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一類酞嗪酮衍生物及其應(yīng)用的制作方法
專利名稱：一類酞嗪酮衍生物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及一類具有式(I)結(jié)構(gòu)的酞嗪酮衍生物及其在抑制聚(ADP-核糖)聚合酶、組蛋白去乙?；富钚缘膽?yīng)用。
背景技術(shù)：
多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly (ADP-ribose)polymerase, PARP]是存在于真核細胞內(nèi)具有催化多聚腺苷二磷酸(多聚ADP)核糖基化的蛋白酶，多聚ADP核糖基化反應(yīng)是細胞內(nèi)進行的翻譯后修飾，該修飾作用于許多蛋白，涉及到染色體的穩(wěn)定，DNA損傷修復(fù)，基因轉(zhuǎn)錄，細胞的增長，死亡和凋亡等方面，在生理病理方面與炎癥，腫瘤，衰老等疾病密切相關(guān)。在正常情況下，細胞可通過堿基切復(fù)或同源重組來修復(fù)DNA損傷。PARP和BRCA分別是堿基切除修復(fù)和同源重組修復(fù)的主要參與酶。在多數(shù)卵巢癌和三陰性乳腺癌病人中，BRCA的兩個亞型BRCA-I和BRCA-2往往發(fā)生突變而失去修復(fù)DNA損傷的能力，細胞修復(fù)主要通過PARP酶參與的堿基切補修復(fù)實現(xiàn)損傷修復(fù)，若阻斷PARP修復(fù)DNA損傷的功能，將引起癌細胞的凋亡，使癌癥得到有效治療。組蛋白去乙?；?histone deacetylases,HDACs)是一類細胞內(nèi)的金屬蛋白酶，對染色體的結(jié)構(gòu)修飾和基因表達調(diào)控發(fā)揮著重要的作用。在癌細胞中，HDACs的過度表達導(dǎo)致組蛋白與DNA結(jié)合力增加使染色體發(fā)生異常變構(gòu)。抑制HDACs的活性能有效的抑制癌細胞增殖，誘導(dǎo)細胞周期停滯和促進細胞凋亡。此外，HDACs抑制劑可增加DNA損傷，干擾雙鏈損傷修復(fù)(DSB)識別，抑制DNA修復(fù)。研究表明，HDACs與同源重組修復(fù)密切相關(guān)，抑制HDACs的活性將影響一系列蛋白的功能，包括RAD51及其類似體、RAD52、RAD54、BRCAUBRCA2、MRN以及啟動DNA修復(fù)反應(yīng)的損傷檢測分子ATM、ATR等。Timothy A Y 等人指出(Yap T A 等，CA Cancer J Clin. 2011; 61 (I) : 31-49.),PARP不僅與BRCA缺陷存在協(xié)同致死作用，與同源重組缺陷相關(guān)的基因也可能存在相互作用，包括ATM、Rad51、CHK等。在肝癌細胞、人結(jié)直腸癌細胞中，PARP抑制劑、HDAC抑制劑存在協(xié)同增效作用。目前還沒有同時抑制PARP和HDAC活性的化學(xué)小分子報道，開發(fā)PARP/HDAC雙靶點抑制劑具有潛在的抗腫瘤用途。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上提供一種結(jié)構(gòu)如式(I)所示的酞嗪酮衍生物
或其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)如式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽，其中， B1為鍵或選自-NH- ；B3為鍵或選自-NH- ；B4為鍵或選自CV6亞烷基、_C5_6雜環(huán)基-; B5 為鍵或選自 CV6 亞烷基
3.化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物選自
4.藥物組合物，包含權(quán)利要求I至3中中任意一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
5.權(quán)利要求I至3中任意一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于抑制PARP和/或HDAC活性的藥物中的用途。
6.權(quán)利要求I至3中任意一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防和/或治療因PARP和/或HDAC活性抑制而改善的疾病。
7.根據(jù)權(quán)利要求6中的用途，其中所述因PARP和/或HDAC活性抑制而改善的疾病選自局部缺血性疾病、糖尿病、炎癥性疾病。
8.權(quán)利要求I至3中任意一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用作癌癥治療或者用于強化放射治療或化學(xué)治療劑對腫瘤細胞的抑制和/或殺滅。
9.根據(jù)權(quán)利要求8中的用途，其中所述癌癥是乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類酞嗪酮衍生物及其在抑制聚(ADP-核糖)聚合酶活性、組蛋白去乙酰化酶活性的應(yīng)用，其具有式(I)結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的結(jié)構(gòu)如式(I)所示的部分化合物對聚(ADP-核糖)聚合酶、組蛋白去乙?；富钚缘陌霐?shù)抑制濃度在10-7mol.L-1左右。該系列化合物可用于腫瘤、局部缺血性疾病、糖尿病、炎癥性疾病的預(yù)防和治療。式(I)
文檔編號A61P3/10GK102898378SQ20121046396
公開日2013年1月30日 申請日期2012年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月16日
發(fā)明者金秋, 劉肇彧, 黃偉, 趙勇, 王夢妤, 尹引, 楊潔 申請人:江蘇先聲藥業(yè)有限公司, 江蘇先聲藥物研究有限公司
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