專利名稱：α結(jié)晶形式的哌林多普利叔丁基胺鹽的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的α結(jié)晶形式的式(I)哌林多普利叔丁基胺鹽 其制備方法以及包含它的藥物組合物。
哌林多普利及其可藥用鹽，更具體地說是其叔丁基胺鹽，具有有價值的藥理學性能。
它們的主要性能是抑制血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶(或激肽酶II)，后者一方面防止十肽血管緊張素I向八肽血管緊張素II(血管收縮藥)轉(zhuǎn)化且另一方面防止緩激肽(血管舒張藥)降解成無活性肽。
這兩個作用有助于哌林多普利在心血管疾病，更尤其是動脈高血壓和心力衰竭中的有益效果。
哌林多普利、其制備及其在治療劑中的用途已經(jīng)描述于歐洲專利說明書EP 0 049 658中。
鑒于該化合物的藥物價值，最重要的是以優(yōu)異純度得到它。也重要的是能夠通過可容易地轉(zhuǎn)化成工業(yè)規(guī)模的方法，尤其以允許快速過濾和干燥的形式合成它。最后，該形式必須完全可再現(xiàn)、易于配制且足夠穩(wěn)定以允許其長期儲存而對溫度、光、濕度或氧含量沒有特別要求。
專利說明書EP 0 308 341描述了一種用于哌林多普利的工業(yè)合成方法。然而，該文獻并沒有說明以可再現(xiàn)地顯示這些特征的形式得到哌林多普利的條件。
本申請的申請人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)哌林多普利的特定鹽—叔丁基胺鹽—可以良好限定的、完全可再現(xiàn)的結(jié)晶形式得到，該形式在過濾、干燥和配制容易性上顯示出有價值的特性。
更具體地說，本發(fā)明涉及α結(jié)晶形式的式(I)化合物，其特征在于其具有使用Siemens D5005衍射儀(銅對陰極)測量并以晶面間距d、布拉格角2θ、強度和相對強度(以最強射線的百分數(shù)表達)表達的以下粉末X射線衍射圖
本發(fā)明還涉及一種制備α結(jié)晶形式的式(I)化合物的方法，該方法的特征在于在回流下加熱哌林多普利叔丁基胺鹽在乙酸乙酯中的溶液，然后將溶液逐漸冷卻至結(jié)晶完全。
·在根據(jù)本發(fā)明的結(jié)晶方法中，可以使用由任何方法得到的式(I)化合物。有利的是使用由專利說明書EP 0 308 341中所述的制備方法得到的式(I)化合物。
·式(I)化合物在乙酸乙酯中的濃度優(yōu)選為70-90g/升。
·有利的是，首先將式(I)化合物在乙酸乙酯中在回流下的溶液以5-10℃/小時，優(yōu)選6-8℃/小時的速率冷卻至55-65℃的溫度，然后冷卻至室溫。
·有利的是可在76-65℃溫度下的冷卻步驟過程中向溶液中放入晶種。
·如此得到的哌林多普利叔丁基胺鹽呈長約0.2mm的單個針狀物。該均相分布的優(yōu)點在于允許尤其快速和有效的過濾和干燥且允許制備具有均勻和可再現(xiàn)組成的藥物制劑，這在這些制劑意欲用于口服給藥時尤為有利。
·如此得到的形式足夠穩(wěn)定，從而允許長期儲存而對溫度、光、濕度或氧含量沒有特殊要求。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含α結(jié)晶形式的式(I)化合物作為活性成分以及一種或多種合適的惰性、無毒賦形劑。在本發(fā)明的藥物組合物中，可以更具體提及適于口服、胃腸外(靜脈內(nèi)或皮下)或經(jīng)鼻給藥的那些、片劑或糖錠劑、舌下片劑、明膠膠囊、錠劑、栓劑、霜劑、軟膏、皮膚凝膠、可注射制劑、可飲用懸浮液等。
有用的劑量可以根據(jù)疾病的性質(zhì)和嚴重程度、給藥途徑以及患者的年齡和體重而變化。它在1-500mg/天內(nèi)變化，以一次或多次給藥。
本發(fā)明的藥物組合物也可包含利尿藥如吲滿胺。
下列實施例說明本發(fā)明但決不限制本發(fā)明。
在下列實驗條件下測量粉末X射線衍射光譜—Siemens D5005衍射儀，閃爍探測器，—銅對陰極(λ＝1.5405)，電壓40kV，強度40mA，—安裝θ-θ，—測量角5-30°，—在各次測量之間的增量0.02°，
—每步的測量時間2秒，—可變狹縫v6，—濾光器Kβ(Ni)，—無內(nèi)標，—使用Siemens狹縫的調(diào)零程序，—使用EVA軟件(5.0版)處理實驗數(shù)據(jù)。實施例1α結(jié)晶形式的哌林多普利叔丁基胺鹽將125g根據(jù)專利說明書EP 0 308 341所述的方法得到的哌林多普利叔丁基胺鹽溶于1.68升在回流下加熱的乙酸乙酯中。
然后使該溶液溫度在2小時30分鐘內(nèi)達到60℃，之后冷卻至室溫。通過過濾收集所得固體。粉末X射線衍射圖α形式的哌林多普利叔丁基胺鹽的粉末X射線衍射圖案(衍射角)由在下表中分類的有效射線以及強度和相對強度(以最強射線的百分數(shù)表達)給出
實施例2藥物組合物制備1000片各含4mg活性成分的片劑的配方實施例1的化合物.................................4g羥丙基纖維素....................................2g小麥淀粉........................................10g乳糖............................................100g硬脂酸鎂........................................3g滑石............................................3g
權(quán)利要求
1.α結(jié)晶形式的式(I)化合物
其特征在于其具有使用衍射儀(銅對陰極)測量并以晶面間距d、布拉格角2θ、強度和相對強度(以相對于最強射線的百分數(shù)表達)表達的以下粉末X射線衍射圖
2.制備根據(jù)權(quán)利要求1的α結(jié)晶形式的式(I)化合物的方法，其特征在于在回流下加熱哌林多普利叔丁基胺鹽在乙酸乙酯中的溶液，然后將溶液逐漸冷卻直至結(jié)晶完全。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于使用通過專利說明書EP 0 308341中所述的制備方法得到的式(I)化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3的方法，其特征在于式(I)化合物在乙酸乙酯中的濃度為70-90g/升。
5.根據(jù)權(quán)利要求2-4中任一項的方法，其特征在于首先將式(I)化合物在乙酸乙酯中在回流下的溶液以5-10℃/小時的速率冷卻至55-65℃的溫度，然后冷卻至室溫。
6.根據(jù)權(quán)利要求2-4中任一項的方法，其特征在于在76-65℃溫度下的冷卻步驟過程中向式(I)化合物在乙酸乙酯中的溶液中放入晶種。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其特征在于首先將式(I)化合物在乙酸乙酯中在回流下的溶液以6-8℃/小時的速率冷卻至55-65℃的溫度，然后冷卻至室溫。
8.根據(jù)權(quán)利要求2-7中任一項的方法，其特征在于如此得到的哌林多普利叔丁基胺鹽呈易于過濾的單個針狀物形式。
9.藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1的化合物作為活性成分以及一種或多種可藥用的惰性、無毒載體。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物組合物，用于制造用作血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶的抑制劑的藥物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，用于制造用于治療心血管疾病的藥物。
12.根據(jù)權(quán)利要求9-11中任一項的藥物組合物，其特征在于它還包含利尿藥。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其特征在于利尿藥為吲滿胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及α結(jié)晶形式的式(I)化合物，其特征在于其粉末X射線衍射圖案。本發(fā)明可用于制備藥物。
文檔編號A61P43/00GK1440387SQ0181235
公開日2003年9月3日 申請日期2001年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月6日
發(fā)明者B·普法伊費爾, Y－M·吉諾, G·科克雷爾, S·貝耶 申請人:瑟維爾實驗室