專利名稱：N-取代的氮雜環(huán)羧酸及其酯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型N-取代的氮雜環(huán)羧酸及其酯，其中一條有取代的烷基鏈形成該N-取代基及其鹽的組成部分，涉及其制備方法，涉及含有這類化合物的組合物，及其在臨床治療γ-氨基丁酸神經(jīng)傳導(dǎo)系統(tǒng)的功能異常方面的用途。
背景技術(shù)：
近年來，關(guān)于γ-氨基丁酸(以下簡稱GABA)這種哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的抑制性神經(jīng)傳遞質(zhì)，已經(jīng)進(jìn)行了大量藥理學(xué)研究。
GABA攝取的抑制導(dǎo)致這種抑制性神經(jīng)傳遞質(zhì)在突觸裂中的可得性提高，從而提高GABA能的活性(ergic activity)。GABA能的活性的提高可能有利于治療諸如焦慮、疼痛和癲癇，以及肌肉和運(yùn)動(dòng)失調(diào)(例如，參閱P.Krogsgaard-Larsen et al.，Progress inMedicinal Chemistry，1985，22，68-112)。
從突觸裂進(jìn)入前突觸神經(jīng)末稍和膠質(zhì)細(xì)胞的GABA攝取的一種眾所周知和強(qiáng)力抑制劑，是諸如3-哌啶羧酸(3-哌啶甲酸)。然而，由于是一種相當(dāng)極性的化合物，因而不能穿越血-腦屏障，3-哌啶羧酸本身不能發(fā)揮作為藥物的實(shí)際效用。
在美國專利No.4,383,999和No.4,514,414以及EP 236342和EP 231 996中，提出了N-(4，4-二取代-3-丁烯基)氮雜環(huán)羧酸的一些衍生物作為GABA攝取抑制劑的專利權(quán)。在EP 342635和EP374801中，提出了肟醚基和乙烯醚基分別構(gòu)成其N-取代基組成部分的N-取代雜環(huán)羧酸作為GABA攝取抑制劑的專利權(quán)。此外，在WO9107389和WO 9220658中，提出了N-取代氮雜環(huán)羧酸作為GABA攝取抑制劑的專利權(quán)。EP 221572聲稱1-芳氧烷基吡啶-3-羧酸是GABA攝取抑制劑。
按照Yunger，L.M.et al.，J.Pharm.Exp.Ther.，1984，228，109，N-(4，4-二苯基-3-丁烯-1-基)3-哌啶甲酸(取名為SK&F 89976A)，N-(4，4-二苯基-3-丁烯-1-基)四氫煙酸(取名為SK&F 100330A)，N-(4，4-二苯基-3-丁烯-1-基)高-B-脯氨酸(取名為SK&F 100561)和N-(4-苯基-4-(2-噻吩基)-3-丁烯-1-基)3-哌啶甲酸(取名為SK&F 100604J)是經(jīng)口活性的GABA攝取抑制劑。這些資料已綜合于Krogsgaard-Larsen，P.et al.，Epilepsy Res.，1987，1，77-93。
發(fā)明描述本發(fā)明涉及新型N-取代氮雜環(huán)羧酸及其酯，其通式(I)為 其中A是 或
其中R1和R2獨(dú)立地是氫、C1-4烷氧基-C1-8烷基、直鏈或支鏈C1-8烷基，所述基團(tuán)可任選地被1-3個(gè)鹵素或苯基取代，該苯基可任選地被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代；或R1和R2獨(dú)立地是C3-7環(huán)烷基或C3-7環(huán)鏈烯基，其中每個(gè)基團(tuán)均可任選地被苯基取代，而該苯基則可任選地被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代，或R1和R2獨(dú)立地是可任選地被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代的苯基；R3和R4各代表氫、或可合在一起代表一個(gè)鍵X是羥基或C1-4烷氧基；n是2、3、4或5；其條件是當(dāng)A是 時(shí)，R1和R2不得同時(shí)為可任選地被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代的苯基；或其藥物上可接受的鹽。
通式I的化合物可以作為幾何異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體存在，所有異構(gòu)體及其混合物均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。異構(gòu)體可借助于標(biāo)準(zhǔn)方法如色譜技術(shù)或適用鹽的分級(jí)結(jié)晶進(jìn)行分離。
按照本發(fā)明的化合物可從任選地以藥物上可接受的酸加成鹽形式存在，或當(dāng)羧酸基團(tuán)未被酯化時(shí)以藥物上可接受金屬鹽形式存在，或任選地被烷基化時(shí)以銨鹽形式存在。
這樣的鹽的實(shí)例包括無機(jī)酸和有機(jī)酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、酞酸鹽、富馬酸鹽、馬為酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽，或類似的藥物上可接受的無機(jī)酸或有機(jī)酸加成鹽，并包括列為本文參考文獻(xiàn)的Journal ofPharmaceutical Science，66，2(1977)中所列的藥物上可接受的鹽。
在本發(fā)明的一個(gè)較好實(shí)施方案中，R1和R2獨(dú)立地包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基，X包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基或正丙氧基，且n包括2或3。
通式I化合物比無N-取代基的母體化合物(即哌啶甲酸和四氫煙酸)有更大的親油性，因而對(duì)大腦有更大的有效性。
業(yè)已證明，對(duì)從突觸裂攝取GABA有抑制作用的通式I新型化合物之所以在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有有用的藥理學(xué)性質(zhì)，是因?yàn)樗鼈円餑ABA的能活性的選擇性增強(qiáng)。通式I化合物可以用來治療諸如疼痛、焦慮、嘧啶過多性運(yùn)動(dòng)障礙、癲癇和某些肌肉與運(yùn)動(dòng)失調(diào)。它們也可用作鎮(zhèn)靜劑、安眠藥和抗抑郁藥。
通式I化合物是用如下方法制備的方法A
其中A如以上所定義的通式II化合物可以與其中R3、R4、n和X如以上所定義，且Z是一個(gè)適用離去基團(tuán)如鹵素、對(duì)甲苯磺酸根或甲磺酸根的通式III化合物反應(yīng)。這個(gè)烷基化反應(yīng)可以在一種適用溶劑如二丁基醚、2-丁酮、四氫呋喃、甲基異丁基酮或甲苯中，在一種堿如碳酸鉀的存在下，在可高達(dá)所用溶劑的回流溫度的溫度下，進(jìn)行諸如1～120小時(shí)。
方法B 通式IV的化合物，式中A和n的定義同上，且Y是一個(gè)適用離去基團(tuán)如鹵素、對(duì)甲苯磺酸根或甲磺酸根，可以與通式V的氮雜環(huán)化合物反應(yīng)，式中R3、R4和X的定義同上。這個(gè)烷基化反應(yīng)可以在一種溶劑如丙酮、二丁基醚、2-丁酮、四氫呋喃、甲基異丁基酮或甲苯中，在一種堿如碳酸鉀和一種催化劑如堿金屬碘化物的存在下，在可高達(dá)所用溶劑的回流溫度的溫度，進(jìn)行諸如1～120小時(shí)。
方法C 通式VI(式中A的定義同上)的化合物可以與其中R3、R4、n和X的定義同上的通式VII的氮雜環(huán)化合物反應(yīng)。這個(gè)縮合反應(yīng)可以在一種醇溶劑如乙醇中，在一種堿如三乙胺的存在下，在可高達(dá)所用溶劑的回流溫度，進(jìn)行諸如1-120小時(shí)。
如果在方法A-C中已制備了其中X為烷氧基的酯，則其中X為OH的通式I化合物可以通過該酯基的水解來制備，較好在室溫下，在堿金屬氫氧化物水溶液和醇如甲醇或乙醇的混合物中進(jìn)行諸如約0.5～6小時(shí)。
通式II、IV、V、VI和VII的化合物可以容易地用技術(shù)熟練人員所熟悉的方法制備。通式III的化合物可以按照EP 374801中描述的步驟制備。
在某些情況下，可能有必要用適用的保護(hù)基團(tuán)來保護(hù)以上方法中使用的中間體，如通式III的化合物。例如，可以使該羧酸基團(tuán)酯化。這樣的基團(tuán)的引進(jìn)和脫除詳見“Protective Groups in OrganicSynthesis”，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，2ed.(John Wiley，1991)。
藥理學(xué)方法本發(fā)明化合物的[3H]-GABA攝取的離體抑制值基本上是用Fjalland的方法(Acta Pharmacol.Toxicol.1978，42，73-76)評(píng)價(jià)的。
雄性Wistar品系大鼠皮質(zhì)組織用一臺(tái)玻璃/PTFE勻化器，以10倍體積的0.32M蔗糖，用手徐徐勻化。用一種含有120nM NaCl、9.2nM KCl、4mM MgSO4、2.3nM CaCl2和10mM葡萄糖的40mMTRIS HCl緩沖劑(30℃ pH7.5)在30℃培養(yǎng)60分鐘。
表1列出了一些代表性化合物的GABA攝取抑制值。
表1[3H]-GABA攝取抑制值實(shí)例號(hào)離體IC50(μM)1 ＞90002 2363 22004 11005 20006 45007 1948 9609 13010 79011 29012 ＞300013 1040
1428015920163401779對(duì)于以上指示值，劑量將因所采用的通式I化合物、給藥方式和所希望的治療而異。然而，一般來說，能得到令人滿意的結(jié)果的劑量是約0.5mg～約1000mg、較好約1mg～約500mg通式I化合物，方便地每天給藥1～5次，任選地以緩釋形式。通常，適用于經(jīng)口給藥的劑量形式包含與藥物載體或稀釋劑摻合的約0.5mg～約1000mg、較好約1mg～約500mg通式I化合物。
通式I化合物可以以藥物上可接受的酸加成鹽形式，或在可能的情況下以金屬鹽或低級(jí)烷基銨鹽形式給藥。
本發(fā)明也涉及含有通式I化合物或其藥物上可接受的鹽的藥物組合物，且通常這樣的組合物也含有藥物載體或稀釋劑。含有本發(fā)明化合物的組合物可以用常用技術(shù)制備，并呈常用形式，例如膠囊、片劑、溶液或懸浮液。
采用的藥物載體可以是常用固體載體或液體載體。固體載體的實(shí)例是乳糖、白土、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體的實(shí)例是糖漿、花生油、橄欖油和水。
類似地，載體或稀釋劑可以包括任何一種技術(shù)上已知的延時(shí)材料，例如，甘油基一硬脂酸酯或甘油基二硬脂酸酯，單獨(dú)或與蠟混合使用。
如果使用經(jīng)口給藥用的固體載體，則該制劑可制成片劑、以粉末或小丸形式放進(jìn)硬膠囊膠中，也可以將其制成含片或糖錠形式。固體載體的用量差異很大，但通常將是約25mg～約1g。如果使用液體載體，則該制劑可制成糖漿、乳液、軟膠囊或無菌可注射液體如水或非水液體懸浮液或溶液劑等形式。
一般來說，本發(fā)明的化合物是配制成單元?jiǎng)┝啃问降?，每單元?jiǎng)┝堪?0～200mg活性組分或同時(shí)含有藥物上可接受的載體。
按照本發(fā)明的化合物的劑量，當(dāng)以藥物形式對(duì)患者如人給藥時(shí)，是1～500mg/日，例如，每劑約100mg。
一種可通過常用壓片技術(shù)制備的典型片劑包含片芯活性化合物(游離化合物或其鹽)100mg膠體二氧化硅(Aerosil)1.5mg微晶纖維素(Avicel)70mg改性纖維素膠(Ac-Di-Sol) 7.5mg硬脂酸鎂包衣HPMC 大約9mg*Mywacett9-40T 大約0.9mg*酰化單甘油酯，用作薄膜包衣增塑劑。
給藥途徑可以是能有效地將該活性化合物輸送到適當(dāng)或預(yù)期作用部位的任何一種途徑，例如經(jīng)口或非經(jīng)腸，如經(jīng)直腸、經(jīng)皮、經(jīng)皮下、經(jīng)靜脈內(nèi)、經(jīng)肌內(nèi)或經(jīng)鼻內(nèi)，較好是經(jīng)口途徑。
實(shí)例以下實(shí)例進(jìn)一步說明通式I化合物的制備方法，然而不要將其理解為限制。
下文中，TLC是薄層色譜法，THF是四氫呋喃，CDCl3是氘化氯仿，DMSO-d6是六氘二甲基亞砜。這些化合物的結(jié)構(gòu)或者用元素分析法或者用NMR(核磁共振法)證實(shí)，在此情況下，只要適當(dāng)，就列出標(biāo)題化合物中特征質(zhì)子對(duì)應(yīng)的峰。NMR位移(δ)用ppm表示。M.p.是熔點(diǎn)，用℃表示。柱色譜法是用W.C.Still et al.，J.Org.Chem.，1978，43，2923-2925所述的技術(shù)(Art.9385)用Merck硅膠60進(jìn)行的。用作起始原料的化合物或者是已知化合物，或者是可以容易地用本身已知的方法制備的化合物。
實(shí)例1E-(R)-1-(2-((((2-甲基苯基)亞甲基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽將2-甲基苯甲醛(10.8g，90mmol)、氯化羥銨(9.4g，135mmol)、氫氧化鈉(18.0g，0.45mol)、乙醇(80ml)和水(20ml)的混合物加熱回流1小時(shí)。加入檸檬酸(20g)的水(700ml)溶液，讓該混合物結(jié)晶。收集沉淀物，用水重結(jié)晶得到8.6g 2-甲基苯甲醛肟。m.p.49.0-49.4℃。
將上面的肟(2.0g，15mmol)、(R)-1-(2-溴乙基)-3-哌啶羧酸(5.2g，15mmol)、碳酸鉀(6.2g，45mmol)和丙酮(100ml)的混合物加熱回流2天。將混合物過濾，使溶劑在真空下從濾液中蒸發(fā)出來。殘留物用柱色譜法在硅膠(75g，正庚烷/乙酸乙酯10/1)上提純。將粗酯溶解于甲苯(50ml)中，然后加入甲醇(0.35ml)和三甲基氯硅烷(1.10ml)，讓該混合物結(jié)晶。收集沉淀得到240g E-(R)-1-(2-((((2-甲基苯基)亞甲基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯鹽酸鹽。m.p.83.5-86.0℃。
將上面的酯(2.22g，6.3mmol)溶解在乙醇(65ml)和12N氫氧化鈉(4.9ml)的混合物中，在室溫下攪拌1小時(shí)。加入水(20ml)，混合物用二乙醚(3×30ml)萃取。將兩相分離，用2N鹽酸將水相pH調(diào)至5。水相用二氯甲烷(2×40ml)萃取，溶劑在真空下從合并的有機(jī)相蒸發(fā)掉。將殘留物溶于甲苯(25ml)中，然后加入甲醇(0.17ml)和三甲基氯硅烷(0.52ml)，讓該混合物結(jié)晶，得到0.51g固體狀標(biāo)題化合物。m.p.108.5-109.9℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.73(m，2H)。
實(shí)例2(R)-1-(2-((((4-甲基-2-苯基-2-亞戊烯-1-基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸往4-甲基-2-苯基-2-戊烯醛(5.0g，29mmol)和氯化羥銨(2.5g，36mmol)在絕對(duì)乙醇(15ml)和水(5ml)的混合物中的溶液中小心地加入碳酸鈉(7.3g，69mmol)的水(20ml)溶液。攪拌5小時(shí)后濾出沉淀物，然后在空氣中干燥。粗產(chǎn)物用柱色譜法在硅膠(50g，環(huán)己烷/乙酸乙酯3/1)上提純，得到3.2g固體狀4-甲基-2-苯基-2-戊烯醛肟。m.p.107-110℃。
將上面的肟(1.9g，10mmol)、(R)-1-(2-溴乙基)-3-哌啶羧酸氫溴酸鹽(3.5g，10mmol)、碳酸鉀(4.2g，30mmol)和丙酮(25ml)的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。將混合物過濾，溶劑在真空下從濾液中蒸發(fā)出來。殘留物用柱色譜法在硅膠(75g，環(huán)己烷/乙酸乙酯3/2)上提純，得到l.6g(R)-1-(2-((((4-甲基-2-苯基-2-亞戊烯-1-基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯。
將上面的酯(0.8g，2.1mmol)溶解在96％乙醇(5ml)和10N氫氧化鈉(0.4ml)的混合物中，然后在室溫下攪拌3小時(shí)。然后用濃鹽酸將水相的pH調(diào)至2，混合物用二氯甲烷(3×100ml)萃取。有機(jī)相用MgSO4干燥，溶劑經(jīng)真空蒸發(fā)。得到0.65g泡沫狀標(biāo)題化合物。計(jì)算值C20H28N2O3·HCl·1.25H2OC，59.5％；H，7.9％；N，6.9％；實(shí)測(cè)值C，59.6％；H，7.8％；N，6.8％。
實(shí)例3Z-(R)-1-(2-(((1-苯基-1-亞辛基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽將苯辛酮(19.0g，93mmol)、氯化羥銨(12.9g，186mmol)和無水吡啶(100ml)的混合物加熱回流16小時(shí)。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在真空下蒸發(fā)掉溶劑。殘留物中加入5％酒石酸水溶液(100ml)，混合物用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(30ml)洗滌，然后用Na2SO4干燥。在真空下蒸發(fā)掉溶劑，殘留物用柱色譜法在硅膠(375g，正庚烷/乙酸乙酯9/1)上提純，得到14.6g Z-苯辛酮肟。m.p.51-52℃。
將上面的肟(13.0g，59mmol)、1，2-二溴乙烷(102ml)、碳酸鉀(8.19g，178mmol)和4-甲基-2-戊酮的混合物加熱回流60小時(shí)。將混合物過濾，在真空下將溶劑從濾液中蒸發(fā)出來。在殘留物中加入甲苯(200ml)、1，2-二溴乙烷(50ml)、溴化N，N，N，N-四丁銨(1.91g，5.9mmol)和12N氫氧化鈉(250ml)。將該混合物在室溫下攪拌3天。將兩相分離，水相用甲苯(200ml)萃取。在合并的甲苯相中加入水(100ml)，用2N鹽酸將水相的pH調(diào)至5.5。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，在真空下蒸發(fā)掉溶劑后得到16.6g苯辛酮O-(2-溴乙基)肟，該化合物為含有少量E-異構(gòu)體的Z-異構(gòu)體。
將上面的溴化物(16.0g，49mmol)、(+)-(R)-3-哌啶羧酸乙酯酒石酸鹽(30.1g，98mmol)、碳酸鉀(40.7g，294mmol)和4-甲基-2-戊酮(200ml)的混合物在90℃加熱2天。將該混合物過濾，在真空下將溶劑從濾液中蒸發(fā)出來。殘留物用柱色譜法在硅膠(500g，正庚烷/乙酸乙酯8/2)上提純，得到12.3gZ-(R)-1-(2-(((1-苯基-1-亞辛基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯和0.4g E-(R)-1-(2-(((1-苯基-1-亞辛基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯。
將上面的酯的Z-異構(gòu)體(10.0g，25mmol)溶于乙醇(100ml)中，并加入12N氫氧化鈉(9ml)。將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后用4N鹽酸中和，接著在真空下濃縮至干。將殘留物溶于乙酸乙酯(200ml)中，然后用水(40ml)萃取。水相用乙酸乙酯(100ml)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌后用Na2SO4干燥。在真空下蒸發(fā)掉溶劑，殘留物溶于甲苯(33ml)中。將該混合物在40℃加熱，加入三甲基氯硅烷(2.92g，27mmol)，再加入甲醇(0.3g，9mmol)。讓該混合物冷卻至室溫，讓其結(jié)晶。收集沉淀物、用水重結(jié)晶，并進(jìn)行真空干燥。最后得到3.63g固體狀標(biāo)題化合物。m.p.127-128℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.58(m，2H)。
實(shí)例4E-(R)-1-(2-(((1-苯基-1-亞辛基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽將E-(R)-1-(2-(((1-苯基-1-亞辛基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯(0.3g，0.75mmol，按實(shí)例3所述方法制備)、乙醇(5ml)和12N氫氧化鈉(0.27ml)的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后用4N鹽酸中和，接著在真空下濃縮至干。將殘留物溶于乙酸乙酯(70ml)中，然后用水(20ml)洗滌。水相用乙酸乙酯(50ml)萃取，合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)。在真空下蒸發(fā)掉溶劑，將殘留物溶于甲苯(3ml)中。將混合物加熱至40℃，然后加入新制備的三甲基氯硅烷(40μl)和甲醇(4μl)在甲苯(0.14ml)中的溶液。讓該混合物冷卻至室溫，在真空下蒸發(fā)掉溶劑。得到0.13g由狀標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.32(m，2H)。
實(shí)例5Z-(R)-(2-(((2-甲氧基-1-苯基-1-亞乙基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽將氯化羥銨(10.0g，144mmol)和氫氧化鈉(6.0g，150mmol)在絕對(duì)乙醇(200ml)中的混合物攪拌1小時(shí)。濾出沉淀出的氯化鈉，在濾液中加入2-甲氧基苯乙酮(10.0g，67mmol)。將該混合物加熱回流30分鐘。收集沉淀出來的化合物。用正庚烷/乙醇9/1重結(jié)晶，得到7.1g 2-甲氧基苯乙酮肟。
將上面的肟(5.5g，33mmol)、1，2-二氯乙烷(50ml)、碳酸鉀(12.4g，90mmol)和丙酮(100ml)的混合物加熱回流24小時(shí)。將混合物過濾，在真空下蒸出濾液中的溶劑。殘留物用柱色譜法在硅膠(80g，正庚烷/乙酸乙酯20/1)上提純，得到6.6g 2-甲氧基苯乙酮O-(2-溴乙基)肟。
將上面的溴化物(6.6g，24mmol)、(+)-(R)-3-哌啶羧酸乙酯酒石酸鹽(4.5g，29mmol)、碳酸鉀(5.0g，36mmol)和丙酮(100ml)的混合物加熱回流2天。將該混合物過濾，在真空下蒸發(fā)掉濾液中的溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯(100ml)中，所得混合物用水(50ml)和飽和氯化銨(10ml)洗滌。將有機(jī)干燥(MgSO4)，在真空下蒸發(fā)掉溶劑，得到7.8g Z-(R)-1-(2-(((2-甲氧基-1-苯基-1-亞乙基)氨基)氧)乙基)-哌啶羧酸乙酯。
將上面的酯(7.8g，22mmol)、乙醇(50ml)和2N氫氧化鈉(50ml)和混合物加熱回流1小時(shí)，然后冷卻至室溫，用正庚烷(100ml)萃取。水相用濃鹽酸酸化，用二氯甲烷(2×50ml)萃取，在真空下蒸發(fā)出有機(jī)相中的溶劑。得到1.6g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.30(s，3H)。
實(shí)例6Z-(R)-1-(2-(((1-苯基-2，2，2-三氟-1-亞乙基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽將氯化羥銨(13.9g，200mmol)和2，2，2-三氟苯乙酮(17.4g，92mmol)在絕對(duì)乙醇(150ml)中的混合物加熱回流1小時(shí)，然后在室溫下攪拌16小時(shí)。在真空下蒸發(fā)掉溶劑，將殘留物懸浮于水(100ml)中，過濾后用水(20ml)、正庚烷(20ml)洗滌，經(jīng)干燥后得到14.0g 2，2，2-三氟苯乙酮肟。
將上面的肟(13.5g，71mmol)、1，2-二溴乙烷(65ml)、碳酸鉀(29.4g，213mmol)和丙酮(100ml)的混合物加熱回流16小時(shí)，然后在室溫下攪拌7天。將該混合物過濾，在真空下蒸發(fā)出濾液中的溶劑，得到20.7g 2，2，2-三氟苯乙酮O-(2-溴乙基)肟。
將上面的溴化物(20.0g，68mmol)、(+)-(R)3-哌啶羧酸乙酯酒石酸鹽(30.7g，100mmol)、碳酸鉀(28.0g，203mmol)、碘化鈉(1.0g，7mmol)和丙酮(200ml)的混合物加熱回流2小時(shí)，然后在室溫下攪拌16小時(shí)。將該混合物過濾，在真空下蒸發(fā)出濾液中的溶劑。加入水(200ml)，混合物用二氯甲烷(3×50ml)萃取。合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，在真空下蒸發(fā)掉溶劑后得到38.8g粗的Z-(R)-1-(2-(((1-苯基-2，2，2-三氟-1-亞乙基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯。
將上面的粗酯(38.0g)、乙醇(150ml)、9N氫氧化鈉(25ml)和水(125ml)的混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后濃縮至三分之一體積。加入濃鹽酸(32ml)，所得混合物用二氯甲烷(2×50ml)萃取。合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，然后過濾，讓濾液結(jié)晶，得到24.3g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.65ppm(m，2H)。
實(shí)例7Z-(R)-1-(2-(((1-(環(huán)戊烯-1-基苯基亞甲基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽將環(huán)戊基苯基甲酮(15.0g，86mmol)、氯化羥銨(12.0g，172mmol)和無水吡啶(90ml)的混合物加熱回流16小時(shí)。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后在真空下將溶劑蒸發(fā)掉。在殘留物中加入10％檸檬酸水溶液(100ml)，混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取。有機(jī)相用10％檸檬酸水溶液(50ml)、鹽水(25ml)洗滌后用Na2SO4干燥。在真空下將溶劑蒸發(fā)掉。將殘留物溶于環(huán)己烷(100ml)中，讓其結(jié)晶。收集沉淀物，用環(huán)己烷洗滌，得到5.8g粗環(huán)戊烯-1-基苯基甲酮肟，呈無定形固體。
將上面的肟(2.0g，11mmol)、1，2-二溴乙烷(9.1ml)、溴化N，N，N，N-四丁銨(0.34g，1mmol)和12N氫氧化鈉(10ml)的混合物在室溫下猛烈攪拌4小時(shí)。加入水(50ml)、4N鹽酸(50ml)和二乙醚(50ml)，將兩相分離。水相用二乙醚(30ml)萃取。合并的有機(jī)相用過量的5％碳酸氫鈉水溶液、鹽水(25ml)洗滌，然后干燥(Na2SO4)。在真空下蒸發(fā)掉溶劑后得到2.8g粗環(huán)戊烯-1-基苯基O-(2-溴乙基)肟。
將上面的溴化物(2.8g，9.5mmol)、(+)-(R)-3-哌啶羧酸乙酯酒石酸鹽(5.8g，19mmol)、碳酸鉀(10.4g，76mmol)和4-甲基-2-戊酮(100ml)的混合物加熱回流85小時(shí)，然后在室溫下攪拌9天。將混合物過濾，在真空下將溶劑從濾液中蒸發(fā)出來。將殘留物溶于乙酸乙酯(50ml)中，加入水(40ml)，用34％酒石酸水溶液將水相的pH調(diào)至4。分離兩相，有機(jī)相用水(20ml)萃取，然后用34％酒石酸水溶液(8ml＋5ml)萃取兩次。將合并的水相稀至三倍體積，用2N氫氧化鈉將pH調(diào)至8后用乙酸乙酯(50ml)萃取。有機(jī)相用鹽水(10ml)洗滌后用Na2SO4干燥。溶劑經(jīng)真空蒸發(fā)后得到2.2g(R)-1-(2-(((環(huán)戊烯-1-基苯基亞甲基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯。
將上面的酯(2.0g，5.4mmol)、乙醇(50ml)和4N氫氧化鈉(6ml)的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，然后在真空下濃縮。將殘留物溶于二氯甲烷(200ml)中并在冰浴上冷卻。小心地加入濃鹽酸(2.9ml)，用冰使沉淀出的氯化鈉溶解，將有機(jī)相干燥(Na2SO4)。溶劑經(jīng)真空蒸發(fā)后得到1.71g固體狀標(biāo)題化合物。m.p.193-195℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.40(m，2H)。
實(shí)例8(R)-1-(2-(((環(huán)丙基苯基亞甲基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽在(R)-1-(2-溴乙基)-3-哌啶羧酸乙酯氫溴酸鹽(6.90g，20mmol)和三乙胺(4.04g，40mmol)在DMF(30ml)中的懸浮液中加入N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(3.26g，20mmol)。將混合物攪拌5小時(shí)后過濾，在真空下將溶劑從濾液中蒸發(fā)出來。將殘留物溶于二氯甲烷(50ml)中，所得混合物用10％碳酸鉀水溶液(3×20ml)和水(20ml)洗滌。在真空下蒸發(fā)掉溶劑后，殘留物用絕對(duì)乙醇(25ml)結(jié)晶。收集沉淀物，用冷的絕對(duì)乙醇洗滌，經(jīng)真空干燥后得到3.3g(R)-1-(2-((鄰苯二甲酰亞胺基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯。
將上面的酯(3.3g，10mmol)、乙酸(7ml)和濃鹽酸(4.2ml)的混合物在80℃加熱1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到5℃，過濾，濾餅用冷乙酸(2×2ml)洗滌。在真空下將溶劑從濾液中蒸發(fā)出來，將殘留物溶于溫?zé)岬慕^對(duì)乙醇(10ml)中，讓其結(jié)晶。收集沉淀物，經(jīng)真空干燥后得到1.1g(R)-1-(2-((氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸二鹽酸鹽。
在上述羧酸的二鹽酸鹽(1.04g，4mmol)的絕對(duì)乙醇(10ml)溶液中加入三乙胺(1.11g，11mmol)，所得混合物在冰浴上冷卻。濾出沉淀物，濾餅用乙醇(5ml)洗滌。將溶劑從合并的濾液中蒸發(fā)出來，將殘留物溶于絕對(duì)乙醇(5ml)中。加入環(huán)丙基·苯基酮(0.58g，4mmol)，將混合物在70℃加熱3天。在真空下蒸出溶劑，殘留物用柱色譜法在硅膠(200g，氯仿/甲醇3/2)上提純，得到0.23g油狀標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ4.35(dd，2H)。
實(shí)例9(R)-1-(2-(((1，2-二苯基亞乙基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽將1，2-二苯基乙酮(19.6g，100mmol)和氯化羥銨(13.9g，200mmol)在絕對(duì)乙醇(200ml)中的混合物加熱回流4小時(shí)。在真空下將溶劑蒸發(fā)掉，殘留物用二氯甲烷(2×100ml)萃取。合并的有機(jī)相用水(2×50ml)和鹽水(10ml)洗滌后干燥(MgSO4)。在真空下將溶劑蒸發(fā)掉，殘留物留下用來結(jié)晶。將結(jié)晶產(chǎn)物懸浮于正庚烷/二乙醚20/1，收集沉淀，得到5.1g1，2-二苯基乙酮肟。
將上面的肟(5.0g，24mmol)、1，2-二溴乙烷(25ml)和碳酸鉀(10.0g，72mmol)在丙酮(25ml)中的懸浮液加熱回流1小時(shí)，然后在室溫下攪拌72小時(shí)，最后加熱回流4.5小時(shí)。加入碘化鉀(0.5g)，繼續(xù)回流16小時(shí)。加入水(100ml)，所得混合物用二氯甲烷(2×100ml)萃取。合并的有機(jī)相用水(100ml)和鹽水(10ml)洗滌，然后干燥(MgSO4)。在真空下將溶劑蒸發(fā)掉，殘留物用柱色譜法在硅膠(60g，正庚烷/乙酸乙酯10/1)上提純，得到3.6g 1，2-二苯基乙酮O-(2-溴乙基)肟。
將上面的溴化物(3.5g，11mmol)、(R)-3-哌啶羧酸乙酯(3.1g，20mmol)、碳酸鉀(4.1g，30mmol)、碘化鈉(0.15g，1mmol)和丙酮(100ml)的混合物加熱回流16小時(shí)。加入水(100ml)，所得混合物用二氯甲烷(2×100ml)萃取。合并的有機(jī)相用水(100ml)和鹽水(10ml)洗滌，然后干燥(MgSO4)。溶劑經(jīng)真空蒸發(fā)后得到粗的(R)-1-(2-(((1，2-二苯基亞乙基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯。
將上面的粗酯(5.0g，15mmol)溶于96％乙醇(25ml)、9N氫氧化鈉(2.5ml)和水(20ml)的混合物中，然后在室溫下攪拌16小時(shí)。在真空下將該混合物濃縮至20ml，用3N鹽酸將水相的pH調(diào)至2。所得混合物用二氯甲烷(2×25ml)萃取。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，在真空下蒸發(fā)掉溶劑后得到3.3g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.20(s，2H)。
實(shí)例10(R)-1-(2-(((2-苯基-2-亞戊烯-1-基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽將氯化羥銨(10.84g，0.156mol)和碳酸鉀(21.56g，156mmol)在絕對(duì)乙醇(100ml)中的混合物攪拌2小時(shí)。濾出沉淀出的氯化鈉，將2-苯基-2-戊烯醛(5.00g，31mmol)加入到濾液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?6小時(shí)。在真空下蒸發(fā)出溶劑，殘留物用含水乙醇結(jié)晶，得到4.09g 2-苯基-2-戊烯醛肟。
將上面的肟(2.0g，11mmol)、(R)-1-(2-溴乙基)-3-哌啶羧酸乙酯氫溴酸鹽(3.94g，11mmol)、碳酸鉀(4.73g，34mmol)和丙酮(25ml)和混合物在室溫下攪拌4天。將該混合物過濾，在真空下將溶劑從濾液中蒸發(fā)出來。殘留物用柱色譜在硅膠(75g，環(huán)己烷/乙酸乙酯3/1)上提純，得到2.08g(R)-1-(2-(((2-苯基-2-亞戊烯-1-基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯。
將上面的酯(1.0g，2.7mmol)溶于96％乙醇(7.5ml)和4N氫氧化鈉(2.8ml)的混合物中，在室溫下攪拌18小時(shí)。在真空下脫除乙醇后將殘留物置于冰浴上冷卻。加入濃鹽酸(1.16ml)，混合物用二氯甲烷(150ml)萃取。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，溶劑經(jīng)真空蒸發(fā)后得到0.95g泡沫狀標(biāo)題化合物。計(jì)算值C19H25N2O3·HCl·1.25H2OC，61.45％；H，7.46％；N，7.54％；實(shí)測(cè)值C，61.27％；H，7.84％；N，7.70％。
實(shí)例11(R)-1-(2-((((5-甲基-2-苯基-2-亞己烯-1-基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽往5-甲基-2-苯基-2-己烯醛(5.0g，27mmol)和氯化羥銨(3.7g，53mmol)在96％乙醇(20ml)和水(5ml)的混合物中的溶液中小心地加入碳酸鈉(11.2g，106mmol)的水(30ml)溶液。將所得混合物攪拌2小時(shí)，濾出沉淀出的化合物并將其懸浮于二氯甲烷(500ml)中。將懸浮液過濾，在真空下蒸發(fā)出溶劑后得到4.1g5-甲基-2-苯基-2-己烯醛肟。
將上面的肟(2.0g，10mmol)、(R)-1-(2-溴乙基)-3-哌啶羧酸乙酯氫溴酸鹽(3.4g，10mmol)、碳酸鉀(4.7g，34mmol)和丙酮(25ml)的混合物在室溫下攪拌4天。將該混合物過濾，在真空下將溶劑從濾液中蒸發(fā)出來。殘留物用柱色譜法在硅膠(75g，環(huán)己烷/乙酸乙酯，梯度3/1到2/1)上提純，得到1.3g(R)-1-(2-(((5-甲基-2-苯基-2-亞己烯-1-基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯。
將上面的酯(0.54g，1.4mmol)溶于96％乙醇(5ml)和4N氫氧化鈉(1.4ml)的混合物中，然后在室溫下攪拌18小時(shí)。在真空下脫除乙醇，殘留物在冰浴上冷卻。加入濃鹽酸(0.58ml)，混合物用二氯甲烷(3×100ml)萃取。有機(jī)相用水(3ml)洗滌，然后干燥(MgSO4)。在真空下蒸發(fā)掉溶劑后得到0.55g泡沫狀標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ6.05(t，1H)。
實(shí)例12(R)-1-(2-(((5-甲氧基-1-苯基-1-亞戊基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽將1，4-二溴丁烷(216g，1mol)、甲醇(45ml)和甲苯(45ml)的混合物在惰性氛圍下加熱回流。在3小時(shí)內(nèi)加入由鈉(15.3g，0.7mol)和甲醇(225ml)制備的甲醇鈉溶液，同時(shí)使混合物保持回流。添加完畢后，反應(yīng)混合物再保持回流1小時(shí)，然后蒸出溶劑。加入水(200ml)，所得混合物用二乙醚(2×300ml)萃取，合并的有機(jī)相用Na2SO4干燥。在真空下將溶劑蒸發(fā)掉，殘留物經(jīng)分餾后得到33.7g 1-溴-4-甲氧基丁烷。B.p.76-78℃/35mmHg。
將上面的溴化物(30.0g，180mmol)、氰化鉀(23.4g，360mmol)、水(6ml)和甲醇(40ml)的混合物加熱回流3.5小時(shí)，然后在室溫下攪拌64小時(shí)。過濾后濾液中加入水(25ml)，所得混合物用二乙醚(3×50ml)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(20ml)洗滌，然后干燥(Na2SO4)。在真空下蒸發(fā)掉溶劑，殘留物經(jīng)分餾后得到10.6g4-甲氧基戊腈。B.p.103℃/35mmHg。
在氮?dú)鈬孪蜾寤交V(16.0g，88mmol)的無水乙醚(55ml)溶液中滴加上述腈(10.0g，88mmol)的無水乙醚溶液，同時(shí)讓溫度升至回流溫度。將反應(yīng)混合物加熱回流5小時(shí)，然后在室溫下攪拌16小時(shí)。小心地加入4N鹽酸溶液(50ml)，將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。將兩相分離，水相用乙醚(2×50ml)萃取。合并的有機(jī)相用5％碳酸氫鈉(25ml)洗滌，然后用Na2SO4干燥。在真空下蒸發(fā)掉溶劑，殘留物經(jīng)分餾后得到9.1g 5-甲氧基-1-苯基-1-戊酮。B.p.127-130℃/5mmHg。
將上述酮(8.8g，46mmol)、氯化羥銨(5.5g，78mmol)和無水吡啶(50ml)的混合物加熱回流16小時(shí)。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后在真空下將溶劑蒸發(fā)掉。在殘留物中加入10％檸檬酸水溶液(100ml)，所得混合物用乙酸乙酯(100ml＋50ml)萃取。合并的有機(jī)相用10％檸檬酸水溶液(25ml)、鹽水(25ml)洗滌，然后用Na2SO4干燥。在真空下蒸發(fā)掉溶劑，殘留物用柱色譜法在硅膠(250g，正庚烷/乙酸乙酯，梯度1/4-1/2)上提純，得到7.25gZ-5-甲氧基-1-苯基-1-戊酮肟無色油狀物。
將上面的肟(6.5g，31mmol)、1，2-二溴乙烷(27ml，31mmol)、溴化N，N，N，N-四丁銨(0.96g，3mmol)和12N氫氧化鈉(30ml)的混合物置于冰浴上冷卻，同時(shí)猛烈攪拌，直至原先的放熱停止為止。然后將該混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。加入水(50ml)、4N鹽酸(50ml)和二氯甲烷(100ml)，然后將兩相分離。在有機(jī)相中加入水(50ml)，用10％檸檬酸水溶液將水相的pH調(diào)至5。有機(jī)相用水(50ml)、鹽水(25ml)洗滌，然后用Na2SO4干燥。溶劑經(jīng)真空蒸發(fā)后得到9.1g 5-甲氧基-1-苯基-1-戊酮O-(2-溴乙基)肟。
將上面的溴化物(4.6g，15mmol)、(+)-(R)-3-哌啶羧酸乙酯酒石酸鹽(8.9g，29mmol)、碳酸鉀(12.0g，87mmol)和4-甲基-2-戊酮(100ml)的混合物加熱回流22小時(shí)。將該混合物過濾，在真空下將溶劑從濾液中蒸發(fā)出來。將殘留物溶于乙酸乙酯(75ml)中，用酸性的水(2×75ml，用34％酒石酸調(diào)至pH4)萃取，將兩相分離。有機(jī)相用34％酒石酸(2×10ml)萃取，合并的水相萃取物用水稀釋至70ml。加入乙酸乙酯(50ml)，用4N氫氧化鈉將水相的pH調(diào)至9。有機(jī)相用鹽水(10ml)洗滌后用Na2SO4干燥。溶劑經(jīng)真空蒸發(fā)后得到2.6g Z-(R)-1-(2-(((5-甲氧基-1-苯基-1-亞戊基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯。
將上面的酯(2.5g，6.4mmol)、乙醇(40ml)和4N氫氧化鈉(7.2ml)的溶液在室溫下攪拌16小時(shí)，在真空下蒸發(fā)掉溶劑，將殘留物溶于二氯甲烷(150ml)中，并置于冰浴上冷卻。加入濃鹽酸(3.5ml)，用最少量的冰使沉淀出的氯化鈉溶解，將有機(jī)相干燥(Na2SO4)。經(jīng)真空蒸發(fā)脫除溶劑后得到2.3g泡沫狀標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d3)δ4.55(m，2H)。
實(shí)例13(R)-1-(2-(((1，3-二苯基亞丙-2-基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽往1，3-二苯基-2-丙酮(5.0g，24mmol)和氯化羥銨(3.3g，48mmol)在絕對(duì)乙醇(30ml)和水(10ml)的混合物中的溶液中小心地加入碳酸鈉(13.2g，96mmol)在水(30ml)中的溶液。所得混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。收集沉淀的化合物，用水(3×15ml)洗滌、經(jīng)干燥后得到4.9g 1，3-二苯基-2-丙酮肟。
將上面的肟(3.0g，13mmol)、(R)-1-(2-溴乙基)-3-哌啶羧酸乙酯氫溴酸鹽(4.6g，13mmol)、碳酸鉀(5.4g，39mmol)和丙酮(40ml)在室溫下攪拌3天。將該混合物過濾，在真空下將溶劑從濾液中蒸發(fā)出來。殘留物用柱色譜法在硅膠(50g，環(huán)己烷/乙酸乙酯3/1)上提純，得到1.8g(R)-1-(2-(((1，3-二苯基亞丙-2-基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯。
將上面的酯(0.5g，1.2mmol)溶于絕對(duì)乙醇(2.7ml)和4N氫氧化鈉(1.0ml)的混合物中，然后在室溫下攪拌24小時(shí)。真空脫除乙醇，殘留物在冰浴上冷卻。加入濃鹽酸(0.4ml)和水(1.5ml)，混合物用二氯甲烷(50ml)萃取。將有機(jī)相干燥(MgSO4)后在真空下將溶劑蒸發(fā)掉。由此得到0.37g泡沫狀標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.30(Brs，2H)。
實(shí)例14(R)-1-(2-(((1-苯基-3-甲基-1-亞丁基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽將3-甲基丁酸(20.4g，0.2mol)、硫酰氯(35.7g，0.3mol)和DMF(0.5ml)的混合物加熱回流2小時(shí)。將該混合物小心地進(jìn)行真空濃縮，得到粗酰氯。將無水氯化鋁(15.4g，115mmol)在二氯甲烷(100ml)中的懸浮液冷卻到0℃，然后逐滴加入上述酰氯在二氯甲烷(50ml)中的溶液。將該混合物攪拌15分鐘，然后逐滴加入苯(17.9g，0.23mol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液，所得混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入0.05N冷鹽酸(300ml)中，所得混合物用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合并的有機(jī)相用1N鹽酸(300ml)、水(300ml)和飽和碳酸氫鈉溶液(300ml)洗滌，然后用MgSO4干燥。經(jīng)真空蒸發(fā)脫除溶劑后得到21.6g異丁基·苯基甲酮。
將上述酮(20.6g，127mmol)、氯化羥銨(17.7g，254mmol)和絕對(duì)乙醇(200ml)的混合物加熱回流1小時(shí)，然后在室溫下攪拌16小時(shí)。真空蒸發(fā)脫除溶劑，殘留物懸浮于水(200ml)中，所得混合物用二氯甲烷(2×100ml)萃取，合并的有機(jī)相用水(50ml)和鹽水(10ml)洗滌，然后用MgSO4干燥。經(jīng)真空蒸發(fā)脫除溶劑后得到20.6g異丁基·苯基甲酮肟。
將上述肟(5.0g，28mmol)、1，2-二溴乙烷(25ml)和溴化N，N，N，N-四丁銨(1.0g，3mmol)的混合物冷卻到0℃，然后小心地加入氫氧化鈉(35ml)。混合物在室溫下猛烈攪拌3天。加入水(50ml)，所得混合物用二氯甲烷(2×100ml)萃取。在合并的有機(jī)相中加水(50ml)，用10％檸檬酸水溶液將水相的pH調(diào)節(jié)至5。有機(jī)相用水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，然后用MgSO4干燥。經(jīng)真空蒸發(fā)脫除溶劑后得到8.0g異丁基·苯基甲酮O-(2-溴乙基)肟。
將上面的溴化物(5.0g，18mmol)、(R)-3-哌啶羧酸乙酯(5.7g，36mmol)、碳酸鉀(7.5g，54mmol)、碘化鈉(0.3g，2mmol)和丙酮(150ml)的混合物加熱回流16小時(shí)。加入水(50ml)，在真空下濃縮到1/3體積。混合物用二氯甲烷(2×100ml)萃取，合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，經(jīng)真空蒸發(fā)脫除溶劑。殘留物用柱色譜法在硅膠(80g，正庚烷/乙酸乙酯5/1)上提純，得到3.6g(R)-1-(2-(((1-苯基-3-甲基-1-亞丁基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯。
將上面的酯(3.6g)溶于乙酯(25ml)中，加入2N氫氧化鈉(25ml)，然后將該混合物加熱回流30分鐘。經(jīng)真空蒸發(fā)脫除乙醇后用4N鹽酸將殘留物的pH調(diào)節(jié)至2，然后用二氯甲烷(2×25ml)萃取該混合物。合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，經(jīng)真空蒸發(fā)脫除溶劑后得到3.4g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.65ppm(m，2H)。
實(shí)例15(R)-1-(2-(((1，2-二(4-氟苯基)亞乙基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽將氰化鉀(2.0g，31mmol)、4-氟苯甲醛、96％乙醇(30ml)和水(30ml)的混合物加熱回流0.5小時(shí)，然后在5℃保持72小時(shí)。收集沉淀出的化合物，用乙醇/水重結(jié)晶得到20g 2-羥基-1，2-二(4-氟苯基)乙酮。
將上述羥基酮(20g，81mmol)、錫粉(18.0g，149mmol)、濃鹽酸(25ml)和96％乙醇(30ml)的混合物加熱回流6小時(shí)。將反應(yīng)混合物趁熱過濾，濾液冷卻至0℃。收集沉淀出的化合物，用96％乙醇(50ml)重結(jié)晶，得到10g 1，2-二(4-氟苯基)乙酮。
將上述酮(4.8g，21mmol)、氯化羥銨(2.8g，40mmol)和絕對(duì)乙醇(50ml)的混合物加熱回流4小時(shí)，然后在室溫下攪拌16小時(shí)。加入水(200ml)，所得混合物用二氯甲烷(2×100ml)萃取。合并的有機(jī)相用水(2×100ml)和鹽水(100ml)洗滌，然后用MgSO4干燥。經(jīng)真空蒸發(fā)脫除溶劑后得到5.0g1，2-二(4-氟苯基)乙酮肟。
往上述肟(5.0g，20mmol)、1，2-二溴乙烷(18ml)和溴化N，N，N，N-四丁銨(0.61g，3mmol)的混合物中小心地加入12N氫氧化鈉(19ml)，同時(shí)使溫度保持低于35℃。在室溫下攪拌17小時(shí)后，加入水(50ml)，所得混合物用二氯甲烷(2×100ml)萃取。在合并的有機(jī)相中加入水(100ml)，用10％檸檬酸將水相的pH調(diào)至5。有機(jī)相用水(50ml)和鹽水(10ml)洗滌，然后用MgSO4干燥。在真空下蒸發(fā)脫除溶劑后殘留物用柱色譜法在硅膠(100g，洗脫液梯度由正庚烷至正庚烷/乙酸乙酯20/1)上提純，得到4.7g 1，2-二(4-氟苯基)乙酮O-(2-溴乙基)肟。
將上述溴化物(4.5g，13mmol)、(R)-3-哌啶羧酸乙酯(4.1g，26mmol)、碳酸鉀(5.4g，39mmol)、碘化鈉(0.2g，1mmol)和丙酮(100ml)的混合物加熱回流16小時(shí)。加入水(50ml)，在真空下濃縮至1/3體積，所得混合物用二氯甲烷(2×100ml)萃取。合并的有機(jī)相用MgSO4干燥。在真空下蒸發(fā)，脫除溶劑，殘留物用柱色譜法在硅膠(60g，正庚烷/乙酸乙酯5/1)上提純，得到3.6g(R)-1-(2-(((1，2-二(4-氟苯基)亞乙基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯。
將上面的酯(3.6g，84mmol)溶于絕對(duì)乙醇(40ml)、6N氫氧化鈉(7.0ml)和水(10ml)的混合物中，加熱回流0.5小時(shí)。在真空下濃縮至1/3體積，所得混合物用正庚烷(10ml)萃取，用4N鹽酸將水相pH調(diào)至2。水相用二氯甲烷(2×25ml)萃取，合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，經(jīng)真空蒸發(fā)脫除溶劑后得到3.5g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ4.05ppm(s，2H)。
實(shí)例16(R)-1-(2-((((1-苯基環(huán)戊-1-基)亞甲基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽將1M氫化二異丁基鋁的正庚烷溶液(82ml，82mmol)滴加到1-苯基-1-環(huán)戊烷甲腈(7.0g，41mmol)在冷卻到-30℃的正庚烷(100ml)溶液中。將該混合物在-30℃攪拌1小時(shí)，在0℃攪拌1小時(shí)，然后用二乙醚(100ml)稀釋，小心地加入硅膠(60g)，保持溫度低于-30℃。讓該混合物溫?zé)嶂潦覝兀缓髷嚢?0小時(shí)。過濾后，濾液用水(2×100ml)洗滌、干燥(MgSO4)。經(jīng)真空蒸發(fā)脫除溶劑后得到3.45g粗的1-苯基-1-環(huán)戊烷甲醛。
將上述醛(3.4g，20mmol)和氯化羥銨(2.9g，42mmol)在絕對(duì)乙醇(30ml)和吡啶(3.3g，42mmol)的混合物中的混合物加熱回流2小時(shí)。在真空下蒸發(fā)，脫除溶劑，殘留物用絕對(duì)乙醇(50ml)處理，然后將懸浮液過濾。在真空下蒸發(fā)出濾液中的溶劑，殘留物用正庚烷與乙酸乙酯和4/1混合物進(jìn)行結(jié)晶，得到2.5g 1-苯基-1-環(huán)戊烷甲醛肟。
將上述肟(2.3g，12mmol)、(R)-1-(2-溴乙基)-3-哌啶羧酸乙酯氫溴酸鹽(4.2g，12mmol)、碳酸鉀(5.0g，36mmol)和丙酮(50ml)的混合物在室溫下攪拌7天。將混合物過濾，在真空下將溶劑從濾液中蒸發(fā)掉。殘留物用柱色譜法在硅膠(250g，正庚烷/乙酸乙酯4/6)上提純，得到0.69g(R)-1-(2-((((2-苯基環(huán)戊-1-基)亞甲基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯。
將上述酯(0.69g，1.85mmol)溶于96％乙醇(5ml)和4N氫氧化鈉(1.4ml)的混合物中，在室溫下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物進(jìn)行真空蒸發(fā)，加入二氯甲烷(100ml)和濃鹽酸(0.62ml)。混合物用水(5ml)洗滌，干燥(MgSO4)，真空蒸發(fā)脫除溶劑。殘留物用丙酮結(jié)晶，得到0.29g固體標(biāo)題化合物，M.p.147-149℃。計(jì)算值C20H20N2O3·HCl·1.5H2OC，58.9％；H，7.9％；N，6.9％；實(shí)測(cè)值C，58.9％；H，7.3％；N，6.8％。
實(shí)例17(R)-1-(2-(((1，2-二(2-氟苯基)亞乙基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽將氰化鉀(2.0g，31mmol)、2-氟苯甲醛(26g，21mmol)、乙醇(30ml)和水(30ml)的混合物加熱回流1.5小時(shí)，然后在-15℃保持2小時(shí)。收集沉淀出的化合物得到20g 2-羥基-1，2-二(2-氟苯基)乙酮。
將上述羥基酮(20.0g，81mmol)、錫粉(18.0g，149mol)、濃鹽酸(25ml)和乙醇(30ml)的混合物加熱回流3小時(shí)。將反應(yīng)混合物趁熱過濾，濾液冷卻到0℃。收集沉淀出的化合物，用96％乙醇(30ml)重結(jié)晶，得到10g 1，2-二(2-氟苯基)-乙酮。
將上述酮(7.0g，30mmol)、氯化羥銨(3.2g，46mmol)和96％乙醇(100ml)的混合物加熱回流3小時(shí)，然后在室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾、真空干燥，得到7.0g 1，2-(2-氟苯基)乙酮肟。
往上述肟(7.0g，29mmol)、1，2-二溴乙烷(50ml)和溴化N，N，N，N-四丁銨(1.0g，3mmol)的混合物中小心地加入9N氫氧化鈉(33ml)，同時(shí)保持溫度低于20℃。在室溫下攪拌3小時(shí)后，將兩相分離，有機(jī)相用水(2×100ml)和飽和氯化銨水溶液(30ml)洗滌。經(jīng)真空蒸發(fā)脫除溶劑后，殘留物與絕對(duì)乙醇(100ml)-起進(jìn)行真空共蒸發(fā)，得到8.1g 1，2-二(2-氟苯基)乙酮O-(2-溴乙基)肟。
將上述溴化物(8.0g，23mmol)、(R)-3-哌啶羧酸乙酯酒石酸鹽(10.0g，33mmol)、碳酸鉀(4.5g，33mmol)、碘化鈉(4.0g，27mmol)和丙酮(100ml)的混合物加熱回流24小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，在真空下將溶劑從濾液中蒸發(fā)掉。將殘留物溶于二乙醚(200ml)中，用水(2×100ml)洗滌。真空蒸發(fā)脫除溶劑，殘留物用柱色譜法在硅膠(80g，正庚烷/乙酸乙酯5/1)上提純，得到2.5g(R)-1-(2-(((1，2-二(2-氟苯基)亞乙基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯。
將上面的酯(2.5g，6mmol)溶于96％乙醇(25ml)和水(25ml)的混合物中，用9N氫氧化鈉將pH調(diào)至14。所得混合物在50℃加熱1小時(shí)，冷卻至室溫，濃縮至25ml，用二乙醚洗滌，用6N鹽酸將pH調(diào)至2.5?；旌衔镉枚燃淄?2×25ml)萃取，經(jīng)真空蒸發(fā)脫除溶劑后得到1.2g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ4.10(s，2H)。
權(quán)利要求
1.下面通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽 其中A是 或 其中R1和R2獨(dú)立地是氫、C1-4烷氧基-C1-8烷基、直鏈或支鏈C1-8烷基，所述基團(tuán)可任選地被1-3個(gè)鹵素或苯基取代，該苯基可任選地被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代；或R1和R2獨(dú)立地是C3-7環(huán)烷基或C3-7環(huán)鏈烯基，其中每個(gè)基團(tuán)均可任選地被苯基取代，而該苯基則可任選地被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代，或R1和R2獨(dú)立地是可任選地被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代的苯基；R3和R4各代表氫、或可合在一起代表一個(gè)鍵；X是羥基或C1-4烷氧基；n是2、3、4或5；其條件是當(dāng)A是 時(shí)，R1和R2不得同時(shí)為可任選地被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代的苯基。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，該化合物是E-(R)-1-(2-((((2-甲基苯基)亞甲基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(2-((((4-甲基-2-苯基-2-亞戊烯-1-基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸；Z-(R)-1-(2-(((1-苯基-1-亞辛基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸；E-(R)-1-(2-(((1-苯基-1-亞辛基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸；Z-(R)-1-(2-(((2-甲氧基-1-苯基-1-亞乙基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸；Z-(R)-1-(2-(((1-苯基-2，2，2-三氟-1-亞乙基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸；Z-(R)-1-(2-(((1-環(huán)戊烯-1-基苯基亞甲基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(2-(((環(huán)丙基苯基亞甲基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(2-(((1，2-二苯基亞乙基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(2-(((2-苯基-2-亞戊烯-1-基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(2-((((5-甲基-2-苯基-2-亞己烯-1-基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(2-(((5-甲氧基-1-苯基-1-亞戊基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(2-(((1，3-二苯基亞丙-2-基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(2-(((1-苯基-3-甲基-1-亞丁基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(2-(((1，2-二(4-氟苯基)亞乙基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(2-((((1-苯基環(huán)戊-1-基)亞甲基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(2-(((1，2-二(2-氟苯基)亞乙基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸或這些化合物的藥物上可接受的鹽。
3.按照權(quán)利要求1的化合物的制備方法，其特征在于a)使式II的化合物與式III的化合物反應(yīng)A＝N-OH(II) 式II和式III中A、R3、R4和n的定義如上所述，Z是離去基團(tuán)；或b)使式IV的化合物與式V的化合物反應(yīng)A＝N-O-(CH2)n-Y(IV) 以上兩式中A、n、R3、R4和X的定義如上所述，Y是離去基團(tuán)；或c)使式VI的化合物與式VII的化合物反應(yīng)A＝O (VI) 以上兩式中，A、R3、R4、X和n的定義如上所述；或d)使式I的化合物水解 (式中A、R3、R4和n的定義如上所述，X是C1-4烷氧基)得到式I的化合物，其中A、R3、R4和n的定義如上所述，而X是羥基。
4.以按照權(quán)利要求1的化合物為活性成分同時(shí)含有藥物上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。
5.含有有效量的權(quán)利要求1的化合物和藥物上可接受的載體或稀釋劑、適用于治療與GABA攝取有關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)的藥物組合物。
6.按照權(quán)利要求4或5的藥物組合物，其中每單元?jiǎng)┝亢?.5mg～1000mg按照權(quán)利要求1的化合物。
7.對(duì)需要治療的患者進(jìn)行與GABA攝取有關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)的治療的方法，包括對(duì)所述患者施用有效量的按照權(quán)利要求1的化合物。
8.對(duì)需要治療的患者進(jìn)行與GABA攝取有關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)的治療的方法，包括對(duì)所述患者施用按照權(quán)利要求5的藥物組合物。
9.按照權(quán)利要求1的化合物用于制備治療與GABA攝取有關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)的藥劑的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及有治療活性的通式(I)氮雜環(huán)化合物，該化合物的制備方法，以及含有該化合物的藥物組合物。這類新型化合物可用于治療與GABA攝取有關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)。所述通式(I)中，A為(a)或(b)。
文檔編號(hào)A61P25/00GK1128990SQ94193059
公開日1996年8月14日 申請(qǐng)日期1994年6月22日 優(yōu)先權(quán)日1993年6月23日
發(fā)明者H·彼得森, K·E·安德遜, P·O·索倫森, J·劉, H·B·彼得森, B·F·龍?zhí)?申請(qǐng)人:諾沃-諾迪斯克有限公司