專利名稱：二環(huán)基或雜二環(huán)基甲磺酰氨基－取代的n－羥基甲酰胺化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制可溶性人CD23形成的新型抑制劑以及它們在治療與可溶性CD23(s-CD23)過度產(chǎn)生有關(guān)的病癥(如自身免疫疾病和變態(tài)反應(yīng))中的應(yīng)用。
CD23(低親和力IgE受體FceRII，Blast2)是一種45KDa的II型整合蛋白，表達(dá)在包括B和T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、天然殺傷細(xì)胞、朗氏細(xì)胞、單核細(xì)胞及血小板在內(nèi)的各種成熟細(xì)胞的表面上(Delespesse等，Adv Immunol,49149-191)。嗜伊紅性粒細(xì)胞上也存在有CD23-樣分子(Grangette等，JImmunol，1433580.3588)。CD23參與調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答(Delespesse等，Immunol Rev，12577-97)。人CD23存在有兩種分化調(diào)節(jié)同種型a和b形式，其差異僅在于胞內(nèi)N-端的氨基酸不同(Yokota等，Cell，55611-618)。在人體中，組成型a同種型僅見于B-淋巴細(xì)胞，而可由IL4誘導(dǎo)的b型則見于所有能表達(dá)CD23的細(xì)胞上。
已知完整的細(xì)胞結(jié)合CD23(i-CD23)能從細(xì)胞表面裂解形成多種大小一定的可溶性片段(s-CD23)，這些片段是由復(fù)雜的系列蛋白水解作用而產(chǎn)生的，其機制仍不十分清楚(Bourget等，J Biol Chem，2696927-6930)。盡管尚未證實，但可以認(rèn)為這些蛋白水解作用的主要可溶性片段(Mr 37，33，29和25 kDa)都保留著與i-CD23共有的C-端凝集素結(jié)構(gòu)域，并且是通過最初形成37kDa片段而順序形成(Letellier等，J Exp Med，172693-700)。另一種胞內(nèi)裂解途徑產(chǎn)生其C-端結(jié)構(gòu)域不同于i-CD23的穩(wěn)定16kDa片段(Grenier-Brosette等，Eur J Immunol，221573-1577)。
業(yè)已認(rèn)為人體中的膜結(jié)合的i-CD23具有多種活性，所有這些活性都被證實在IgE調(diào)控方面起作用。具體活性包括a)抗原呈遞，b)IgE介導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞的細(xì)胞毒性，c)B細(xì)胞歸巢到淋巴結(jié)節(jié)和脾的生發(fā)中心，以及d)下調(diào)IgE的合成(Delespesse等，Adv Immunol，49，149-191)。這三種分子量較大的可溶性CD23片段(Mr37，33和29kDa)具有多功能細(xì)胞因子特性，這些性質(zhì)在IgE產(chǎn)生中可能起十分重要的作用。因此，s-CD23的過量生成預(yù)示著IgE的過度產(chǎn)生，而IgE的過度產(chǎn)生則是變態(tài)反應(yīng)性疾病如外因性哮喘、鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、濕疹、特應(yīng)性皮炎和過敏反應(yīng)的典型標(biāo)志(Sutton和Gould，Nature，366，421-428)。
其它源于s-CD23的生物活性包括刺激B細(xì)胞生長和誘導(dǎo)單核細(xì)胞釋放介質(zhì)。因此，已經(jīng)在B-慢性淋巴細(xì)胞性白血病患者的血清(Sarfati等，Blood,7194-98)和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者滑膜液(Chomarat等，Arthritis andRheumatism，36234-242)中觀測到s-CD23的水平升高。已經(jīng)有多篇文獻(xiàn)揭示了CD23在炎癥中的作用。首先，有報道稱sCD23可與胞外受體結(jié)合，當(dāng)活化時，它們參與細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。例如，據(jù)報道sCD23能直接激活單核細(xì)胞釋放TNF、IL-1和IL-6(Armant等，vol 180，J.Exp.Med.，1005-1011(1994))。已有報道稱CD23能與單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞上的B2整聯(lián)蛋白粘附分子CD11b和CD11c相互作用(S.Lecoanet-Henchoz等，Immunity，Vol3；119-125(1995))，這些粘附分子引發(fā)NO2-、過氧化氫和細(xì)胞因子(IL-1，IL-6和TNF)的釋放。最后，IL-4或IFN誘導(dǎo)CD23的表達(dá)并作為sCD23由人單核細(xì)胞釋放。膜結(jié)合CD23受體與IgE/抗-IgE免疫復(fù)合物或抗CD23mAb的結(jié)合激活cAMP和IL-6的產(chǎn)生以及血栓烷B2的形成，這證明CD23在炎癥中的受體介導(dǎo)作用。
鑒于CD23的這些不同性質(zhì)，能抑制s-CD23生成的化合物應(yīng)當(dāng)具有雙重作用a)通過維持B細(xì)胞表面上的i-CD23水平，增強對IgE合成的負(fù)反饋抑制，和b)抑制s-CD23的高分子量可溶性片段(Mr 37，33和29kDa)的免疫刺激細(xì)胞因子活性。另外，抑制CD23的裂解應(yīng)能減緩sCD23-誘導(dǎo)的單核細(xì)胞活化和介質(zhì)生成，從而降低炎性反應(yīng)。
TNFα是一種前炎性細(xì)胞因子，通過特異性裂解失活前體中76氨基酸信號序列產(chǎn)生成熟形式從而刺激細(xì)胞釋出。有報道TNFα的裂解是通過金屬蛋白酶進(jìn)行的(Gearing，A.J.H.等，(1994)Nature 370，555-557；McGeehan，G.M.等，(1994)Nature 370，558-561；Mohler，K.M.等(1994)Nature 370，218-220)。已報道的通過TNF加工酶抑制TNFα裂解的化合物可統(tǒng)稱為基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，特別是異羥肟酸類。
作為對細(xì)菌、內(nèi)毒素、各種病毒和寄生蟲的反應(yīng)，在各種不同細(xì)胞種類內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生TNFα，因此TNFα的一種生理功能就在于炎性應(yīng)答由細(xì)菌、寄生蟲等引起的急性感染(Dinarello，CA.(1992)Immunol.4，133-145)。TNFα的過度產(chǎn)生與諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、敗血癥性休克、Crohn病和惡病質(zhì)之類的疾患有關(guān)(Dinarello，1992)。因此，抑制TNFα加工成成熟活化形式將有利于治療這些炎癥性疾病。盡管TNFo不是自身免疫疾病的引發(fā)因子，但它也可能參與這些疾病的組織破壞。為了證實TNFα在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的重要性，利用類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型的短期研究已經(jīng)表明，TNFα抗體能夠減緩疾病的嚴(yán)重程度(Elliott，M.J.等(1993)Arthrit.Rheum.12，1681-1690；Elliott等(1994)Lancet 344，1125-1127)。
WO99/06361(Abbott)和WO00/1478(Zeneca Limited)描述了各種用作金屬蛋白酶抑制劑的化合物，包括逆異羥肟酸磺?；突酋０坊衔铩?br> WO99/38843(Darwin Discovery Limited)公開了可用于治療特別是參與CD23脫落的酶介導(dǎo)的病癥的同類化合物，它包括式(A)化合物 其中B，R1和R2可以是各種有機基團之一。
本發(fā)明提供了式(I)化合物 其中R為氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基或雜環(huán)基；和R1為二環(huán)基或雜二環(huán)基。
這里所述的烷基、鏈烯基和炔基基團無論是單一基團還是作為其它基團的一部分都可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀的。
R定義中所述的烷基、鏈烯基或炔基基團含有多至8個的碳原子，并且任選被一個或多個選自以下的基團取代芳基、雜環(huán)基、(C1-6)烷硫基、(C2-6)鏈烯硫基、(C2-6)炔硫基、芳氧基、芳硫基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、(C1-6)烷氧基、芳基(C1-6)烷氧基、芳基(C1-6)烷硫基、氨基、單-或二-(C1-6)烷基氨基、其中的氨基可任選被(C1-6)烷基取代的酰氨基和磺酰氨基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、羧酸(C1-6)酯、羥基、鹵素和甲酰胺CONR2R3，其中R2和R3獨立地選自氫、烷基、芳基、芳烷基和雜環(huán)基，并且包括作為雜環(huán)基部分的R2和R3。
R定義中所述的環(huán)烷基和環(huán)烯基包括具有3-8個環(huán)碳原子的基團，并且如上面烷基、鏈烯基和炔基所述任選被取代。
R定義中所用的術(shù)語“芳基”包括苯基。適宜的是，包括苯基在內(nèi)的任何芳基都可被多至五個(優(yōu)選多至3個)的取代基任選取代，而且任意兩個取代基可任選地一起形成稠環(huán)，并且環(huán)中任選被多至3個的雜原子間斷，這些雜原子各自選自氧、氮和硫。合適的取代基包括鹵素，鹵代(C1-6)烷基或多鹵代(C1-6)烷基(例如CF3)，鹵代(C1-6)烷氧基或多鹵代(C1-6)烷氧基(例如OCF3)，CN，(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基，羥基，氨基，單-和二-N-(C1-6)烷基氨基，其中氨基可任選被(C1-6)烷基取代的酰氨基(例如乙酰氨基)，酰氧基，羧基，(C1-6)烷氧基羰基，氨基羰基，單-和二-N-(C1-6)烷基氨基羰基，單-和二-N-(C1-6)烷基氨基烷基，其中氨基任選被(C1-6)烷基取代的(C1-6)烷基磺酰氨基，其中氨基任選被(C1-6)烷基取代的芳基(C1-6)烷氧基羰基氨基，其中氨基任選被(C1-6)烷基取代的(C1-6)烷氧基羰基氨基，氨基磺酰基，(C1-6)烷硫基，(C1-6)烷基磺?；?，(C1-6)烷基磺酰氧基，單-和二-N-(C1-6)烷基氨基磺酰基，雜環(huán)基，雜環(huán)基(C1-6)烷基，氨基磺酰氧基和(C1-6)單-和二烷基氨基磺酰氧基。術(shù)語“芳基”包括單環(huán)和稠合環(huán)(其中至少一個環(huán)為芳香性的)，這些環(huán)可以是未取代的或被例如多至三個的上述取代基取代。每個環(huán)宜含有4-7個(優(yōu)選6或7個)的環(huán)原子。
R定義中使用的術(shù)語“雜芳基”宜包括含有至少一個芳環(huán)(雜環(huán)或碳環(huán))的任何雜環(huán)基。適宜的雜芳基包括噻吩，如噻吩-2-基和噻吩-3-基；呋喃，如呋喃-2-基和呋喃-3-基；苯并噻吩，如苯并噻吩-2-基；吡唑，如吡唑-3-基；和異噁唑，如異噁唑-3-基。
除另有定義外，R定義中使用的術(shù)語“雜環(huán)基”和“雜環(huán)”適宜包括芳香性和非芳香性的單環(huán)或稠合環(huán)，一個或多個環(huán)的每一環(huán)中適當(dāng)?shù)睾卸嘀?個的雜原子，它們各自選自氧、氮和硫，這些環(huán)可以是未取代的或者被例如多至三個的取代基所取代。每一環(huán)宜含有4-7個(優(yōu)選5或6個)的環(huán)原子。稠雜環(huán)體系可包括碳環(huán)，并且必須只包括一個雜環(huán)。合適的雜芳基包括苯并二噁烷，如2，3-二氫苯并[1，4]二噁英-6-基；苯并二氧雜，如3，4-二氫-2H-苯并[1，4]二氧雜-7-基；和苯并噁嗪，如3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基。
雜芳基或雜環(huán)基的適當(dāng)取代基包括鹵素、鹵代(C1-6)烷基或多鹵代(C1-6)烷基(如CF3)，鹵代(C1-6)烷氧基或多鹵代(C1-6)烷氧基(如OCF3)，(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基，羥基，CN，氨基，單-和二-N-(C1-6)烷基氨基，其中氨基可任選被(C1-6)烷基取代的酰氨基(例如乙酰氨基)，酰氧基，羧基，(C1-6)烷氧基羰基，氨基羰基，單-和二-N-(C1-6)烷基氨基羰基，(C1-6)烷基磺酰氨基，氨基磺?；瑔?和二-N-(C1-6)烷基氨基磺?；?，(C1-6)烷硫基和(C1-6)烷基磺酰基。
R1定義中使用的“二環(huán)基”是指稠合二環(huán)，每個環(huán)中宜含有4-7個(優(yōu)選5或6個)環(huán)原子。二環(huán)基的一個環(huán)可以是飽和或部分飽和的。適宜的二環(huán)基包括萘基如2-萘基，四氫萘基如1，2，3，4-四氫萘-2-基，以及2，3-二氫化茚基如2，3-二氫化茚-2-基。
R1定義中使用的雜二環(huán)基是指每個環(huán)中含有多至4個雜原子的芳香性和非芳香性稠合二環(huán)，這些雜原子各自選自氧、氮和硫。每個環(huán)宜含有4-7個，優(yōu)選5或6個環(huán)原子。稠合的二環(huán)環(huán)系可包括一個碳環(huán)，并且這兩個環(huán)之一可以是飽和或部分飽和的。適宜的雜二環(huán)基包括苯并噻吩，如苯并噻吩-5-基和苯并噻吩-6-基；苯并呋喃如苯并呋喃-2-基，苯并呋喃-5-基和苯并呋喃-6-基；喹啉如喹啉-3-基；噻吩并吡啶如噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基和噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基；異喹啉如異喹啉-3-基；喹喔啉如喹喔啉-2-基；和苯并噻唑如苯并噻唑-6-基。
二環(huán)基和雜二環(huán)基環(huán)系中的芳環(huán)可以任選被多至三個的取代基取代。適當(dāng)?shù)娜〈ǚ?。取代雜二環(huán)基的實例包括2-氟苯并噻吩-5-基和3-氟苯并噻吩-5-基。
優(yōu)選R選自任選被至多三個獨立選自鹵素、(C1-6)烷氧基、二-N-(C1-6)烷基氨基磺酰基、(C1-6)酰氨基、芳基(C1-6)烷氧基羰基氨基、氨基、(C1-6)烷氧基羰基、羧基、羥基和(C1-6)烷基的基團或者被一起形成稠合環(huán)的兩個基團取代的苯基；苯并噻吩，任選被(C1-6)烷基、羧基或(C1-6)烷氧基羰基取代的噻吩；呋喃基；任選被至多兩個(C1-6)烷基取代的吡唑；任選被(C1-6)烷氧基、芳基(C1-6)烷氧基或苯基取代的(C1-6)烷基；任選被(C1-6)烷基取代的異噁唑；苯并二噁烷；苯并二氧雜??；和苯并噁嗪。
優(yōu)選R1選自任選被氟取代的苯并噻吩；2，3-二氫化茚基；苯并呋喃基；喹啉基；萘基；苯并噻唑；噻吩并吡啶基；異喹啉基；和喹喔啉基。
較優(yōu)選的R選自任選被一個或兩個獨立選自以下的基團取代的苯基氯、氟、-OCH3、-SO2N(CH3)2、-NHCOCH3、NHCO2CH2Ph、氨基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、羧基、羥基和甲基；苯并噻吩-2-基；任選被甲基、羧基或甲氧基羰基取代的噻吩-2-基；任選被甲基和/或叔丁基取代的吡唑-3-基；呋喃-2-基；呋喃-3-基；甲基，乙基，正丙基，異丙基，異丁基或新戊基，它們各自任選被甲氧基、異丙氧基、芐氧基或苯基取代；任選被甲基取代的異噁唑-3-基；3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基；3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧雜-7-基；和2，3-二氫化苯并[1，4]二噁英-6-基。
較優(yōu)選的R1選自任選被F取代的苯并噻吩-5-基；2，3-二氫化茚-2-基；苯并呋喃-2-基；苯并呋喃-5-基；苯并呋喃-6-基；喹啉-3-基；2-萘基；苯并噻唑-6-基；噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基；噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基；異喹啉-3-基；和喹喔啉-2-基。
更優(yōu)選的R為苯基；被一個或兩個獨立選自氯、氟、-OCH3、-SO2N(CH3)2、-NHCOCH3、NHCO2CH2Ph、氨基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、羧基、羥基和甲基的基團取代的苯基；任選被甲基取代的噻吩-2-基；3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基；3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧雜-7-基；或2，3-二氫苯并[1，4]二噁英-6-基；任選被甲氧基或異丙氧基取代的甲基；乙基；正丙基；異丙基；或異丁基。
更優(yōu)選的R1為苯并噻吩-5-基；喹啉-3-基；噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基；或噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基。
更優(yōu)選的R和/或R1選自下文實施例中所定義的基團。
更進(jìn)一步優(yōu)選的是，本發(fā)明式(I)化合物選自下文實施例中描述的化合物。
本發(fā)明的第二個方面提供了式(I)化合物在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防與s-CD23過度產(chǎn)生有關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用，所述疾病如變態(tài)反應(yīng)、變應(yīng)性哮喘、特應(yīng)性皮炎及其它特應(yīng)性疾?。谎装Y性疾?。缓妥陨砻庖卟?。
本發(fā)明的第三個方面提供了治療或預(yù)防與s-CD23的過度產(chǎn)生有關(guān)疾病如變態(tài)反應(yīng)、變應(yīng)性哮喘、特應(yīng)性皮炎及其它特應(yīng)性疾?。谎装Y性疾?。灰约白陨砻庖卟〉姆椒?，該方法包括給有此需要的人或非人哺乳動物服用式(I)化合物。
本發(fā)明還提供了用于治療或預(yù)防與s-CD23過度產(chǎn)生有關(guān)疾病如變態(tài)反應(yīng)、變應(yīng)性哮喘、特應(yīng)性皮炎及其它特應(yīng)性疾??；炎癥性疾??；和自身免疫病的藥物組合物，其包括式(I)化合物和任選的可藥用載體。
具體的炎癥性疾病包括CNS疾病如Alzheimer病，多發(fā)性硬化，和多梗塞性癡呆，以及中風(fēng)和頭部創(chuàng)傷的炎癥引起的后遺癥。
本發(fā)明的另一方面提供了式(I)化合物在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防TNF介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用，所述病癥包括但不限于炎癥、發(fā)熱、心血管反應(yīng)、出血、凝血和急性期反應(yīng)，惡病質(zhì)和厭食、急性感染、休克狀態(tài)、移植物抗宿主反應(yīng)和自身免疫病。
本發(fā)明的再一方面提供了治療或預(yù)防TNF介導(dǎo)的病癥的方法，該方法包括給有此需要的人或非人哺乳動物服用式(I)化合物。
本發(fā)明還提供了用于治療或預(yù)防THF介導(dǎo)的病癥的藥物組合物，其包括式(I)化合物和任選的可藥用載體。
令人驚奇的是，本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物是CD23加工的強效的選擇性抑制劑，而作為膠原酶的抑制劑則活性很低，甚至無活性。本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物能夠抑制TNF加工酶。
應(yīng)當(dāng)理解，式(I)化合物的可藥用鹽、溶劑化物和其它可藥用衍生物亦都包括在本發(fā)明之內(nèi)。
例如，式(I)化合物的鹽包括衍生自無機酸或有機酸的酸加成鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽和苯甲酸鹽。
與堿也可以形成鹽。這類鹽包括衍生自無機或有機堿的鹽，例如堿金屬鹽如鈉鹽或鉀鹽，以及有機胺鹽如嗎啉、哌啶、二甲胺或二乙胺鹽。
本發(fā)明的化合物可以用任何合適的常規(guī)方法制備。
因此，本發(fā)明的再一方面提供了制備上文定義的式(I)化合物的方法，該方法包括(a)脫保護(hù)式(II)化合物 其中R和R1如上定義，而P為保護(hù)基，如烯丙基、烯丙氧基羰基、芐基、芐氧基羰基、四氫吡喃基、對-甲氧基芐基、?；缫阴；?、或苯甲?；换?b)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為上述式(I)的一種不同的化合物，或(c)甲酰化式(III)化合物，生成如上定義的式(I)化合物， 或(d)氧化式(X)化合物，生成如上定義的式(I)化合物 式(II)和(III)化合物是新的，并且構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面。
下列反應(yīng)流程闡述了可用于制備式(I)化合物的方法。
反應(yīng)流程反應(yīng)流程1給出了一種制備式(I)化合物的方法。硫醇(VIII)可以以相應(yīng)的鹵化物如溴化物(IX)為原料使用Choi和Yoon的方法(Synthesis，1995，373)制備，并且通過在堿如三乙胺存在下與合適的鹵代甲基酮如溴甲基酮反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為(VII)。酮(VII)可以與合適的O-保護(hù)的羥胺反應(yīng)。例如，當(dāng)保護(hù)基(P)為芐基時，可以在標(biāo)準(zhǔn)條件下利用與O-芐基羥胺的反應(yīng)制備肟(VI)，后者用適當(dāng)還原劑如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉在乙酸中還原為(V)。用甲乙酸酐甲?；?V)，進(jìn)而用間氯過苯甲酸氧化制得(II)，后者依據(jù)R1的性質(zhì)可以在不同的條件下脫保護(hù)。例如，當(dāng)R1為5-苯并[b]噻吩，且保護(hù)基為芐基時，脫保護(hù)可以利用三氯化硼-二甲硫醚在茴香醚存在下進(jìn)行。 反應(yīng)流程1式(I)化合物還可以按照流程2所述制備。酮(VII)在標(biāo)準(zhǔn)條件下與羥胺反應(yīng)，生成肟(XII)，用適當(dāng)還原劑如氰基硼氫化鈉在乙酸中還原，得羥基胺(XI)，將(XI)用甲乙酸酐、碳酸鉀和甲醇處理進(jìn)行甲?；?，再按流程1所述氧化。 反應(yīng)流程2流程3給出了制備手性純形式式(I)化合物的方法(其中R＝芳基或雜芳基)。硫代乙酸酯(XVI)可以由相應(yīng)的鹵化物(IX)制備，并就地轉(zhuǎn)化為硫醇，進(jìn)而與溴甲基酮反應(yīng)制得(VII)?；蛘撸€可以使用流程1中的方法制得(VII)。用(S)-CBS/BH3手性還原酮(VII)得到醇(XVA)，再與適當(dāng)保護(hù)并且活化的羥胺衍生物如雙-叔丁氧羰基羥基胺或雙-芐氧基羰基羥基胺反應(yīng)，得到(XVIA)。用適當(dāng)氧化劑如MCPBA氧化生成砜(XIIIA)，接著脫保護(hù)和甲?；?。選擇保護(hù)基(P)以確保脫保護(hù)條件與分子中的任何其它化學(xué)不穩(wěn)定官能團之間是相容的。雙-叔丁氧羰基保護(hù)羥胺的脫保護(hù)可以利用三氟乙酸進(jìn)行。含有酸敏感基團的式(I)化合物可以利用雙-芐氧基羰基的保護(hù)作用制備，這些保護(hù)基可以利用氫解技術(shù)和/或與三甲基碘硅烷反應(yīng)而除去。 反應(yīng)流程3流程4示出制備其中R＝芳基或雜芳基的式(IA)化合物的另一方法。這些路線允許在合成的早期階段引入手性中心。路線A(取決于(S)-芳基環(huán)氧化物(XVIIIA)的開環(huán)情況)生成醇(XVIIA)與(XVA)的約1∶1混合物。路線B專一性地獲得醇(XVIIA)。(XVIIA)、(XVA)或(XVIIA)與(XVA)的混合物與適當(dāng)保護(hù)的羥胺衍生物如雙Boc羥基胺進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)得到單一產(chǎn)物(XIVA)，后者可用流程3中描述的方法加工成終產(chǎn)物。對于穩(wěn)定性差的R1CH2Hal中間體，優(yōu)選路線A。在R＝Ph的情形下，硫醇(XIXA)使用(S)-扁桃酸鹽乙酯制備，參見Aversa等，J.Org.Chem.，1997，62(13)，4376。手性環(huán)氧化物(XVIIIA)或者可以從市場上購得(例如在R＝Ph的情形下)，或者可以通過公認(rèn)的不對稱路線制備。 反應(yīng)流程4手性純形式的式(IA)化合物可以用流程5中描述的方法制備。在Mitsunobu條件下，例如組合使用三苯膦或三丁基膦與偶氮二羧酸二叔丁酯或偶氮二羧酸二乙酯，可以將適當(dāng)保護(hù)的氨基醇(XXVIA)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的硫代乙酸酯(XXVA)。硫代乙酸酯(XXVA)可以用上述方法(流程3)轉(zhuǎn)化為(XXIVA)。另一方面，(XXVIA)中的羥基也可以轉(zhuǎn)化為離去基團，例如甲苯磺酸酯或溴化物，并利用上述條件與(XVI)反應(yīng)，得到(XXIVA)。(XXIVA)可以如前所述氧化成砜(XXIIIA)。在標(biāo)準(zhǔn)條件下如使用三氟乙酸或氯化氫在二噁烷中脫保護(hù)得到(XXIIA)，后者可轉(zhuǎn)化為(XXIA)并使用已知方法如使用間氯過苯甲酸氧化為氧氮雜丙啶。氧氮雜丙啶(XXA)轉(zhuǎn)化為(IIIA)的反應(yīng)優(yōu)選采用鹽酸進(jìn)行。(IIIA)的甲酰化可以按上所述進(jìn)行。 反應(yīng)流程5制備手性純形式式(IIIA)化合物的另一方法見流程6所示。胺(XXIIA)可以用氰基甲基溴或氰基甲基碘烷基化，生成氰基甲基胺(XXVIIA)，再使用Tokuyama等人的方法(Synthesis，2000，9，1299)轉(zhuǎn)化為(IIIA)。 反應(yīng)流程6或者，如流程7所示，使用Phanstiel所述方法(J.Org.Chem.，1997，62，8104)，胺(XXIIA)可以用過氧化苯甲酰直接氧化生成苯甲?；u胺(XXXA)。后者可以用甲乙酸酐甲?；?，然后用例如氨/甲醇脫保護(hù)，生成(IA)。 反應(yīng)流程7其中R＝烷基的式(III)化合物還可以用流程8中所示的路線制備。醇(XV)可以在標(biāo)準(zhǔn)條件下(例如使用硼烷/THF)還原酮(VII)制得。適當(dāng)時，醇(XV)也可以通過鹵代醇(XXXI)與(XVI)反應(yīng)制備。如上所述氧化成砜(XXIX)，繼用甲磺酰氯和三乙胺，或Mitsunobu條件進(jìn)行消除反應(yīng)，生成(XXVIII)。羥胺加成到飽和砜(XXVIII)上得到(III)。 反應(yīng)流程8如流程9所示，其中R＝芳基或雜芳基的式(IA)化合物也可以以手性鹵代醇(XXXIA)為原料制備。例如，式(XXXIA)的溴代醇(Hal＝Br)可以以相應(yīng)的酮為原料通過用(S)-CBS/BH3手性還原(Corey，Halal，Angew.Chem.Int.Ed.，1998，37，1986)制得。隨后在甲醇鈉或氫氧化鈉存在下與(XVI)反應(yīng)，得到醇(XVIIA)與(XVA)的混合物，進(jìn)而可如流程4所示轉(zhuǎn)化為(IA)。 反應(yīng)流程9前體或者為市售品或者可用標(biāo)準(zhǔn)方法制備。鹵代甲基酮可以通過在甲醇中用溴溴化甲基酮制得，參見Gaudry和Marquet，Org.Synth.，1976，55，24.或者，溴甲基酮還可以以相應(yīng)的重氮甲酮為原料，與溴化氫反應(yīng)，按照標(biāo)準(zhǔn)方法制備。式(IX)化合物可以用常規(guī)方法制得，例如在四氯化碳中用N-溴代琥珀酰亞胺溴化式R1CH3的化合物。用N-溴代琥珀酰亞胺溴化含前體喹啉的反應(yīng)優(yōu)選在酸如乙酸存在下進(jìn)行。或者，化合物R1CH2OH可以用標(biāo)準(zhǔn)鹵化方法(例如使用五氯化磷或亞硫酰氯)，或者先轉(zhuǎn)化為甲磺酸酯，繼而在丙酮中用溴化鋰處理而轉(zhuǎn)化為式(IX)的化合物。
被護(hù)的氨基醇前體(XXVIA)或為市售品或者可采用常規(guī)路線例如以相應(yīng)的氨基酸為原料按照Ho等所述制備(Tet.Lett.，1993，34(41)，6513)。
適當(dāng)?shù)陌被嵫苌锟梢砸缘で绑w為原料制備，例如見Nakajima等人所述(Bull.Soc.Chim.Japan，1982，55，3049)。
本發(fā)明化合物的異構(gòu)體(包括立體異構(gòu)體在內(nèi))可以制成這些異構(gòu)體的混合物形式或者制成單一異構(gòu)體形式。單一異構(gòu)體可以采用任何適當(dāng)?shù)姆椒ㄖ苽?，例如，單一的立體異構(gòu)體可以以手性底物為原料通過立體有擇化學(xué)合成法制備，或者通過使用已知方法如手性制備HPLC法分離對映體混合物或非對映體混合物制備。例如，外消旋式(I)化合物分離為單一對映體可按下文所述實現(xiàn)首先轉(zhuǎn)化為適當(dāng)?shù)孽パ苌锶鏞-甲基偏桃酸衍生物，繼用標(biāo)準(zhǔn)色譜法進(jìn)行分離，然后脫保護(hù)。
在優(yōu)選的方面中，本發(fā)明提供了式(IA)化合物 優(yōu)選本發(fā)明化合物以基本純凈形式分離得到。
如本文所述，抑制可溶性人CD23形成的抑制劑具有有效的醫(yī)療性質(zhì)。優(yōu)選本發(fā)明活性化合物以可藥用組合物的形式給藥。
本發(fā)明組合物優(yōu)選適合于口服給藥。但它們也適合于其它給藥方式，例如以噴霧劑、氣霧劑或其它常規(guī)的吸入給藥方法形式用于治療呼吸道疾??；或非腸道給藥于心力衰竭患者。其它可選擇的給藥方式包括舌下或經(jīng)皮給藥。
本發(fā)明組合物可以為片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、錠劑、栓劑、再組粉劑或液劑例如口服或無菌胃腸外用溶液或混懸液形式。
為了達(dá)到給藥的一致性，優(yōu)選本發(fā)明組合物為單位劑量形式。
口服給藥用的單位劑量形式可以為片劑或膠囊劑，并且可以含有常規(guī)賦形劑如粘合劑，如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃耆膠、或聚乙烯吡咯烷酮；填料，例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘氨酸；壓片潤滑劑，例如硬脂酸鎂；崩解劑，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羥乙酸鈉或微晶纖維素；或可藥用的濕潤劑如十二烷基硫酸鈉。
固體口服組合物可以用混合、填充或壓片的常規(guī)方法制備。對于使用大量填料的組合物，可采用重復(fù)混合操作以使活性成分均勻分散在這些組合物中。這些操作當(dāng)然是本領(lǐng)域中常規(guī)操作。片劑可采用常規(guī)制藥實踐中公知的方法包衣，特別是用腸溶衣包衣。
口服液體制劑可以是例如乳劑、糖漿劑、或酏劑，或者可以為使用前用水或其它合適賦形劑再組的干粉產(chǎn)物。這類液體制劑可以含有常規(guī)添加劑如懸浮劑，例如山梨糖醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠、氫化食用脂肪；乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯，或阿拉伯膠；非水性賦形劑(包括食用油)，例如杏仁油，精餾椰子油，油酯如甘油酯、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對-羥基苯甲酸甲酯或丙酯，或山梨酸；如果需要的話，還含有常用的調(diào)味劑或著色劑。
對于非腸道給藥，使用本發(fā)明化合物和無菌賦形劑制備液體單位劑型，而且根據(jù)使用濃度，可以將本發(fā)明化合物懸浮或溶于賦形劑中。在制備溶液時，將本發(fā)明化合物溶于注射用水中，無菌過濾，然后填充到合適的小瓶或安瓿內(nèi)并密封。有利的是，可以將諸如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑之類輔助劑溶解在賦形劑內(nèi)。為了提高穩(wěn)定性，組合物可以在填充到小瓶內(nèi)后冷凍，真空除水。非腸道混懸劑基本上用同樣方法制備，只是將化合物懸浮而非溶解在懸浮劑內(nèi)，而且滅菌操作不能通過過濾完成?；衔镌趹腋〉綗o菌賦形劑中之前通過與環(huán)氧乙烷接觸進(jìn)行滅菌。組合物中最好包含表面活性劑或懸浮劑以促進(jìn)化合物的均勻分布。
本發(fā)明的組合物還適合單獨或與惰性載體如乳糖一起以嗅劑或氣霧劑或噴霧器用溶液的形式，或以吹入法用的微細(xì)粉末形式用于呼吸道給藥。在這種情況下，活性化合物顆粒的直徑宜小于50微米，優(yōu)選小于10微米，例如在1-50微米，1-10微米或1-5微米范圍內(nèi)。如果合適的話，本發(fā)明的組合物還可以包含少量其它止喘藥和支氣管擴張藥，例如擬交感神經(jīng)胺類如異丙腎上腺素、乙基異丙腎上腺素、舒喘寧、苯福林和麻黃堿；黃嘌呤衍生物如茶堿和氨茶堿以及皮質(zhì)類固醇類如強的松龍和腎上腺素興奮劑如ACTH。
根據(jù)不同的給藥方法，本發(fā)明組合物可以包含0.1％-99％重量，優(yōu)選10-60％重量的活性物質(zhì)。對于吸入給藥，優(yōu)選范圍為10-99％，尤其是60-99％，例如90，95或99％。
微細(xì)粉劑適宜以計量劑量的氣霧劑形式或者借助合適的呼吸活化器給藥。
適宜的計量劑量氣霧劑制劑包括常用的推進(jìn)劑、助溶劑(如乙醇)、潤滑劑如油醇、干燥劑如硫酸鈣以及密度調(diào)節(jié)劑如氯化鈉。
供噴霧器用的合適溶液為等滲無菌溶液，任選加以緩沖，pH為例如4-7，且含有高至20mg/ml的化合物，但更常見的為0.1-10mg/ml，借助標(biāo)準(zhǔn)的噴霧裝置使用。
有效量取決于本發(fā)明化合物的相對效力、受治療疾病的嚴(yán)重程度以及患者的體重。單位劑量形式的本發(fā)明組合物宜含有0.1-1000mg本發(fā)明化合物(0.001-10mg，對于吸入給藥而言)，更常見的為含1-500mg，例如1-25或5-500mg本發(fā)明化合物。這類組合物可以每天施用1-6次，更常見的為2-4次/天，以使70kg重量成人每天施用的日劑量達(dá)到1mg-1g，尤其是5-500mg。亦即用藥量為大約1.4×10m2mg/kg/天-14mg/kg/天，尤其是在大約7×10-2mg/kg/天-7 mg/kg/天范圍內(nèi)。
下列實施例說明本發(fā)明但不以任何方式限制本發(fā)明。
生物試驗方法方法1應(yīng)用下述方法研究試驗化合物抑制可溶性CD23釋放的能力RPMI8866細(xì)胞膜CD23裂解活性試驗表達(dá)高水平CD23的RPMI8866細(xì)胞[一種轉(zhuǎn)化B-細(xì)胞系的人Epstein-Barr病毒(Sargati等，Immunology60539-547)]的質(zhì)膜用水溶液萃取方法提純。將重新懸浮在勻漿緩沖液(20mM HEPES pH 7.4，150mM NaCl，1.5mM MgCl2，1mM DTT)中的細(xì)胞在Parr高壓氣體貯罐中利用N2孔腔化作用破碎，以10,000Xg離心回收與其它膜部分混在一起的質(zhì)膜部分。將輕的沉淀再懸浮于0.2M磷酸鉀，pH7.2，每1-3g濕細(xì)胞使用2ml，棄去核沉淀物。在每10-15mg膜蛋白總重量為16g的0.25M蔗糖中，通過分配到Dextran 500(6.4％w/w)和聚乙二醇(PEG)5000(6.4％w/w)(ref)之間進(jìn)一步分級分離膜[Morre和Morre，BioTechniques 7，946-957(1989)]。以1000Xg簡單離心分離各相，收集PEG相(上層)，用20 mM磷酸鉀(pH7.4)稀釋3-5倍，再以100，000Xg離心回收此相中的膜制品。將沉淀再懸浮于磷酸鹽緩沖鹽水中，這種沉淀是由3-4倍富集質(zhì)膜和一些其它細(xì)胞膜(如溶酶體，Golgi)組成。等分所得膜，貯存于-80℃。在6.6％Dextran/PEG下分級分離得到富集10倍的質(zhì)膜。
分離的膜于37℃孵育達(dá)4小時產(chǎn)生CD23片段，在試驗用非選擇性MMP抑制劑，例如WO95/31457中所述的5μM制品1([4-(N-羥基氨基)-2-(R)-異丁基-3-(S)-(2-噻吩硫代甲基)琥珀酰基]-(S)-苯丙氨酸-N-甲基酰胺鈉鹽，參照WO90/05719中實施例11的方法制備)終止后通過0.2微米Durapore濾膜(Millipore)過濾從膜中分離出這些片段。利用得自Binding Site(Birmaingham，UK)的EIA試劑盒或者在夾心式EIA中采用MHM6抗CD23mAb[Rowe等，Int.J.Cance，29，373-382(1982)]或其它抗-CD23mAb作為捕獲抗體測定從膜中釋放的sCD23。用EIA法測量0.5μg膜蛋白在總體積為50μl磷酸鹽緩沖鹽水中所制得的可溶性CD23的量，并與在各種濃度的抑制劑存在下所得的量進(jìn)行比較。抑制劑是在水溶液或二甲亞砜(DMSO)中制備，且最終DMSO的濃度不大于2％。利用曲線擬合法測定IC50值，作為與無抑制劑孵育對照組中sCD23的差別相比觀測到的50％抑制sCD23產(chǎn)生的濃度。
結(jié)果測試實施例1-69的化合物，它們均顯示出≤1μM的IC50值。
方法2使用下述方法研究試驗化合物抑制膠原酶的能力膠原酶抑制試驗本發(fā)明化合物作為膠原酶抑制劑的效力采用在此引用的Cwston和Barrett的方法測定(Anal.Biochem.99，340-345，1979)。該方法包括在37℃用膠原和由在大腸桿菌中克隆、表達(dá)和純化的滑液成纖維細(xì)胞得到的人重組膠原酶(用150mM Tris緩沖，pH7.6，含15mM氯化鈣，0.05％Brij35，20mM氯化鈉和0.02％疊氮化鈉)溫育1mM受試抑制劑溶液或其稀釋液18小時。膠原為參照Cwston和Murphy的方法(方法見Enzymology80，711，1981)制備的乙?；?H1型牛膠原。離心樣品以沉淀未消化的膠原，移出等份有放射活性的上清液，用閃爍計數(shù)器測定其水解情況。比較有1mM抑制劑或其稀釋液存在下的膠原酶活性與無抑制劑對照組中的活性，結(jié)果以對50％膠原酶有效的濃度給出(IC50)。
結(jié)果測試實施例1-5，14，15，16，22，23，24，26，35，42，48，49，50，54和58的化合物，它們均顯示出≥10μM的IC50值。
中間體的制備制備例1硫代乙酸S-苯并[b]噻吩-5-基-甲基酯步驟15-溴甲基苯并[b]噻吩-回流5-甲基苯并[b]噻吩(37g)/四氯化碳(400ml)與N-溴代琥珀酰亞胺(46g)和偶氮-異丁腈(0.3g)?；亓?小時后冷卻反應(yīng)物，過濾，蒸發(fā)，用己烷結(jié)晶，得到小標(biāo)題化合物固體(56g)。
步驟2硫代乙酸S-苯并[b]噻吩-5-基甲基酯-向5-溴甲基-苯并[b]噻吩(56g)/丙酮(600ml)中加入細(xì)碎硫代乙酸鉀(34g)。攪拌反應(yīng)物，超聲波處理20分鐘，然后再攪拌4小時。加入冰水和EtOAc，將反應(yīng)物用鹽水/碳酸氫鈉溶液和水(3x)洗滌。干燥(MgSO4)EtoAc層，蒸發(fā)，層析(硅膠，梯度洗脫液0-10％EtOAc/己烷)得結(jié)晶固體標(biāo)題化合物(38g)。
制備例22-乙酰硫基甲基-2，3-二氫化茚步驟12-溴甲基-2，3-二氫化茚-在0℃下用三乙胺(1.0ml)和甲磺酰氯(0.6ml)處理2-羥甲基-2，3-二氫化茚(1.0g)(J.Kenner，J.Chem.Soc.，1914，2685)的MDC(25ml)溶液。30分鐘后，溶液用稀鹽酸、碳酸氫鈉水溶液、及鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。將得到的甲磺酸酯粗品溶于丙酮(25ml)中，加入溴化鋰(1.8g)。回流過夜后冷卻混合物并過濾，蒸發(fā)濾液，然后分配到水和己烷之中。己烷層通過硅膠過濾，蒸發(fā)得到小標(biāo)題化合物(0.49g)。
步驟22-乙酰硫基甲基-2，3-二氫化茚-室溫攪拌由2-溴甲基-2，3-二氫化茚(1.1g)、硫代乙酸鉀(0.7g)和丙酮(5ml)組成的混合物4小時，然后分配到水和MDC中。干燥(MgSO4)有機層，蒸發(fā)得到小標(biāo)題化合物(1.0g)。
以3-氯甲基喹啉鹽酸鹽為原料(Z.-Z.Ma等，Heterocycles，1999，51(8)，1883)，按類似方法制備3-乙酰硫基甲基喹啉，見制備例6。
制備例35-溴甲基苯并[b]呋喃-回流狀態(tài)下，向5-羥甲基苯并[b]呋喃(0.5g)(K.Hiroya等，Heterocycles，1994，38(11)，2463)的乙醚(50ml)溶液中加入三溴氧化磷(2.0g)?；亓?小時后，將溶液用水、碳酸氫鈉飽和水溶液、及鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(0.7g)。
制備例42-氟-5-溴甲基苯并[b]噻吩步驟12-氟-5-甲基苯并[b]噻吩-在-10℃下用正丁基鋰(19ml，1.6M己烷溶液)處理5-甲基苯并[b]噻吩(4.0g)的乙醚(50ml)溶液。在-10℃反應(yīng)1小時后加入N-氟代苯磺酰亞胺(10.4g)的THF(20ml)。室溫反應(yīng)1小時后將混合物分配到氯化銨飽和水溶液和己烷中，干燥(MgSO4)有機層，層析(硅膠，己烷)得到小標(biāo)題化合物(1.9g)。
步驟22-氟-5-溴甲基苯并[b]噻吩-回流2-氟-5-甲基苯并[b]噻吩(0.60g)和N-溴代琥珀酰亞胺(0.63g)在四氯化碳(20ml)中的溶液4小時，冷卻，過濾。蒸發(fā)濾液得到油狀標(biāo)題化合物(0.36g)。
制備例53-氟-5-溴甲基苯并[b]噻吩步驟15-甲基苯并[b]噻吩-2-羧酸-在-10℃下用正丁基鋰(25ml，1.6M己烷溶液)處理5-甲基苯并[b]噻吩(6.1g)的乙醚(50ml)溶液。-10℃反應(yīng)1小時后將溶液倒在固體二氧化碳上，放置過夜。然后加入水和乙醚。水層用稀鹽酸酸化，再用更多量乙醚萃取，得小標(biāo)題化合物(5.4g)。
步驟23-氟-5-甲基苯并[b]噻吩-2-羧酸-在-70℃下用正丁基鋰(7.0ml，1.6M己烷溶液)處理5-甲基苯并[b]噻吩-2-羧酸(1.0g)的THF(15ml)溶液。-70℃反應(yīng)1小時后加入N-氟代苯磺酰亞胺(2.4g)的THF(5ml)溶液。在不冷卻下反應(yīng)1小時后將混合物分配到稀鹽酸和乙醚中。干燥(MgSO4)有機層，蒸發(fā)，殘留物用MDC結(jié)晶，得到小標(biāo)題化合物(0.75g)。
步驟33-氟-5-甲基苯并[b]噻吩-180℃加熱由5-甲基-3-氟苯并[b]噻吩-2-羧酸(0.75g)、銅粉(0.50g)和喹啉(5ml)組成的混合物共計30分鐘，然后冷卻，分配到稀鹽酸和己烷中。干燥(MgSO4)，蒸發(fā)，經(jīng)硅膠層析(己烷)得小標(biāo)題化合物(1.9g)。
步驟43-氟-5-溴甲基苯并[b]噻吩-按制備例4，步驟2的方法制備。
制備例63-乙酰硫基甲基喹啉方法A
步驟13-喹啉基甲醇-冷卻喹啉-3-甲醛(13.18g)的乙醇(260ml)溶液到0℃，接著分批加入硼氫化鈉(1.62g)。維持溫度為0℃保持15分鐘，接著加入6N HCl(28ml)，加料期間維持反應(yīng)溫度介于0-5℃之間。溶液然后用1M NaOH中和。蒸發(fā)粗制反應(yīng)混合物至干以除去乙醇，將殘留物分配到水和EtOAc中。然后干燥(MgSO4)EtOAc層，吸附到硅膠上進(jìn)行層析(快速硅膠，梯度洗脫液0-100％EtOAc/己烷)，得白色固體小標(biāo)題化合物(9.85g)。
步驟23-氯甲基喹啉鹽酸鹽-將3-喹啉基甲醇(9.85g)溶于干燥苯(200ml)中，攪拌，接著加入亞硫酰氯(14.69ml)。立刻產(chǎn)生黃色沉淀物。在室溫下攪拌2小時。濾出亮黃色固體，干燥得到小標(biāo)題化合物(13g)。
步驟33-乙酰硫基甲基喹啉-將3-氯甲基喹啉鹽酸鹽(5.2g)溶于丙酮(100ml)，接著加入硫代乙酸鉀(1.8g)，室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物吸附到硅膠上，經(jīng)層析(硅膠，梯度洗脫液0-50％乙醚/石油醚)得到橙色固體標(biāo)題化合物(4.2g)。1H NMRδ(DMSO-d6)8.85(1H，d，J＝2Hz)，8.25(1H，d，J＝2Hz)，8.01(1H，d，J＝8.4Hz)，7.95(1H，d，J＝8.4Hz)，7.74(1H，t，J＝8.4Hz)，7.61(1H，t，J＝8.4Hz)，4.33(2H，s)，2.38(3H，s)。
方法B3-甲基喹啉(5g)在CCl4(50ml)中用冰乙酸(1.85ml)、NBS(8.5g)和AIBN(1.5g)處理。利用100W鹵素?zé)艏訜岱磻?yīng)物至回流且回流10分鐘。冷卻后，加入EtOAc(60ml)，通過硅膠塞過濾反應(yīng)物，濃縮至一半體積，再加到硫代乙酸鉀(10g)的DMF(150ml)溶液中(含有2g碳酸鉀)。然后進(jìn)一步蒸發(fā)濃縮反應(yīng)物至150ml。2小時后加EtOAc(300ml)稀釋反應(yīng)物，用碳酸氫鈉飽和溶液和飽和鹽水(8x)洗滌。蒸發(fā)有機相，殘留物經(jīng)層析(硅膠，梯度洗脫液0-50％乙醚/石油醚)得到標(biāo)題化合物(3.1g)。
按照類似方法，用3-甲基異喹啉制備3-乙酰硫基甲基異喹啉，并用2-甲基喹喔啉制備2-乙酰硫基甲基喹喔啉。
制備例76-溴甲基苯并[b]呋喃步驟16-甲基苯并[b]呋喃-加熱回流由2-(3-甲基苯氧基)乙醛(C.A.Lipinski等，J.Med.Chem.，1980，23，1026)(14g)、多磷酸(25g)和苯(150ml)組成的混合物共計2小時，然后通過硅膠過濾，蒸發(fā)并進(jìn)行層析(硅膠，梯度洗脫液0-5％乙酸乙酯/戊烷)，得到含25％4-甲基苯并[b]呋喃的小標(biāo)題化合物(5g)。
步驟26-溴甲基苯并[b]呋喃-以6-甲基苯并[b]呋喃為原料按制備例4，步驟2的方法制備，含有25％4-溴甲基苯并[b]呋喃。
制備例82-乙酰硫基甲基萘-以2-溴甲基萘為原料按制備例2，步驟2的方法制備。
制備例96-氯甲基苯并噻唑-用五氯化磷(1.0g)處理6-羥甲基苯并噻唑(A.Burger和S.N.Sawney，J.Med.Chem.，1968，11，270)(0.8g)和吡啶(1.0ml)在二氯甲烷(20ml)中的混合物。20℃反應(yīng)10分鐘后，所得溶液用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(0.7g)。
制備例105-乙酰硫基甲基噻吩并[2，3-b]吡啶步驟15-羥甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-將噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(J.Bourgignon等，Tetrahedron，1988，44，1079)(1.6g)的THF(10ml)溶液在0℃下用三乙胺(1.3ml)和氯甲酸異丁酯(1.2ml)處理。0℃保持5分鐘后過濾混合物，濾液在0℃下用硼氫化鈉(0.5g)的水(5ml)溶液處理。再過5分鐘后將反應(yīng)物用11M鹽酸調(diào)至強酸性，再經(jīng)30分鐘后分配到2M氫氧化鈉水溶液和乙醚中。干燥(MgSO4)有機層，蒸發(fā)，層析(硅膠，梯度洗脫液，50-100％乙酸乙酯/己烷)得到小標(biāo)題化合物(0.5g)1H NMRδ(CDCl3)8.1和8.5(2H，2d，J＝1Hz)，7.2和7.5(2H，2d，J＝6Hz)和4.8(2H，s)。
步驟25-乙酰硫基甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-向5-羥甲基噻吩并[2，3-b]吡啶(1.5g)的甲苯(15ml)溶液中加入亞硫酰氯(3ml)。有黑色固體析出，攪拌混合物18小時，然后蒸發(fā)，進(jìn)而再溶于丙酮(15ml)。然后加入硫代乙酸鉀(3g)，3小時后將混合物分配到碳酸氫鈉飽和水溶液和乙醚中。干燥(MgSO4)有機層，蒸發(fā)，層析(硅膠，梯度洗脫液，25-50％乙酸乙酯/己烷)得到標(biāo)題化合物(0.85g)。1H NMRδ(CDCl3)8.0和8.5(2H，2d，J＝1Hz)，7.2和7.5(2H，2d，J＝6Hz)，4.2(2H，s)和2.4(3H，s)。
制備例116-乙酰硫基甲基噻吩并[3，2-b]吡啶步驟16-羥甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-以噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸(J.Bourgignon等，Tetrahedron，1988，44，1079)為原料，按制備例10，步驟1的方法制備。1H NMRδ(CDCl3)8.1和8.6(2H，2d，J＝1Hz)，7.5和7.7(2H，2d，J＝6Hz)和4.9(2H，s)。
步驟26-乙酰硫基甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-按制備例10，步驟2的方法制備。1H NMRδ(CDCl3)8.1和8.6(2H，2d，J＝1Hz)，7.5和7.7(2H，2d，J＝6Hz)，4.2(2H，s)和2.4(3H，s)。
制備例122-氟-5-乙酰硫基甲基苯并[b]噻吩-以2-氟-5-溴甲基苯并[b]噻吩為原料按制備例1，步驟2的方法制備。
實施例實施例1N-[2-(苯并[b1噻吩-5-基-甲磺酰基)-1-(3，4-二氯苯基)乙基]-N-羥基-甲酰胺。 步驟1苯并[b]噻吩-5-基-甲硫醇-向Amberlite IRA-400-Cl樹脂(28g)中加入氫硫化鈉(4.7g)的甲醇(120ml)溶液。攪拌下，向此混合物中加入三乙胺鹽酸鹽(3.8g)的甲醇(28ml)溶液，10分鐘后再加入5-溴甲基苯并[b]噻吩(6g)的甲醇(50ml)溶液。攪拌混合物至5-溴甲基苯并[b]噻吩完全消耗(約3小時)。所得溶液然后通過硅膠過濾，進(jìn)一步用一定量甲醇洗滌。合并甲醇溶液，蒸發(fā)。殘留物用MDC萃取，過濾，蒸發(fā)得到小標(biāo)題化合物，用醚/己烷處理后為固體形式(4g)。
步驟22-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-1-(3，4-二氯苯基)-乙酮-向2-溴-1-(3，4-二氯苯基)-乙酮(0.797g)中順序加入苯并[b]噻吩-5-基-甲硫醇(0.5g)的MDC(15ml)和三乙胺(0.41ml)。18小時后蒸發(fā)攪拌著的溶液，層析(硅膠，梯度洗脫液15-80％MDC/己烷)純化得到小標(biāo)題化合物(0.33g)。
步驟32-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-1-(3，4-二氯苯基)-乙酮-O-芐基-肟-2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-1-(3，4-二氯苯基)-乙酮(0.33g)在水/乙醇/THF(10∶45∶45；10ml)中用O-芐基羥胺(0.42g)和乙酸鈉(0.22g)處理，加熱到80℃反應(yīng)4小時。然后加入吡啶(2ml)，繼續(xù)加熱10小時。冷卻后蒸發(fā)反應(yīng)物，再與甲苯(25ml)一起蒸發(fā)兩次。殘留物吸收到EtOAc中，用稀鹽酸和鹽水洗滌。蒸發(fā)得到小標(biāo)題化合物(0.4g)。
步驟4N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-1-(3，4-二氯苯基)乙基]-O-芐基-羥胺-2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-1-(3，4-二氯苯基)-乙酮-O-芐基-肟(0.4g)在乙酸(20ml)中于40℃下定期用硼氫化鈉(1.2g)分批處理，歷時4天。然后冷卻反應(yīng)物，蒸發(fā)，用EtOAc萃取，再以碳酸氫鈉和鹽水洗滌。蒸發(fā)并進(jìn)行層析(硅膠，梯度洗脫液3-80％EtOAc/己烷)，得到小標(biāo)題化合物(0.1g)。
步驟5N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-1-(3，4-二氯苯基)-乙基]-N-芐氧基-甲酰胺-N-2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-1-(3，4-二氯苯基)-乙基)]-O-芐基-羥胺(0.1g)在EtOAc(1ml)中用預(yù)混合的甲酸/乙酐(2∶1，2ml)處理。3小時后蒸發(fā)反應(yīng)物，然后與甲苯一同再蒸發(fā)三次，得到小標(biāo)題化合物(0.11g)。
步驟6N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺?；?-1-(3，4-二氯苯基)-乙基]-N-芐氧基-甲酰胺-室溫、快速攪拌下，用MCPBA(86％，0.09g)處理N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-1-(3，4-二氯苯基)-乙基]-N-芐氧基-甲酰胺(0.11g)在EtOAc(1.5ml)中的溶液。10分鐘后加入二甲基硫醚(1ml)，再過10分鐘后蒸發(fā)反應(yīng)物，然后與甲苯一起再蒸發(fā)兩次。層析(硅膠，梯度洗脫液5％-80％EtOAc/己烷)得到小標(biāo)題化合物(0.094g)。
步驟7N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺?；?-1-(3，4-二氯苯基)-乙基]-N-羥基-甲酰胺-氬氣氛下，用溶解在MDC(1ml)中的三氯化硼-二甲基硫醚配合物(0.15g)處理N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-1-(3，4-二氯苯基)-乙基]-N-芐氧基-甲酰胺(0.094g)。然后向反應(yīng)液中加入茴香醚(0.5ml)，繼續(xù)攪拌3天。反應(yīng)物隨后用EtOAc稀釋，以碳酸氫鈉和鹽水洗滌。蒸發(fā)并通過制備-HPLC提純，得到固體標(biāo)題化合物(0.02g)。MS電噴霧(+ve離子)444(MH+)，461(MH++NH3)，904(2MH++NH3)，909(2MNa+)；MS電噴霧(-ve離子)441.9 (M-H-)；1H NMRδ(CDCl3)，7.1-8.5(10H，m，芳族質(zhì)子+CHONOH旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，5.89-6和5.2-5.38(1H，mx2，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.5和4.35(2H，brsx2，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.0和3.15+3.6和3.22(2H，brAB2，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)。
下列實施例的化合物按照實施例1所述方法制備。1H NMR和質(zhì)譜與所提出的結(jié)構(gòu)一致。 實施例6(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-N-羥基甲酰胺 步驟12-苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮-硫代乙酸S-苯并[b]噻吩-5-基-甲基酯(5.9g)在甲醇(60ml)中用1當(dāng)量甲醇鈉的甲醇溶液處理。5分鐘后加入2-溴-1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮(5.1g)的THF(25ml)溶液。再過3小時后加EtOAc稀釋反應(yīng)物，繼用鹽水、碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。分出EtOAc層，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。層析(硅膠，梯度洗脫液10-50％EtOAc/己烷)得到小標(biāo)題化合物的結(jié)晶固體(6.9g)。
步驟2(S)-2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-1-(4-甲氧基苯基)乙醇-在氬氣氛圍中混合(S)-2-甲基-CBS-氧氮硼雜茂啶(21ml，1M甲苯溶液)與硼烷二甲基硫醚配合物(10.5ml，2M甲苯溶液)共計15分鐘。然后冷卻反應(yīng)物到-30℃，在大約20分鐘內(nèi)逐滴加入2-苯并[b]噻吩-5-基甲硫基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(6.9g)的甲苯(35ml)溶液，加料期間維持反應(yīng)溫度＜-20℃。1小時后小心加入甲醇，隨即有氫氣逸出。溫?zé)岱磻?yīng)物到室溫，利用甲苯(30ml)蒸發(fā)，加EtOAc稀釋，再以稀鹽酸和碳酸氫鈉飽和溶液洗滌。蒸發(fā)EtOAc層得到一固體物，進(jìn)而可以用EtOAc/乙醚/己烷結(jié)晶或進(jìn)行層析(硅膠，梯度洗脫液5-45％EtOAc/己烷)，從而得到小標(biāo)題產(chǎn)物(6.86g)。
步驟3(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-1-(4-甲氧基-苯基)乙基]-N，O-雙-叔丁氧基羰基-羥胺-氬氣氛下，將(S)-2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙醇(6.1g)在THF/甲苯(60ml，1∶1)中用N，O-雙-叔丁氧基羰基-羥胺(9g)和1，1’-偶氮雙(N，N-二甲基甲酰胺)(6.4g)處理。冷卻到0℃后逐滴加入三丁膦(9.1ml)，溫?zé)岱磻?yīng)物到室溫。4小時后反應(yīng)物加水(10ml)猝滅，用EtOAc稀釋，繼用鹽水洗滌。通過硅膠短柱過濾后蒸發(fā)EtOAc層，殘留物通過硅膠層析(梯度洗脫液3-10％EtOAc/己烷)，得到樹膠狀小標(biāo)題化合物(5.18g)。還獲得6.84g標(biāo)題化合物與N，O-雙-叔丁氧基羰基-羥胺的混合物(50∶50)，后者可以再進(jìn)行提純。
步驟4(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-1-(4-甲氧基-苯基)乙基]-N，O-雙-叔丁氧基羰基-羥胺-(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-1-(4-甲氧基-苯基)乙基]-N，O-雙-叔丁氧基羰基-羥胺(8.6g)在EtOAc(100ml)中于0℃下用MCPBA(86％純度，9.6g)處理。15分鐘后反應(yīng)物用二甲基硫醚(3ml)猝滅，加EtOAc稀釋，并用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌。蒸發(fā)EtOAc層，硅膠層析(梯度洗脫液5-25％EtOAc/己烷)得到泡沫狀小標(biāo)題化合物(6.29g)。
步驟5(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺?；?-1-(4-甲氧基-苯基)乙基]-羥胺-將(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺?；?-1-(4-甲氧基-苯基)乙基]-N，O-雙-叔丁氧基羰基-羥胺(6g)溶于95％TFA/水(100ml)中，放置1小時。加入甲苯(30ml)，蒸發(fā)反應(yīng)物，再與甲苯(30mlx2)一同蒸發(fā)，進(jìn)而溶于EtOAc，用碳酸氫鈉飽和溶液處理至EtOAc層呈中性為止。蒸發(fā)有機層得到小標(biāo)題化合物(3.82g)。
步驟6(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺?；?-1-(4-甲氧基-苯基)乙基]-N-羥基甲酰胺-室溫下混合乙酐(60ml)與甲酸(180ml)15分鐘。向此混合液中加入(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-1-(4-甲氧基-苯基)乙基]-羥胺(3.8g)的甲酸(20ml)溶液。4小時后反應(yīng)物與甲苯(30ml，x3)一起蒸發(fā)，進(jìn)而再溶于甲醇(60ml)，蒸發(fā)。將殘留物溶于EtOAc/甲醇(200ml，3∶1)，與碳酸鈉(2g)一起攪拌兩天。加EtOAc稀釋，鹽水洗滌，蒸發(fā)得到一固體物，進(jìn)而硅膠層析(梯度洗脫液5-25％EtOAc/己烷，接著80％EtOAc/丙酮)，得到的固體物再用MDC研制，從而得到具有＞98％ee的標(biāo)題化合物(2.43g)。MS電噴霧(+ve離子)406(MH+)，833(2MNa+)；MS電噴霧(-ve離子)404(M-H-)，808.9(2M-H-)；1H NMRδ[(CD3)2CO]，6.9-8.9(9H，m，芳族質(zhì)子+CHONOH旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，5.4-5.63和5.9-6.15(1H，mx2，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.55(2H，s)，3.9-4.29和3.45-3.74(2H，brABx2，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)和3.8(3H，s)。
下列實施例化合物按照實施例6中描述的方法制備。1H NMR和質(zhì)譜與提出的結(jié)構(gòu)一致。 附注E12觀測到部分外消旋化作用.
實施例7(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺?；?-1-苯基)乙基]-N-羥基甲酰胺(另一條可供選擇的合成路線)步驟1(S)-N-[2-(4-甲苯磺酰氧基)-1-苯基乙基]-N-叔丁氧基羰基胺-室溫攪拌(S)-N-(叔丁氧基羰基)-2-苯基甘氨醇(0.86g)的MDC(20ml)溶液與對甲苯磺酰氯(1.39g)、三乙胺(0.56ml)和二甲氨基吡啶(催化量)過夜。加MDC(20ml)稀釋混合物，繼以水(3×10ml)、鹽水(10ml)洗滌，然后干燥(MgSO4)。蒸發(fā)有機層得到粗產(chǎn)物，進(jìn)而通過色譜法(硅膠；梯度洗脫液30-50％乙醚/己烷)提純，得小標(biāo)題化合物(1.18g)。
步驟2(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-1-苯基乙基]-N-叔丁氧基羰基胺-類似于實施例6，步驟1的方法，使(S)-N-[2-(4-甲苯磺酰氧基)-1-苯基乙基]-N-叔丁氧基羰基胺(1.00g)與硫代乙酸S-苯并[b]噻吩-5-基-甲基酯(0.68g)反應(yīng)，生成小標(biāo)題化合物(0.51g)。
步驟3(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺?；?-1-苯基乙基]-N-叔丁氧基羰基胺-類似于實施例6，步驟4的方法，使(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-1-苯基乙基]-N-叔丁氧基羰基胺(0.51g)與MCPBA(0.51g)反應(yīng)，得到小標(biāo)題化合物(0.43g)。
步驟4(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺?；?-1-苯基乙基]胺-(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺?；?-1-苯基乙基]-N-叔丁氧基羰基胺(0.38g)用95％TFA/水(5ml)處理。4小時后濃縮溶液。殘留物與甲苯(3×5ml)一起蒸發(fā)，然后通過色譜法提純(硅膠；2％甲醇/MDC)，得到小標(biāo)題化合物(0.26g)。
步驟5(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-苯基乙基]-O-苯甲?；?羥胺-將(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺?；?-1-苯基乙基]胺(0.10g)懸浮于pH10.5的脫氣溶液中(3ml，溶液由222ml0.75M碳酸氫鈉和78ml1.5M氫氧化鈉配制而成)，用過氧化苯甲酰(0.104g，70％水溶液)/MDC(3ml)處理。向混合物中通氬氣5分鐘，繼續(xù)攪拌6天。其中在第3天后再加入1ml緩沖液并在第5天后加入2ml MDC。反應(yīng)混合物用MDC(25ml)和水(10ml)稀釋，水層用MDC(2×10ml)萃取。合并有機層，用碳酸氫鈉飽和溶液(10ml)、水(10ml)和鹽水(10ml)洗滌，然后干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物用色譜法提純(硅膠；梯度洗脫液；0-50％乙酸乙酯/己烷)，得到小標(biāo)題化合物(0.022g)。
步驟6(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-苯基乙基]-N-羥基甲酰胺-將(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺?；?-1-苯基乙基]-O-苯甲?；?羥胺(0.012g)溶于甲酸(0.25ml)中，用預(yù)混合的甲酸/乙酐溶液(1ml；3∶1甲酸∶乙酐)處理。攪拌溶液過夜，然后蒸發(fā)至干。殘留物與甲苯(3x)一起進(jìn)行蒸發(fā)，然后用2％氨/甲醇溶液(1ml)處理。攪拌所得溶液45分鐘，蒸發(fā)溶劑。殘留物與甲苯(3x)一起蒸發(fā)，進(jìn)而通過反相制備HPLC色譜法提純，得標(biāo)題化合物(0.01g)。MS電噴霧(+ve離子)376(MH+)；1H NMRδ(DMSO-d6)10.18和9.85(1H，s，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，8.20(1H，s)，8.38(1H，d，J＝8.0Hz)，7.87(1H，s)，7.82(1H，d，J＝5.2Hz)，7.49(1H，d，J＝5.3Hz)，7.35(6H，m)，5.93和5.56(1H，m+d，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.64(2H，s)，4.10-3.63(2H，m，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)。
分析手性HPLC單峰。
實施例13(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺?；?-1-(4-二甲氨基磺酰基苯基)乙基]-N-羥基甲酰胺 步驟14-乙?；?N，N-二甲基苯磺酰胺-5℃下在水(50ml)中攪拌4-乙?；交酋Ｂ?1.00g)，然后逐滴加入二甲胺(1.30ml，33％乙醇溶液)。5℃攪拌反應(yīng)物30分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝剡^夜。反應(yīng)混合物然后蒸發(fā)至最少量，再溶于乙酸乙酯(100ml)，用1M鹽酸水溶液(200ml)、鹽水(400ml)和水(100ml)洗滌。干燥(硫酸鎂)有機層，然后蒸發(fā)得到白色固體小標(biāo)題化合物(0.96g)。
步驟24-(2-溴乙酰基)-N，N-二甲基苯磺酰胺-在乙酸乙酯(25ml)中攪拌4-乙酰基-N，N-二甲基-苯磺酰胺(0.96g)與溴化銅(1.57g)，加熱回流2.5h。冷卻反應(yīng)混合物到室溫，然后通過活性炭過濾。蒸發(fā)濾液得到黃色油狀小標(biāo)題化合物(0.52g)。
步驟34-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲硫基)乙酮基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺-采用實施例6，步驟1的方法將4-(2-溴乙酰基)-N，N-二甲基苯磺酰胺轉(zhuǎn)化為小標(biāo)題化合物。1H NMRδ(CDCl3)，8.05-7.29(9H，芳香質(zhì)子)，3.87(2H，s)，3.67(2H，s)，2.73(6H，s)。
步驟4(S)-4-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲硫基)-1-羥基乙基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺-采用實施例6，步驟2的方法將4-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲硫基)乙酮基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺轉(zhuǎn)化為小標(biāo)題化合物。1H NMRδ(CH3OD)，7.82-7.12(9H，芳香質(zhì)子)，4.77(1H，m)，3.90(2H，s)，3.00-2.73(2H，m)，2.64(6H，s)。
步驟5(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺?；?-1-(4-二甲氨基磺?；交?乙基]-N，O-雙-叔丁氧羰基羥胺-使用實施例6，步驟3和4的方法，將(S)-4-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲硫基)-1-羥基乙基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺轉(zhuǎn)化為小標(biāo)題化合物。
MS電噴霧(+ve離子)655(MH+)。
步驟6(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺?；?-1-(4-二甲氨基磺酰苯基)乙基]羥胺-使用實施例6，步驟5的方法，將(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-(二甲氨基磺酰苯基)乙基]-N，O-雙-叔丁氧羰基羥胺轉(zhuǎn)化為小標(biāo)題化合物。1H NMRδ(CH3OD)，7.94-7.15(9H，芳香質(zhì)子)，4.75(1H，m)，4.54(2H，m)，4.22-3.84和3.82-3.55(2H，m)，2.67(6H，s)。
步驟7(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺?；?-1-(4-二甲氨基磺?；?苯基)乙基]-N-羥基甲酰胺-使用實施例6，步驟6的方法，將(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-(4-二甲氨基磺?；交?乙基]羥胺轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。手性純度75％ee.1H NMRδ(CH3OD)，8.29和8.09(1H，2xs，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，7.93-7.31(9H，m)，6.10和5.56(1H，mx2，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.61(2H，s)，4.41-3.99和3.73-3.59(2H，mx2，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)和2.64(6H，s)。
下列實施例化合物按照實施例6中描述的方法制備。1H NMR和質(zhì)譜與所提出的結(jié)構(gòu)一致。
實施例18(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺?；?-1-(3-甲基噻吩-2-基)乙基]-N-羥基甲酰胺 室溫攪拌2-乙酰基-3-甲基噻吩(1.25g)在甲醇(15ml)中的溶液，10分鐘內(nèi)滴加溴(0.46ml)/甲醇(5ml)溶液處理。進(jìn)一步攪拌1小時后，減壓除去揮發(fā)性組分，得到淺色油狀物2-溴-1-(3-甲基噻吩-2-基)-乙酮。隨后使用實施例6步驟1-6的方法轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。
實施例19(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺?；?-1-(1-叔丁基-5-甲基吡唑-3-基)乙基]-N-羥基甲酰胺 步驟12-重氮基-1-(1-叔丁基-5-甲基吡唑-3-基)-乙酮-攪拌下，用N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和草酰氯(0.288ml)處理1-叔丁基-3-羧基-5-甲基吡唑(0.50g)的MDC(10ml)溶液，室溫攪拌1小時。然后減壓除去揮發(fā)性組分。與甲苯一起再度蒸發(fā)，得到酰氯。0℃、氬氣氛下攪拌三甲基甲硅烷基偶氮甲烷(2.0M己烷溶液，1.72ml)在THF(5ml)和乙腈(5ml)中的溶液，用混合基(polybase)(1.075g)處理，繼而滴加上述酰氯的MDC(3ml)溶液。0℃攪拌混合物3小時，然后再室溫攪拌過夜。過濾樹脂，減壓除去溶劑，所得粗產(chǎn)物進(jìn)而通過硅膠層析(EtOAc/己烷1∶4)，得黃色固體小標(biāo)題化合物(245mg)。
步驟22-溴-1-(1-叔丁基-5-甲基-吡唑-3-基)-乙酮室溫攪拌2-重氮基-1-(1-叔丁基-5-甲基吡唑-3-基)-乙酮(240mg)在乙酸(5ml)中的溶液，用30％溴化氫的乙酸溶液(0.28ml)處理。立刻有氮氣逸出，進(jìn)一步攪拌溶液45分鐘。然后減壓除去揮發(fā)性組分，所得油狀物用甲苯(3x)再度蒸發(fā)，得油狀小標(biāo)題化合物。
步驟3(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺?；?-1-(1-叔丁基-5-甲基吡唑-3-基)-乙基]-N-羥基甲酰胺-以2-溴-1-(1-叔丁基-5-甲基-吡唑-3-基)-乙酮為原料使用實施例6步驟1-6的方法制備。
實施例20(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺?；?-1-(呋喃-2-基)乙基]-N-羥基甲酰胺 步驟12-重氮基-1-(呋喃-2-基)-乙酮-以呋喃-2-羧酸為原料如實施例19步驟1所述制備。
步驟22-溴-1-(呋喃-2-基)-乙酮-以2-重氮基-1-(呋喃-2-基)-乙酮為原料按照實施例19步驟2所述制備。
步驟32-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-1-(呋喃-2-基)-乙酮-以2-溴-1-(呋喃-2-基)-乙酮為原料按照實施例6步驟1所述制備。
步驟4(S)-2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-1-(呋喃-2-基)-乙醇-以2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-1-(呋喃-2-基)-乙酮為原料按照實施例6步驟2所述制備。
步驟5(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-1-(呋喃-2-基)乙基]-N，O-雙-芐氧基羰基-羥胺-氬氣氛下，將(S)-2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-1-(呋喃-2-基)-乙醇(0.23g)在甲苯(5ml)中用N，O-雙-芐氧基羰基-羥胺(0.47g)和1，1’-偶氮雙(N，N-二甲基甲酰胺)(0.28g)處理。冷卻到0℃后，逐滴加入三丁基膦(0.41ml)，然后溫?zé)岱磻?yīng)物到室溫。2小時后，蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干，層析(硅膠，25％EtOAc/己烷)殘留物，得到無色樹膠狀粗產(chǎn)物(0.61g)。
步驟6(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺?；?-1-(呋喃-2-基)乙基]-N，O-雙-芐氧基羰基-羥胺-以(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-1-(呋喃-2-基)乙基]-N，O-雙-芐氧基羰基-羥胺為原料按照實施例6步驟4所述制備。
步驟7(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺?；?-1-(呋喃-2-基)乙基]羥胺-在10％鈀-碳(180mg)存在下氫化(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-1-(呋喃-2-基)乙基]-N，O-雙-芐氧基羰基-羥胺(156mg)的甲醇(12ml)溶液三天。濾除催化劑，蒸發(fā)溶劑得到一油狀物。將此單保護(hù)的中間體(123mg)溶于干燥MDC中，在氬氣氛圍中冷卻到0℃，用三甲基碘硅烷(0.11ml)處理。0℃攪拌混合物1小時，接著室溫再攪拌1小時。然后順序加入碳酸氫鈉飽和溶液、EtOAc，干燥(MgSO4)有機層。除去溶劑得到深色油狀小標(biāo)題化合物。
步驟8(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺?；?-1-(呋喃-2-基)乙基]-N-羥基-甲酰胺-以(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺?；?-1-(呋喃-2-基)乙基]羥胺為原料按實施例6步驟6所述制備。粗產(chǎn)物通過層析提純(硅膠，EtOAc/己烷2∶1)，得到蒼白色固體標(biāo)題化合物。1H NMRδ(CDCl3)，8.23(1H，CHO)，7.9-7.3和6.4(8H，芳香性質(zhì)子)，5.78(1H，dd)，4.09(2H，m，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，3.62(1H，dd)，3.35(1H，dd)。
實施例21(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺?；?-1-(呋喃-3-基)乙基]-N-羥基甲酰胺 如實施例20所述制備，只是步驟7中的脫保護(hù)作用是通過用三甲基碘甲烷直接處理N，O-雙-芐氧基羰基-羥胺來進(jìn)行的，無需預(yù)先進(jìn)行氫化。粗產(chǎn)物經(jīng)層析提純(硅膠，EtOAc/甲烷2∶1)，得蒼白色固體標(biāo)題化合物。1HNMR(DMSO-d6)，10.2和9.89(1H，NOH，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，8.32和8.21(1H，CHO)，8.0-7.3和6.52(8H，芳香質(zhì)子)，5.90和5.52(1H，m，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.61(2H，s)，3.84(1H，m)，3.57(1H，m)。
實施例22(S)-N-[1-苯基-2-(2，3-二氫化茚-2-基甲磺?；?乙基]-N-羥基甲酰胺 標(biāo)題化合物用實施例6的方法制備。MS(+ve離子電噴霧)3 82(MNa+，100％)，1H NMRδ(CDCl3)，8.44和8.15(1H，2s)，7.0-7.4(10H，m)，5.4和6.0(1H，2m)，以及2.8-4.2(9H，m)。
實施例23(S)-N-[1-苯基-2-(苯并[b]呋喃-5-基-甲磺?；?乙基]-N-羥基甲酰胺 步驟1α-(5-苯并[b]呋喃基甲硫基)乙酰苯-室溫攪拌由5-溴甲基苯并[b]呋喃(0.85g)、α-巰基乙酰苯(0.60g)、三乙胺(0.56ml)和MDC(20ml)組成的混合物18小時，然后直接進(jìn)行層析(硅膠，梯度洗脫液0-25％EtOAc/己烷)，得到小標(biāo)題化合物(0.70g)。
進(jìn)而使用實施例6，步驟2-6的方法轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。MS(+ve離子電噴霧)382(MNa+，44％)，131(100％)；1H NMRδ(CD3OD)，8.27(1H，s)，7.88(1H，s)，7.78(1H，s)，7.3-7.6(7H，m)，6.82(1H，s)，5.4和6.0(1H，2m)，4.54(2H，s)，和3.4-4.2(2H，m)。
實施例24(S)-N-[1-苯基-2-(2-氟-苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)乙基]-N-羥基甲酰胺 室溫攪拌由2-氟-5-溴甲基苯并[b]噻吩(0.35g)、(R)-2-巰基-2-苯基乙醇(0.23g)(M.C.Aversa等，J.Org.Chem.，1997，62(13)，4376)、氫氧化鈉(0.06g)、乙醇(5ml)和水(1ml)組成的混合物共計18小時，然后分配到氯化銨飽和水溶液與乙醚中。干燥(MgSO4)有機層，蒸發(fā)，并且層析殘留物(硅膠，梯度洗脫液10-30％EtOAc/己烷)，得(R)-2-苯基-2-(2-氟-苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)乙醇(0.25g)。進(jìn)而用實施例6，步驟3-6的方法轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。MS(+ve離子電噴霧)411(MNH4+，54％)，457(100％)；1H NMRδ(CDCl3)，8.23和8.36(1H，2s)，7.88(1H，s)，7.3-7.5(7H，m)，6.73(1H，s)，5.4和6.0(1H，2m)，以及3.2-4.4(4H，m)。
實施例25(S)-N-[1-苯基-2-(3-氟-苯并[b]噻吩-5-基甲磺?；?乙基]-N-羥基甲酰胺 標(biāo)題化合物以3-氟-5-溴甲基苯并[b]噻吩為原料按實施例24的方法制備。MS(+ve離子電噴霧)394(MNa+，62％)，165(100％)；1H NMRδ(DMSO-d6)，10.23和9.86(1H，2bs)，8.27(1H，s)，8.1(1H，m)，7.78(1H，s)，7.3-7.5(7H，m)，5.5和6.0(1H，2m)，以及3.6-4.2(4H，m)。
實施例26(S)-N-[1-苯基-2-(3-喹啉基甲磺酰基)乙基]-N-羥基甲酰胺 步驟1(S)-1-苯基-2-(3-喹啉基甲硫基)乙醇和(R)-2-苯基-2-(3-喹啉基甲硫基)乙醇-向3-乙酰硫基甲基喹啉(5.0g)的甲醇(50ml)溶液中加入氫氧化鈉水溶液(11.5ml，2M)。室溫反應(yīng)15分鐘后，加入(S)-苯基環(huán)氧乙烷(2.8ml)，再過15分鐘后，將溶液分配到氯化銨飽和水溶液和乙醚中。干燥(MgSO4)有機層，蒸發(fā)并且層析殘留物(硅膠，梯度洗脫液25-75％乙酸乙酯/己烷)，得到兩種小標(biāo)題化合物的1∶1混合物(6.1 g)。1H NMRδ(CDCl3)，8.7和8.8(1H，2d，J＝2Hz)，7.5-8.1(5H，m)，7.2-7.3(5H，m)，4.8(0.5H，m)，3.7-3.9(3.5H，m)，3.3(0.5H，d，J＝3Hz)，2.7(1H，m)，和2.6(1H，bs)。
步驟2(S)-N-[2-(3-喹啉基甲硫基)-1-苯基乙基]-N，O-雙-叔丁氧基羰基羥胺-氬氣氛圍中，(S)-1-苯基-2-(3-喹啉基甲硫基)乙醇與(R)-2-苯基-2-(3-喹啉基甲硫基)乙醇的混合物(6.1g)在甲苯(100ml)中用N，O-雙-叔丁氧基羰基-羥胺(7.0g)和1，1’-偶氮雙(N，N-二甲基甲酰胺)(6.9g)處理。冷卻到0℃后逐滴加入三丁膦(10.0ml)，然后溫?zé)岱磻?yīng)物到室溫。1.5小時后蒸發(fā)反應(yīng)物，層析殘留物兩次(硅膠，梯度洗脫液，25-50％乙酸乙酯/己烷)，得到樹膠狀小標(biāo)題化合物(5.7g)。MS(+ve離子電噴霧)511(MH+，100％)。
步驟3(S)-N-[2-(3-喹啉基甲磺?；?-1-苯基乙基]-N，O-雙-叔丁氧基羰基-羥胺-0℃下，將(S)-N-[2-(3-喹啉基甲硫基)-1-苯基乙基]-N，O-雙-丁氧基羰基羥胺(5.7g)在二氯甲烷(100ml)中用MCPBA(65％純度，5.5g)處理。30分鐘后，反應(yīng)物用含1％亞硫酸鈉的碳酸氫鈉飽和溶液洗滌。蒸發(fā)有機層，層析(硅膠，梯度洗脫液25-50％乙酸乙酯/己烷)得到泡沫狀小標(biāo)題化合物(2.5g)。MS(+ve離子電噴霧)343(MH+-2Boc，52％)，和143(100％)。
步驟4(S)-N-[1-苯基-2-(3-喹啉基甲磺?；?乙基]-N-羥基甲酰胺-(S)-N-[2-(3-喹啉基甲磺酰基)-1-苯基乙基]-N，O-雙-叔丁氧基羰基-羥胺(2.5g)在二氯甲烷(50ml)中用三氟乙酸(20ml)處理。30分鐘后蒸發(fā)溶液，再度溶于甲酸(60ml)中，加入乙酐(20ml)。再過1.5小時后，再次蒸發(fā)溶液，并重溶于甲醇(50ml)中。然后加入碳酸鉀(2g)，15分鐘后加入水，用鹽酸調(diào)pH至7。乙酸乙酯萃取并進(jìn)行層析(硅膠，梯度洗脫液0-5％甲醇/乙酸乙酯)，經(jīng)乙醚研制后得到固體標(biāo)題化合物(0.75g)。MS(+ve離子電噴霧)371(MH+，100％)；1H NMRδ(CDCl3)，8.9(1H，m)，8.3(2H，m)，8.09(1H，d，J＝8Hz)，7.85(1H，d，J＝8Hz)，7.78(1H，t，J＝8Hz)，7.62(1H，t，J＝8Hz)，7.3-7.5(5H，m)，5.4和6.1(1H，2m)，以及3.2-4.4(4H，m)；[α]D+35°(c，0.3，乙醇)。
實施例27(S)-N-[2-(苯并[b]呋喃-5-基-甲磺?；?-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-N-羥基甲酰胺 標(biāo)題化合物如實施例6步驟1-6所述制備；隨后或者用乙醇結(jié)晶(方法A)，或者進(jìn)行附加步驟1，2(方法B)。1H NMRδ(CDCl3)6.8-8.2(9H，m，芳香質(zhì)子+CHONOH旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.15(2H，s)，3.8-4.1(1H，m)，3.78(2H，s)，3.34(3H，s)。
方法B步驟1(S)-N-[2-(苯并[b]呋喃-5-基-甲磺?；?-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-N-((R)-2-甲氧基-2-苯基-乙酰氧基)-甲酰胺-(S)-N-[2-(苯并呋喃-5-基-甲磺?；?-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-N-羥基甲酰胺(0.055g)的MDC(2.82ml)溶液用[R]-甲氧基苯基乙酸(23.4mg)處理。然后加入CDI(0.022g)，放置反應(yīng)混合物過夜。蒸發(fā)反應(yīng)物，然后再度溶于甲苯，經(jīng)層析(硅膠，梯度洗脫液2-20％EtOAc/甲苯)得到小標(biāo)題化合物(2.1mg)。
步驟2(S)-N-[(苯并[b]呋喃-5-基-甲磺酰基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-N-羥基甲酰胺-用碳酸鉀(0.1g)處理(S)-N-[2-(苯并[b]呋喃-5-基-甲磺?；?-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-N-2-甲氧基-2-苯基-乙酰氧基)-甲酰胺(2mg)的甲醇/MDC(2ml)溶液。從而得到手性純(100％ee)標(biāo)題化合物(根據(jù)手性HPLC證實)。
實施例28(S)-N-[1-苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-2-丙基]-N-羥基甲酰胺 步驟1硫代乙酸(S)-2-N-叔丁氧羰基氨基丙基酯-用偶氮二羧酸二叔丁酯(4.02g)處理三苯膦(4.58g)在THF(80ml)中的冰冷溶液，攪拌15分鐘。加入硫代乙酸(1.24ml)和(S)-N-叔丁氧基羰基丙氨醇(1.53g)，使混合物回升到室溫。蒸發(fā)溶液，層析殘留物(硅膠，梯度洗脫液3-50％EtOAc/己烷)，得小標(biāo)題化合物(2.5g)，大約50％的純度。
步驟2(S)-1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)丙烷-室溫下，滴加1M氫氧化鈉溶液(5.6ml)處理硫代乙酸(S)-2-N-叔丁氧羰基氨基丙基酯(2.5g)在甲醇(30ml)中的溶液，攪拌5分鐘。加入5-溴甲基苯并[b]噻吩(1.47g)的甲醇(30ml)溶液，混合物攪拌1小時。然后蒸發(fā)至少量體積，用EtOAc和水稀釋。有機層用水(兩次)、飽和鹽水洗滌、干燥(MgSO4)，蒸發(fā)并且層析殘留物(硅膠，梯度洗脫液5-10％EtOAc/己烷)，得小標(biāo)題化合物(1.47g)。
步驟3(S)-1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)丙烷-用MCPBA(70％，2.1g)處理(S)-1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-2-N-叔丁氧基羰基氨基丙烷(1.6g)在MDC(30ml)中的冰冷溶液，攪拌2小時。混合物然后用碳酸氫鈉飽和溶液、水、飽和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)有機層，蒸發(fā)并層析殘留物(硅膠，梯度洗脫液3-50％EtOAc/己烷)，得小標(biāo)題化合物(0.84g)。
步驟4(S)-1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺?；?-2-氨基丙烷-室溫下用三氟乙酸(10ml)處理(S)-1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺?；?-2-N-叔丁氧基羰基氨基丙烷(0.84g)在MDC(10ml)中的溶液。1小時后蒸發(fā)溶液，將殘留物再溶于MDC，用碳酸氫鈉飽和溶液、水、飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得到小標(biāo)題化合物(0.4g)。
步驟5(S)-1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺?；?-2-(4-甲氧基亞芐基氨基)丙烷-在Dean-Stark條件下回流(S)-1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺?；?-2-氨基丙烷(0.4g)與4-甲氧基苯甲醛(0.18ml)在苯(20ml)中的混合物，然后冷卻，蒸發(fā)得到小標(biāo)題化合物(0.575g)。
步驟6(S)-2-[(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺?；?-丙烷-2-基]-3-(4-甲氧基苯基)氧氮雜丙啶-用MCPBA(70％，0.321g)處理(S)-1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺?；?-2-(4-甲氧基亞芐基氨基)丙烷(0.575g)在MDC(15ml)中的冰冷溶液。1.5小時后過濾混合物，蒸發(fā)。殘留物再溶于EtOAc，用碳酸氫鈉飽和溶液、飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。層析殘留物(硅膠，梯度洗脫液3-50％EtOAc/己烷)，得小標(biāo)題化合物(0.274g)。
步驟7(S)-1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺?；?-2-羥基氨基丙烷-室溫下，用甲醇(5ml)和5M HCl(1ml)處理(S)-2-[(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺?；?-丙烷-2-基]-3-(4-甲氧基苯基)氧氮雜丙啶(0.264g)在MDC(5ml)中的溶液，攪拌1小時，蒸發(fā)。層析殘留物(硅膠，梯度洗脫液1-4％甲醇/MDC)，得小標(biāo)題化合物(35mg)。
步驟8(S)-N-[1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-2-丙基]-N-羥基甲酰胺-將(S)-1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺?；?-2-羥基氨基丙烷(33mg)在甲酸(3ml)和乙酐(1ml)中的溶液于室溫下放置過夜，蒸發(fā)，之后再與氯仿(兩次)一起蒸發(fā)。殘留物在攪拌下再溶于甲醇，加入碳酸鉀(80mg)。3小時后蒸發(fā)混合物，用2M HCl處理并且用MDC(兩次)萃取。干燥(MgSO4)合并的萃取物，蒸發(fā)，層析殘留物(酸洗硅膠，梯度洗脫液1-4％甲醇/MDC)，得標(biāo)題化合物(21mg)。MS(-ve離子電噴霧)314(MH+)；1H NMRδ[(CD3)2CO]，7.25-8.90(7H，m)，4.25-4.97(3H，m)，2.95-4.57(2H，m)，125(3H，m)。
實施例29(S)-N-[1-芐氧基-3-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-2-丙基]-N-羥基甲酰胺 步驟1(S)-1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺?；鵠-3-芐氧基-2-(N-叔丁氧羰基氨基)丙烷-以(S)-3-芐氧基-2-(N-叔丁氧羰基氨基)丙醇為原料用實施例28步驟1-3的方法制備。
步驟2(S)-1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺?；?-3-芐氧基-2-氨基丙烷鹽酸鹽-(S)-1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺?；?-3-芐氧基-2-(N-叔丁氧羰基氨基)丙烷(1.32g)的MDC(10ml)溶液在室溫下用4M HCl的1，4-二噁烷溶液(10ml)處理。1小時后加入乙醚，濾出固體，用乙醚洗滌并加以干燥，得小標(biāo)題化合物(1.11g)。
步驟3(S)-1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-3-芐氧基-2-(N-氰甲基氨基)丙烷-室溫、攪拌下，用N，N-二異丙基乙胺(0.8ml)和溴乙腈(0.12ml)處理(S)-1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-3-芐氧基-2-氨基丙烷鹽酸鹽(0.64g)在乙腈(10ml)中的懸浮液。回流所得溶液16小時，冷卻，蒸發(fā)。殘留物用碳酸氫鈉飽和溶液處理，以MDC萃取(兩次)。干燥(MgSO4)合并的萃取物，蒸發(fā)。層析殘留物(硅膠，梯度洗脫液5-50％EtOAc/MDC)，得小標(biāo)題化合物(0.64g)。
步驟4(S)-N-[1-芐氧基-3-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-2-丙基]羥胺-用MCPBA(70％，0.75g)處理(S)-1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺?；?-3-芐氧基-2-(N-氰基甲基氨基)丙烷(0.63g)在MDC(10ml)中的冰冷溶液，攪拌下溫?zé)峄旌衔镏潦覝亍?0分鐘后加入10％硫代硫酸鈉溶液(10ml)和碳酸氫鈉飽和溶液(10ml)。10分鐘后分離水相，用MDC萃取。合并有機層，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。將殘留物再溶于甲醇(20ml)，加入鹽酸羥胺(2.1g)。60℃攪拌混合物1.5小時，冷卻，蒸發(fā)。殘留物用碳酸氫鈉飽和溶液處理，以MDC萃取(兩次)，干燥(MgSO4)合并的萃取物，蒸發(fā)。層析殘留物(硅膠，梯度洗脫液5-50％EtOAc/MDC)，得小標(biāo)題化合物(0.4g)。
步驟5(S)-N-[1-芐氧基-3-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-2-丙基]-N-羥基甲酰胺-按照實施例28步驟8的方法將(S)-N-[1-芐氧基-3-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺?；?-2-丙基]羥胺(0.39g)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(0.4g)。MS(+ve離子電噴霧)420(MH+，32％)，237(100％)；1H NMRδ[(CD3)2CO]，8.45和8.95(1H，2s)，8.76(1H，m)，7.22-8.11(10H，m)，4.45-5.32(5H，m)，3.18-3.83(4H，m)。
實施例30(S)-N-[1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺?；?-3-苯基-2-丙基]-N-羥基甲酰胺 按照實施例29所述方法將(S)-2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙醇轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。MS(+ve離子電噴霧)390(MH+，25％)，412(MNa+，45％)，147(100％)；1H NMRδ[(CD3)2CO]，8.38和9.05(1H，2s)，8.88(1H，bs)，7.27-8.19(10H，m)，4.45-4.80和5.32(3H，2m)，3.05-3.95(4H，m)。
實施例31(S)-N-[1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺?；?-4，4-二甲基-2-戊基]-N-羥基甲酰胺 按照實施例29所述方法將(S)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)-4，4-二甲基戊醇轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。MS(+ve離子電噴霧)370(MH+，26％，392(MNa+，81％)，147(100％)；1H NMRδ[(CD3)2CO]，8.79(1H，bs)，8.11和8.32(1H，2s)，7.62-8.07(5H，m)，4.37-4.65和5.15(3H，2m)，3.05-3.73(2H，m)，1.43和1.95(2H，2m)，和0.94(9H，s)。
實施例32(S)-N-[1-苯并[b]噻吩-5-基-甲磺?；?-3-甲基-2-丁基]-N-羥基甲酰胺 步驟11-溴-3-甲基-丁烷-2-酮-向3-甲基-2-丁酮(4.5g)在無水甲醇(35ml)中的冷溶液(0-5℃)內(nèi)迅速加入溴(8.32g，2.69ml)。溫度升高到10℃，并且在10℃下維持2小時。加入水(16ml)，室溫攪拌混合物過夜。反應(yīng)混合物加水(16ml)稀釋，以乙醚(3×100ml)萃取。合并乙醚層，然后用10％K2CO3溶液(100ml)洗滌。干燥(CaCl2)有機層，蒸發(fā)得到小標(biāo)題化合物(5.14g)。
步驟21-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-3-甲基-丁烷-2-酮-在冰浴中冷卻硫代乙酸S-苯并[b]噻吩-5-基-甲基酯(6.91g)的甲醇(100ml)溶液，用1NNaOH(31.1ml)處理，之后立刻用1-溴-3-甲基-丁烷-2-酮(5.15g)處理。然后室溫攪拌反應(yīng)混合物3小時。蒸除甲醇，將油狀殘留物分配到水(100ml)和乙醚(100ml)中。干燥(MgSO4)有機層，蒸發(fā)。然后層析反應(yīng)混合物粗品(硅膠，梯度洗脫液0-8％乙醚/石油醚)，得白色固體小標(biāo)題化合物(5.58g)。
步驟31-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-3-甲基-丁烷-2-醇-滴加1M硼烷的THF溶液(7.6ml)處理1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-3-甲基-丁烷-2-酮(2g)的THF(25ml)溶液。室溫攪拌反應(yīng)混合物過夜。加入甲醇(5ml)，層析反應(yīng)混合物粗品(硅膠，梯度洗脫液0-5％乙醚/石油醚)，得白色固體小標(biāo)題化合物(1.62g)。
步驟41-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺?；?-3-甲基-丁烷-2-醇-用MCPBA(100％，0.34g)處理1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-3-甲基-丁烷-2-醇(2.3g)的干燥MDC(30ml)溶液。室溫攪拌反應(yīng)混合物過夜，然后加EtOAc(50ml)稀釋，用硫代亞硫酸鈉飽和水溶液、碳酸氫鈉飽和水溶液順序洗滌。干燥(MgSO4)有機層，蒸發(fā)并進(jìn)行層析(硅膠，梯度洗脫液5-70％乙醚/石油醚)，得白色固體小標(biāo)題化合物(1.7g)。
步驟5(E)-[1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-3-甲基丁烯-1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺?；?-3-甲基-丁烷-2-醇(0.3g)的無水THF(30ml)溶液用三苯膦(0.22g)和偶氮二羧酸二乙酯(0.145g，0.13ml)處理。室溫攪拌反應(yīng)混合物過夜。濃縮后層析反應(yīng)混合物粗品(硅膠，梯度洗脫液3-30％乙醚/石油醚)，得油狀小標(biāo)題化合物(0.52g)。
步驟6N-[1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺?；?-3-甲基-2-丁基]羥胺-用羥胺(50wt％水溶液，5ml)處理(E)-[1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺?；?-3-甲基丁烯(0.52g)的無水THF(15ml)溶液，室溫攪拌3小時。然后蒸除過量的溶劑，將殘留物分配到EtOAc和水之間。干燥(MgSO4)有機層，蒸發(fā)，層析(硅膠，梯度洗脫液3-100％乙醚/石油醚，接著1％甲醇/乙醚)得到白色固體小標(biāo)題化合物(50mg)。
步驟7(S)-N-[1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺?；?-3-甲基-2-丁基]-N-羥基甲酰胺-N-[1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺?；?-3-甲基-2-丁基]羥胺(45mg)用甲酸(0.75ml0和乙酐(0.25ml)處理，室溫攪拌3小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干，溶于甲醇，接著加入K2CO3(85mg)。室溫攪拌3小時后，蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干，然后再溶于水(20ml)中，用1N HCl酸化至pH6。生成的沉淀物用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得到外消旋化合物粗品，進(jìn)而利用手性制備HPLC(Chiralpak AD，無梯度洗脫，乙醇/己烷50∶50，235nm)分離為單一對映體，收集流動慢的組分，得到白色固體標(biāo)題化合物(13.5mg)，ee 94％.MS電噴霧(+ve離子)342.1(M+H+)；1H NMRδ(MeOH-d4)，8.34(1H，s)，7.99(1H，s)，7.94(2H，d，J＝8.4Hz)，7.63(1H，d，J＝5.6Hz)，7.43(1H，d，J＝8.4Hz)，7.40(1H，d，J＝5.6Hz)，4.59-4.47(2H，m)，3.90-3.85(1H，m)，3.69-3.63(1H，m)，3.53-3.52(1H，m)，2.0-1.96(1H，m)和0.97-0.87(6H，m)。
實施例33N-[1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺?；?-4-甲基-2-戊基]-N-羥基甲酰胺 步驟11-溴-4-甲基-戊烷-2-酮-向4-甲基-2-戊酮(2g)在無水甲醇(5ml)中的冷溶液(0-5℃)內(nèi)迅速加入溴(3.03g，0.978ml)。溫度升溫至10℃，并且在10℃下維持30分鐘，然后在室溫下攪拌15分鐘。加入水(30ml)之后，用乙醚(3×25ml)萃取反應(yīng)混合物。合并乙醚層，然后用NaHCO3飽和溶液洗滌，并且干燥(MgSO4)有機層，蒸發(fā)得到小標(biāo)題化合物(3g)。
步驟21-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-4-甲基-戊烷-2-酮-在冰浴中冷卻硫代乙酸S-苯并[b]噻吩-5-基-甲基酯(2.5g)的甲醇(40ml)溶液，順序用1NNaOH(31.1ml)、1-溴-4-甲基-戊烷-2-酮(2.01g)處理。然后室溫攪拌反應(yīng)混合物3小時。蒸除甲醇，將油狀殘留物分配到水(100ml)和乙醚(100ml)中。干燥(MgSO4)有機層，層析(硅膠，梯度洗脫液0-4％乙醚/石油醚)得小標(biāo)題化合物(2.98g)。
步驟31-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-4-甲基戊烷-2-酮肟-1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-4-甲基-戊烷-2-酮(0.32g)的甲苯(5ml)溶液用NaOAc.3H2O(0.31g)和NH2OH.HCl(0.16g)處理，回流3小時。然后蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干，將粗產(chǎn)物分配到水和EtOAc中。干燥(MgSO4)有機層，濃縮并進(jìn)行層析(硅膠，梯度洗脫液2-30％乙醚/石油醚)，得白色固體小標(biāo)題化合物(0.3g)。
步驟4N-[1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-4-甲基-2-戊基]羥胺-用NaBH3CN(0.2g)處理1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-4-甲基-戊烷-2-酮肟(0.21g)在乙酸/甲醇(1∶1，4ml)中的溶液。然后室溫攪拌反應(yīng)混合物過夜。蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干，層析(硅膠，梯度洗脫液5-70％乙醚/石油醚)得小標(biāo)題化合物(0.18g)。
步驟5N-[1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-4-甲基-2-戊基]-N-羥基甲酰胺-N-[1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-4-甲基-戊基]羥胺(0.13g)用甲酸(2.1ml)和乙酐(0.9ml)處理，室溫攪拌3小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干，再溶于甲醇(31)，接著加入K2CO3(90mg)。室溫攪拌1小時后，再次蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干，然后再溶于水(20ml)中，用1N HCl酸化至pH6。用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得到油狀小標(biāo)題化合物(0.1g)。
步驟6N-[1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺?；?-4-甲基-2-戊基]-N-羥基甲酰胺-N-[1-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-4-甲基-2-戊基]-N-羥基甲酰胺(0.09g)在干燥MDC(6ml)中的溶液用MCPBA(70％，0.13g)處理。室溫攪拌反應(yīng)混合物2小時，然后加EtOAc(50ml)稀釋，順序用Na2S2O3飽和水溶液、碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌。干燥(MgSO4)有機層，蒸發(fā)并進(jìn)行層析(硅膠，梯度洗脫液5-100％乙醚/石油醚，接著1-5％甲醇/乙醚)，分離出的產(chǎn)物進(jìn)一步用制備HPLC純化，得到固體標(biāo)題化合物(3.8mg)。MS電噴霧(+ve離子)3783(M+H+)，394(MH++NH3)；1H NMRδ(MeOH-d4)，8.31(1H，s)，7.96-7.92(2H，m)，7.64-7.61(1H，m)，7.45-7.38(2H，m)，4.80-4.50(2H，m)，3.63-3.53(1H，m)，3.33-3.30(1H，m)，1.79-1.71(1H，m)，1.52-1.49(1H，m)，1.28-1.19(1H，m)，0.91-0.89(3H，d，J＝10Hz)和0.82-0.79(3H，d，J＝10Hz)。
實施例34(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺?；?-1-(5-甲基-異噁唑-3-基)-乙基]-N-羥基甲酰胺 2-溴-1-(5-甲基-異噁唑-3-基)-乙酮以5-甲基異噁唑-3-羧酸為原料按照實施例19步驟1和2的類似方法制備，然后再用實施例6步驟1-6所述方法轉(zhuǎn)化標(biāo)題化合物。MS電噴霧(+ve離子)381(MH+，MS電噴霧(-ve離子)379(M-H-)；1H NMRδ(CD3OD)，8.47-7.38(6H，芳香質(zhì)子+CHO旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，6.17-6.11和5.65-5.48(2H，2xm)，4.58(2H，m)，4.03-3.69(2H，m)，2.41(3H，s)。
實施例35(S)-N-[1-(4-乙酰氨基苯基)-2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺?；?乙基]-N-羥基甲酰胺 步驟11-(4-乙酰氨基苯基)-2-溴乙酮-在乙酸乙酯(30ml)中加熱回流4-乙酰氨基乙酰苯(2.00g)與溴化銅(4.28g)共計2.5小時。冷卻后通過活性炭過濾反應(yīng)混合物，然后蒸發(fā)，再溶于乙酸乙酯(18ml)，并且通過硅膠再次過濾。蒸發(fā)濾液得到油狀小標(biāo)題化合物(0.32g)。
步驟2(S)-N-[1-(4-乙酰氨基苯基)-2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺?；?乙基]-N-羥基甲酰胺-使用實施例6，步驟1-6中描述方法將1-(4-乙酰氨基苯基)-2-溴乙酮轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。外消旋產(chǎn)物利用制備手性HPLC(Chiralpak AD 250mm×20mm內(nèi)徑，乙醇)分離成各種異構(gòu)體組分。收集流動慢的組分，得到白色固體標(biāo)題化合物(0.019g)。MS電噴霧(+ve離子)443.2(MH+)，455.2(MH++Na)，MS電噴霧(-ve離子)431.1(M-H-)，1H NMRδ(DMSO-d6)，9.97+9.76(1H，s x2，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，8.25-7.34(10H，m，芳香質(zhì)子+CHO旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，6.87+5.47(1H，s x2，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.09(2H，m)，3.99-3.61(2H，m，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，2.03(3H，s)。手性純度96.3％ee。
實施例36(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺?；?-1-(5-羧基噻吩-2-基)乙基]-N-羥基甲酰胺 60℃攪拌含有催化量鐵屑的5-乙?；绶?2-羧酸甲酯(2.68g)的四氯化碳(20ml)溶液，20分鐘內(nèi)滴加溴(0.75ml)的甲醇(10ml)溶液處理。進(jìn)一步攪拌3小時后，減壓除去揮發(fā)性成分，得深紅色固體2-溴-1-(5-甲氧基羰基噻吩-2-基)-乙酮，進(jìn)而用實施例6步驟1-6中描述的方法轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物的甲基酯。將此酯(47mg)的THF(0.5ml)溶液用硫化鈉九水合物(77mg，3equiv)的水(2ml)溶液處理，在氬氣氛圍中室溫攪拌2小時。用EtOAc稀釋反應(yīng)混合物，繼而用2M HCl溶液酸化。水洗有機層，干燥，蒸發(fā)，得標(biāo)題化合物(36mg)，為松脆泡沫物。MS電噴霧(-ve離子)424(M-H-)；380，319.1H NMRδ(CD3OD)8.27(1H，s)，8.00-7.3(6H，芳香質(zhì)子)，7.15(1h，s)，6.25和5.83(1H，br d，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.56(2H，s)，4.1和3.9(2H，m)。
實施例37(S)-N-[2-(2，3-二氫化茚-2-基甲磺?；?-1-(5-甲氧基羰基噻吩-2-基)乙基]-N-羥基甲酰胺
按照實施例6步驟1-6中描述的方法，使2-乙酰硫基甲基-2，3-二氫化茚與2-溴-1-(5-甲氧基羰基噻吩-2-基)-乙酮(參照實施例36制備)反應(yīng)，得蒼白色固體標(biāo)題化合物(24mg)。MS電噴霧(-ve離子)422(M-H-)；845(2M-H)；845(2M-H)。1H NMRδ(CDCl3)8.17和8.42(1H，s)，7.68(1H，d，J＝2Hz)，7.18(4H，重疊峰)，7.10(1H，d，J＝2Hz)，6.25和5.72(1H，d，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，3.88(3H，s)，3.2(6H，重疊多峰)，2.85(3H，重疊多峰)。
實施例38(S)-N-[2-(2，3-二氫化茚-2-基甲磺?；?-1-(3-芐氧基羰基氨基苯基)乙基]-N-羥基甲酰胺 采用文獻(xiàn)方法(Synthesis，1974，44)制備3-芐氧基羰基氨基-苯甲酸，進(jìn)而按照實施例19，步驟1和2的方法轉(zhuǎn)化成2-溴-1-(3-芐氧基羰基氨基苯基)-乙酮。然后按照實施例6步驟1-6的方法，由2-溴-1-(3-芐氧基羰基氨基苯基)乙酮和2-乙酰硫基甲基-2，3-二氫化茚制得白色固體標(biāo)題化合物。MS電噴霧(+ve離子)531(MNa+)；509(MH+)。1H NMRδ(DMSO-d6)9.82(1H，s)，8.30(1H，s)，7.58(1H，br s)，7.1-7.4(13H)，5.84和5.49(1H，br s，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，5.15(2H，s)，4.02(1H，br m)，3.66(1H，br m)，3.3(2H，遮掩)，3.11(2H，重疊多峰)，2.89(1H，m)，2.73(2H，重疊多峰)。
實施例39(S)-N-[2-(2，3-二氫化茚-2-基甲磺?；?-1-(3-氨基苯基)乙基]-N-羥基甲酰胺 用5％鈀-碳處理(S)-N-[2-(2，3-二氫化茚-2-基-甲磺?；?-1-(3-芐氧基羰基氨基苯基)乙基]-N-羥基甲酰胺(40mg)的甲醇(10ml)溶液，在室溫下常壓氫化4小時。然后濾去催化劑，換以新鮮催化劑，再氫化過夜。通過硅藻土過濾再次濾去催化劑，蒸發(fā)濾液，得黃色固體標(biāo)題化合物。1H NMRδ(CDCl3)8.14和8.42(1H，s)，7.1(5H)，6.70(2H，m)，6.59(1H，m)，5.33和5.90(1H，br m，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.11(1H，br m)，3.90(1H，br m)，3.2(5H，重疊多峰)，2.82(2H，重疊多峰)。
實施例40(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺?；?-1-(4-乙氧基羰基苯基)乙基]-N-羥基甲酰胺 攪拌下，用溴(0.51ml)處理4-乙?；郊姿嵋阴?1.92g)在四氯化碳(20ml)中的溶液，40℃加熱至反應(yīng)被引發(fā)為止。然后移去加熱源，進(jìn)一步攪拌混合物1小時。除去溶劑得粗產(chǎn)物，層析(硅膠，10％EtOAc/己烷)后得白色固體4-(2-溴乙?；?-苯甲酸乙酯(2.04g)。按照實施例6，步驟1-6所述方法，將4-(2-溴乙?；?-苯甲酸乙酯轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，為白色固體。MS電噴霧(+ve離子)470(MNa+)；(-ve離子)446(M-H)。1H NMRδ(DMSO-d6)9.92(1H，br s)，8.31(1H，s)，8.04(1H，d，J＝8.3Hz)，7.95(2H，d，J＝8.3Hz)，7.88(1H，s)，7.82(1H，d，J＝5.5Hz)，7.58(2H，br d)，7.49(1H，d，J＝5.5Hz)，7.37(1H，dd，J＝8.3和1.5Hz)，5.68和5.98(1H，br m，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.66(2H，s)，4.32(2H，q)，4.03(1H，br d)，3.74(1H，br d)，1.32(3H，t)。
實施例41(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-(4-羧基苯基)乙基]-N-羥基甲酰胺 按照實施例36所述方法用硫化鈉處理(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺?；?-1-(4-)乙基]-N-羥基甲酰胺(實施例40)，得白色固體標(biāo)題化合物。MS電噴霧(-ve離子)418(M-H)，357.1H NMRδ(DMSO-d6，353°K)8.27(1H，s)，8.02(1H，d，J＝8.0Hz)，7.91(2H，d，J＝8.3Hz)，7.88(1H，s)，7.75(1H，d，J＝5.5Hz)，7.51(2H，d，J＝8.3Hz)，7.44(1H，d，J＝5.5Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.0和1.0Hz)，.575(1H，br m)，4.61(2H，s)，4.00(1H，dd，J＝14.8和8.3Hz)，3.72(1H，dd，J＝14.8和4.6Hz)。
實施例42(S)-N-[2-(3-喹啉基甲磺酰基)-1-(4-乙氧基羰基苯基)乙基]-N-羥基甲酰胺 將4-(2-溴乙酰基)苯甲酸乙酯(如實施例40所述制備)和3-乙酰硫基甲基喹啉按照實施例6，步驟1-6所述方法轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，其中只是在按步驟2所述用硼烷-二甲基硫醚還原后，將反應(yīng)物用2M HCl猝滅，攪拌1小時。所得標(biāo)題化合物為松脆泡沫體。MS電噴霧(+ve離子)443(MH+)。1HNMRδ(CDCl3)9.27(1H，br s)，8.73(1H，s)，8.35和8.50(1H，s)，8.27(2H，d)，8.00(3H，重疊多峰)，7.79(1H，dd)，7.46(2H，d)，5.57和6.18(1H，br)，4.73(2H，s)，4.35(1H，遮掩)，4.35(2H，q)，3.43和3.59(1H，br d)，1.37(3H，t)。
實施例43(S)-N-[2-(3-喹啉基甲磺?；?-1-(4-羧基苯基)乙基]-N-羥基甲酰胺 類似實施例36所述方法，用硫化鈉水溶液處理(S)-N-[2-(3-喹啉基甲磺酰基)-1-(4-乙氧基羰基苯基)乙基]-N-羥基甲酰胺(實施例42)，并且使用磷酸鹽緩沖液(pH＝6.0)替代2M HCl酸化反應(yīng)混合物，從而得到白色固體標(biāo)題化合物。MS電噴霧(+ve離子)415(MH+)；(-ve離子)413(M-H)，352.1H NMRδ(DMSO-d6，353°K)8.91(1H，d，J＝2Hz)，8.42(1H，d，J＝2Hz)，8.30(1H，s)，8.07(1H，d，J＝8.0Hz)，8.00(1H，d，J＝8.0Hz)，7.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.82(1H，dd，J＝8.0和8.0Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.0和8.0Hz)，7.54(2H，d，J＝8.4Hz)，5.81(1H，brs)，4.79(2H，s)，4.11(1H，dd，J＝14.7和8.3Hz)，3.84(1H，dd，J＝14.7和4.4Hz)。
實施例44(S)-N-[1-苯基-2-(苯并[b]呋喃-6-基甲磺?；?乙基]-N-羥基甲酰胺 標(biāo)題化合物以6-溴甲基苯并[b]呋喃為原料用實施例24的方法制備。為除去4-苯并呋喃基異構(gòu)體，最后用制備HPLC法提純。MS(+ve離子電噴霧)741(M2Na+，18％)，和131(100％)；1H NMRδ(CD3OD)8.3(1H，s)，7.9(1H，d，J＝2Hz)，7.3-7.6(8H，m)，6.9(1H，d，J＝2Hz)，5.4和6.0(1H，2m)，4.5(2H，s)，和3.6和4.1(2H，2m)。
實施例45(S)-N-[1-苯基-2-(2-萘基甲磺?；?乙基]-N-羥基甲酰胺 標(biāo)題化合物以2-乙酰硫基甲基萘為原料用實施例26的方法制備.MS(+ve離子電噴霧)370(MH+，32％)，和433(100％)；1H NMRδ(CD3OD)8.3(1H，s)，7.8-8.0(4H，m)，7.3-7.6(8H，m)，5.4和6.0(1H，2m)，4.6(2H，s)，以及3.6和4.1(2H，2m)。
實施例46(S)-N-[1-苯基-2-(苯并噻唑-6-基甲磺?；?乙基]-N羥基甲酰胺 標(biāo)題化合物以6-氯甲基苯并噻唑為原料用實施例24的方法制備.MS(+ve離子電噴霧)377(MH+，38％)，和148(100％)；1H NMRδ(CDCl3)9.0(1H，bs)，8.0-8.5(3H，m)，7.3-7.7(6H，m)，5.4和6.0(1H，2m)，以及3.2-4.6(4H，m)。
實施例47(S)-N-[1-苯基-2-(苯并呋喃-2-基甲磺?；?乙基]-N-羥基甲酰胺 標(biāo)題化合物以2-溴甲基苯并[b]呋喃(J.H.Musser等，J.Med.Chem.，1987，30，400)為原料用實施例24的方法制備。MS(+ve離子電噴霧)741(M2Na+，15％)，和131(100％)；1H NMRδ(CD3OD)8.3(1H，s)，7.2-7.7(9H，m)，6.9(1H，s)，5.5和6.1(1H，2m)，4.7(2H，s)，以及3.7和4.2(2H，2m)。
實施例48(S)-N-[1-苯基-2-(5-噻吩并[2，3-b]吡啶基甲磺?；?乙基]-N-羥基甲酰胺 步驟1(S)-1-苯基-2-(5-噻吩并[2，3-b]吡啶基甲硫基)乙醇和(R)-2-苯基-2-(5-噻吩并[2，3-b]吡啶基甲硫基)乙醇-向5-乙酰硫基甲基噻吩并[2，3-b]嘧啶(0.9g)/甲醇(10ml)中加入氫氧化鈉水溶液(2.1ml，2M)。15分鐘后加入(S)-苯基環(huán)氧乙烷(0.5ml)，再經(jīng)15分鐘后將溶液分配到氯化銨水溶液和乙醚之間。干燥(MgSO4)有機層，蒸發(fā)并層析殘留物(硅膠，梯度洗脫液25-100％乙酸乙酯/己烷)，得到兩種標(biāo)題化合物的1∶1混合物(0.82g)。1HNMRδ(CDCl3)8.4和8.5(1H，2d，J＝2Hz)，7.9和8.0(1H，2d，J＝2Hz)，7.5(1H，m)，7.2-7.3(6H，m)，4.8(0.5H，m)，3.7-3.9(4H，m)，和2.7(1.5H，m)。
步驟2(S)-N-[2-(5-噻吩并[2，3-b]吡啶基甲硫基)-1-苯基乙基]-N，O-雙-叔丁氧基羰基羥胺-氬氣氛下，將(S)-1-苯基-2-(5-噻吩并[2，3]吡啶甲硫基)乙醇與(R)-2-苯基-2-(5-噻吩并[2，3]吡啶基甲硫基)乙醇的混合物(0.82g)在甲苯(15ml)中用N，O-雙-叔丁氧基羰基-羥胺(1.0g)和1，1’-偶氮二(N，N-二甲基甲酰胺)(0.9g)處理。冷卻到0℃后，滴加三丁基膦(1.3ml)，然后溫?zé)岱磻?yīng)物到室溫。1.5小時后蒸發(fā)反應(yīng)物，并且層析殘留物(硅膠，梯度洗脫液25-50％乙酸乙酯/己烷)，得到樹膠狀小標(biāo)題化合物(1.3g)。MS(+ve離子電噴霧)517(MH+，15％)，和284(100％)。
步驟3(S)-N-[2-(5-噻吩并[2，3-b]吡啶基甲磺?；?-1-苯基乙基]-N，O-雙-叔丁氧基羰基-羥胺-0℃下，(S)-N-[2-(5-噻吩并[2，3-b]吡啶基甲硫基)-1-苯基乙基]-N，O-雙-叔丁氧基羰基羥胺(1.3g)在二氯甲烷(20ml)中用MCPBA(65％純度，1.3g)處理.30分鐘后，反應(yīng)物用含1％亞硫酸鈉的飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。蒸發(fā)有機層，層析(硅膠，梯度洗脫液25-100％乙酸乙酯/己烷)，得泡沫狀小標(biāo)題化合物(0.42g)。MS(+ve離子電噴霧)349(MH+-2Boc，57％)，和393(100％)。
步驟4(S)-N-[1-苯基-2-(5-噻吩并[2，3-]吡啶基甲磺?；?乙基]-N-羥基甲酰胺-用三氟乙酸(3ml)處理(S)-N-[2-(5-噻吩并[2，3-b]吡啶基甲磺?；?-1-苯基乙基]-N，O-雙-叔丁氧基羰基-羥胺(0.42g)在二氯甲烷(8ml)中的溶液。30分鐘后，蒸發(fā)溶液，再溶于甲酸(10ml)，加入乙酐(3ml)。又經(jīng)1.5小時后再次蒸發(fā)溶液，并且再度溶于甲醇(10ml)。然后加入碳酸鉀(0.3g)，15分鐘后加入水，用鹽酸調(diào)pH至7。乙酸乙酯萃取，層析(硅膠，梯度洗脫液50-100％乙酸乙酯/己烷)，經(jīng)乙醚研制后得到固體標(biāo)題化合物(90mg)。MS(+ve離子電噴霧)377(MH+，55％)和148(100％)；1H NMRδ(CD3OD)，8.6(1H，m)，8.3(2H，m)，7.8(1H，d，J＝6Hz)，7.4-7.6(6H，m)，5.6和6.1(1H，2m)，4.7(2H，s)，以及3.7和4.2(2H，2m)。
實施例49(S)-N-[1-苯基-2-(6-噻吩并[3，2-b]吡啶基甲磺?；?乙基]-N-羥基甲酰胺 步驟1(S)-1-苯基-2-(6-噻吩并[3，2-b]吡啶基甲硫基)乙醇和(R)-2-苯基-2-(6-噻吩并[3，2-b]吡啶基甲硫基)乙醇-向6-乙酰硫基甲基噻吩并[3，2-b]吡啶(0.7g)/甲醇(10ml)中加入氫氧化鈉水溶液(1.6ml，2M)。室溫反應(yīng)15分鐘后，加入(S)-苯基環(huán)氧乙烷(0.4ml)，再過15分鐘后將溶液分配到氯化銨飽和水溶液和乙醚之間。干燥(MgSO4)有機層，蒸發(fā)并且層析殘留物(硅膠，梯度洗脫液25-100％乙酸乙酯/己烷)，得兩種小標(biāo)題化合物的1∶1混合物(0.53g)。1H NMRδ(CDCl3)8.5和8.6(1H，2d，J＝2Hz)，8.0和8.1(1H，2d，J＝2Hz)，7.7(1H，m)，7.5(1H，m)，7.2-7.3(5H，m)，4.8(0.5H，m)，3.7-3.9(3.5H，m)，和2.7(1.5H，m)。
步驟2(S)-N-[2-(6-噻吩并[3，2-b]吡啶基甲硫基)-1-苯基乙基]-N，O-雙-叔丁氧基羰基羥胺-在氬氣氛圍中，將(S)-1-苯基-2-(6-噻吩并[3，2-b]吡啶基甲硫基)乙醇與(R)-2-苯基-2-(6-噻吩并[3，2-b]吡啶基甲硫基)乙醇之混合物(0.53g)在甲苯(10ml)中用N，O-雙-叔丁氧基羰基-羥胺(0.65g)和1，1’-偶氮雙(N，N-二甲基甲酰胺)(0.6g)處理。冷卻到0℃后，滴加三丁基膦(0.85ml)，溫?zé)岱磻?yīng)物到室溫。1.5小時后蒸發(fā)反應(yīng)物，進(jìn)而層析殘留物(硅膠，梯度洗脫液25-75％乙酸乙酯/己烷)，得到樹膠狀小標(biāo)題化合物(0.76g)。MS(+ve離子電噴霧)517(MH+，25％)，和148(100％)。
步驟3(S)-N-[2-(6-噻吩并[3，2-b]吡啶基甲磺酰基)-1-苯基乙基]-N，O-雙-叔丁氧基羰基-羥胺-0℃下，(S)-N-[2-(6-噻吩并[3，2-b]吡啶基甲硫基)-1-苯基乙基]-N，O-雙-叔丁氧基羰基羥胺(0.76g)在二氯甲烷(20ml)中用MCPBA(65％純度，0.75g)處理。30分鐘后，用含1％亞硫酸鈉的碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌反應(yīng)物。蒸發(fā)有機層并進(jìn)行層析(硅膠，梯度洗脫液50-100％乙酸乙酯/己烷)，得到泡沫狀小標(biāo)題化合物(0.42g)。MS(+ve離子電噴霧)349(MH+-2Boc，57％)，和393(100％)。
步驟4(S)-N-[1-苯基-2-(6-噻吩并[3，2-b]吡啶基甲磺?；?乙基]-N-羥基甲酰胺-用三氟乙酸(3ml)處理(S)-N-[2-(6-噻吩并[3，2-b]吡啶基甲磺?；?-1-苯基乙基]-N，O-雙-叔丁氧基羰基-羥胺(0.42g)在二氯甲烷(8ml)中的溶液。30分鐘后，蒸發(fā)溶液，再溶于甲酸(10ml)，加入乙酐(3ml)。又過1.5小時后再次蒸發(fā)溶液，并且再度溶于甲醇(10ml)。然后加入碳酸鉀(0.3g)，15分鐘后加入水，用鹽酸調(diào)pH至7。乙酸乙酯萃取，層析(硅膠，梯度洗脫液0-5％甲醇/乙酸乙酯)，經(jīng)乙醚研制后得到固體標(biāo)題化合物(65mg)。MS(+ve離子電噴霧)377(MH+，58％)和148(100％)；1H NMRδ(CD3OD)，8.6(1H，m)，8.5(1H，m)，8.3(1H，m)，8.1(1H，d，J＝6Hz)，7.5(1H，d，J＝6Hz)，7.4-7.6(5H，m)，5.6和6.1(1H，2m)，4.6(2H，s)，以及3.7和4.2(2H，2m)。
實施例50(S)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-2-(3-喹啉基甲磺酰基)乙基]-N-羥基甲酰胺 步驟1(S)-2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙醇-(S)-2-甲基-CBS-氧氮硼雜茂啶(50ml，1M甲苯溶液)和硼烷-二甲基硫醚配合物(11ml，2M甲苯溶液)在氨氣氛下混合15分鐘。然后冷卻反應(yīng)物到-30℃，大約20分鐘內(nèi)逐滴加入2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(11.45g)的甲苯(30ml)溶液，維持反應(yīng)溫度＜-20℃。1小時后小心加入甲醇(30ml)，隨即有氫氣逸出。溫?zé)岱磻?yīng)到室溫，蒸發(fā)，然后再與甲苯(30ml)一同蒸發(fā)。加EtOAc稀釋殘留物，用稀鹽酸和碳酸氫鈉飽和溶液洗滌。蒸發(fā)EtOAc并且層析(硅膠，梯度洗脫液5-45％EtOAc/己烷)，得小標(biāo)題產(chǎn)物(10.61g)。1H NMRδ(CDCl3)，7.24(2H，d，J＝8.2Hz)，6.9(2H，d，J＝8.2Hz)，4.9(1H，m)，3.8(3H，s)，3.58-3.5(2H，m)。
步驟2(S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(3-喹啉基甲硫基)乙醇和(R)-2-(4-甲氧基苯基)-2-(3-喹啉基甲硫基)乙醇-向3-乙酰硫基甲基喹啉(1g)/甲醇(10ml)中加入甲醇鈉(0.25g)。室溫反應(yīng)15分鐘后，加入(S)-2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙醇(1g)的甲醇(10ml)溶液，6小時后，將溶液分配到碳酸氫鈉飽和水溶液和EtOAc之間。有機層用飽和鹽水溶液洗滌，分離，干燥(MgSO4)，之后蒸發(fā)并且層析(硅膠，梯度洗脫液20-100％乙醚/石油醚，隨后EtOAc/石油醚50-80％)，得小標(biāo)題化合物-(S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(3-喹啉基甲硫基)乙醇(1.05g)[1H NMRδ(CDCl3)，8.84(1H，d，J＝2Hz)，8.08(1H，d，J＝8.8Hz)，8(1H，d，J＝2Hz)，7.77(1H，dd，J＝8和1.2Hz)，7.68(1H，m)，7.54(IH，m)，7.23(2H，d，J＝6.4Hz)，6.86(2H，d，J＝6.4Hz)，4.75(IH，m)，3.86(2H，m)，3.78(3H，s)2.9(1H，brs)2.75(2H，m)]，和(R)-2-(4-甲氧基苯基)-2-(3-喹啉基甲硫基)乙醇(0.326g)[1H NMRδ(CDCl3)，8.71(1H，d，J＝1.9Hz)，8.04(1H，d，J＝8.4Hz)，7.87(1H，d，J＝1.9Hz)，7.73-7.5(3H，m)，7.21(2H，d，J＝6.7Hz)，6.82(2H，d，J＝6.7Hz)，3.86-3.6(8H，m)和2.82(1H，brs)]。
步驟3(S)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-2-(3-喹啉基甲硫基)乙基]-N，O-雙-叔丁氧基羰基羥胺-氬氣氛下，在THF/甲苯(20ml，1∶1)中混合(S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(3-喹啉基甲硫基)乙醇(1g)與(R)-2-(4-甲氧基苯基)-2-(3-喹啉基甲硫基)乙醇(0.3g)，用N，O-雙-叔丁氧基羰基羥胺(2.8g)和1，1’-偶氮二(N，N-二甲基甲酰胺)(1.72g)處理。冷卻到0℃后，通過注射器迅速加入三丁基膦(2.46ml)，然后溫?zé)岱磻?yīng)物到室溫。4小時后加水(10ml)猝滅反應(yīng)，用EtOAc稀釋，并用鹽水洗滌。通過硅膠短柱過濾后，蒸發(fā)EtOAc層，層析殘留物(硅膠，梯度洗脫液20-100％乙醚/石油醚)得泡沫狀小標(biāo)題化合物(1.045g)。
步驟4(S)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-2-(3-喹啉基甲磺?；?乙基]-N，O-雙-叔丁氧基羰基-羥胺-0℃下，(S)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-2-(3-喹啉基甲硫基)乙基]-N，O-雙-叔丁氧基羰基羥胺(1.045g)在EtOAc(15ml)中用MCPBA(65％純度，1.026g)處理。15分鐘后加二甲基硫醚(2ml)終止反應(yīng)，用EtOAc稀釋，繼以碳酸氫鈉飽和溶液洗滌。蒸發(fā)EtOAc層，層析(硅膠，梯度洗脫液30-100％乙醚/石油醚，然后80％乙醚/EtOAc)，得到泡沫狀小標(biāo)題化合物(0.65g)。
步驟5(S)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-2-(3-喹啉基甲磺?；?乙基]-N-羥基甲酰胺-將(S)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-2-(3-喹啉基甲磺?；?乙基]-N，O-雙-叔丁氧基羰基-羥胺(0.614g)溶于90％TFA/水(10ml)中，放置2小時。加入甲苯(30ml)，蒸發(fā)反應(yīng)物，再與甲苯(2×30ml)一起蒸發(fā)，然后溶解在EtOAc中，用碳酸氫鈉飽和溶液處理至EtOAc層呈中性。蒸發(fā)有機層，進(jìn)而再溶于乙酐與甲酸的混合液(15ml，1∶3，預(yù)混合10分鐘)中。2小時后將反應(yīng)物與甲苯(3×30ml)一起蒸發(fā)，乙醚研制，再度溶于甲醇(10ml)。30分鐘后，蒸發(fā)溶液，再與甲苯/甲醇(3×20ml)一起蒸發(fā)。將含有一半粗殘留物的部分通過制備HPLC提純，以含0.1％TFA的水/乙腈梯度液洗脫，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽(0.088g)。MS電噴霧(+ve離子)401(MH+)，801(2MH+)；MS電噴霧(-ve離子)399(M-H-)，799(2M-H-)；1H NMRδ(CD3OD)，9.1(1H，br s)，8.85(1H，br s)，8.33(1H，br d)，8.14(2H，d，J＝8.9Hz)，8.02(1H，m)，7.82(1H，m)，7.39(2H，br m)，6.92(2H，d，J＝8.9Hz)，6.12-6.05和5.62-5.5(1H，br m x2，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.77(2H，s)，4.46-4.12和3.89-3.6(2H，br AB x2，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)以及3.77(3H，s)。
實施例51(S)-N-[1-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧雜-7-基)-2-(3-喹啉基甲磺酰基)乙基]-N-羥基甲酰胺 利用實施例50步驟1-5的方法將2-溴-1-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧雜-7-基)乙酮轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。最后的純化采用色譜法進(jìn)行(硅膠，梯度洗脫液10-50％EtOAc/石油醚)。MS電噴霧(+ve離子)443(MH+)，885(2MH+)；MS電噴霧(-ve離子)441(M-H-)，883(2M-H-)；1H NMRδ[CD3OD]，8.88(1H，br s)，8.39(1H，br s)，8.3(1H，br s)，8.03(1H，d，J＝8.4Hz)，7.93(1H，d，J＝8Hz)，7.8(1H，m)，7.6(1H，m)，7.1-6.9(3H，m)，6.01和5.48(1H，br m x2，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.65(2H，s)，4.3-3.5(6H，m)，2.2-2.1(2H，m)。
實施例52(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺?；?-2-戊基]-N-羥基甲酰胺
步驟1(S)-2-N-叔丁氧基羰基氨基戊醇-參照M.Ho等人方法(Tet.Lett.1993，34(41)，6513)，將(S)-2-N-叔丁氧基羰基氨基戊酸(6.2g)轉(zhuǎn)化為小標(biāo)題化合物(5.6g)。1H NMRδ(CDCl3)4.64(1H，s)，3.45-3.78(3H，m)，2.61(1H，s)，1.3-1.52(13H，m)，0.93(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟2硫代乙酸(S)-2-N-叔丁氧基羰基氨基戊基酯-滴加偶氮二羧酸二異丙酯(10.65ml)處理三苯膦(14.2g)的THF(150ml)冰冷溶液，攪拌30分鐘。逐滴加入(S)-2-N-叔丁氧基羰基氨基戊醇(5.5g)和硫代乙酸(3.86ml)在THF(20ml)中的溶液。溫?zé)岱磻?yīng)到室溫保持過夜，然后蒸發(fā)。殘留物用己烷(500ml)萃取，蒸發(fā)，通過快速色譜層析(硅膠，梯度洗脫液50-100％MDC/己烷，然后5％EtOAc/MDC)，得小標(biāo)題化合物(6.3g)。MS(APCI+ve離子)284(MNa+)；1H NMRδ(CDCl3)4.43(1H，寬雙峰)，3.73(1H，m)，2.93-3.14(2H，m)，2.35(3H，s)，1.18-1.51(13H，m)，0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，步驟3(S)-2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1-(3-喹啉基甲硫基)戊烷-室溫下攪拌硫代乙酸(S)-2-N-叔丁氧基羰基氨基戊基酯A(1.15g)和3-氯甲基喹啉鹽酸鹽(0.86g)在甲醇(60ml)中的混合物，滴加1M氫氧化鈉(8.47ml)進(jìn)行處理，攪拌4小時。蒸發(fā)混合物至少量體積，加碳酸氫鈉飽和溶液(10ml)稀釋。待用MDC(2×20ml)萃取后，干燥(MgSO4)合并的萃取液，蒸發(fā)。殘留物通過快速色譜層析(硅膠，梯度洗脫液15-40％EtOAc/MDC)，得小標(biāo)題化合物(1.4g)。MS(APCI+ve離子)383(MNa+)；1H NMRδ(CDCl3)8.9(1H，m)，8.1(2H，m)，7.79(1H，d，J＝8Hz)，7.69(1H，t，J＝8Hz)，7.51(1H，t，J＝8Hz)，4.45(1H，寬雙峰)，3.92(2H，s)，3.83(1H，m)，2.53(2H，d，J＝6Hz)，1.2-1.6(13H，m)，0.9(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟4(S)-2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1-(3-喹啉基甲磺?；?戊烷-用50％3-氯過苯甲酸(2.63g)處理(S)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)-1-(3-喹啉基甲硫基)戊烷(1.37g)在MDC(30ml)中的冰冷溶液，攪拌混合物1小時。反應(yīng)混合物依次加10％硫代硫酸鈉溶液(10ml)和碳酸氫鈉飽和溶液(10ml)猝滅。5分鐘后，收集有機相，干燥(MgSO4)并且蒸發(fā)。殘留物通過快速色譜層析(硅膠；梯度洗脫液60-90％EtOAc/己烷)，得小標(biāo)題化合物(0.85g)。MS(APCI+ve離子)415(MNa+)；1H NMRδ(CDCl3)8.9(1H，m)，8.3(2H，d，J＝2Hz)，8.1(1Hd，J＝8Hz)，7.77(1H，t，J＝8Hz)，7.58(1H，t，J＝8Hz)，4.85(1H，寬峰)，4.5(2H，m)，4.1(1H，m)，3.0-3.3(2H，m)，1.2-1.8(13H，m)，0.9(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟5(S)-2-氨基-1-(3-喹啉基甲磺?；?戊烷二鹽酸鹽-室溫下，用4M氯化氫的二噁烷溶液(10ml)處理(S)-2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1-(3-喹啉基甲磺酰基)戊烷(0.83g)在MDC(15ml)中的攪拌溶液。1.5小時后蒸發(fā)混合物，得到小標(biāo)題化合物(0.77g)。MS(APCI+ve離子)293(MH+)，1H NMRδ(DMSO-d6)9.04(1H，m)，8.64(1H，m)，8.24(3H，寬單峰)，8.15(2H，m)，7.86(1H，t，J＝8Hz)，7.76(1H，t，J＝8Hz)，5.01(2H，s)，3.4-3.77(3H，m)，1.7(2H，m)，1.38(2H，m)，0.87(3H，t，J＝7.3Hz)。
步驟6(S)-2-(N-氰基甲基氨基)-1-(3-喹啉基甲磺?；?戊烷-回流(S)-2-氨基-1-(3-喹啉基甲磺酰基)戊烷二鹽酸鹽(0.76g)、溴乙腈(0.35ml)和N-乙基二異丙基胺(1.44ml)在乙腈(15ml)中的混合物共計16小時，冷卻，蒸發(fā)。將殘留物分配到MDC(15ml)和碳酸氫鈉飽和溶液(15ml)之間。收集有機相，水相用MDC(15ml)反萃取。合并MDC相，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。。殘留物通過快速色譜層析(硅膠，梯度洗脫液70-100％EtOAc/己烷)，得小標(biāo)題化合物(0.5g)。MS(APCI+ve離子)354(MNa+)；1H NMRδ(CDCl3)8.9(1H，m)，8.3(1H，d，J＝2Hz)，8.14(1H，d，J＝8Hz)，7.87(1H，d，J＝8Hz)，7.78(1H，t，J＝8Hz)，7.64(1H，t，J＝8Hz)，4.53(2H，s)，3.68(2H，m)，3.41(1H，m)，3.0(2H，m)，2.03(1H，m)，1.2-1.7(4H，m)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz)。
步驟7(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺酰基)-2-戊基]羥胺-攪拌下，用3-氯過苯甲酸純品(281mg)處理(S)-2-(N-氰基甲基氨基)-1-(3-喹啉基甲磺?；?戊烷(269mg)在MDC(10ml)中的冷卻溶液。45分鐘后，順序加入10％硫代硫酸鈉溶液(5ml)、碳酸氫鈉飽和溶液(5ml)猝滅反應(yīng)物。5分鐘后收集有機層，水層用MDC(5ml)反萃取。合并MDC相，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。殘留物再溶于甲醇(10ml)，用鹽酸羥胺(1.12g)處理，60℃加熱1.5小時。蒸發(fā)冷卻后的溶液，然后重溶于水(5ml)和碳酸氫鈉飽和溶液(5ml)中。經(jīng)MDC(2×5ml)萃取后，合并萃取物，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。殘留物通過快速色譜層析(硅膠，梯度洗脫液1-4％甲醇/MDC)，得小標(biāo)題化合物(71mg)。MS(APCI+ve離子)309(MH+)；1H NMRδ(CDCl3)8.9(1H，m)，8.3(1H，d，J＝2Hz)，8.14(1H，d，J＝8Hz)，7.85(1H，d，J＝8Hz)，7.75(1H，t，J＝8Hz)，7.6(1H，t，J＝8Hz)，5.59(1H，寬峰)，4.97(1H，s)4.5(2H，m)，3.4(2H，m)，2.96(1H，m)，1.2-1，8(4H，m)，0.92(3H，t，J＝7.3Hz)。
步驟8(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺?；?-2-戊基]-N-羥基甲酰胺-將(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺?；?-2-戊基]羥胺(68mg)溶于乙酐(2ml)與甲酸(6ml)的預(yù)混合液中，放置過夜。蒸發(fā)反應(yīng)物，然后與氯仿(2×5ml)一起蒸發(fā)。將殘留物溶于甲醇(5ml)，用碳酸鉀(152mg)處理，攪拌45分鐘，然后蒸發(fā)。將殘留物再溶于水(5ml)中，用1M鹽酸調(diào)pH至7。在用MDC(2×5ml)萃取后合并萃取液，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。層析殘留物(酸洗硅膠，梯度洗脫液0-70％EtOAc/MDC)，得標(biāo)題化合物(71mg)。
MS(APCI+ve離子)337(MH+)；1HNMRδ[(CD3)2CO]8.9(1H，m)，8.8和8.3(1H，2xs旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，8.77和8.4(1H，2xs旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，8.25(1H，m)，7.95(1H，m)，7.85(1H，d，J＝8Hz)，7.66(1H，t，J＝8Hz)，7.49(1H，t，J＝8Hz)，4.85和4.2(1H，2xs旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)3.05-3.66(2H，m)，，1.15-1，85(4H，m)，0.77(3H，t，J＝7.3Hz)。
實施例53(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺?；?-2-丁基]-N-羥基甲酰胺 步驟1(S)-2-N-叔丁氧羰基氨基丁醇-按照M.Ho等人方法(Tet.Lett.1993，34(41)，6513)，將(S)-2-N-叔丁氧羰基氨基丁酸(8.22g)轉(zhuǎn)化為小標(biāo)題化合物(7.5g)。1H NMRδ(CDCl3)4.65(1H，s)，3.44-3.76，(3H，m)，2.60(1H，s)，1.3-1.55(11H，m)，0.93(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟2硫代乙酸(S)-2-N-叔丁氧羰基氨基丁基酯-如實施例52步驟2所述，將(S)-2-N-叔丁氧羰基氨基丁醇(7.45g)轉(zhuǎn)化為小標(biāo)題化合物(6.68g)。MS(APCI+ve離子)265(MNH4+)；1H NMRδ(CDCl3)4.45(1H，寬雙峰)，3.64(1H，m)，2.93-3.17(2H，m)，2.35(3H，s)，1.44(9H，m)，1.26(2H，m)，0.94(3H，t，J＝7Hz)。
步驟3(S)-2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1-(3-喹啉基甲硫基)丁烷-如實施例52步驟3所述，將硫代乙酸(S)-2-N-叔丁氧羰基氨基丁基酯(1.09g)轉(zhuǎn)化為小標(biāo)題化合物(1.06g)。MS(APCI+ve離子)369(MNa+)；1H NMRδ(CDCl3)8.9(1H，m)，8.1(2H，d，J＝2Hz)，7.8(1H，d，J＝8Hz)，7.69(1H，t，J＝8Hz)，7.54(1H，t，J＝8Hz)，4.4(1H，寬單峰)，3.92(2H，s)，3.73(1H，m)，2.53(2H，d，J＝6Hz)，1.2-1.6(11H，m)，0.91(3H，t，J＝7.5Hz)。
步驟4(S)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)-1-(3-喹啉基甲磺?；?丁烷-如實施例52步驟4所述，將(S)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)-1-(3-喹啉基甲硫基)丁烷(1.05g)轉(zhuǎn)化為小標(biāo)題化合物(0.73g)。MS(APCI+ve離子)401(MNa+)；1HNMRδ(CDCl3)8.93(1H，m)，8.33(2H，m)，8.13(1H，d，J＝8Hz)，7.77(1H，t，J＝8Hz)，7.59(1H，t，J＝8Hz)，4.83(1H，寬峰)，4.5(2H，m)，4.05(1H，m)，3.0-3.3(2H，m)，1.6-1.9(2H，m)，1.47(9H，s)，0.97(3H，t，J＝7.5Hz)。步驟5(S)-2-氨基-1-(3-喹啉基甲磺?；?丁烷二鹽酸鹽-如實施例52步驟5所述，將(S)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)-1-(3-喹啉基甲磺酰基)丁烷(0.72g)轉(zhuǎn)化為小標(biāo)題化合物(0.67g)MS(APCI+ve離子)279(MH+)，1H NMRδ(DMSO-d6)9.1(1H，m)，8.75(2H，m)，8.34(3H，寬單峰)，8.2(2H，m)，7.97(1H，t，J＝8Hz)，7.8(1H，t，J＝8Hz)，5.05(2H，s)，3.41-3.73(3H，m)，1.76(2H，m)，0.95(3H，t，J＝7.3Hz)。
步驟6(S)-2-(N-氰甲基氨基)-1-(3-喹啉基甲磺?；?丁烷-如實施例52步驟6所述，將(S)-2-氨基-1-(3-喹啉基甲磺酰基)丁烷二鹽酸鹽(0.61g)轉(zhuǎn)化為小標(biāo)題化合物(0.48g)。MS(APCI+ve離子)318(MH+)；1H NMRδ(CDCl3)8.91(1H，m)，8.31(1H，d，J＝2Hz)8.14(1H，d，J＝8Hz)，7.87(1H，d，J＝8Hz)，7.78(1H，t，J＝8Hz)，7.61(1H，t，J＝8Hz)，4.54(2H，s)，3.68(2H，m)，3.38(1H，m)，3.0(2H，m)，2.07(1H，m)，1.5-1.73(2H，m)，0.91(3H，t，J＝7.3Hz)。
步驟7(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺?；?-2-丁基]羥胺-如實施例52步驟7所述，將(S)-2-(N-氰甲基氨基)-1-(3-喹啉基甲磺?；?丁烷(436mg)轉(zhuǎn)化為小標(biāo)題化合物(46mg)。MS(APCI+ve離子)295(MH+)；1H NMRδ(CDCl3)8.91(1H，m)，8.32(1H，d，J＝2Hz)，8.13(1H，d，J＝8 Hz)，7.86(1H，d，J＝8Hz)，7.79(1H，t，J＝8Hz)，7.61(1H，t，J＝8Hz)，5.64(1H，寬峰)，4.68(1H，s)，4.52(2H，m)，3.4(2H，m)，2.89(1H，m)，1.4-1.8(2H，m)，0.96(3H，t，J＝7.3Hz)。
步驟8(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺?；?-2-丁基]-N-羥基甲酰胺-如實施例52步驟8所述，將(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺酰基)-2-丁基]羥胺(82mg)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(46mg)。MS(APCI+ve離子)323(MH+)；1HNMRδ[(CD3)2CO]8.8(1H，s)，8.75和8.32(1H，2xs旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，8.65和8.5(1H，2xs旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，8.33(1H，m)，7.95(1H，m)，7.67(1H，t，J＝8Hz)，7.5(1H，t，J＝8Hz)，4.77和4.14(1H，2xs旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)4.52(2H，m)，3.05-3.66(2H，m)，1.5-1.8(2H，m)，0.77(3H，t，J＝7.3Hz)。
實施例54(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺?；?-4-甲基-2-戊基]-N-羥基甲酰胺 步驟1硫代乙酸(S)-2-N-叔丁氧羰基氨基-4-甲基戊基酯-如實施例52步驟2所述，將(S)-2-N-叔丁氧羰基氨基-4-甲基戊醇(10.08g)轉(zhuǎn)化為小標(biāo)題化合物(6.68g)1H NMRδ(CDCl3)4.39(1H，寬雙峰)，3.83(1H，m)，2.93-3.18(2H，m)，2.35(3H，s)，1.44(9H，m)，1.28(3H，m)，0.9(6H，d，J＝6.4Hz)。
步驟2(S)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)4-甲基-1-(3-喹啉基甲硫基)戊烷-如實施例52步驟3所述，將硫代乙酸(S)-2-N-叔丁氧羰基氨基-4-甲基戊基酯(1.42g)轉(zhuǎn)化為小標(biāo)題化合物(1.4g)。MS(電噴霧+ve離子)375(MH+)；1HNMRδ(CDCl3)8.87(1H，m)，8.22(1H，d，J＝2Hz)，8.0(1H，d，J＝8Hz)，7.91(1H，d，J＝8Hz)，7.73(1H，t，J＝8Hz)，7.59(1H，t，J＝8Hz)，6.71(1H，d，J＝9Hz)，3.96(2H，s)，3.65(1H，m)，2.41(2H，m)，1.15-1.6(12H，m)，0.81(6H，d，J＝6.4Hz)。
步驟3(S)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)-4-甲基-1-(3-喹啉基甲磺?；?戊烷-如實施例52步驟4所述，將(S)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)-4-甲基-1-(3-喹啉基甲硫基)戊烷(1.24g)轉(zhuǎn)化為小標(biāo)題化合物(1.07g)。1H NMRδ(CDCl3)8.94(1H，m)，8.34(1H，d，J＝2Hz)，8.14(1H，d，J＝8Hz)，7.85(1H，d，J＝8Hz)，7.76(1H，t，J＝8Hz)，7.59(1H，t，J＝8Hz)，4.78(1H，d，J＝5Hz)，4.53(2H，m)，4.20(1H，m)，2.95-3.35(2H，m)，1.42-1.78(3H，m)，1.47(9H，s)，0.92(6H，d，J＝6.4Hz)。
步驟4(S)-2-氨基-4-甲基-1-(3-喹啉基甲磺酰基)戊烷二鹽酸鹽-如實施例52步驟5所述，將(S)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)-4-甲基-1-(3-喹啉基甲磺酰基)戊烷(1.05g)轉(zhuǎn)化為小標(biāo)題化合物(0.9g)MS(APCI+ve離子)307(MH+)；1H NMRδ(DMSO-d6)9.07(1H，m)，8.68(1H，m)，8.33(3H，寬單峰)，8.17(2H，m)，7.94(1H，t，J＝8Hz)，7.77(1H，t，J＝8Hz)，5.04(2H，s)，3.63(3H，m)，1.8(3H，m)，0.85(6H，d，J＝6.4Hz)。
步驟5(S)-2-(N-氰甲基氨基)-4-甲基-1-(3-喹啉基甲磺?；?戊烷-如實施例52步驟6所述，將(S)-2-氨基-4-甲基-1-(3-喹啉基甲磺?；?戊烷二鹽酸鹽(0.89g)轉(zhuǎn)化為小標(biāo)題化合物(0.76g)。MS(APCI+ve離子)346(MH+)；1HNMRδ(CDCl3)8.91(1H，m)，8.31(1H，d，J＝2Hz)，8.13(1H，d，J＝8Hz)，7.87(1H，d，J＝8Hz)，7.78(1H，t，J＝8Hz)，7.63(1H，t，J＝8Hz)，4.54(2H，s)，3.68(2H，m)，3.42(1H，m)，3.01(2H，m)，1.9(1H，m)，1.22-1.7(3H，m)，0.91(6H，d，J＝6.4Hz)。
步驟6(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺?；?-4-甲基-2-戊基]羥胺-如實施例52步驟7所述，將(S)-2-(N-氰甲基氨基)-4-甲基-1-(3-喹啉基甲磺?；?戊烷(359mg)轉(zhuǎn)化為小標(biāo)題化合物(104mg)。MS(APCI+ve離子)323(MH+)；1HNMRδ(CDCl3)8.91(1H，m)，8.32(1H，d，J＝2Hz)，8.13(1H，d，J＝8Hz)，7.86(1H，d，J＝8Hz)，7.79(1H，t，J＝8Hz)，7.61(1H，t，J＝8Hz)，5.2-5.8(1H，寬峰)，5.08(1H，s)，4.52(2H，m)，3.4-3.6(2H，m)，2.85(1H，m)，1.2-1.8(3H，m)，0.91(6H，m)。
步驟7(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺酰基)-4-甲基-2-戊基]-N-氰基甲酰胺-如實施例52步驟8所述，將(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺?；?-4-甲基-2-戊基]羥胺(104mg)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(51mg)。MS(APCI+ve離子)351(MH+)；1HNMRδ[(CD3)2CO]8.8，8.25和7.95(5H，3xm，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，7.85(1H，d，J＝8Hz)，7.66(1H，t，J＝8Hz)，7.51(1H，t，J＝8Hz)，4.97和4.27(1H，2xs旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.55(2H，m)，3.05-3.7(2H，m)，1.2-1.8(3H，m)，0.77(3H，m)。
實施例55(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺?；?-3-甲氧基-2-丙基]-N羥基甲酰胺 步驟1(R)-2-N-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基丙醇-按照M.Ho等人方法(Tet.Lett.1993，34(41)，6513)，將(S)-2-N-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基丙酸(2.96g)轉(zhuǎn)化為小標(biāo)題化合物(2.04g)。1H NMRδ(CDCl3)5.15(1H，s)，3.45-4.2(6H，m)，3.36(3H，s)，2.71(1H，s)，1.45(9H，m)。
步驟2硫代乙酸(S)-2-N-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基丙基酯-滴加偶氮二羧酸二異丙酯(3.9ml)處理三苯膦(5.19g)在THF(80ml)中的冰冷溶液，攪拌30分鐘。逐滴加入(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基丙醇(2.03g)和硫代乙酸(1.4ml)在THF(20ml)中的溶液。溫?zé)岱磻?yīng)到室溫保持過夜，然后蒸發(fā)。殘留物用己烷(500ml)萃取，蒸發(fā)并且通過快速色譜法層析(硅膠，梯度洗脫液40-60％EtOAc/己烷)，得到小標(biāo)題化合物(1.06g)。MS(APCI+ve離子)286(MNa+)；1H NMRδ(CDCl3)4.9(1H，寬峰)，3.87(1H，m)，3.42(2H，m)，3.35(3H，s)，3.08(2H，m)，2.35(3H，s)，1.44(9H，s)。
步驟3(S)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)-1-(3-喹啉基甲硫基)-3-甲氧基丙烷-室溫、攪拌下，滴加1M氫氧化鈉(7.98ml)處理硫代乙酸(S)-2-N-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基丙基酯(1.05g)和3-氯甲基喹啉鹽酸鹽(0.81g)在甲醇(50ml)中的混合物，攪拌4小時。蒸發(fā)混合物到少量體積，加碳酸氫鈉飽和溶液(10ml)稀釋。用MDC(2×20ml)萃取后，合并萃取物，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。殘留物通過快速色譜層析(硅膠，梯度洗脫液15-30％EtOAc/MDC)，得小標(biāo)題化合物(0.9g)。MS(APCI+ve離子)363(MH+)；1H NMRδ(CDCl3)8.9(1H，m)，8.1(2H，m)，7.79(1H，d，J＝8Hz)，7.69(1H，t，J＝8Hz)，7.51(1H，t，J＝8Hz)，4.95(1H，寬雙峰)，3.91(3H，m)，3.4，3.61(2H，2xm)，3.32(3H，s)，2，59(2H，m)1.46(9H，s)。
步驟4(S)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)-1-(3-喹啉基甲磺?；?-3-甲氧基丙烷-用50％3-氯過苯甲酸(1.72g)處理(S)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)-1-(3-喹啉基甲硫基)-3-甲氧基丙烷(0.9g)在MDC(30ml)中的冰冷溶液，攪拌混合物30分鐘。反應(yīng)混合物順序加10％硫代硫酸鈉(10ml)、碳酸氫鈉飽和溶液(10ml)猝滅。5分鐘后收集有機相，干燥(MgSO4)并且蒸發(fā)。殘留物通過快速色譜層析(硅膠，梯度洗脫液1-4％MeOH/MDC)，得小標(biāo)題化合物(0.74g)。MS(APCI+ve離子)395(MH+)；1H NMRδ(CDCl3)8.92(1H，m)，8.36(1H，d，J＝2Hz)，8.13(1H，d，J＝8Hz)，7.82(1H，d，J＝8Hz)，7.75(1H，t，J＝8Hz)，7.58(1H，t，J＝8Hz)，5.2(1H，寬峰)，4.55(2H，m)，4.3(1H，m)，3.7-3.5(2H，m)，3.37(3H，s)，3.24(2H，d，J＝6.3Hz)，1.48(9H，s)。
步驟5(S)-2-氨基-1-(3-喹啉基甲磺?；?-3-甲氧基丙烷二鹽酸鹽-室溫下，4M氯化氫的二噁烷溶液(10ml)處理(S)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)-1-(3-喹啉基甲磺?；?-3-甲氧基丙烷(0.74g)在MDC(10ml)中的攪拌溶液，1小時后蒸發(fā)混合物，得小標(biāo)題化合物(0.69g)。MS(APCI+ve離子)295(MH+)；1H NMRδ(DMSO-d6)9.06(1H，m)，8.69(1H，m)，8.32(3H，寬單峰)，8.18(2H，m)，7.91(1H，t，J＝8Hz)，7.77(1H，t，J＝8Hz)，5.05(2H，m)，3.91(1H，m)，3.63(2H，m)，3.32(3H，s)。
步驟6(S)-2-(N-氰甲基氨基)-1-(3-喹啉基甲磺?；?-3-甲氧基丙烷-回流由(S)-2-氨基-1-(3-喹啉基甲磺?；?戊烷二鹽酸鹽(0.69g)、溴乙腈(0.3ml)和N-乙基二異丙基胺(1.29ml)及乙腈(20ml)組成的混合物共計16h，冷卻，蒸發(fā)。將殘留物分配到MDC(20ml)和碳酸氫鈉飽和水溶液(20ml)之間。合并有機相，水相用MDC(10ml)反萃取。干燥(MgSO4)合并的有機相，蒸發(fā)。殘留物通過快速色譜層析(硅膠，梯度洗脫液70-100％EtOAc/己烷)，得小標(biāo)題化合物(0.52g)。MS(APCI+ve離子)334(MH+)；1H NMRδ(CDCl3)8.9(1H，m)，8.3(1H，d，J＝2Hz)，8.14(1H，d，J＝8Hz)，7.87(1H，d，J＝8Hz)，7.78(1H，t，J＝8Hz)，7.62(1H，t，J＝8Hz)，4.55(2H，s)，3.7(2H，m)，3.0-3.65(5H，m)，3.34(3H，s)，2.23(1H，m)。
步驟7(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺?；?-3-甲氧基-2-丙基]羥胺-攪拌(S)-2-(N-氰基甲基氨基)-1-(3-喹啉基甲磺?；?-3-甲氧基丙烷(323mg)在MDC(10ml)中的冰冷溶液，用70％3-氯過苯甲酸(478mg)處理。45分鐘后先后用10％硫代硫酸鈉(5ml)和飽和碳酸氫鈉(5ml)猝滅反應(yīng)物。5分鐘后收集有機層，水層用MDC(10ml)反萃取。合并MDC相，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。將殘留物溶于甲醇(10ml)，用鹽酸羥胺(1.3g)處理，60℃加熱1.5小時。蒸發(fā)冷卻后的溶液，然后再溶于水(10ml)和飽和碳酸氫鈉溶液(10ml)中。經(jīng)MDC(2×5ml)萃取后，干燥(MgSO4)合并的萃取物，蒸發(fā)。殘留物通過快速色譜層析(硅膠，梯度洗脫液2-8％甲醇/MDC)，得小標(biāo)題化合物(200mg)。MS(APCI+ve離子)311(MH+)；1HNMRδ(CDCl3)8.9(1H，m)，8.32(1H，d，J＝2Hz)，8.13(1H，d，J＝8Hz)，7.85(1H，d，J＝8Hz)，7.77(1H，t，J＝8Hz)，7.6(1H，t，J＝8Hz)，5.25(1H，寬峰)，4.54(2H，m)，3.71(1H，m)，3.57(2H，m)，3.34(2H，m)，3.36(3H，s)，3.0(1H，m)。
步驟8(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺?；?-3-甲氧基-2-丙基]-N-羥基甲酰胺-將(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺?；?-3-甲氧基-2-丙基]羥胺(195mg)溶于乙酐(1ml)與甲酸(3ml)的預(yù)混合溶液中，放置過夜。蒸發(fā)反應(yīng)物，然后與二氯甲烷(2×5ml)一起再度蒸發(fā)。將殘留物再度溶于甲醇(5ml)，用碳酸鉀(260mg)處理，攪拌15分鐘，然后蒸發(fā)。將殘留物重新溶于水(5ml)，用1M鹽酸調(diào)pH至7。經(jīng)MDC(2×5ml)萃取后，干燥(MgSO4)合并的萃取物，蒸發(fā)。層析殘留物(酸洗硅膠，梯度洗脫液2-5％MeOH/MDC)得到標(biāo)題化合物(122mg)。MS(APCI+ve離子)339(MH+)；1H NMRδ[(CD3)2CO]8.93(1H，m)，8.8和8.3(1H，2xs旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，8.3和7.95(1H，2xs旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，8.3(1H，m)，7.95(1H，m)，7.85(1H，d，J＝8Hz)，7.66(1H，t，J＝8Hz)，7.51(1H，t，J＝8Hz)，5.05和4.4(1H，2xs旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.6(2H，m)，3.1-3.65(4H，m)，3.2(3H，s)。
實施例56(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺?；?-3-甲基-2-丁基]-N-羥基甲酰胺 步驟11-溴-3-甲基丁-2-酮-以3-甲基丁-2-酮為原料按實施例32步驟1所述制備。
步驟21-溴-3-甲基丁-2-醇-在冰浴中冷卻1-溴-3-甲基丁-2-酮(3.5g)在干燥THF(30ml)中的溶液，滴加1M硼烷的THF溶液(30ml)。然后室溫攪拌反應(yīng)混合物2小時，接著加入過量的碳酸氫鈉飽和溶液。溶液然后用EtOAc(2x)萃取，再用水(2x)洗滌。干燥(MgSO4)EtOAc層，蒸發(fā)得到油狀小標(biāo)題化合物(2.84g)。
步驟33-甲基-1-(3-喹啉基甲硫基)-丁-2-醇-3-乙酰硫基甲基喹啉(2.1g)在干燥MeOH(30ml)中的溶液用0.5M NaOCH3的MeOH溶液(20ml)處理30分鐘，然后加入1-溴-3-甲基丁-2-醇(1.5g)。室溫攪拌反應(yīng)混合物過夜。將反應(yīng)混合物粗品吸附到硅膠上，層析(硅膠，梯度洗脫液3-12％EtOAc/石油醚)，得黃色固體小標(biāo)題化合物(1.3g)。MS電噴霧(+ve離子)262.29(M+H+)；1H NMRδ(DMSO-d6)，8.88(1H，d，J＝2.4Hz)，8.22(1H，d，J＝2.4Hz)，8.01(1H，d，J＝8.4Hz)，7.80(1H，d，J＝8.4Hz)，7.74(1H，t，J＝8.4Hz)，7.67(1H，t，J＝8Hz)，4.65(1H，b，s)，3.97(2H，s)，4.05-4.00(1H，m)，3.98(2H，Abq)，2.52-2.39(2H，m)，1.67-1.61(1H，m)，0.78(3H，d，J＝6Hz)，0.77(3H，d，J＝6Hz)。
步驟43-甲基-1-(3-喹啉基甲磺?；?-丁-2-醇-冷卻3-甲基-1-(3-喹啉基甲硫基)-丁-2-醇(1.2g)在干燥MDC(30ml)中的溶液到0℃，接著分批加入MCPBA(65％)(2.31g)，0℃攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物然后用Na2SO3(2g)在100ml飽和碳酸氫鈉中的溶液(2x)洗滌，接著用飽和碳酸鈉(2x)洗滌。干燥(MgSO4)MDC層，進(jìn)而吸附到硅膠上，層析(硅膠，梯度洗脫液10-100％EtOAc/己烷)，得到黃色固體小標(biāo)題化合物(0.5g)。MS電噴霧(+ve離子)294(M+H+)，310(MH++NH3)，1H NMRδ(DMSO-d6)，8.88(1H，d，J＝2.4Hz)，8.22(1H，d，J＝2.4Hz)，8.04(1H，d，J＝8.4Hz)，7.98(1H，d，J＝8.4Hz)，7.74(1H，t，J＝8.4Hz)，7.67(1H，t，J＝8Hz)，5.35(1H，d，J＝5.6Hz)，4.77(2H，Abq)，3.91-3.86(1H，m)，3.3-3.06(2H，m)，1.75-1.67(1H，m)，0.78(3H，d，J＝6Hz)，0.77(3H，d，J＝6Hz)。
步驟5(E)-1-(3-喹啉基甲磺?；?-3-甲基丁-1-烯-將3-甲基-1-(3-喹啉基甲磺?；?-丁-2-醇(0.3g)在干燥MDC(10ml)中用Et3N(1.42ml)處理。反應(yīng)混合物然后冷卻到0℃，接著逐滴加入甲磺酰氯(0.16ml)。0℃攪拌反應(yīng)物2小時，然后用飽和碳酸氫鈉(2x)分配。干燥(MgSO4)MDC層，進(jìn)而吸附到硅膠上，層析(硅膠，梯度洗脫液5-55％EtOAc/己烷)得到白色固體小標(biāo)題化合物(0.16g)。MS電噴霧(+ve離子)275(M+H+)，1H NMRδ(DMSO-d6)，8.81(1H，d，J＝2Hz)，8.31(1H，d，J＝2Hz)，8.04(1H，d，J＝8.4Hz)，7.98(1H，d，J＝8.4Hz)，7.74(1H，t，J＝8.4Hz)，7.67(1H，t，J＝8Hz)，6.55(1H，d，J＝16.4Hz)，6.41(1H，m)，4.71(2H，s)，2.45-2.41(1H，m)，0.89(6H，d，J＝6.8Hz)。
步驟6N-[1-(3-喹啉基甲磺酰基)-3-甲基-2-丁基]羥胺-用羥胺(50％wt.水溶液，2ml)處理(E)-1-(3-喹啉基甲磺酰基)-3-甲基丁-1-烯(0.16g)在干燥THF(2ml)中的溶液，室溫攪拌3h。蒸除過量的溶劑，先后與甲苯、MeOH一起共沸，從而得到白色固體小標(biāo)題化合物(110mg)。MS電噴霧(+ve離子)309(M+H+)，1H NMRδ(DMSO-d6)，8.89(1H，d，J＝2.4Hz)，8.4(1H，d，J＝2.4Hz)，8.05(1H，d，J＝8.4Hz)，8.02(1H，d，J＝8.4Hz)，7.81(1H，t，J＝7.2Hz)，7.67(1H，t，J＝7.2Hz)，7.34(1H，s)，4.88-4.79(2H，m)，3.16-3.09(2H，m)，2.05-2.0(1H，m)，0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.59(3H，d，J＝6.8Hz)。
步驟7(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺酰基)-3-甲基-2-丁基]-N-羥基甲酰胺-用甲酸(2.5ml)和乙酐(0.75ml)處理N-[1-(3-喹啉基甲磺?；?-3-甲基-2-丁基]羥胺(0.11g)，在室溫下攪拌2小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干，再溶于甲醇，之后加入K2CO3(0.24g)。室溫攪拌45分鐘后蒸除甲醇，將殘留物分配到MDC和水之間。干燥(MgSO4)MDC層，蒸發(fā)得到外消旋混合物粗品，進(jìn)而利用制備HPLC(chiralpak AD，乙醇/己烷2575無梯度洗脫，235nm)分離成單一對映體。收集流動慢的組分，從而得到白色固體標(biāo)題化合物(40mg)。手性純度99.8％ee.MS電噴霧(+ve離子)336(M+H+)，1H NMRδ(DMSO-d6)，9.76(1H，s)，8.4(1H，s)，8.37(1H，s)，8.06-8.00(2H，m)，7.81(1H，t，J＝7.2Hz)，7.66(1H，t，J＝7.2Hz)，4.80-4.68(2H，ABq)，3.99-3.95(1H，m)，3.61-3.42(1H，m)，3.42-3.34(1H，m)，1.9-1.84(1H，m)，0.94(3H，d，J＝6.8Hz)，0.88(3H，d，J＝6.8Hz)。
實施例57(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺?；?-3-異丙氧基-2-丙基]-N-羥基甲酰胺 步驟1(S)-氮丙啶-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯-將(S)-1-三苯甲基氮丙啶-2-羧酸甲酯(J.Baldwin，Tetrahedron 1993，49(28)，6309)(39.89g)溶于氯仿(300ml)，在室溫下攪拌。另將對甲苯磺酸(220.96g)溶于甲醇(400ml)，緩慢加到上述溶液中，在室溫下攪拌2.75h。蒸發(fā)反應(yīng)混合物至最少體積，分配到乙酸乙酯(500ml)和水(1300ml)之間。水層用乙酸乙酯(2×400ml)洗滌。水層然后用碳酸氫鈉中和，再用二氯甲烷(4×300ml)和乙酸乙酯(2×300ml)萃取。干燥(硫酸鈉)合并的有機萃取物，過濾，立刻用二碳酸二叔丁酯(48.03g)和DMAP(10mg)處理。蒸發(fā)反應(yīng)物體積量至最少，殘留物通過層析提純(硅膠，梯度洗脫液0-40％乙醚/石油醚)，得小標(biāo)題化合物(10.95g)。1HNMRδ(CDCl3)3.77(3H，s)，3.03(1H，m)，2.53(1H，m)，2.41(1H，s)，1.45(9H，s)。
步驟2(S)-2-N-叔丁氧羰基氨基-3-異丙氧基丙酸甲酯-將(S)-氮丙啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯(4.0g)溶于氯仿(59ml)和異丙醇(70ml)中，然后加入乙醚合三氟化硼(6滴)，室溫攪拌反應(yīng)物過夜。進(jìn)一步加入等量乙醚合三氟化硼(6滴)，4小時后再加入4滴。然后攪拌反應(yīng)物過夜。蒸發(fā)反應(yīng)混合物至最少量，層析提純(硅膠，梯度洗脫液0-30％乙醚/石油醚)，得小標(biāo)題化合物(3.76g)。1H NMRδ(CDCl3)，5.35(1H，d，7.2Hz)，4.40(1H，m)，3.82(1H，m)，3.75(3H，s)，3.63(1H，m)，1.45(9H，s)，1.10(6H，m)。
步驟3(R)-2-N-叔丁氧羰基氨基-3-異丙氧基丙醇-將(S)-2-N-叔丁氧羰基氨基-3-異丙氧基丙酸甲酯(3.76g)溶于乙醚(300ml)，冷卻到0℃，然后用DIBAL(72.1ml，1M THF溶液)處理，0℃攪拌反應(yīng)物2.5h。然后溫?zé)岱磻?yīng)物到室溫，攪拌過夜。反應(yīng)物隨后在冰浴中冷卻，用酒石酸鉀鈉的飽和水溶液(300ml)處理，劇烈攪拌30分鐘(機械攪拌器)。然后分離有機層，用1M氫氧化鈉水溶液(100ml)和鹽水(2×100ml)洗滌。之后干燥(MgSO4)有機層，蒸發(fā)得到一黃色油狀物，進(jìn)而層析提純(硅膠，梯度洗脫液0-90％乙醚/石油醚)，得清亮透明油狀小標(biāo)題化合物(2.03g)。1HNMRδ(CDCl3)，5.17(1H，寬峰)，4.85-3.45(6H，m)，2.82(1H，寬峰)，1.47(9H，s)，1.18(6H，m)。
步驟4(S)-1-溴-2-(N-叔丁氧羰基氨基)-3-異丙氧基丙烷-將(R)-2-N-叔丁氧羰基氨基-3-異丙氧基丙醇(2.03g)溶于MDC(30ml)，然后加入三乙胺(1.33ml)。分批加入二溴化三苯膦(3.68g)，室溫攪拌反應(yīng)物過夜。蒸發(fā)反應(yīng)混合物至最小體積，然后再溶于乙酸乙酯(180ml)，用10％wt.檸檬酸水溶液(2×80ml)和鹽水(2×100ml)洗滌。有機層然后加以干燥(MgSO4)，蒸發(fā)，粗品通過色譜法提純(硅膠，梯度洗脫液0-15％乙醚/石油醚)，得到清亮透明油狀小標(biāo)題化合物，進(jìn)而在冰箱中結(jié)晶(1.25g)。1H NMRδ(CDCl3)，4.95(1H，寬峰)，3.90(1H，寬峰)，3.69-3.40(5H，m)，1.45(9H，s)，1.14(6H，d，6.1Hz)。
步驟5(S)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)-1-(3-喹啉基甲硫基)-3-異丙氧基丙烷-應(yīng)用實施例6，步驟1所述方法將(S)-1-溴-2-(N-叔丁氧羰基氨基)-3-異丙氧基丙烷轉(zhuǎn)化為小標(biāo)題化合物。1H NMRδ(CDCl3)，8.91-7.48(6H，芳香質(zhì)子)，4.97(1H，寬峰)，3.90-3.78(3H，m)，3.67-3.40(3H，m)，2.61(2H，m)，1.46(9H，s)，1.11(6H，m)。
步驟6(S)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)-1-(3-喹啉基甲磺?；?-3-異丙氧基丙烷-應(yīng)用實施例6，步驟4所述方法，將(S)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)-1-(3-喹啉基甲硫基)-3-異丙氧基丙烷轉(zhuǎn)化為小標(biāo)題化合物.MS電噴霧(+ve離子)423(MH+)；1H NMRδ(CDCl3)，8.96-7.51(6H，芳香質(zhì)子)，5.19(1H，寬峰)，4.64(1H，m)，4.51(1H，m)，4.28(1H，m)，3.71(1H，m)，3.61(2H，m)，3.24(2H，m)，1.48(9H，s)，1.13(6H，m)。
步驟7(S)-2-氨基-1-(3-喹啉基甲磺?；?-3-異丙氧基丙烷二鹽酸鹽-應(yīng)用實施例29，步驟2所述方法，將(S)-2-(N-叔丁氧羰基氨基)-1-(3-喹啉基甲磺酰基)-3-異丙氧基丙烷轉(zhuǎn)化為小標(biāo)題化合物。
步驟8(S)-2-N-(氰甲基)氨基-1-(3-喹啉基甲磺酰基)-3-異丙氧基丙烷-應(yīng)用實施例29，步驟3的方法，將(S)-2-氨基-1-(3-喹啉基甲磺?；?-3-異丙氧基丙烷二鹽酸鹽轉(zhuǎn)化為小標(biāo)題化合物。MS電噴霧(+ve離子)362(MH+)；1HNMRδ(CDCl3)，8.92-7.58(6H，芳香質(zhì)子)，5.30(2H，s)，3.72(2H，d)，3.66-3.42(4H，m)，3.23(2H，m)，1.10(6H，m)。
步驟9(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺?；?-3-異丙氧基-2-丙基]羥胺-應(yīng)用實施例29，步驟4的方法，將(S)-2-N-(氰甲基)氨基-1-(3-喹啉基甲磺?；?-3-異丙氧基丙烷轉(zhuǎn)化為小標(biāo)題化合物.MS電噴霧(+ve離子)339(MH+)；1HNMRδ(CDCl3)，8.94-7.25(6H，芳香質(zhì)子)，5.80(1H，寬峰)，4.79(1H，寬峰)，4.55(2H，Abq)，3.62-3.0(5H，m)，1.12(6H，m)。
步驟10(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺?；?-3-異丙氧基-2-丙基]-N-羥基甲酰胺-應(yīng)用實施例6，步驟6所述方法，將(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺酰基)-3-異丙氧基-2-丙基]羥胺轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。手性純度＞98％ee.MS電噴霧(+ve離子)367(MH+)，1H NMRδ(DMSO-d6)，10.00-7.64(8H，芳香質(zhì)子+OH和甲酰基，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.92和4.37(1H，2xm，寬峰)，4.81(2H，Abq)，3.56(5H，m)，1.06(6H，m)。
實施例58(S)-N-[1-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺?；?-3-異丙氧基-2-丙基]-N-羥基甲酰胺 標(biāo)題化合物使用實施例57，步驟1-10中描述的方法制備。手性純度＞98％ee.MS電噴霧(+ve離子)372(MH+)。1H NMRδ(DMSO-d6)，10.00-7.35(7H，芳香質(zhì)子+OH和甲?；D(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.90和4.29(1h，2xm，寬峰)，4.68(2H，m)，3.59-3.15(5H，m)，1.03(6H，d，6.04Hz)。
實施例59(S)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-2-(5-噻吩并[2，3-b]吡啶基甲磺?；?乙基]-N-羥基甲酰胺 步驟1(S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(5-噻吩并[2，3-b]吡啶基甲硫基)乙醇和(R)-2-(4-甲氧基苯基)-2-(5-噻吩并[2，3-b]吡啶基甲硫基)乙醇-向5-乙酰硫基甲基噻吩并[2，3-b]吡啶(1.32g)/甲醇(12ml)中加入氫氧化鈉水溶液(3.0ml，2M)。10分鐘后加入(S)-2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙醇(如實施例50步驟1所述制備)(1.38g)，再過30分鐘后將溶液分配到氯化銨飽和水溶液和乙醚之間。干燥(MgSO4)有機層，蒸發(fā)并層析殘留物(硅膠，梯度洗脫液25-100％乙酸乙酯/己烷)，得到兩種小標(biāo)題化合物的2∶5混合物(1.16g)。1H NMRδ(CDCl3)8.4和8.5(1H，2d，J＝2Hz)，7.9和8.0(1H，2d，J＝2Hz)，7.5(1H，m)，7.2-7.3(3H，m)，6.8(2H，m)，4.8(0.3H，m)，3.6-3.9(7H，m)，和2.7(0.6H，m)。
步驟2(S)-N-[2-(5-噻吩并[2，3-b]吡啶基甲硫基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-N，O-雙-叔丁氧羰基羥胺-氬氣氛下，將(S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(5-噻吩并[2，3-b]吡啶基甲硫基)乙醇與(R)-2-(4-甲氧基苯基)-2-(5-噻吩并[2，3-b]吡啶基甲硫基)乙醇的混合物(1.16g)在甲苯(20ml)中用N，O-雙-叔丁氧羰基-羥胺(1.2g)和1，1’-偶氮雙(N，N-二甲基甲酰胺)(1.2g)處理。冷卻到0℃后逐滴加入三丁膦(1.8ml)，溫?zé)岱磻?yīng)物到室溫。1.5小時后蒸發(fā)反應(yīng)物，并且層析殘留物(硅膠，梯度洗脫液10-50％乙酸乙酯/己烷)，從而得到樹膠狀小標(biāo)題化合物(1.2g)。MS(+ve離子電噴霧)547(MH+，28％)，和314(100％)。
步驟3(S)-N-[2-(5-噻吩并[2，3-b]吡啶基甲磺?；?-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-N，O-雙-叔丁氧羰基-羥胺-0℃下，用MCPBA(65％純度，1.1g)處理(S)-N-[2-(5-噻吩并[2，3-b]吡啶基甲硫基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-N，O-雙-叔丁氧基羰基羥胺(1.2g)的二氯甲烷(20ml)溶液。30分鐘后用含1％亞硫酸鈉的碳酸氫鈉飽和溶液洗滌反應(yīng)物，蒸發(fā)有機層，層析(硅膠，梯度洗脫液25-75％乙酸乙酯/己烷)得到泡沫狀小標(biāo)題化合物(0.45g)。MS(+ve離子電噴霧)579(MH+，87％)，和346(100％)。
步驟4(S)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-2-(5-噻吩并[2，3-b]吡啶基甲磺?；?乙基卜N-羥基甲酰胺-用三氟乙酸(5ml)處理(S)-N-[2-(5-噻吩并[2，3-b]吡啶基甲磺?；?-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-N，O-雙-叔丁氧羰基羥胺(0.45g)的二氯甲烷(10ml)溶液。30分鐘后蒸發(fā)所形成的溶液，重新溶于甲酸(10ml)，加入乙酐(3ml)。再過1.5小時后，再次蒸發(fā)溶液并且再度溶于甲醇(10ml)。然后加入碳酸鉀(0.4g)，15分鐘后加入水，用1M鹽酸調(diào)pH至7。以乙酸乙酯萃取，層析(硅膠，梯度洗脫液50-100％乙酸乙酯/己烷)，經(jīng)乙醚研制后得到固體標(biāo)題化合物(30mg)。MS(+ve離子電噴霧)813(M2H+，35％)和148(100％)；1HNMRδ(CD3OD)8.6(1H，m)，7.8(1H，d，J＝6Hz)，7.4(3H，m)，6.9(2H，d，J＝11Hz)，5.6和6.1(1H，2m)，4.6(2H，s)，3.7-4.2(2H，m)，和3.8(3H，s)。
實施例60(S)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-2-(6-噻吩并[3，2-b]吡啶基甲磺酰基)乙基]-N-羥基甲酰胺 步驟1(S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(6-噻吩并[3，2-b]吡啶基甲硫基)乙醇和(R)-2-(4-甲氧基苯基)-2-(6-噻吩并]3，2-b]吡啶基甲硫基)乙醇-向6-乙酰硫基甲基噻吩并[3，2-b]吡啶(0.8g)/甲醇(10ml)中加入氫氧化鈉水溶液(1.8ml，2M)。10分鐘后加入(S)-2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙醇(如實施例50步驟1所述制備)(0.83g)，再過30分鐘后將溶液分配到氯化銨飽和水溶液和乙醚之間。干燥(MgSO4)有機層，蒸發(fā)并且層析殘留物(硅膠，梯度洗脫液0-3％甲醇/乙酸乙酯)，得到兩種小標(biāo)題化合物的1∶2混合物(0.7g)。1H NMRδ(CDCl3)8.4和8.5(1H，2d，J＝2Hz)，8.0和8.1(1H，2d，J＝2Hz)，7.7(1H，m)，7.5(1H，m)，7.2-7.3(2H，m)，6.8(2H，m)，4.8(0.3H，m)，3.6-3.9(7H，m)，和2.8(0.6H，m)。
步驟2(S)-N-[2-(6-噻吩并[3，2-b]吡啶基甲硫基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-N，O-雙-叔丁氧羰基羥胺-氬氣氛下，將(S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(6-噻吩并[3，2-b]吡啶基甲硫基)乙醇與(R)-2-(4-甲氧基苯基)-2-(6-噻吩并[3，2-b]吡啶基甲硫基)乙醇之混合物(0.7g)在甲苯(10ml)中用N，O-雙-叔丁氧羰基-羥胺(0.75g)和1，1’-偶氮雙(N，N-二甲基甲酰胺)(0.7g)處理。冷卻到0℃后逐滴加入三丁膦(1.05ml)，溫?zé)岱磻?yīng)物到室溫。1.5小時后蒸發(fā)反應(yīng)物并層析殘留物(硅膠，梯度洗脫液25-100％乙酸乙酯/己烷)，從而得到樹膠狀小標(biāo)題化合物(0.9g)。MS(+ve離子電噴霧)547(MH+，29％)，和314(100％)。
步驟3(S)-N-[2-(6-噻吩并[3，2-b]吡啶基甲磺酰基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-N，O-雙-叔丁氧羰基-羥胺-0℃下，用MCPBA(65％純度，0.85g)處理(S)-N-[2-(6-噻吩并[3，2-b]吡啶基甲硫基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-N，O-雙-叔丁氧基羰基羥胺(0.9g)的二氯甲烷(15ml)溶液。30分鐘后用含1％亞硫酸鈉的碳酸氫鈉飽和溶液洗滌反應(yīng)物，蒸發(fā)有機層，層析(硅膠，梯度洗脫液25-100％乙酸乙酯/己烷)得到泡沫狀小標(biāo)題化合物(0.3g)。MS(+ve離子電噴霧)579(MH+，100％)。
步驟4(S)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-2-(6-噻吩并[3，2-b]吡啶基甲磺酰基)乙基]-N-羥基甲酰胺-用三氟乙酸(2ml)處理(S)-N-[2-(56-噻吩并[3，2-b]吡啶基甲磺?；?-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-N，O-雙-叔丁氧羰基羥胺(0.3g)在二氯甲烷(6ml)中的溶液。30分鐘后蒸發(fā)所形成的溶液，重新溶于甲酸(10ml)，加入乙酐(3ml)。再過1.5小時后，再次蒸發(fā)溶液并且再度溶于甲醇(10ml)。然后加入碳酸鉀(0.2g)，15分鐘后加入水，用1M鹽酸調(diào)pH至7。以乙酸乙酯萃取，層析(硅膠，梯度洗脫液0-6％甲醇/乙酸乙酯)，經(jīng)乙醚研制后得到固體標(biāo)題化合物(75mg)。MS(+ve離子電噴霧)813(M2H+，22％)和148(100％)；1H NMRδ(CD3OD)8.7(1H，bs)，8.5(1H，bs)，8.3(1H，bs)，8.1(1H，d，J＝6Hz)，7.5(1H，d，J＝6Hz)，7.4(2H，bd，J＝11Hz)，6.9(2H，d，J＝11Hz)，5.6和6.1(1H，2m)，4.6(2H，s)，3.6-4.3(2H，m)，和3.8(3H，s)。
實施例61(S)-N-[(2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺?；?-1-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)乙基]-N-羥基甲酰胺 步驟12-(苯并[b]噻吩-5-基甲硫基)-1-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b]噁嗪-6-基)乙酮-參照實施例6，步驟1所述方法制備。
步驟22-(苯并[b]噻吩-5-基甲硫基)-1-(3-氧代-4-三甲基甲硅烷基乙基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)乙酮-用三丁膦(1.42ml)和三甲基甲硅烷基乙醇(0.82ml)處理2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲硫基)-1-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)乙酮(1.07g)在干燥MDC(5ml)中的溶液。然后攪拌反應(yīng)混合物10分鐘，接著加入1，1’-偶氮雙(N，N-二甲基甲酰胺)(1.00g)，放置3小時。反應(yīng)混合物然后溶于EtOAc(25ml)，用水(2×25ml)和鹽水(20ml)洗滌。干燥(MgSO4)有機層，蒸發(fā)，層析(硅膠，梯度洗脫液5-100％乙醚/石油醚)，得到小標(biāo)題化合物(214mg)。
步驟3(S)-N-[(2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺?；?-1-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)乙基]-N-羥基甲酰胺-參照實施例6，步驟2-6所述方法制備。1H NMRδ(MeOH-d4)，8.23(1H，s)，7.94-7.92(3H，m)，7.62(1H，m)，7.40-7.38(2H，m)，7.02(1H，m)，7.01(1H，m)，5.95-5.46(1H，s x2，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.56(2H，s)，3.51-3.46(2H，m)。
實施例62(S)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-2-(3-異喹啉基甲磺?；?乙基]-N＝羥基甲酰胺 按照實施例50，步驟1-5的方法將3-乙酰硫基甲基異喹啉(以3-甲基異喹啉為原料按制備例6，方法B的方法制備)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，但最終純化步驟通過色譜法完成(硅膠，梯度洗脫液10-50％EtOAc/石油醚)。MS電噴霧(+ve離子)401(MH+)，801(2MH+)；MS電噴霧(-ve離子)399(M-H-)，799(2M-H-)；1H NMRδ(CD3OD)，9.26(1H，br s)，8.38和8.336(1H，br s x2，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，8.13(1H，d，J＝8Hz)，7.96(2H，m)，7.84(1H，m)，7.74(1H，m)，7.38(2H，br d)，6.92(2H，br d)，6.14和5.54(1H，br d x2，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.8-4.6(2H，m)，4.26-4.08(1H，m，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，3.78(3H，s)和3.65-3.47(1H，m，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)。
實施例63(S)-N-[1-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧雜-7-基)-2-(3-異喹啉基甲磺?；?乙基]-N-羥基甲酰胺 采用實施例50步驟1-5的方法將3-乙酰硫基甲基異喹啉(以3-甲基異喹啉為原料按制備例6，方法B的方法制備)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，但最終純化步驟通過色譜法完成(硅膠，梯度洗脫液10-50％EtOAc/石油醚)。MS電噴霧(+ve離子)443(MH+)，885(2MH+)；MS電噴霧(-ve離子)441(M-H-)，883(2M-H-)；1H NMRδ(CD3OD)，9.28(1H，br s)，8.38和8.32(1H，br s x2，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，8.14(1H，d，J＝8Hz)，7.97(2H，m)，7.84(1H，m)，7.74(1H，m)，7.07(1H，m)，7.0(1H，m)，6.94(1H，m)，6.08和5.5(1H，br d x2，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.9-4.62(2H，m)，4.28-4.06(5H，m)，3.65-48(1H，m)和2.15(2H，m)。
實施例64(S)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-喹喔啉基甲磺酰基)乙基]-N-羥基甲酰胺 采用實施例50步驟1-5的方法將2-乙酰硫基甲基喹喔啉(以2-甲基喹喔啉為原料按制備例6，方法B的方法制備)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，但最終純化步驟通過色譜法完成(硅膠，梯度洗脫液10-50％EtOAc/石油醚)。MS電噴霧(+ve離子)402(MH+)，803(2MH+)；MS電噴霧(-ve離子)400(M-H-)，801(2M-H-)；1H NMRδ(CD3OD)，8.97(1H，br s)，8.12(1H，m)，8.03(1H，br s)，7.85(2H，m)，7.4(2H，m)，6.94(2H，m)，6.16和5.57(1H，br d x2，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.8(2H，m，被H2O遮蓋)，4.38-4.05(1H，m x2，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，3.9-3.75(4H，m)。
實施例65(S)-N-[2-(2-氟苯并[b]噻吩-5-基甲磺?；?-1-(4-甲基苯基)乙基]-N-羥基甲酰胺 標(biāo)題化合物以2-氟-5-乙酰硫基甲基苯并[b]噻吩為原料用實施例6步驟1-6的方法制備。MS電噴霧(+ve離子)407.9(M+H+)，429.9(M+Na+)，815.0(2M+H+)，832.1(2M H++NH3)；1H NMRδ(CDCl3)，8.47-8.21(1H，s x2，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，7.76-7.69(2H，m)，7.41-7.31(1H，m)，7.19-7.13(4H，m)，6.74(1H，s)，5.95-5.35(1H，s x2，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.45-4.26(2H，m)，4.15-3.26(2H，m)，2.38-2.31(3H，2s)。
實施例66(S)-N-[2-(2-氟苯并[b]噻吩-5-基甲磺?；?-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-N-羥基甲酰胺 標(biāo)題化合物以2-氟-5-乙酰硫基甲基苯并[b]噻吩為原料用實施例6步驟1-6的方法制備。MS電噴霧(+ve離子)440.9(MH++NH3)，864.0(2MH++NH3)，868.9(2M+Na+)；1H NMRδ(CDCl3)，8.45-8.21(1H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，7.76-7.69(2H，m)，7.41-7.31(1H，m)，6.95-6.85(2H，m)，6.74(1H，s)，5.95-5.35(1H，s x2，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.45-4.26(2H，m)，4.15-3.26(2H，m)，3.77(3H，2s)。
實施例67(S)-N-[1-(3-甲基噻吩-2-基)-2-(3-喹啉基甲磺?；?乙基]-N-羥基甲酰胺
以1-(3-甲基噻吩-2-基)乙酮為原料使用實施例35步驟1的方法制備2-溴-1-(3-甲基噻吩-2-基)乙酮，進(jìn)而再用實施例50，步驟1-5的方法轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。MS電噴霧(+ve離子)391.0(M+H+)，413.9(M+Na+)，781.0(2M+H+)；1H NMRδ(MeOH-d4)，8.83(1H，s)，8.39(1H，s)，8.06(1H，m)，7.95(1H，m)，7.82(1H，m)，7.71-7.61(2H，m)，7.34(1H，d)，6.88(1H，d)，6.45-5.85(1H，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，4.64(2H，s)，4.22-3.66(2H，br)，2.28(3H，s)。
實施例68(S)-N-[2-(3-喹啉基甲磺?；?-1-(3-甲氧基羰基-4-甲氧基苯基)乙基]-N-羥基甲酰胺 步驟15-乙酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯。用碳酸鉀(1.38g)和碘甲烷(0.93ml)處理5-乙酰基水楊酸甲酯(1.94g)在干燥DMF(12ml)中的溶液，室溫攪拌此懸浮液5小時。反應(yīng)混合物然后用乙醚和過量的2M HCl稀釋。水洗(6x)有機層，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得到白色固體小標(biāo)題化合物(1.31g)。
步驟25-(2’-溴乙?；?-2-甲氧基苯甲酸甲酯。以5-乙?；?2-甲氧基苯甲酸甲酯為原料使用實施例40中描述的方法制備。
步驟3.(S)-N-[2-(3-喹啉基甲磺?；?-1-(3-甲氧基羰基-4-甲氧基苯基)乙基]-N-羥基甲酰胺。以5-(2’-溴乙?；?-2-甲氧基苯甲酸甲酯和3-乙酰硫基甲基喹啉為原料使用實施例42所述的方法制備，得蒼白色松脆泡沫物。MS電噴霧(+ve離子)459(MH+)，(-ve離子)915(2M-H)，396.1H NMRδ(DMSO-d6，353°K)8.85(1H，d，J＝1Hz)，8.33(1H，d，J＝1Hz)，8.21(1H，s)，8.03(1H，d，J＝8.7Hz)，7.97(1H，d，J＝8Hz)，7.80(1H，dd，J＝8和8Hz)，7.69(1H，d，J＝1Hz)，7.63(1H，dd，J＝8和8Hz)，7.58(1H，dd，J＝8和1Hz)，7.13(1H，d，J＝8.7Hz)，5.71(1H，br s)，4.74(2H，s)，4.02(1H，dd，J＝14.8和8.3Hz)，3.82(3H，s)，3.80(3H，s)，3.78(1H，dd，J＝14.8和4.9Hz)。
實施例69(S)-N-[2-(3-喹啉基甲磺酰基)-1-(3-羧基-4-甲氧基苯基)乙基]-N-羥基甲酰胺 標(biāo)題化合物以(S)-N-[2-(3-喹啉基甲磺?；?-1-(3-甲氧基羰基-4-甲氧基苯基)乙基]-N-羥基甲酰胺(實施例68)為原料，用硫化鈉水溶液處理，按照實施例36的方法制備，得到白色固體物.MS電噴霧(+ve離子)445(MH+)。1H NMRδ(DMSO-d6，353°K)8.85(1H，d，J＝1Hz)，8.35(1H，d，J＝1Hz)，8.27(1H，s)，8.01(1H，d，J＝8.7Hz)，7.97(1H，d，J＝8.0Hz)，7.78(1H，dd，J＝8和8Hz)，7.70(1H，d，J＝1Hz)，7.63(1H，dd，J＝8和8Hz)，7.54(1H，dd，J＝8和1Hz)，7.10(1H，d，J＝8.7Hz)，5.74(1H，br s)，4.75(2H，Abq)，4.07(1H，dd，J＝14.6和8.1Hz)，3.82(3H，s)，3.76(1H，dd，J＝14.6和4.8Hz)。
縮寫詞Bn-芐基(S)-CBS-(S)-2-甲基-CBS-氧氮硼雜茂啶DMF-N，N-二甲基甲酰胺EtOAc-乙酸乙酯h-小時min-分鐘MCPBA-間氯過苯甲酸MDC-二氯甲烷石油醚是指沸點40-60℃的餾分rt-室溫THF-四氫呋喃NBS-N-溴代琥珀酰亞胺AIBN-偶氮異丁腈DMAP-N，N-二甲基氨基吡啶
DIBAL-二-異丁基氫化鋁HPLC條件制備分離在Biotage Flex HPLC上進(jìn)行，以溶劑A(0.1％TFA/水)和溶劑B(0.1％TFA/乙腈)洗脫分析和制備手性HPLC分離使用ChiralPak AD柱進(jìn)行，乙醇/己烷用作洗脫劑。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 其中R為氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基或雜環(huán)基；和R1為二環(huán)基或雜二環(huán)基。
2.式(IA)化合物 其中R為氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基或雜環(huán)基；和R1為二環(huán)基或雜二環(huán)基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中R選自任選被至多三個獨立選自鹵素、(C1-6)烷氧基、二-N-(C1-6)烷基氨基磺?；?、(C1-6)酰氨基、芳基(C1-6)烷氧基羰基氨基、氨基、(C1-6)烷氧基羰基、羧基、羥基和(C1-6)烷基的基團或者被一起形成稠合環(huán)的兩個基團取代的苯基；苯并噻吩，任選被(C1-6)烷基、羧基或(C1-6)烷氧基羰基取代的噻吩；呋喃基；被至多兩個(C1-6)烷基任選取代的吡唑；被(C1-6)烷氧基、芳基(C1-6)烷氧基或苯基任選取代的(C1-6)烷基；被(C1-6)烷基任選取代的異噁唑；苯并二噁烷；苯并二氧雜??；和苯并噁嗪。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中R1選自被氟任選取代的苯并噻吩；2，3-二氫化茚基；苯并呋喃基；喹啉基；萘基；苯并噻唑；噻吩并吡啶基；異喹啉基；和喹喔啉基。
5.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R選自任選被一個或兩個獨立選自氯、氟、-OCH3、-SO2N(CH3)2、-NHCOCH3、NHCO2CH2Ph、氨基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、羧基、羥基和甲基的基團取代的苯基；苯并噻吩-2-基；任選被甲基、羧基或甲氧基羰基取代的噻吩-2-基；任選被甲基和/或叔丁基取代的吡唑-3-基；呋喃-2-基；呋喃-3-基；甲基，乙基，正丙基，異丙基，異丁基或新戊基，它們各自任選被甲氧基、異丙氧基、芐氧基或苯基取代；任選被甲基取代的異噁唑-3-基；3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基；3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧雜-7-基；和2，3-二氫化苯并[1，4]二噁英-6-基。
6.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R1選自任選被F取代的苯并噻吩-5-基；2，3-二氫化茚-2-基；苯并呋喃-2-基；苯并呋喃-5-基；苯并呋喃-6-基；喹啉-3-基；2-萘基；苯并噻唑-6-基；噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基；噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基；異喹啉-3-基；和喹喔啉-2-基。
7.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R為苯基；被一個或兩個獨立選自氯、氟、-OCH3、-SO2N(CH3)2、-NHCOCH3、NHCO2CH2Ph、氨基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、羧基、羥基和甲基的基團取代的苯基；任選被甲基取代的噻吩-2-基；3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基；3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧雜-7-基；或2，3-二氫苯并[1，4]二噁英-6-基；任選被甲氧基或異丙氧基取代的甲基；乙基；正丙基；異丙基；和異丁基。
8.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R1為苯并噻吩-5-基；喹啉-3-基；噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基；或噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基。
9.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R為取代或未取代的苯基，如被一起形成稠環(huán)的兩個基團取代的苯基，和/或R1為苯并噻吩-5-基，3-喹啉基，噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基或噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基。
10.選自以下的化合物N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-(3，4-二氯苯基)-乙基]-N-羥基甲酰胺，N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺?；?-1-苯基-乙基]-N-羥基-甲酰胺，N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺?；?-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-N-羥基甲酰胺，N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺?；?-1-(2，3-二氫苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-N-羥基甲酰胺，N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺?；?-1-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧雜-7-基)-乙基]-N-羥基甲酰胺，(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺?；?-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-N-羥基甲酰胺，(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-(苯基)-乙基]-N-羥基甲酰胺，(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺?；?-1-(2，3-二氫苯并[1，4]二噁英-6-基)-乙基]-N-羥基甲酰胺，(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺?；?-1-(3，4-二氯苯基)-乙基]-N-羥基甲酰胺，(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧雜-7-基)-乙基]-N-羥基甲酰胺，(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-(2，4-二氟苯基)-乙基]-N-羥基甲酰胺，(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺?；?-1-(3-羥基苯基)-乙基]-N-羥基甲酰胺，(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-(4-二甲氨基磺?；交?-乙基]-N-羥基甲酰胺，(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺?；?-1-(3-甲氧基苯基)-乙基]-N-羥基甲酰胺，(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺?；?-1-(3-氟苯基)-乙基]-N-羥基甲酰胺，(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺?；?-1-(4-氟苯基)-乙基]-N-羥基甲酰胺，(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺?；?-1-(苯并[b]噻吩-2-基)-乙基]-N-羥基甲酰胺，(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺?；?-1-(3-甲基噻吩-2-基)-乙基]-N-羥基甲酰胺，(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-(1-叔丁基-5-甲基吡唑-3-基)-乙基]-N-羥基甲酰胺，(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺?；?-1-(呋喃-2-基)-乙基]-N-羥基甲酰胺，(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺?；?-1-(呋喃-3-基)-乙基]-N-羥基甲酰胺，(S)-N-[1-苯基-2-(2，3-二氫化茚-2-基甲磺酰基)-乙基]-N-羥基甲酰胺，(S)-N-[1-苯基-2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺?；?乙基]-N-羥基甲酰胺，(S)-N-[1-苯基-2-(2-氟-苯并[b]噻吩-5-基甲磺?；?乙基]-N-羥基甲酰胺，(S)-N-[1-苯基-2-(3-氟-苯并[b]噻吩-5-基甲磺?；?乙基]-N-羥基甲酰胺，(S)-N-[1-苯基-2-(3-喹啉基甲磺?；?-乙基]-N-羥基甲酰胺，(S)-N-[2-(苯并[b]呋喃-5-基甲磺酰基)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-N-羥基甲酰胺，(S)-N-[1-苯并[b]噻吩-5-基甲磺?；?-2-丙基]-N-羥基甲酰胺，(S)-N-[1-芐氧基-3-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺?；?-2-丙基]-N-羥基甲酰胺，(S)-N-[1-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺?；?-3-苯基-2-丙基]-N-羥基甲酰胺，(S)-N-[1-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺?；?-4，4-二甲基-2-戊基]-N-羥基甲酰胺，(S)-N-[1-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺?；?-3-甲基-2-丁基]-N-羥基甲酰胺；N-[1-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺?；?-4-甲基-2-戊基]-N-羥基甲酰胺；(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺?；?-1-(5-甲基異噁唑-3-基)-乙基]-N-羥基甲酰；(S)-N-[1-(4-乙酰氨基苯基)-2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺?；?乙基]-N-羥基甲酰胺；(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-(5-羧基噻吩-2-基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(S)-N-[2-(2，3-二氫化茚-2-基-甲磺?；?-1-(5-甲氧基羰基噻吩-2-基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(S)-N-[2-(2，3-二氫化茚-2-基甲磺?；?-1-(3-芐氧基羰基氨基苯基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(S)-N-[2-(2，3-二氫化茚-2-基甲磺?；?-1-(3-氨基苯基)-乙基]-N-羥基甲酰胺；(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺?；?-1-(4-乙氧基羰基苯基)-乙基]-N-羥基甲酰胺；(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺酰基)-1-(4-羧基苯基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(S)-N-[2-(3-喹啉基甲磺?；?-1-(4-乙氧基羰基苯基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(S)-N-[2-(3-喹啉基甲磺?；?-1-(4-羧基苯基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(S)-N-[1-苯基-2-(苯并[b]呋喃-6-基甲磺?；?乙基]-N-羥基甲酰胺；(S)-N-[1-苯基-2-(2-萘基甲磺?；?乙基]-N-羥基甲酰胺；(S)-N-[1-苯基-2-(苯并噻唑-6-基甲磺?；?乙基]-N-羥基甲酰胺；(S)-N-[1-苯基-2-(苯并[b]呋喃-2-基甲磺?；?乙基]-N-羥基甲酰胺；(S)-N-[1-苯基-2-(5-噻吩并[2，3-b]吡啶基甲磺酰基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(S)-N-[1-苯基-2-(6-噻吩并[3，2-b]吡啶基甲磺?；?乙基]-N-羥基甲酰胺；(S)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-2-(3-喹啉基甲磺?；?乙基]-N-羥基甲酰胺；(S)-N-[1-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧雜-7-基)-2-(3-喹啉基甲磺?；?乙基]-N-羥基甲酰胺；(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺?；?-2-戊基]-N-羥基甲酰胺；(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺?；?-2-丁基]-N-羥基甲酰胺；(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺?；?-4-甲基-2-戊基]-N-羥基甲酰胺；(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺?；?-3-甲氧基-2-丙基]-N-羥基甲酰胺；(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺酰基)-3-甲基-2-丁基]-N-羥基甲酰胺；(S)-N-[1-(3-喹啉基甲磺?；?-3-異丙氧基-2-丙基]-N-羥基甲酰胺；(S)-N-[1-(苯并[b]噻吩-5-基甲磺?；?-3-異丙氧基-2-丙基]-N-羥基甲酰胺；(S)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-2-(5-噻吩并[2，3-b]吡啶基甲磺?；?乙基]-N-羥基甲酰胺；(S)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-2-(6-噻吩并[3，2-b]吡啶基甲磺?；?乙基]-N-羥基甲酰胺；(S)-N-[2-(苯并[b]噻吩-5-基-甲磺?；?-1-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(S)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-2-(3-異喹啉基甲磺?；?乙基]-N-羥基甲酰胺；(S)-N-[1-(3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧雜-7-基)-2-(3-異喹啉基甲磺酰基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(S)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-喹喔啉基甲磺酰基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(S)-N-[2-(2-氟苯并[b]噻吩-5-基-甲磺酰基)-1-(4-甲基苯基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(S)-N-[2-(2-氟苯并[b]噻吩-5-基-甲磺?；?-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-N-羥基甲酰胺；(S)-N-[1-(3-甲基噻吩-2-基)-2-(3-喹啉基甲磺?；?乙基]-N-羥基甲酰胺；(S)-N-[2-(3-喹啉基甲磺?；?-1-(3-甲氧基羰基-4-甲氧基苯基)乙基]-N-羥基甲酰胺；和(S)-N-[2-(3-甲磺?；谆酋；?-1-(3-羧基-4-甲氧基苯基)乙基]-N-羥基甲酰胺。
11.上述權(quán)利要求中任一項的化合物在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防與s-CD23過度產(chǎn)生有關(guān)病癥的藥物中的應(yīng)用。
12.一種治療或預(yù)防與s-CD23過度產(chǎn)生有關(guān)疾病的方法，該方法包括給需要的人或非人哺乳動物服用權(quán)利要求1-10中任一項的化合物。
13.用于治療或預(yù)防與s-CD23過度產(chǎn)生有關(guān)疾病的藥物組合物，它包括權(quán)利要求1-10中任一項的化合物以及任選的可藥用載體。
14.權(quán)利要求1-10中任一項的化合物在生產(chǎn)治療或預(yù)防TNF介導(dǎo)之病癥用的藥物中的應(yīng)用。
15.一種治療或預(yù)防TNF介導(dǎo)的病癥的方法，該方法包括對需要的人或非人哺乳動物施用權(quán)利要求1-10中任一項的化合物。
16.用于治療或預(yù)防TNF介導(dǎo)之病癥的藥物組合物，它包括權(quán)利要求1-10中任一項的化合物以及任選的可藥用載體。
17.制備權(quán)利要求1-10中任一項化合物的方法，該方法包括(a)脫保護(hù)式(II)化合物 其中R和R1如上定義，且P為保護(hù)基，或者(b)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為上述式(I)的不同化合物，或者(c)甲酰化式(III)化合物 其中R和R1如上定義，或者(d)氧化式(X)化合物 其中R和R1如上定義，得到如上定義的式(I)化合物。
18.式(II)化合物 其中R和R1如上定義，且P為保護(hù)基。
19.式(III)化合物 其中R和R1如上定義
20.式(X)化合物 其中R和R1如上定義。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)化合物，其中R為氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基或雜環(huán)基；且R
文檔編號A61K31/428GK1440400SQ01812221
公開日2003年9月3日 申請日期2001年5月21日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月25日
發(fā)明者德斯蒙德·J·貝斯特, 戈登·布魯頓, 巴里·S·奧萊克, 基肖爾·拉納, 格雷厄姆·沃克 申請人:史密斯克萊·比奇曼公司