專利名稱：一種克拉霉素腸溶制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種克拉霉素腸溶制劑及其制備方法。
背景技術：
克拉霉素抗菌機理是作用于細菌70S系統(tǒng)中的核蛋白體50S亞單位，阻礙細菌蛋白質(zhì)的合成，屬長期抑菌劑。對革蘭氏陽性菌如金黃色葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌等有抑制作用，對部分革蘭陰性菌如流感嗜血桿菌、百日咳桿菌、淋病奈瑟菌、嗜肺軍團菌和部分厭氧菌如脆弱擬桿菌、消化鏈球菌、痤瘡丙酸桿菌等也有抑制作用，此外對支原體也有抑制作用。本品特點為在體外的抗菌活性與紅霉素相似，但在體內(nèi)對部分細菌如金黃色葡萄球菌、鏈球菌、流感嗜血桿菌等的抗菌活性比紅霉素強?？死顾貙悄?、軍團菌屬的活性是紅霉素的2～4倍，對革蘭氏陰性菌及厭氧菌的活性強于紅霉素，對沙眼衣原體的活性是紅霉素的10倍，并能抑制非典型分支桿菌，對傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯類敏感菌的活性顯著增強。
克拉霉素由于抗菌活性強，生物利用度高，較紅霉素易于自胃腸道吸收，半衰期較長，組織分部廣而且濃度高，具有非常廣泛的臨床應用。主要用于呼吸道感染、泌尿生殖道感染、消化道感染、皮膚和軟組織感染等。克拉霉素對治療非淋球菌性尿道炎和衣原體及未知病原的宮頸炎有特效。由于它本身滲透性強，感染部位藥物濃度高，對急慢性上下呼吸道感染的臨床診愈率高于90％，而且安全方便。另外克拉霉素能抑制幽門螺旋桿菌，對治療胃潰瘍有特效，受到醫(yī)藥界的普遍關注。美國FDA已批準該藥與洛賽克合用，作為治療幽門螺旋桿菌引起的胃及十二指腸潰瘍的藥物。此外，它也是治療愛滋病患者分枝桿菌感染的首選藥物?？死顾氐牟涣挤磻獦O為輕微，發(fā)生率極低，主要的不良反應是胃腸道反應，因此克拉霉素是口服抗生素的首選藥物之一?？死顾氐牧硪粋€特點是它在體內(nèi)的活性代謝產(chǎn)物14-羥基克拉霉素的抗菌活性比克拉霉素還要強，治療效果進一步提高。近年來隨著臨床應用的日趨廣泛，克拉霉素也用于非感染性疾病如支氣管哮喘、腫瘤、病態(tài)甲狀腺綜合征、動脈硬化、降低血清凝血因子I等。
P.0.Erah等研究發(fā)現(xiàn)克拉霉素在水溶液中的穩(wěn)定pH范圍為5.0-8.0，在pH2.0的水溶液中降解半衰期為1.3±0.5h，而在pH2.0胃液中的降解半衰期為1.0±0.04h(Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1997，395-12)。另外Nakagawa等的研究結(jié)果為在pH＝1.39時克拉霉素的降解半衰期為17分鐘(Chem Pharm Bull(Tokyo).1992 Mar；40(3)725-8)，這表明克拉霉素在胃液中不穩(wěn)定，這也和克拉霉素普通口服制劑的生物利用度較低相符合(約50％)；并且克拉霉素屬大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，這類藥物普遍存在著胃部刺激的副反應，容易引起患者嘔吐腹瀉等不適。腸溶制劑可以避免藥物在胃液酸性環(huán)境下降解。
但是Nakagawa等研究也表明，克拉霉素是難溶性物質(zhì)，溶解度比較低并且在堿性條件特別是pH大于6.5時的溶解度明顯小于酸性條件的溶解度。而小腸內(nèi)的pH通常在pH6.5以上。即使是非腸溶的克拉霉素制劑也面臨因其溶出度低而導致的生物利用度低下的問題。JP60163823披露在克拉霉素的非腸溶制劑中加入有機酸例如檸檬酸(citric acid)以增加其溶解度來提高其生物利用度。因此，腸溶的克拉霉素制劑可能比普通非腸溶的克拉霉素制劑面臨在小腸中溶出困難和吸收不良的可能。
陳曉軍等(醫(yī)藥導報，2002，21(11)694-695)報導，克拉霉素的水溶性差，其非腸溶片的溶出度差。在非腸溶片中加入4％的交聯(lián)聚維酮能提高其在酸性溶液中(pH5.0的醋酸鈉緩沖液)的溶出度。
涂加生、王平(中國藥師1999，2(1)5-6)報道了一種粒徑約155um的克拉霉素微球，該微球在蒸餾水中幾乎不溶出，在pH6.8的緩沖液中溶出。
但并沒有在酸性條件下不溶出釋放而只在堿性條件下的溶出釋放，同時生物利用度不低的克拉霉素腸溶制劑的文獻報道。
因此有必要制成生物利用度不低而能利于減少胃部刺激的不良反應的克拉霉素腸溶制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種使克拉霉素在胃中不溶出釋放而在腸內(nèi)(堿性條件下)快速溶出釋放的腸溶制劑。
本發(fā)明的目的在于提供一種克拉霉素腸溶制劑，其生物利用度不低于非腸溶的克拉霉素制劑。
本發(fā)明涉及一種克拉霉素口服腸溶制劑，所述制劑包含一個或多個單元，每個單元至少含有a)由克拉霉素和一種或多種可藥用賦形劑組成的核芯；b)包裹核芯的至少含一種腸溶性的聚合物膜層。
克拉霉素或者其生理上可接受的鹽，例如鹽酸鹽、酒石酸鹽、乳糖酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、甲磺酸鹽、富馬酸鹽、氫溴酸鹽、硼酸鹽、門冬氨酸鹽、葡萄糖酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽或其他藥用的有機酸鹽或無機酸鹽。
核芯含有按重量計10％-70％的克拉霉素，更優(yōu)選地核芯含有按重量計20％-60％的克拉霉素。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)核芯中同時含有羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉才能使制劑在藥典(如中華人民共和國藥典2005年版二部)規(guī)定的腸溶液(堿性溶液)中快速地溶出。優(yōu)選地核芯含有按重量計1％-25％的羧甲基淀粉鈉，更優(yōu)選地核芯含有按重量計5％-15％的羧甲基淀粉鈉。優(yōu)選地核芯含有按重量計1％-20％的交聯(lián)聚維酮，更優(yōu)選地核芯含有按重量計2％-10％的交聯(lián)聚維酮。優(yōu)選地核芯含有按重量計1％-25％的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，更優(yōu)選地核芯含有按重量計2％-15％的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。上述輔料在用于壓片的制粒時可以在制粒前加入，也可在制粒后加入。優(yōu)選地，一半在制粒前加入，一半在制粒后加入。
一般地，核芯中也可加入填充劑，例如微晶纖維素、淀粉、可壓性淀粉、乳糖、甘露醇、蔗糖或羥丙纖維素，或以上兩種或兩種以上物質(zhì)的組合，優(yōu)選的是乳糖和/或微晶纖維素。
核芯中也可以加入一些可能利于克拉霉素溶出的表面活性劑，例如，十二烷基硫酸鈉。
一般地，核芯中也可加入潤滑劑，以利于壓片，例如滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化硅或微粉硅膠，或以上兩種或兩種以上物質(zhì)的組合。
核芯可以是片劑，用常規(guī)的方法把主藥和輔料制成顆粒，烘干，整粒，加入余下的輔料和潤滑劑，混勻后用壓片機壓成片芯。
核芯也可以是多個微丸，采用常規(guī)的方法，例如滾圓造粒法、擠出滾圓法，將主藥和輔料做成微丸。另一種方法是，用市售的惰性空白丸芯(如NP Pharm公司的Suglets)利用流化床或者滾圓包衣造粒機，將克拉霉素和輔料混合后包裹在空白丸芯上，得到含克拉霉素的丸芯。上述方法制得的核芯中的克拉霉素能夠在堿性溶液快速溶出釋放。
可以先在核芯上采用常規(guī)的方法包一層隔離層，阻止克拉霉素和腸溶包衣聚合物之間發(fā)生反應，例如包上相當于核芯重量2％左右的羥丙甲纖維素，可以采用市售的胃溶的歐巴代(Opadry，Colorcon公司)。
也可在制得核芯后，直接在核芯外包裹腸溶膜層。這種膜通常在pH小于5時不溶解，因此能使到核芯在胃中不崩解或不釋放。
腸溶包衣材料選自聚甲丙烯酸銨酯(Methacrylic Acid Copolymers)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP)、醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酰酯(HPMCPAS)，或以上兩種或兩種以上物質(zhì)的組合。例如市售的主要含聚甲丙烯酸銨酯的尤特奇L(Eudragit L，Rhom公司)和尤特奇S(Eudragit S，Rhom公司)、主要含羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的歐巴代(Opadry，Colorcon公司)、國產(chǎn)的聚丙烯酸樹脂I號、II號和III號。
通常，在腸溶包膜液中添加增塑劑選自聚乙二醇或苯二甲酸二乙酯類，可改善腸溶材料的成膜性和膜的強度。也可以加入一些抗粘結(jié)劑例如滑石粉、二氧化硅等，以利于包膜操作的進行。
通常采用乙醇將腸溶材料和增塑劑溶解，配制成包衣液，然后采用相應的設備將它們包裹到核芯上。片芯通常采用滾筒式的薄膜包衣機噴灑包衣液進行包衣，微丸通常采用噴式流化床將包衣液噴灑到微丸上進行包衣。通常包裹的膜厚度應足以使包裹后的核芯在藥典規(guī)定的酸性溶液中保持2小時而不至于出現(xiàn)崩解、裂縫或軟化，或者釋放量小于10％。一般地，膜對于核芯的重量在5-20％。
最后還可以在腸溶膜層外采用常規(guī)的方法外包一層隔離層，例如相當于核芯重量2％左右的羥丙甲纖維素，可以采用市售的胃溶的歐巴代(Opadry，Colorcon公司)。隔離層中可以添加允許添加的色素，使之看起來更加美觀和增加產(chǎn)品的標志，也可以保護腸溶層。
可以將包裹后的多個微丸(通常在0.5-3mm)測定含量，按規(guī)格(例如每粒含克拉霉素250mg)裝入硬膠囊制成膠囊劑，以方便服用。
本發(fā)明克拉霉素的腸溶制劑產(chǎn)生了良好效果，在胃中2小時不崩解，進入腸內(nèi)迅速崩解、溶出和吸收，減少胃液對藥物的破壞，從而提高生物利用度和減少不良反應的發(fā)生。
為了考察本發(fā)明的腸溶效果，我們根據(jù)中國藥典2000年版二部附錄XD第二法(二)釋放度測定法進行了研究。
取本品，照中國藥典規(guī)定的操作方法操作，以0.1mol/L的鹽酸溶液900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，于120分鐘時，將樣品轉(zhuǎn)入另一盛有磷酸鹽緩沖液(pH6.8)900ml的容器中，同法測定。分別于在鹽酸溶液中60分鐘、120分鐘及轉(zhuǎn)入磷酸鹽緩沖液后45分鐘(總計165分鐘)和60分鐘(總計180分鐘)時取溶液適量，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另取本品10片(粒)，研細，精密稱取適量(約相當于平均片重或平均裝量)，加甲醇適量使溶解后，用磷酸鹽緩沖液(pH6.8)制成每1ml中約含克拉霉素0.3mg的溶液，作為對照溶液；精密量取上述溶液各2ml，分別置25ml量瓶中，加磷酸鹽緩沖液(pH6.8)8ml，搖勻，再加硫酸溶液(75→100)10ml，混勻，放置30分鐘，冷卻后，用磷酸鹽緩沖液(pH6.8)稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法，在482nm的波長處分別測定吸收度，按兩者吸收度的比值計算每片(粒)的溶出量。
實施例中處方制備的樣品在鹽酸及磷酸鹽緩沖液中溶出量(％)檢測結(jié)果

試驗結(jié)果表明，克拉霉素的腸溶制劑，具有顯著的腸溶特點在0.1mol/L鹽酸溶液中，2個小時內(nèi)幾乎沒有釋放出克拉霉素，在磷酸鹽緩沖液(pH6.8)的溶液中，45分鐘時溶出已達到90％以上，從而避免了酸性環(huán)境對克拉霉素的破壞，而又能在小腸中快速釋放，可以更好的發(fā)揮藥效。
為了進一步驗證克拉霉素腸溶制劑的效果，采用Beagle犬進行了相對生物利用度試驗。根據(jù)Qiu和Zhang等指出，犬胃腸的pH、蠕動類型、對食物的反應和胃腸分泌等和人類極其相似，可以用于非控釋制劑的生物利用度評價(Yihong Qiu，Guohua Zhang.Research and development aspects of oral controlled-release dosageforms.InHandbook of Pharmaceutical Controlled-Release Technology，EditorDonaldL.Wise.Marcel Dekker，Inc.，New York，2000)。將6只健康beagle犬分成兩組，采用單劑量雙周期交叉給藥方法，給予實施例1制備的克拉霉素腸溶片(S3)及克拉霉素普通片各250mg。采用高效液相色譜法測定給藥后不同時刻血漿中克拉霉素的濃度，繪制血藥濃度-時間曲線。根據(jù)血藥濃度-時間數(shù)據(jù)，采用梯形法計算曲線下面積(AUC)值。AUC代表了吸收的程度。結(jié)果如下
實施例1腸溶片(S3)與普通片的AUC(h.μg/ml)比較

結(jié)果表明按實施例1制備的腸溶片(S3)的AUC和普通片的AUC，差異存在顯著性(P＜0.05)，從而證明了本腸溶制劑的優(yōu)勢所在。
具體實施例方式
用克拉霉素或其生理上可接受的鹽作為藥理活性物質(zhì)，通過以下實施方式進一步詳述本發(fā)明，但并非限制本發(fā)明。
以下實施例中Sn為處方號，重量單位為g，百分比為與核芯重量的百分比(％)。
實施例1以克拉霉素為原料的腸溶片

按處方量稱取過80目篩的克拉霉素、乳糖、微晶纖維素、1/2量的交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙纖維素、1/2量的羧甲基淀粉鈉，混合均勻后加入適量10％聚維酮水溶液，制粒，干燥后將干燥顆粒與1/2量的交聯(lián)聚維酮和1/2量的羧甲基淀粉鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂與混合均勻，測定含量，按確定的量用壓片機壓片。
將制得的片芯稱重后置包衣鍋內(nèi)，噴灑包衣液進行包衣，得到腸溶片劑。
實施例2以克拉霉素為原料的腸溶片 具體制備方法同實施例1。
實施例3以克拉霉素鹽為原料的腸溶片

具體制備方法同實施例1。
實施例4克拉霉素腸溶膠囊


將上表處方10、11主藥、輔料混合均勻，置于滾圓包衣造粒機制成微丸，干燥后，置于包衣鍋內(nèi)或者沸騰流化床內(nèi)，噴灑包衣液進行包衣，得到腸溶微丸。丸徑范圍在0.5mm-3mm之間。將微丸灌裝膠囊即得克拉霉素腸溶膠囊。
按上表處方12主藥、輔料，混合均勻后，采用流化床或者滾圓包衣造粒機將主藥輔料混合物包裹在空白微丸上。然后在流化床或者滾圓包衣造粒機中將包衣液包裹在微丸上，丸徑范圍在0.5mm-3mm之間。測定含量，按每粒含克拉霉素250mg將微丸裝入膠囊即得克拉霉素腸溶膠囊。
權利要求
1.一種克拉霉素口服腸溶制劑，所述制劑包含一個或多個單元，每個單元至少含有a)由克拉霉素和一種或多種可藥用賦形劑組成的核芯；b)包裹核芯的至少含一種腸溶性的聚合物的膜層。
2.權利要求1的腸溶制劑，核芯含有按重量計10％-70％的克拉霉素。
3.權利要求1的腸溶制劑，核芯含有按重量計1％-25％的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
4.權利要求1的腸溶制劑，核芯含有按重量計1％-20％的交聯(lián)聚維酮。
5.權利要求1的腸溶制劑，核芯含有按重量計1％-25％的羧甲基淀粉鈉。
6.權利要求1的腸溶制劑，腸溶性膜層中的聚合物選自聚甲丙烯酸銨酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酰酯，或以上一種以上物質(zhì)的混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種克拉霉素腸溶制劑及其制備方法，本發(fā)明的克拉霉素腸溶制劑，包含一個或多個單元，每個單元至少含有a)由克拉霉素和一種或多種可藥用賦形劑組成的核芯；b)包裹核芯的至少含一種腸溶性的聚合物膜層。
文檔編號A61P31/00GK1759844SQ200510103259
公開日2006年4月19日 申請日期2005年9月21日 優(yōu)先權日2005年9月21日
發(fā)明者貝慶生 申請人:廣州貝氏藥業(yè)有限公司