺氧化酶可逆性抑制劑(RIMAs)、5-羥色胺和去甲腎上腺素重攝取抑制劑(SNRIs)、促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)拮抗劑、α-腎上腺受體拮抗劑和非典型性抗抑郁劑。合適的去甲腎上腺素重攝取抑制劑包括叔胺三環(huán)類和仲胺三環(huán)類。合適的叔胺三環(huán)類物質的實例包括阿米替林、氯丙咪嗪、多塞平、丙咪嗪和曲米帕明及其可藥用鹽。合適的仲胺類三環(huán)類物質包括阿莫沙平、地昔帕明、馬普替林、去甲替林和普羅替林及其可藥用鹽。合適的選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑包括氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀和舍曲林及其可藥用鹽。合適的單胺氧化酶抑制劑包括異卡波肼、苯乙肼、反苯環(huán)丙胺和司來吉蘭及其可藥用鹽。合適的單胺氧化酶可逆性抑制劑包括嗎氟貝胺及其可藥用鹽。用于本發(fā)明的合適的5-羥色胺和去甲腎上腺素重攝取抑制劑包括萬拉法新及其可藥用鹽。合適的CRF拮抗劑包括那些在國際專利說明書WO94/13643、WO94/13644、WO94/13661、WO94/13676和WO94/13677中記載的物質(這些出版物的內容在此整體引入作為參考)。合適的非典型性抗抑郁劑包括安非他酮、鋰鹽、萘法唑酮、曲唑酮和維洛沙秦及其可藥用鹽。合適類型的抗焦慮藥包括苯并二氮雜類和5-HT1A激動劑或拮抗劑，特別是5-HT1A部分激動劑和促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)拮抗劑。合適的苯并二氮雜類包括阿普唑侖、利眠寧、氯硝西泮、chlorazepate、地西泮、哈拉西泮、勞拉西泮、奧沙西泮和普拉西泮及其可藥用鹽。特別地，合適的5-HT1A受體激動劑或拮抗劑包括5-HT1A受體部分激動劑丁螺旋酮、氟萊西羅沙、格辟龍和益卜斯吡酮及其可藥用鹽。
其它的治療試劑可以是例如抗炎劑皮質類固醇例如地塞米松、倍他米松、去炎松、triamcinolone acetonide、氟尼縮松、布地奈德或者其它例如在美國專利US2,789,118、2,990,401、3,048,581、3,126,375、3,929,768、3,996,359、3,928,326和3,749,712中公開的物質，這些專利出版物在此引入作為參考。其中特別優(yōu)選地塞米松(Decadron.TM.)。
至少一種選自褪黑激素、其它褪黑激素能試劑、褪黑激素激動劑和/或褪黑激素拮抗劑的化合物可以與物理療法(例如光治療或電刺激)一起施用，例如scheduling bright light administration、通常強度的光照射或者露置于淡光(dim-light)或黑暗中。在本發(fā)明的一個實施方案中，可以在施用的同時讓受治療者戴上黑色或紅色護眼罩，以提供治療和黑暗的相加效果。在另一個實施方案中，另外的治療試劑可以是減食欲的試劑，用于治療或預防吃食性疾病，例如神經性食欲過?；蛴绊懰哔|量的食欲過剩。合適的減食欲試劑的例子為阿米雷司、安非氯醛、安非他明、芐非他明、對氯苯丁胺、氯芐雷司、氯福雷司、氯氨雷司、鄰氯苯丁胺、環(huán)己異丙甲胺、右芬氟拉明、右苯丙胺、安非拉酮、二苯甲哌啶乙醇、N-乙基安非他明、苯丁嗎啉乙酯、芬氟拉明、奮里索瑞、芬普雷司、氟多雷司、氟氨雷司、糠基安非他明、左旋苯丙胺、去甲麻黃堿、噴托雷司、苯甲曲秦、芬美曲嗪、苯丁胺、苯丙醇胺、匹西雷司和斯丁垂明。特別合適的減食欲試劑為鹵化安非他明衍生物，包括對氯苯丁胺、氯福雷司、鄰氯苯丁胺、右芬氟拉明、芬氟拉明、匹西雷司和斯丁垂明。用于與本發(fā)明化合物聯(lián)合應用的特別優(yōu)選的鹵化安非他明衍生物包括芬氟拉明和右芬氟拉明。應該理解為了對肥胖癥進行輔助性治療或預防，本發(fā)明的化合物還可以與選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑(SSRI)聯(lián)合應用。合適的選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑包括氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀和舍曲林。當然，當合適時還包括所有這些化合物的可藥用鹽。
下面通過實施例舉例說明本發(fā)明。
實施例1方法以40例老年原發(fā)性失眠患者(年齡76[SD8]歲)為研究對象，按照平行對照組的隨機雙盲研究方法，研究褪黑激素的延長釋放制劑對于睡眠質量和睡眠數(shù)量的作用。每天晚上用褪黑激素(2mg延長釋放的制劑)或安慰劑治療受試者3周。在治療的最后兩天，進行受試者的整晚上的多導睡眠圖記錄。在實驗室中睡覺記錄后的每天晚上，對所有患者進行一系列心理運動測試以評估其白天的警惕性(daytime vigilance)。另外，患者每天在日記簿上記錄其感覺的前一晚上的睡眠質量。
結果與安慰劑處理組相比，褪黑激素處理組在睡覺誘導(通過入睡潛伏期(SL)測定)、入睡前清醒時間(DWAPSO)、入睡前睡著所花費的時間百分比(DWAPSOP)均顯著改善SL時間評價縮短9分鐘(P＝0.011)、(DWAPSO)和DWAPSOP也明顯改善(分別為p＝0.011和p＝0.02)。對睡覺維持參數(shù)(醒來次數(shù)、入睡后清醒時間(DWASO)、睡覺效率、總睡眠時間)，褪黑激素組與安慰劑組之間沒有差別。褪黑激素組與安慰劑組之間在睡覺結構(sleeparchitceture)或整晚EEG光譜分析方面沒有差別。
結論這些結果表明與催眠藥類似，褪黑激素對于啟動睡眠具有有益效果。褪黑激素的催眠效果與文獻報道是一致的，因為文獻報道褪黑激素促進人的睡眠，但不改變正常的睡眠結構。與此明顯的催眠效果形成對照，褪黑激素組的精神運動性技能顯著高于安慰劑處理組在治療終止時觀察到褪黑激素相對于安慰劑在Critical Flicker fusion測試和總反應時間方面具有顯著的治療效果。
因此，這些結果第一次顯示在原發(fā)性失眠患者中，褪黑激素具有催眠作用(縮短睡眠潛伏期)并且增強白天警惕性，這表明這些患者的睡眠恢復值增加。縮短睡眠潛伏期和提高睡眠質量的催眠藥會損害晨間的精神運動機能，或者最多是不會顯著地惡化。沒有任何催眠藥顯示能夠增強白天警惕性。令人驚奇地，在患者的日記中，與安慰劑處理組相比，褪黑激素處理組的患者沒有評價入睡的容易性更好。事實上，褪黑激素組認為他們的睡眠質量得到了提高，但安慰劑處理組沒有這樣認為。睡眠的恢復值可能與感覺的睡眠質量改善有關。
實施例2方法.以170例老年原發(fā)性失眠患者(年齡68.5[SD8.3]歲)為研究對象，按照平行對照組的隨機雙盲研究方法，研究褪黑激素的延長釋放制劑對于主觀評價的睡眠質量和白天警惕性的作用。用安慰劑組處理受試者2周以確立基線特性，然后用褪黑激素(2mg延長釋放制劑/晚)或安慰劑處理3周。在基線期和處理期的最后3天，詢問患者其前一晚上的睡眠質量和當天早上的感受。其中睡眠質量問題為“您比較一下用藥的睡眠質量和不用藥(通常)的睡眠質量有什么不同？”在長100mm的有兩端終點的non-hatched水平線上，讓患者標記出其感覺的睡眠質量。左端終點標記為“比平常更加休息不充分”，右端終端標記為“比平常休息更好”。清醒狀態(tài)問題為“現(xiàn)在您感覺怎么樣”，在長100mm的有兩端終點的non-hatched水平線上，讓患者標記出其感覺的清醒狀態(tài)水平。左端終點標記為“疲勞”，右端終點標記為“靈敏”。測定患者標記點與右端終點之間的距離，單位以毫米表示(數(shù)值降低即表明睡覺狀態(tài)改善或者疲勞程度降低)。計算三個晚上的平均距離。
結果與安慰劑組相比，褪黑激素組在睡眠質量和白天靈敏性方面均顯著改善(表1)，表明人休息的睡眠改善與早上的疲勞程度減輕之間存在聯(lián)系。
表1褪黑激素和安慰劑對于原發(fā)性失眠患者主觀評估的睡眠質量和白天靈敏性的作用。
*與安慰劑的區(qū)別明顯(p＜0.05)。
結論上述結果表明褪黑激素增強了原發(fā)性患者的睡眠恢復值。
實施例3方法按照平行對照的隨機雙盲研究方法，在131例原發(fā)性失眠患者(年齡20-80歲)中，主觀評價褪黑激素對睡眠質量和白天警惕性的作用。用安慰劑處理受試者1星期以建立基線特征，然后用褪黑激素或安慰劑處理3星期(2mg/夜的延長釋放的制劑)。在基線和處理期間的最后三天，按照實施例2所述方法，訊問患者以評估其前一晚上的睡眠質量和當天的感受。
結果在55歲或更年長的患者中，與老年患者的其它研究相比(參見實施例2)，睡眠質量和白天機敏性得到改善。令人意外地，在55歲以下的患者中，與安慰劑相比，睡眠質量和白天機敏性顯著惡化。結果如表2所示。
表2在55歲、55歲以上和55歲以下的原發(fā)性失眠患者中褪黑激素和安慰劑對患者睡眠質量和白天機敏性主觀評估的影響(平均值為mm(SE))。
結論老年患者更可能具有維持和不可恢復的睡眠問題，因為40％的老年人抱怨睡眠問題，包括睡眠失調或“輕度”睡眠，或者非所希望的白天瞌睡(Vitiello，Michael Geriatrics第54(11)卷47-52 1999)。年輕人通常具有入睡問題(Roth，Thomas和Roehrs，Timothy Sleep第19(8)卷S48-49 1996)，他們的主要問題可能是由于睡眠短缺，而不是不可恢復的睡眠。這些結果(表2)清楚地表明褪黑激素對于不可恢復的睡眠相關的原發(fā)性失眠是有效的，但對于其它病因學有關的失眠(例如由于不能入睡引起的睡眠短缺)是有害的。
實施例4方法在16例平均年齡為59.4歲(SD3.2)的健康老年志愿者中，評估褪黑激素(2mg延長釋放的制劑)、N，N，6-三甲基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-α]-吡啶-3-乙酰胺(唑吡坦；10mg)和安慰劑對精神運動技能和駕駛行為的作用。在隨機交叉雙盲試驗中，晚上讓試驗者服用一片安慰劑以建立基線，然后在一周中晚上以隨機順序給受試者服用一片褪黑激素、唑吡坦或安慰劑。在給藥片劑后以預先選擇的時間間隔研究一系列精神運動任務、駕駛行為和清醒EEG。
結果與安慰劑組相比，唑吡坦組觀察到若干急性損傷，在給藥之后12.5小時消散。唑吡坦所觀察到的作用為注意力的交叉測定、插曲似的繼發(fā)性記憶(episodic secondary memory)和運動協(xié)調性。與安慰劑和褪黑激素2mg相比，對于兩次回憶(立即和延遲)，用唑吡坦10mg降低了記憶效率。沒有發(fā)現(xiàn)褪黑激素的認知作用、副作用或其它作用。就駕駛行為來說，用10mg唑吡坦沒有觀察到參數(shù)(絕對速度、速度范圍偏差和理想路徑偏差)和碰撞數(shù)目的顯著差異。確實，用10mg唑吡坦給藥之后2小時，絕對速度的標準偏差和速度范圍的偏差和絕對路徑的偏差)以及碰撞次數(shù)均增加。這些標準偏差的增加表明駕駛是不規(guī)則的和波動的，不但因為速度并且還因為道路阻塞。在唑吡坦10mg組中，理想路徑參數(shù)觀察的變化證實了給藥之后2小時計算的碰撞數(shù)目增加。而褪黑激素組沒有觀察到這樣的作用(2mg延長釋放的制劑)。
結論這些研究表明患者報告的睡眠質量改善(如唑吡坦的情況)并不一定增強恢復的睡眠，因為其與改善的白天警惕性沒有關聯(lián)。更通常地說，本實施例舉例說明了褪黑激素不能改善非失眠性患者的警惕性。
實施例5延長釋放褪黑激素制劑的制備實施例1-4所用的延長釋放制劑的制備工藝如下把丙烯酸類樹脂Endragit(Rohm Pharma)的粉碎粉末塊直接壓縮，在干燥狀態(tài)下把褪黑激素(2mg，Sygena，瑞士)與40mg磷酸氫鈣和80mg乳糖混入到上述片劑塊(40mgEudragit RSPO)，在2.5噸壓力下在7mm直徑的圓筒形沖中壓制混合物。
上面已經具體描述了本發(fā)明的具體實施方案，應該明白本發(fā)明不限于此，因為本領域技術人員容易對其作出許多修飾和改進。這些修飾和改進在此沒有描述，但其被認為相對于本發(fā)明的等同方式是顯而易見的。
權利要求
1.選自褪黑激素、其它褪黑激素能試劑、褪黑激素激動劑和褪黑激素拮抗劑的至少一種化合物以0.0025-50mg的有效量在制備藥物中的應用，所述藥物用于治療和改善原發(fā)性失眠患者的睡眠恢復質量，其中所述藥物還含有至少一種可藥用稀釋劑、防腐劑、抗氧化劑、增溶劑、乳化劑助劑或載體。
2.權利要求1的應用，其中所述藥物還有至少一個下列特征(i)其適合口服、直腸、胃腸外、舌下、肺內(例如吸入)或經皮方式給藥；(ii)其為單位劑型，各個單位劑量含有0.025-10mg的所述至少一種化合物；(iii)其為延長釋放的制劑；(iv)其為在預先選擇的時間段緩慢在體內釋放褪黑激素的緩釋形式；(v)其還含有至少一種另外的治療試劑，所述治療試劑選自抗焦慮劑、抗抑郁劑、安眠藥、鎮(zhèn)靜藥、抗高血壓藥、鎮(zhèn)痛藥、多巴胺能激動劑、抗精神病藥、抗焦慮藥、減食欲劑和抗炎藥。
3.權利要求2的應用，其中所述延長釋放制劑含有丙烯酸類樹脂。
4.用于治療和改善原發(fā)性失眠患者睡眠恢復質量的藥物，其含有0.0025-50mg有效量的至少一種選自褪黑激素、其它褪黑激素能試劑、褪黑激素激動劑和褪黑激素拮抗劑的化合物；和治療有效量的至少一種選自下列物質的另外的治療試劑抗焦慮劑、抗抑郁劑、安眠藥、鎮(zhèn)靜藥、抗高血壓藥、鎮(zhèn)痛藥、多巴胺能激動劑、抗精神病藥、抗焦慮藥、減食欲藥和抗炎藥；和至少一種可藥用稀釋劑、防腐劑、抗氧化劑、增溶劑、乳化劑助劑或載體。
5.權利要求4的藥物，其還包括至少下列一種特征(i)其適合口服、直腸、胃腸外、舌下、肺內(例如吸入)或經皮方式給藥；(ii)其為單位劑型，各個單位劑量含有0.025-10mg的所述至少一種化合物；(iii)其為延長釋放的制劑；(iv)其為在預先選擇的時間段緩慢在體內釋放褪黑激素的緩釋形式。
6.權利要求5的藥物，其中所述延長釋放制劑含有丙烯酸類樹脂。
7.治療和改善原發(fā)性失眠患者睡眠恢復質量的方法，包括把有效量的至少一種選自褪黑激素、其它褪黑激素能試劑、褪黑激素激動劑和褪黑激素拮抗劑的化合物施用于所述患者，其中所述有效量為0.0025-50mg。
8.權利要求7的方法，其中褪黑激素以藥物形式給藥，所述藥物還含有至少一種可藥用稀釋劑、防腐劑、抗氧化劑、增溶劑、乳化劑助劑或載體。
9.權利要求8的方法，其中所述藥物還至少含有一個下列特征(i)其適合口服、直腸、胃腸外、舌下、肺內(例如吸入)或經皮方式給藥；(ii)其為單位劑型，各個單位劑量含有0.025-10mg的所述至少一種化合物；(iii)其為延長釋放的制劑；(iv)其為在預先選擇的時間段緩慢在體內釋放褪黑激素的緩釋形式；(v)其還含有至少一種另外的治療試劑，所述治療試劑選自抗焦慮劑、抗抑郁劑、安眠藥、鎮(zhèn)靜藥、抗高血壓藥、鎮(zhèn)痛藥、多巴胺能激動劑、抗精神病藥、抗焦慮藥、減食欲劑和抗炎藥。
10.權利要求9的方法，其中所述延長釋放制劑含有丙烯酸類樹脂。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療和改善原發(fā)性失眠患者睡眠恢復質量的藥物，其含有0.0025－50mg有效量的至少一種選自褪黑激素、其它褪黑激素能試劑、褪黑激素激動劑和褪黑激素拮抗劑的化合物，和任選的一種或多種其它治療活性試劑。
文檔編號A61K31/4045GK1541092SQ02815832
公開日2004年10月27日 申請日期2002年8月12日 優(yōu)先權日2001年8月14日
發(fā)明者納瓦·齊薩佩爾, 納瓦 齊薩佩爾 申請人:紐里姆藥物(1991)有限公司