專利名稱：6,7-變性的11β-芳基-4-雌烯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式Ⅰ的化合物，
式中，X代表一個氧原子或肟基原子團(tuán)＞N-OH，R1代表一個氫原子或一個甲基，R2代表一個羥基、一個C1-C10烷氧基或C1-C10酰氧基，R3代表一個氫原子;
-(CH2)nCH2Z原子團(tuán)，式中n是0、1、2、3、4或5，Z表示一個氫原子、氰基基團(tuán)或-OR5基團(tuán)，其中的R5＝H、C1-C10烷基或C1-C10酰基;-(CH2)mC≡C-Y原子團(tuán)，式中m是0、1或2，Y表示一個氫原子、一個氟、氯、溴或碘原子，一個C1-C10羥烷基、一個C1-C10烷氧基烷基、一個C1-C10酰氧基烷基;
-(CH2)p-CH＝CH-(CH2)kCH2R6原子團(tuán)，式中p
是0或1，k是0、1或2，R6表示一個氫原子、一個羥基、一個C1-C4烷氧基或C1-C4酰氧基;
或者R2和R3也可以共同代表一個下式的基團(tuán)，其中x是1或2，
R4代表一個氫原子，一個氰基，一個氯原子，氟原子，溴原子，碘原子;代表一個三烷基甲硅烷基，三烷基甲錫烷基;代表一個直鏈或支鏈的，飽和或不飽和的C1-C8烷基、?；蛲檠趸榛?代表一個氨基-
，其中R7和R8彼此獨立地表示一個氫原子或一個C1-C4烷基;或者代表一個相應(yīng)的氨基氧化物
或者代表原子團(tuán)-OR9或具有i＝0、1或2的-S(O)iR9，其中R9表示一個氫原子、一個甲基、一個乙基、一個丙基、一個異丙基、一個甲氧基苯基、一個烯丙基或一個2-二甲氨基乙基;或者代表一個式Ⅰα的雜芳基，其中A表示一個氮、氧或硫
原子，-B-D-E-表示元素序列-C-C-C-、-N-C-C-或-C-N-C-，R10表示一個氫原子、一個氰基、一個氯原子、氟原子、溴原子、碘原子、一個三烷基甲硅烷基、三烷基甲錫烷基、一個直鏈或支鏈、飽和或不飽和的C1-C8烷基、?；蛲檠趸榛?、代表一個氨基
、或者一個相應(yīng)的氨基氧化物
其中R7和R8表示相互獨立的一個氫原子或一個C1-C4烷基，或者一個-OR9基團(tuán)或具有i＝0、1或2的-S(O)iR9，其中R9表示一個氫原子、一個甲基、一個乙基、一個丙基、一個異丙基、一個甲氧基苯基、一個烯丙基或一個2-二甲氨基乙基，
或者代表一個式Ⅰβ的雜芳基，其中A表示一個氮原子，
-B-D-E-表示元素序列-C-C-C-、-N-C-C-、-C-N-C-或-C-C-N-，R10具有已給出的含義，或者表示式Ⅰγ的苯基，其中R10具有已給出的含義，
當(dāng)M和Q是氫原子或一個共同附加鍵時，G表示一個氫原子、一個鹵素原子、一個C1-C4烷基，當(dāng)M和G是氫原子時，Q表示一個C1-C4烷基，當(dāng)Q是一個氫原子時，G和M共同表示一個亞甲基或亞乙基。
本發(fā)明還涉及該化合物與酸形成的可藥用的加成鹽，該化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物制劑，其制造藥物的應(yīng)用以及為此所需的新中間產(chǎn)物。
本發(fā)明尤其涉及X表示一個氧原子的化合物。
包括在通式Ⅰ的R2、R3、R5和X中的烷氧基、酰氧基、烷基、?；土u烷基各含有1-10個碳原子，而在Y中的烷氧基或酰氧基烷基各含有2-10個碳原子。作為優(yōu)選的烷氧基可以列舉出甲氧基、乙氧基、丙氧基和異丙氧基，作為優(yōu)選的酰(氧)基尤其合適的是甲酰(氧)基、乙酰(氧)基和丙酰(氧)基。
在烷基中首先可舉出甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基，并且從羥烷基中優(yōu)先選擇在任何位帶有一個羥基取代基的相應(yīng)羥烷基。
n為0、1、2和3是特別合適的，當(dāng)Z＝CN時，尤其優(yōu)選一個氰甲基(n＝0)，但是，除已列舉的基而外，Y也可是一個氫原子、氯原子或溴原子。
在R3的鏈烯基中優(yōu)先選擇丙烯基和丁烯基，它們以E-或Z-構(gòu)型存在，也就是說，當(dāng)R3表示-(CH2)p-CH＝CH-(CH2)k-CH2-R6時，那末K首先應(yīng)當(dāng)是0或1，并且P首先應(yīng)等于零。
在所說的烷氧基或酰氧基R6不僅可以是直鏈而且可以是支鏈的情況下，尤其優(yōu)先選擇甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或者甲酰氧基、乙酰氧基和丙酰氧基。
R4可以代表的C1-C8烷基和烷氧基烷基中，首先考慮甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基或烷氧基甲基或具有所述烷基的1-或2-烷氧基乙基;在R4代表的C1-C8?；刑貏e考慮的是乙?；⒈；彤惗□；?。
如R4表示氨基
，則R7和R8首先各表示一個甲基，但是乙基也具有特殊的意義，并且此時靠近氮原子的兩個基不是表示一個乙基，就是其中一個表示一個甲基，而另一個表示乙基。
取代基R9特別強調(diào)是甲基、乙基和2-(二甲基氨基)乙基。
在R10表示一個氰基、一個甲氧基或二甲基氨基時，從按照式Ⅰα的可能雜芳基中優(yōu)先選擇3-噻吩基、3-呋喃基和3-吡咯基。
作為式Ⅰβ的雜芳基，按照本發(fā)明特別合適的是3-或4-吡啶基、5-嘧啶基、4-達(dá)嗪基或吡嗪基。式Ⅰγ的苯基作為取代基R10尤其具有氰基，甲氧基或二甲基氨基，并且這些取代基還優(yōu)先處于苯環(huán)的對位。
G尤其應(yīng)當(dāng)優(yōu)先選擇氯原子作為鹵素原子和甲基作為C1-C4烷基。
Q應(yīng)當(dāng)優(yōu)先選擇甲基和乙基作為C1-C4烷基。
G和M應(yīng)當(dāng)優(yōu)先共同表示一個亞甲基。
按照本發(fā)明尤其優(yōu)先選擇下面所述的化合物17β-羥基-11β-(4-甲氧基苯基)-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮，17β-羥基-11β-(4-甲氧基苯基)-7β-甲基-17α-(丙-1-炔基)-4-雌烯-3-酮，17β-羥基-11β-(4-甲氧基苯基)-7α-甲基-17α-(丙-1-炔基)-4-雌烯-3-酮，11β-[4-(3-乙酰苯基)-苯基]-17β-羥基-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮，11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-(丙-1-炔基)-4，6雌二烯-3-酮，11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥基丙-1(Z)-烯基)-6β-甲基-4-雌烯-3-酮，11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥基丙-1(Z)-烯基)-6α-甲基-4-雌烯-3-酮，17β-羥基-17α-(3-羥基丙-1(Z)-烯基)-6β-甲基-11β-[4-(3-吡啶基)-苯基]-4-雌烯-3-酮，17β-羥基-17α-(3-羥基丙-1(Z)-烯基)-6α-甲基-11β-[4-(3-吡啶基)-苯基]-4-雌烯-3-酮，17β-羥基-17α-(3-羥基丙-1-炔基)-6β-甲基-11β-[4-(3-吡啶基)-苯基]-4-雌烯-3-酮，6β-溴-11β-(4-二甲氨基苯基)-17β-羥基-17α-(丙-1-炔基)-4-雌烯-3-酮，6β-溴-11β-(3-溴-4-二甲氨基苯基)-17β-羥基-17α-(丙-1-炔基)-4-雌烯-3-酮，11β-(4-二甲氨基苯基)-17β-羥基-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮，11β-(4-二甲氨基苯基)-17α-乙炔基-17β-羥基-4，6-雌二烯-3-酮，11β-(3-溴-4-二甲氨基苯基)-17β-羥基-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮，11β-[4-(4-氰苯基)-苯基]-17β-羥基-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮，11β-[4-(4-氰苯基)-苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮，11β-[4-(4-氰苯基)-苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基丙-1(Z)-烯基)-4，6-雌二烯-3-酮，17β-羥基-11β-[4-(4-甲基苯硫基)-苯基]-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮，17β-羥基-17α-(3-羥基丙-1-炔基)-11β-[4-(4-甲基苯硫基)-苯基]-4，6-雌二烯-3-酮，17β-羥基-17α-(3-羥基丙-1(Z)-烯基)-11β-[4-(4-甲基苯硫基)-苯基]-4，6-雌二烯-3-酮，17β-羥基-11β-[4-(4-甲基亞硫酰基苯基)-苯基]-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮，17β-羥基-11β-[4-(4-甲基磺?；交?-苯基]-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮，11β-[4-(4-乙酰苯基)-苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基丙-1(Z)-烯基)-4，6-雌二烯-3-酮，17β-羥基-11β-[4-(3-呋喃基)-苯基]-6β-甲基-17α-(3-羥基丙-1(Z)-烯基)-4-雌烯-3-酮，17β-羥基-11β-[4-(3-呋喃基)-苯基]-6α-甲基-17α-(3-羥基丙-1(Z)-烯基)-4-雌烯-3-酮，11β-[4-(3-呋喃基)-苯基]-17β-羥基-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮，17β-羥基-6β-甲基-17α-(3-羥基丙-1(Z)-烯基)-11β-[4-(3-噻吩基)-苯基]-4-雌烯-3-酮，17β-羥基-6α-甲基-17α-(3-羥基丙-1(Z)-烯基)-11β-[4-(3-噻吩基)-苯基]-4-雌烯-3-酮，17β-羥基-6β-甲基-17α-(3-羥基丙-1(Z)-烯基)-11β-[4-(2-噻唑基)-苯基]-4-雌烯-3-酮，17β-羥基-6α-甲基-17α-(3-羥基丙-1(Z)-烯基)-11β-[4-(2-噻唑基)-苯基]-4-雌烯-3-酮，17β-羥基-11β-[4-(5-嘧啶基)-苯基]-6β-甲基-17α-(3-羥基丙-1(Z)-烯基)-4-雌烯-3-酮，17β-羥基-11β-[4-(5-嘧啶基)-苯基]-6α-甲基-17α-(3-羥基丙-1(Z)-烯基)-4-雌烯-3-酮，17β-羥基-11β-[4-(5-嘧啶基)-苯基]-6β-甲基-17α-(丙-1-炔基)-4-雌烯-3-酮，17β羥基-17α-(丙-1-炔基)-11β-[4-(5-嘧啶基)-苯基]-4，6-雌二烯-3-酮，17α-氰甲基-17β-羥基-11β-(4-羥苯基)-4，6-雌二烯-3-酮，11β-(4-乙酰苯基)-17α-氰甲基-17β-羥基-4，6-雌二烯-3-酮，17α-氰甲基-17β-羥基-11β-[4-(2-丙烯基)-苯基]-4，6-雌二烯-3-酮，17α-氰甲基-17β-羥基-11β-[4-(4-甲基苯硫基)-苯基]-4，6-雌二烯-3-酮。
在通式Ⅰ的化合物中涉及黃體酮的競爭拮抗藥(抗孕激素)。直到不久前，所有已知的甾族抗孕激素，除一個△4△9-3-氧代-生色團(tuán)以外，主要具有一個取代的11β-苯基(A.Belanger，D.Philibert und G.Teutsch，Steroids 37，2742(1981);D.Philibert，T.Ojasoo und J.P.Raynand，Endocrinology 10，1850(1977)，EP-A 057115;G.Teutsch，T.Ojasoo und J.P.Raynand，J.Steroid Biochem，31，549(1988))。
最近也已發(fā)現(xiàn)甾族源的抗孕激素，一個在9-碳原子和一個11β-芳基環(huán)的鄰位碳原子之間的甲基橋進(jìn)入抗孕激素中代替9，10-雙鏈(EP-A0283428)。顯然，采用11β-芳基產(chǎn)生從孕激素向抗孕激素轉(zhuǎn)變的作用?？墒瞧癫幌∑娴氖?，制備一種最近出現(xiàn)的對黃體酮的抗孕激素，可以就是“抗黃體酮”，該抗孕激素沒有9，10-雙鍵，而是除一個11β-芳基之外，具有一個“自由”10β取代基，例如一個氫原子。11β-[4-(取代基)-芳基]-17β-羥基-5(10)-雌烯-3-酮通過用稀無機酸在相應(yīng)帶有一種4(5)雙鍵的化合物中處理至同分異構(gòu)化的試驗失敗，在試驗條件下在11-非取代系中一個5(10)雙鍵立即置換入4(5)位置(G.Neef，G.Saner und R.Wiechert，Tet.Let.，24，5205(1983))。
在聯(lián)邦德國專利申請P3921059.6中第一次描述11β-4-芳基-雌烯。
在下述反應(yīng)系統(tǒng)圖中描述了本發(fā)明的通式Ⅰ的化合物的制備。
K＝
或其他氧酮縮醇Alk＝C1-C4-烷基按照本發(fā)明，化合物Ⅱ(Recl.Trav.Chim.Bays-Pas 107，331(1988))首先轉(zhuǎn)變成式Ⅲ的一種化合物，其中L表示一個全氟烷基磺酰氧基CnF2n+1SO2O-(n＝1、2、3、4)。
化合物Ⅲ在催化量的過渡金屬催化劑存在下與一種通式Z的芳基化合物轉(zhuǎn)化成通式Ⅳ的化合物。
在通式Z中，M表示下列的一個基團(tuán)
R4表示所述的R4基團(tuán)中的一種。在Ⅳ式中，R1具有在Ⅰ式中給出的含義，R4′具有在Z式中所給出的含義，并且如果需要，當(dāng)Ⅰ式中的R4′應(yīng)有一種不同于Ⅳ式中的R4′的含義時，通式Ⅳ的一種化合物，其中R4′表示一個溴原子或者在一個表示R4′的甲氧基轉(zhuǎn)變之后，用一種通式W的化合物轉(zhuǎn)變成一種全氟烷基磺酰氧基CnF2n+1SO2O-(n＝1、2、3、4)，在式W中，R4具有對式Ⅰ的取代基最終所希望的含義，M
具有在式Z中已給出的含義。
最可取的是，化合物Ⅲ中的L表示三氟甲基磺酰氧基。按照本發(fā)明的實施例，四三苯膦鈀用作過渡金屬催化劑，該催化劑使通式Z的芳基化合物與具有尾基L的化合物耦聯(lián)(見下面給出的文獻(xiàn));不過，也可以使用完全合適的四三苯膦鎳或類似的過渡金屬催化劑。
當(dāng)要偶聯(lián)的通式Z的芳基化合物(式中R4′與R4相同)不能供使用或不適合偶聯(lián)時，那末應(yīng)選擇這種變種，即最終所希望的取代基R4′通過化合物Ⅳ中的一個溴或甲氧取代基R4′的官能作用被引入。通式Z類型的化合物與攜帶一個尾基的化合物的過渡金屬催化的芳基偶聯(lián)反應(yīng)例如在下列文獻(xiàn)中已有描述與-Sn(烷基)3取代的芳香物質(zhì)(J.E.McMurry and S.Mohanraj，Tetrahydron Letters，24，NO.27，S.2723-2726，1983;X.Lu and J.Zhu，Communications，S.725-727，1987;Q.-Y，Chen und Z.-Y.Yang，Tetrahedron Letters 27，No.10，S，1171-1174，1986;S.Cacchi，P.G.Ciattini，E.Morera und G.Ortar，Tetrahedron Letters 27，No.33.S.3931-3934，1986;A.M.Echavarren una J.K.Stille，J.Am.Ch-em.Soc.1987，109，S.5478-5486 und J.Am.Chem.Soc.1988，110，S.1557);與-B(OH)2和-B(烷基)2取代的芳香物質(zhì)(Y.Hoshino，N.Miyaura und A.Suzuki，Bull.Chem.Soc.Jpn.61.3008(1988);H.Matsubasa，K.Seto，T.Tahara and S.Takahushi，Bull.Chem.Soc.Jpn.62.3896(1989);與-ZnCl取代的芳香物質(zhì)(R.Mccague，Tet.Lett.28，701(1987);A.Arcadi，A.Burini，S.Cacchi，M.Delmastro，F(xiàn).Marinelli，B.Pietroni，Syn.Les.，1.1990，S.47，)。
適合作為制備通式Ⅰ的10β-M-甾族化合物的起始產(chǎn)物的通式Ⅴ的化合物是容易制備的，即通過式Ⅳ的一種化合物(其中R4′和R1具有在式中給出的含義)被還原，而不將芳族體系和5，6雙鍵破壞成一種通式Ⅴ的化合物(其中R4和R1具有已給出的含義)就能制備。
在還原式Ⅳ時形成式Ⅴ的11β-芳基化合物(立體選擇還原)。
按照本發(fā)明，許多方法適合用于還原式Ⅳ中的9(11)雙鍵按照本發(fā)明，優(yōu)選的是用一種正電性金屬在一種電子溶劑化的溶劑中或在一種含有一種增溶劑的溶劑中進(jìn)行還原。首先氨適合作為電子溶劑化溶劑。
為了還原，需要已經(jīng)等摩爾量的還原劑，但是也可以使用一種顯著過量的還原劑，而并不觸動芳族體系和/或5，6-雙鍵。
所有適用于比爾希(Birch)還原的金屬都可用作正電性金屬。按照本發(fā)明，優(yōu)先選擇鋰、鉀、鈉和鈣，而特別從其中優(yōu)先選擇鋰。
此時通式Ⅴ的化合物可按照不同的方式和方法，根據(jù)最后所需要的通式Ⅰ的成品化合物進(jìn)行再加工。
一方面，二酮縮醇化合物Ⅴ通過用一種強酸處理轉(zhuǎn)變成通式Ⅳ相應(yīng)的3，17-二酮。
由此接著按照常用方法(見實驗部分)制備一種通式Ⅶ(烷基＝C1-C4烷基)的二烯醇醚。
該二烯醇醚Ⅶ用作在靠近C-17-原子引入所希望的取代基R2和R3的基質(zhì)。
這種引入按照類似于文獻(xiàn)中已知的方法(例如，J.Fried，J.A.Edwards，“Organic Reactions in Steroid Chemistry”，Van Nostrand Reinhold Company，1972，Vol.1 and 2;“Terpenoids and Stevoids”，Specialist Periodical Report，The Chemical Society，London，Vol.1-2)通過在C-17-酮上親核試劑加成來實現(xiàn)。
作為R3的-C≡C-Y取代基(其中Y具有上面給出的含義)的引入，借助一種通式MC≡C-Y′的金屬化的化合物來實現(xiàn)，式中Y′是一個炔烴保護(hù)基，例如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。
有機金屬化合物也能就地形成并與17-酮進(jìn)行反應(yīng)，這樣例如就能在一種合適溶劑乙炔中對17-酮產(chǎn)生影響，并能在一種醇存在時或氨存在時對一種堿金屬，尤其是鉀、鈉或鋰產(chǎn)生影響。堿金屬也可以例如以甲基或丁基鋰起作用。尤其二烴基醚、四氫呋喃、二噁烷、苯和甲苯適合作為溶劑。
在17位引入3-羥基丙炔、3-羥基丙烯通過用炔丙醇的二價陰離子(3-羥基丙炔)置換17-酮來實現(xiàn)，例如用就地產(chǎn)生的炔丙醇的二鉀鹽形成17α-(3-羥基丙-1-炔基)-17β-羥基衍生物，或用3-羥基丙炔的金屬衍生物，例如用1-鋰-3-(四氫吡喃-2′-基氧)-丙-1-炔-1-胺形成17-[3-(四氫吡喃-2′-基氧)-丙-1-炔基]-17β-羥基衍生物，接著這些衍生物可以氫化成17-(3-羥基丙基或羥基丙烯基)-17β-羥基-化合物。例如這通過在室溫和常壓下在溶劑中在添加貴金屬催化劑的情況下來實達(dá)到，所用溶劑如甲醇、乙醇、丙醇、四氫呋喃(THF)或醋酸乙酯，所用貴金屬催化劑如鉑或鈀。
同系的羥基炔基、羥基烯基和羥基烷基的引入以相應(yīng)的方法用炔丙醇的同系物來實現(xiàn)。
通過用一種鈍化作用的貴金屬催化劑氫化乙炔的三鍵形成具有在羥基丙烯基中有Z-排列雙鍵的化合物(J.Fried，J.A.EdwardsOrganic Reactions in Steroid Chemistry，Van Nostrand Reinhold CompaNy 1972，Seite 134;und H.O.HouseModern Synthetic Reactions 1972，Seite 19)。例如10%鈀(在硫酸鋇上)在一種胺存在時或5%鈀(在碳酸鈣上)在添加醋酸鉛(Ⅱ)情況下適合作為鈍化作用的貴金屬催化劑。在吸收相當(dāng)?shù)臍渲蠼獬龤浠?br> 以本身公知的方法通過還原乙炔的三鍵形成具有在羥基丙烯基中有E-排列雙鍵的化合物。在該文獻(xiàn)中描述了一整套使炔烴變成交叉結(jié)構(gòu)鏈烯烴的方法，例如在液氨中用鈉還原(J.Am.Chem.Soc.63(1941)216)，在液氨中用氨基鈉還原(J.A.Chem.Soc.1955，25587，在低分子胺中用鋰還原(J.A.Chem.Soc.77(1955)3378)，用硼烷還原(J.Am.Chem.Soc.93(1971)3395 und 94(1972)6560)，用二異丁基氫化鋁和甲基鋰還原(J.Am.Chem.Soc.89(1967)5085)，而尤其用氫化鋁鋰/烴氧基金屬還原(J.Am.Chem.Soc.89(1967)4245)。另一種可能性是在水或二甲基甲酰胺存在時在弱酸性介質(zhì)中用硫酸鉻(Ⅱ)還原三鍵(J.Am.Chem.Soc.86(1964)4358)以及一般在變化氧化值的情況下利用過濾金屬化合物的作用進(jìn)行還原。
通過添加一種相應(yīng)的金屬取代的羥基烯烴化合物也能直接實現(xiàn)引入羥基烯烴，例如1-鋰-3-(四氫吡喃-2′-基氧)-丙-1(E)-烯(J.Org.Chem.40 2265)或1-鋰-3-(四氫吡喃-2′-基氧)-丙-1(Z)-烯(Synthesis 1981，999)同系物同樣可以這種方式引入。
同樣可以通過用3-鹵-丙醇的金屬取代衍生物(此時，羥基在金屬取代步驟中作為醇化物(Tetrahedron Letters 1978，3031)或作為保護(hù)功能(J.Org.Chem.37，1974)存在)直接置換17-酮在17位引入3-羥基丙烷，形成17-(3-羥基丙基)-17β-羥基-化合物或者在端羥基被保護(hù)的化合物。例如乙氧基乙基、四氫吡喃基和甲氧基甲基適合作為保護(hù)基。
若希望獲得式Ⅰ的最后產(chǎn)品，其中R2/R3具有
的含義，則以本身已知的方法氧化17-(3-羥基丙基)或17-(4-羥基丁基)化合物，例如用瓊斯(Jones)試劑、二氧化錳、重鉻酸吡啶鎓、氯基鉻酸吡啶鎓、鉻酸-吡啶或Fetizon試劑碳酸銀/硅藻土(Compt.rend.267(1968)900)。
通過相應(yīng)的17-(3-羥基丙-1(Z)-烯基)-或17-(4-羥基丁-1(Z)-烯基)-17-β-羥基-離析物的環(huán)化反應(yīng)來制備式Ⅰ的最后產(chǎn)品，式中R2/R3具有
x＝1或2的含義。在鈀/活性碳上接觸氫化非飽和5或6環(huán)螺醚形成飽和螺醚。
以本身已知的方法由17-酮，例如經(jīng)過17-螺環(huán)氧化物并用HCN分解螺環(huán)氧化物(根據(jù)Z.Chem.18(1978)259-250)來實現(xiàn)構(gòu)建17-氰甲基側(cè)鏈。
也按照本身已知的方法來實現(xiàn)引入17-羥基乙?；鶄?cè)鏈，例如按照在J.Org.Chem.47(1982)，2993-2995，Chem.Ber.113(1984)，1184或US-4600538中所述的方法。
于是用Ⅷ式的含有側(cè)鏈的化合物通過二烯醇醚溴化作用并接著分離溴化氫(J.Fried，J.A.Edwards，Organic Reaction in Steroid Chemistry，Van Nostyand Reinhold Company 1972，S.265-374;Tetrahedron 42，(1986)2971)，除3，4-雙鍵之外引入6，7-雙鍵。
這種二烯醇醚溴化作用例如可按類似于《Steroid》Ⅰ.233中的規(guī)定進(jìn)行。
在形成△6-雙鍵時分離溴化氫是通過6-溴化合物與堿性物質(zhì)一起在一種不給出質(zhì)子的溶劑中，在50-120℃溫度加熱進(jìn)行的，所說的堿性物質(zhì)主要是溴化鋰和碳酸鋰或溴化鋰和碳酸鈣，所說的溶劑如二甲基酰胺。溴化氫分離的另一種可能性是，在可力丁(三甲基吡啶)或路提丁(二甲基吡啶)中加熱6-溴化物。
例如可以將出自一種3-氨基-3(4)，5(6)-二烯的衍生物通過用福爾馬林在乙醇溶劑中置換成6α-羥基甲基(Helv.Chem.Acta.56(1973)2396)并且例如用鹽酸在二噁烷/水中分離結(jié)合的酸性水來實現(xiàn)引入一個6-甲基，或者出自一種3-烷氧基-3(4)，5(6)-二烯的衍生物按照在US-4544555中描述的方法或直接出自一種3-氧代-4(5)-烯的衍生物按照類似在Synthesis(1982)34中的規(guī)定實現(xiàn)引入一個6-甲基。按照已知方法(J.Fried.J.A.EdwardsOrganic Reactions in Steroid Chemistry，Van Nostrand Reinhold Company 1972，Seite 75-82，2;and J.Am Chem.Soc.99(1977)1673)通過向相應(yīng)的Enone進(jìn)行1，6-加成獲得在7位烷基化的化合物。
另一方面，可以將通式Ⅴ的中間化合物再加工進(jìn)行環(huán)氧化，例如在使用有機過酸或在六氯丙酮或硝基三氟乙酰苯存在的情況下。以后所形成的通式Ⅸ的環(huán)氧化物在使用復(fù)合氫化物或化合物CMgHal(C＝C1-C4烷基，Hal＝鹵素原子)時開放。此時形成一種通式X的化合物。
這個后面的反應(yīng)步驟有助于在11β-苯基環(huán)的對位建立取代基R4或R4′。
當(dāng)在將化合物Ⅲ與芳基化合物連接成化合物Ⅳ中不直接采用R4時，于是這種發(fā)生方式是需要的。
R4為OH的化合物Ⅹ用作用于這種建立的起點，化合物Ⅹ由相應(yīng)的甲氧基化合物通過醚分解，例如用乙烷硫羥酸鈉在一種如二甲基甲酰胺的溶劑中進(jìn)行醚分解來獲得。
在一種堿，如吡啶或4-(二甲氨基)-吡啶存在時，通過用一種全氟-(C1-C4)-烷基磺酸酐或全氟-(C1-C4)-烷基磺酸鹵化物置換羥基化物得到相應(yīng)的11β-[4-(全氟烷基磺酰氧基)-苯基]化合物(P.J.Stang.M.Hanack und L.R.Subramanian，Synthesis 85，(1982)。
在接著連接11β-芳基化合物和R4″-Sn(烷基)3或R4″-BL2時或者發(fā)生，在一種過渡金屬催化反應(yīng)(主要是Pd0)中，通過所需要的取代基或其前身在基本上幾乎同時取代的情況下排除全氟烷基磺酸鹽尾基(芳基與錫化合物連接J.E.McMurry and S.Mohanraj，Tetrahedron Letters，24，NO.27.S.2723-2726，1983;X.Lu and.J.Zhu，Communications，S.726-727，1987;Q.-Y，Chen and Z.-Y.Yang，Tetrahedron Letters 27，NO.10，S.1171-1174，1986;S.Cacchi，P.G.Ciattini，E.Morera and G.Ortar，Tetrahedron Letters，27，NO.33，S.3931-3934，1986;A.M.Echavarren and J.K.Stille，J.Am.Chem.Soc.1987，109，S.5478-5486;與硼化物Synthesis 936(1984)，Chem.Pharm.Bull.33，4755-4763(1985);J.Org.Chem.49，5237-5243(1984);Bull.Chem.Soc.Jpn.61，3008-30108(1988)，或者由全氟烷基磺酸鹽化合物通過中間的和過渡金屬催化制備一種相應(yīng)的三-有機基甲錫烷基，特別是三-正烷基甲錫烷基化合物(J.K.Stille，Angew.Chem.08(1980)，S.504-519)。接著這種化合物在一個罐中進(jìn)行的一次反應(yīng)中用鹵素尤其是溴或碘取代的碳環(huán)或雜環(huán)芳香物質(zhì)(Y.Yamamoto，Y.Azuma，H.Mitoh，Communications，S.564-565，1986;J.J.Bailey，Tetrahedron Letters，27，NO.37，S.4407-4410，1986)進(jìn)行置換，需要時上述芳香物質(zhì)還可攜帶其他取代基;于是，其中11β-苯基具有一個所希望的取代基或所希望取代基的前體。
在EP-A-0283428中已描述了許多這類的與甾族化合物的置換反應(yīng)，在該甾族化合物中一個三氟甲烷磺酸鹽基處于11β-苯環(huán)的4位。
此后可選擇地用一種弱酸(草酸)將17-酮縮醇分解成17-酮(通式Ⅺ)并且形成象上面已描述的C-17側(cè)鏈。這個已提到的酮縮醇分解也可按Triflat步驟進(jìn)行，并且Triflat在17-酮階段進(jìn)行再加工。
在側(cè)鏈形成之后所獲得的通式Ⅻ的化合物中，在弱酸條件(醋酸或4N鹽酸，0℃)下除去3-酮保護(hù)基。
通過用稀苛性鈉水溶液處理所形成的通式ⅩⅢ的化合物獲得具有β-固定取代基G的通式Ⅰ的3-酮-4-烯化合物，而在用鹽酸溶液(或一種其他強酸)置換通式ⅩⅢ的化合物時，形成具有α-固定取代基G的通式Ⅰ的化合物。
自由羥基可按已知的方法進(jìn)行烷基化或?；?br> 需要時也可以首先建立取代基R4并接著引入取代基R2和R3，按情況而定，這兩個反應(yīng)步驟的操作條件是否損害首先引入或建立的取代基。原則上久許在從化合物Ⅳ起的每個反應(yīng)步驟中在靠近11β-苯基部分或全部建立對位取代基。
再按照常用方法解離已存在的保護(hù)基。
所獲得的通式Ⅰ(其中Ⅹ表示一個氧原子)的化合物，根據(jù)需要，在叔胺存在下在-20和+40℃溫度之間，用羥氨基氫氯化物轉(zhuǎn)變成肟(式Ⅰ，其中Ⅹ的含義為羥基亞氨基原子團(tuán)
N-ON，并且羥基可以是順式固定的或反式固定的。合適的叔基例如是三甲胺、三乙胺、吡啶、N，N-二甲氨基吡啶、1，5-二氮二環(huán)[4，3，0]壬-5-烯(DBN)和1，8-二氮二環(huán)[5，4，0]+--7-烯(DBU)，并且優(yōu)先選擇吡啶。
例如可以按照DE-A-2805490所給出的規(guī)程，通過還原分解硫代酮縮醇實現(xiàn)去除3-氧代基而形成通式Ⅰ的最終產(chǎn)品，式Ⅰ中Ⅹ表示2個氫原子。
這種通式Ⅰ的新化合物及其可藥用的酸加成鹽是很有價值的藥劑。這樣這種新化合物對黃體酮受體具有強親合力并具有驚人強的抗孕激素和抗糖皮質(zhì)激素，抗礦質(zhì)皮質(zhì)素和抗雄激素性能。這種重要的生物活性效應(yīng)可能是用于醫(yī)藥目的所必要的。
這種具有明顯抗孕激素活性的生物活性物質(zhì)適合引起流產(chǎn)，因此它抑制為維持妊娠期受體所需要的黃體酮。鑒于這種生物活性物質(zhì)用于性交后的受胎能力控制，所以它是很有價值的和令人感興趣的。
此外，這種新化合物還能用于治療子宮內(nèi)膜異位。它也能用于治療激素的無規(guī)律性、引起月經(jīng)和引產(chǎn)。此外，它還能用于治療依賴激素的癌。
通式Ⅰ的本發(fā)明化合物及其可藥用的酸加成鹽也具有抗糖皮質(zhì)激素活性，因此也能作為藥物用于治療皮質(zhì)激素誘發(fā)的障礙(青光眼)以及用于防治在長斯使用糖皮質(zhì)激素治療中產(chǎn)生的副作用(柯興氏(Cushing)綜合癥)。因此，它使由糖皮質(zhì)激素分泌過多引起的障礙，首先是肥胖癥、動脈硬化癥、高血壓、骨質(zhì)疏松癥、糖尿病以及失眼癥有可能得以防治。
通式Ⅰ的本發(fā)明化合物及其可藥用的酸加成鹽具有抗雄激素活性，它可用于治療前列腺肥大和前列腺癌。此外，它還有可能特效治療婦女的雄激素作用現(xiàn)象;對多毛癥中的病理學(xué)生毛發(fā)、雄核發(fā)育脫發(fā)以及粉刺和皮脂溢中的提高的皮脂腺功能能起良好的影響。
因此本發(fā)明也涉及以通式Ⅰ化合物為基礎(chǔ)的藥物及其可藥用的酸加成鹽，必要時還可帶有普通的助劑和載體物質(zhì)。
本發(fā)明的化合物及其鹽可以按照已知的蓋倫氏制藥學(xué)(Galenik)方法加工成經(jīng)腸道的、經(jīng)皮的、腸胃外的或局部使用的藥劑。該制劑可以是片劑、糖衣丸、膠囊、粒劑、栓劑、植入、注射的無菌水狀或油狀液、懸浮液或乳劑、軟膏、乳膏劑和凝膠形式給藥。
此外這種生物活性物質(zhì)還可以按照蓋倫氏制藥學(xué)與普通助劑，例如阿拉伯膠、滑石、淀粉、甘露醇、甲基纖維素、乳糖，表面活性劑如Tweens 或Myrj ，硬脂酸鎂，含水或無水載體，石蠟衍生物，潤濕劑，分散劑，乳化劑，防腐劑和用于矯味劑的芳香物質(zhì)(例如醚油)混合。
因此本發(fā)明也涉及藥物成分，該成分作為生物活性物質(zhì)至少含有一種本發(fā)明的化合物或一種它與制藥相容的酸的加成鹽。作為本發(fā)明產(chǎn)品的與酸的加成鹽，尤其可列舉出氫氯化物和甲磺酸鹽。一個劑量單位含約1-100mg生物活性物質(zhì)。本發(fā)明化合物的用量對人是每天約1-1000mg。
下述實施例用來詳細(xì)解釋本發(fā)明。
實施例1
17β-羥基-11β-(4-甲氧基苯基)-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮a)3，3;17，17-雙(亞乙二氧基)-11-三氟甲基磺酰氧代-5，9(11)-雌二烯將26.1g(69.7mmol)3，3;17，17-雙(亞乙二氧基)-5-雌烯-11-酮溶解在350ml純二氯甲烷中，并在保護(hù)氣體下?lián)饺?8ml 2，6-二叔丁基吡啶。在該溶液冷卻都至0℃后，將12.9ml(76.8mmol)三氟甲烷磺酸酐慢慢滴入。然后該反應(yīng)混合物在室溫反復(fù)攪拌20小時。為了分離將該反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，分離出有機相，并用二氯甲烷反復(fù)萃取含水相。用飽和氯化鈉溶液洗滌收集到的有機相，然后在硫酸鈉上方干燥并在真空中濃縮。在硅膠上用乙酸乙酯/己烷組成的混合物進(jìn)行色譜法分離粗產(chǎn)物之后，除16.4ml 2，6-二叔丁基吡啶和5.1g 3，3;17，17-雙(乙烯二氧基)-5-雌烯-11-酮之外還得到27g 3，3;17，17-雙(亞乙二氧基)-11-三氟甲基磺?；趸?5，9(11)-雌二烯白色泡沫。20D＝+104°(CHCl3;C＝0.505)1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]5.58(1H，d寬J＝5Hz，H-6);3.7-4.0(8H，m，H-酮縮醇)2.88(1H，d寬J＝11Hz，H-10);2.74(1H，dtr J＝16Hz和J＝2.5Hz，H-12);2.18-2.33(2H，m，H-4);0.84(3H，5.H-18)b)3，3;17，17-雙(亞乙二氧基)-11-(4-甲氧基苯基)-5，9(11)-雌二烯方法121.6g(42.6mmol)3，3;17，17-雙(亞乙二氧基)-11-三氟甲基磺酰基氧基-5，9(11)-雌二烯溶入由360ml甲苯和170ml乙醇組成的混合物中，并依次加入2.5g四三苯膦鈀、3.6g氯化鋰、55ml 2mol碳酸鈉溶液和7.2g(46.8mmol)4-甲氧基苯基硼酸。然后該混合物在95℃攪拌2小時，冷卻到室溫并摻入飽和氯化鈉溶液。分離出有機相，依次用5%苛性鈉溶液和水洗滌，在硫酸鈉上方干燥并在真空中濃縮。在硅膠上用由乙酸乙酯/己烷組成的混合物色譜分離殘留物。得到19.2g 3，3;17，17-雙(亞乙烯氧基)-11-(4-甲氧基苯基)-5，9(11)-雌二烯白色泡沫。
方法21.52g 3，3;17，17-雙(亞乙二氧基)-11-三氟甲基磺酰氧基-5，9(11)-雌二烯溶解在25ml純二甲基甲酰胺中，然后摻入270mg氯化鈉和350mg四三苯膦鈀。在靜置5分鐘后該反應(yīng)混合物中摻入1.3ml三正丁基-4-甲氧基苯基錫，在保護(hù)氣氛下于110℃攪拌3小時，冷卻至室溫并用乙酸乙酯稀釋。在經(jīng)過硅藻土過濾和用乙酸乙酯洗滌濾液殘留物之后，用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，在硫酸鈉上干燥并在真空中濃縮。用乙酸乙酯/己烷混合物在氧化鋁(中性，等級Ⅲ)色譜分離殘留物，得到1.15g 3，3;17，17-雙(亞乙二氧基)-11-(4-甲氧基苯基)-5，9(11)-雌二烯白色泡沫。
示范性地在下列表中列舉出按照類似上述方法1)或2)制備的另一種產(chǎn)物芳香物質(zhì) 產(chǎn)物 產(chǎn)率物理數(shù)據(jù)％a)4－甲氧基苯 3，3；17，17－雙 97熔點＝156℃基硼酸(亞乙二氧基)－11(二異丙基醚)
-(4-甲氧基苯 ［α]D20=-0.1°基)－5，9(11)-雌二烯或 (CHCl3;
b)三正丁基－4－ 83 c=0.52)甲氧基苯基錫a)4－甲苯基硼酸 3，3；17，17－雙92 熔點＝175℃(亞乙二氧基)－11 (二異丙基醚) -(4-甲苯基)－5， [α]D20=-11°9(11)一雌二烯 (CHCl3;
c=0.505)a)苯基硼酸 3，3；17，17－雙 熔點＝189℃亞乙二氧基)－11(二異丙基醚) -苯基－5，9(11) ［α]D20=-3°-雌二烯 (CHCl3;
c=0.5)a)甲溴苯基硼酸 3，3；17，17－雙 62 熔點＝171℃(亞乙二氧基)－11(二異丙基醚) －(4－溴苯基)－5， ［α]D20=-15°9(11)－雌二烯 (CHCl3;
c=0.5)c)3，3;17，17-雙(亞乙二氧基)-11β-(4-甲氧基苯基)-5-雌烯在-70℃冷凝800ml氨并摻入1.39g鋰。在出現(xiàn)特征蘭色之后，18.6g(40mmol)3，3;17，17-雙(亞乙二氧基)-11-(4-甲氧基苯基)-5，9(11)-雌二烯滴溶解在400ml四氫呋喃中。在反復(fù)攪拌20分鐘后，通過添加水分分解多余的鋰，蒸發(fā)氨，然后將反應(yīng)混合物倒在飽和氯化銨溶液中并用乙酸乙酯萃取含水相。用飽和氯化鈉溶液洗滌收集到的有機相，在硫酸鈉上方干燥并在真空中濃縮。在硅膠上用乙酸乙酯/己烷混合物色譜分離粗產(chǎn)物后，離析出15.2g 3，3;17，17-雙(亞乙二氧基)-11β-(4-甲氧基苯基)-5-雌烯和1.4g 17，17-雙(亞乙二氧基)-11-(4-羥苯基)-5，9(11)-雌二烯白色泡沫。
示范性地在下列表中列出按照類似上述規(guī)程制備的另一些化合物產(chǎn)物產(chǎn)率 物理數(shù)據(jù)(％)3，3；17，17－雙(亞81熔點＝187－188℃乙二氧基)－11β－(4 (二異丙基醚)一甲氧基苯基)－5－雌 [α]D20=+2°烯 (CHCl3;c=0.51)3，3；17，17－雙(亞89 熔點＝200－201℃乙二氧基)－11β－(4 (二異丙基醚)－甲苯基)-5－雌烯 [α]D20=+10°(CHCl3;c=0.375)3，3；17，17－雙(亞 851H-NMR(CDCl3δ[ppm]:
乙二氧基)－11β－［47.75(3H,d J=9.5HzH-
-(2－丙烯基)－苯基) 芳族的)；7.04(2H,d J=95－5－雌烯Hz,H-芳族的)；5.9-6.07d J=5Hz寬)；5.0-5.1(2H,m,H-CH2);3.42(1H,rJ=5.5Hz寬，H-11);3.34(2H,d,J=6Hz,H-CH2-ar);
0.56(3H,H-18)※熔點＝168-170℃(乙酸乙酯);[α]D20＝-11°(CHCl3;c＝0.505)d)11β-(4-甲氧基苯基)-4-雌烯-3，17-二酮將19.2g 3，3;17，17-雙(亞乙二氧基)-11β-(4-甲氧基苯基)-5-雌烯溶解在500ml丙酮中并在保護(hù)氣氛下?lián)饺?2.5ml 4N含水鹽酸。在40℃攪拌20小時后，反應(yīng)混合物倒在冷的飽和碳酸氫鈉溶液中，反復(fù)用二氯甲烷萃取含水相。用硫酸鈉干燥收集到的有機相并在真空中濃縮。在硅膠上用乙酸乙酯/己烷混合物色譜分離殘留物，得到12.94g 11β-(4-甲氧基苯基)-4-雌烯-3，17-二酮白色泡沫。
熔點＝155-156℃(二異丙基醚)[α]D20＝+169℃(CHCl3;c＝0.505)e)3-乙氧基-11β-(4-甲氧基苯基)-3，5-雌二烯-17-酮將10g 11β-(4-甲氧基苯基)-4-雌烯-3，17-二酮放入由260ml純二氯甲烷、29ml乙醇和26.4ml原甲酸三乙酯組成的混合物中，并在0℃摻入100mg對甲苯磺酸(一水合物)。接著在冰浴溫度反復(fù)攪拌3.5小時，然后向反應(yīng)混合物摻入過量的碳酸氫鈉并反復(fù)用二氯甲烷萃取含水相。在硫酸鈉上方干燥所收集到的有機相并在真空中濃縮。在以下反應(yīng)步驟中直接使用粗制品。分離出10.8g粗3-乙氧基-11β-(4-甲氧基苯基)-3，5-雌二烯-17-酮。
f)3-乙氧基-11β-(4-甲氧基苯基)-17α-(丙-1-炔基)-3，5-雌二烯-17-醇在0℃用丙炔飽和1.2L純四氫呋喃。接著在不顯著提高溫度下向這種溶液慢慢滴入165ml 1.6mol正丁基鋰溶液(己烷)。在反復(fù)攪拌15分鐘后，在冰浴冷卻下，向這種反應(yīng)混合物慢慢滴入一種溶液，該溶液是由在e)中制備的酮(10.8g)溶解在130ml純四氫呋喃中形成的。上述反應(yīng)混合物靜置60分鐘。然后將其倒入水中，用乙酸乙酯萃取含水相，用氯化鈉溶液洗滌有機相。在硫酸鈉上干燥和在真空中濃縮有機相之后，按下列步驟所述，殘留物(11.8g)可直接繼續(xù)轉(zhuǎn)變。
g)6β-溴-17β-羥基-11β-(4-甲氧基苯基)-17α-(丙-1-炔基)-4-雌烯-3-酮11.8g在f)中制備的粗產(chǎn)物懸浮在由120ml 80%二噁烷水溶液和56ml 10%乙酸鈉水溶液組成的混合物中。在0℃向該懸浮液一份一份地加入3.8g的1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲。此時甾族化合物慢慢加入溶液。在反應(yīng)30分鐘后，反應(yīng)物倒入水中，用二氯甲烷萃取含水相。用飽和硫代硫酸鈉溶液和水洗滌收集到的有機相，在硫酸鈉上干燥并在真空中濃縮。得到13.4g粗6β-溴-17β-羥基-11β-(4-甲氧基苯基)-17α-(丙-1-炔基)-4-雌烯-3-酮，它在下列反應(yīng)步驟中直接被使用。
h)17β-羥基-11β-(4-甲氧基苯基)-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮13.4g在g)中制備的溴化合物溶入115ml純二甲基甲酰胺，在保護(hù)氣氛下?lián)饺?.9g碳酸鋰和7.5g溴化鋰并在100℃攪拌1小時。在反應(yīng)混合物冷至室溫后將其倒在水上，用4N鹽酸中和含水相并反復(fù)用乙酸乙酯萃取含水相。反復(fù)用飽和氯化鈉溶液洗滌所收集到的有機相，在硫酸鈉上方干燥并在真空中濃縮。在硅膠上用乙酸乙酯/己烷混合物色譜分離殘留物，離析出5，6g淡黃色的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3δ[ppm]7.32(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);6.83(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);6.21-6.37(2H，m，H-6和H-7);5.8(1H，s，H-4);3.8(3H，s，H-甲醚);3.4(1H，d 寬 J＝6Hz，H-11);1.88(3H，s，H-丙炔);0.63(3H，s，H-18)實施例217β-羥基-11β-(4-甲氧基苯基)-7β-甲基-17α-(丙-1-炔基)-4-雌烯-3-酮實施例317β-羥基-11β-(4-甲氧基苯基)-7α-甲基-17α-(丙-1-炔基)-4-雌烯-3-酮78ml 1.6mol的甲基鋰在二乙醚中的溶液在0℃放入120ml乙醚中，摻入11.8g碘化銅(Ⅰ)并反復(fù)攪拌1小時。接著向這種二甲基銅酸鹽滴入一種溶液，該溶液由2.5g在實施例1 h)中制備的二烯酮溶解在30ml純四氫呋喃組成。在反應(yīng)一小時后，沉淀物倒入稀氨水中并反復(fù)用乙酸乙酯萃取含水相。在用飽和食鹽溶液洗滌收集到的有機相、在硫酸鈉上方干燥和在真空中濃縮之后形成粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物放入60ml丙酮中，摻入3ml 4N鹽酸水溶液并在室溫攪拌1小時。接著反應(yīng)混合物倒在飽和碳酸氫鈉溶液上并反復(fù)用乙酸乙酯萃取含水相。用氯化鈉溶液洗滌收集到的有機相，在硫酸鈉上方干燥并在真空中濃縮。在硅膠上用乙酸乙酯/己烷混合物色譜分離殘留物，分離出1.35g白色泡沫的標(biāo)題化合物的混合物。在Hypersil(ODS＝十入烷基硅烷，5μ)上用水和乙腈進(jìn)行HPLC分離得到773mg 17β-羥基-11β-(4-甲氧基苯基)-7α-甲基-17α-(丙-1-炔基)-4-雌烯-3-酮和235g 17β-羥基-11β-(4-甲氧基苯基)-7β-甲基-17α-(丙-1-炔基)-4-雌烯-3-酮白色泡沫。
化合物21H-NMR(CDCl3δ[ppm]7.34(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);6.83(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);5.83(1H，s，H-4);3.8(3H，s，H-甲基醚);3.4(1H，tr 寬 J＝5.5Hz，H-11);1.89(3H，s，H-丙炔);1.17(3H，d J＝6Hz，H-7-甲基);0.59(3H，s，H-18)化合物31H-NMR(CDCl3δ[ppm]7.32(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);6.82(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);5.87(1H，s，H-4);3.8(3H，s，H-甲醚);3.4(1H，tr 寬 J＝5.5Hz，H-11);1.89(3H，s，H-丙炔);0.87(3H，d J＝7.5Hz，H-7-甲基);0.65(3H，s，H-18)實施例411β-(4-乙?；交?-17β-羥基-17α-(3-羥基丙-1(Z)-烯基)-6β-甲基-4-雌烯-3-酮a)3，3;17，17-雙(亞乙二氧基)-11β-(4-甲氧基苯基)-5α，6α-環(huán)氧-雌烷將實施例1 c)中制備的20g二酮縮醇溶入200ml二氯甲烷中。摻入0.1ml吡啶，冷卻至0℃并添加0.9ml六氯丙酮。接著滴入9.2ml30%過氧化氫水溶液。在室溫反復(fù)攪拌7天。然后在輕微冷卻下向反應(yīng)溶液小心地加入飽和硫代硫酸鈉。分離含水相，反復(fù)用二氯甲烷萃取匯集的有機相。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，在硫酸鈉上方干燥并在真空中濃縮。通過在硅膠上用乙酸乙酯和己烷的混合物進(jìn)行色譜分離使粗產(chǎn)物純化。得到16.6g 3，3;17，17-雙(亞乙二氧基)-11β-(4-甲氧基)-5α，6α-環(huán)氧-雌烷白色泡沫。
熔點＝239-241℃(乙酸乙酯)[α]20D＝-44°(CHCl3;c＝0.505)b)3，3;17，17-雙(亞乙二氧基)-11β-(4-甲氧基苯基)-6β-甲基-雌烷-5α-醇在a)中制備的15g環(huán)氧化物在保護(hù)氣氛下溶入200ml純四氫呋喃中，摻入138ml 3mol甲基氯化鎂溶液(四氫呋喃)，接著在室溫攪拌22小時。然后將反應(yīng)混合物倒在飽和氯化銨溶液中并用乙酸乙酯萃取含水相。用飽和氯化鈉溶液洗滌收集到的有機相，在硫酸鈉上方干燥并在真空中濃縮。通過在硅膠上用乙酸乙酯和己烷的混合物進(jìn)行色譜分離使粗產(chǎn)物純化。得到13.8g 3，3;17，17-雙(亞乙二氧基)-11β-(4-甲氧基苯基)-6β-甲基-雌烷-5α-醇白色泡沫。
熔點＝168-169℃(乙酸乙酯)[α]20D＝-36°(CHCl3;c＝0.505)c)3，3;17，17-雙(亞乙二氧基)-11β-(4-羥基苯基)-6β-甲基-雌烷-5α-醇在b)中制備的13g甲氧基苯溶入130ml純二甲基甲酰胺中，摻入7.3g甲硫醇鈉并將反應(yīng)混合物回流加熱1.5小時。冷卻后倒入水中并用乙酸乙酯萃取含水相。反復(fù)用飽和氯化鈉溶液洗滌收集到的有機相，在硫酸鈉上方干燥并在真空中濃縮。在硅膠上用乙酸乙酯/己烷混合物色譜分離殘留物，得到8.95g 3，3;17，17-雙(亞乙二氧基)-11β-(4-羥基苯基)-6β-甲基-雌烷-5α-醇白色泡沫。
d)3，3;17，17-雙(亞乙二氧基)-6β-甲基-11β-(4-三氟甲基磺酰氧基苯基)-雌烷-5α-醇在c)中制備的8.5g苯酚和11.75g 4-二甲氨基吡啶一起溶入175ml純二氯甲烷中，冷卻至-78℃并摻入3.85ml三氟甲烷磺酸酐溶解在23ml純二氯甲烷中形成的溶液。在反復(fù)攪拌1.5小時后，將反應(yīng)混合物倒在飽和碳酸氫鈉溶液中并用二氯甲烷反復(fù)萃取含水相，用飽和氯化鈉溶液洗滌收集到的有機相，在硫酸鈉上方干燥并在真空中濃縮。在硅膠上用乙酸乙酯/己烷混合物色譜分離殘留物，得到7.76g3，3;17，17-雙(亞乙二氧基)-6β-甲基-11β-(4-三氟甲基磺酰氧基苯基)-雌烷-5α-醇白色泡沫。20D＝-28°(CHCl3;c＝0.505)e)3，3-(亞乙二氧基)-5α-羥基-6β-甲基-11β-(4-三氟甲基磺酰氧基苯基)-雌烷-17-酮19g硅膠懸浮在38ml二氯甲烷中，摻入194ml飽和草酸溶液并反復(fù)攪拌15分鐘。向這種懸浮液加入在d)中制備的7.7g Triflat并在室溫靜置2.5小時。接著經(jīng)過一種附集物吸濾，用甲醇/二氯甲烷重復(fù)洗滌附集殘留物，將如此獲得的濾液與飽和碳酸氫鈉一起倒出。在硫酸鈉上方干燥有機相并在真空中濃縮。在硅膠上用乙酸乙酯/己烷混合物色譜分離殘留物。得到4.08g 3，3-(亞乙二氧基)-5α-羥基-6β-甲基-11β-(4-三氟甲基磺酰氧基)-雌烷-17-酮白色泡沫。20D＝42°(CHCl3;c＝0.505)f)11β-[4-(1-乙氧基乙烯基)-苯基]-3，3-(亞乙二氧基)-5α-羥基-6β-甲基-雌烷-17-酮在e)中制備的4g Triflat溶入35ml純二噁烷中并摻入585mg氯化鋰和0.8g四三苯膦鈀。在反復(fù)攪拌5分鐘之久后，向反應(yīng)混合物中加入2.91ml三正丁基-(1-乙氧基乙烯基)-錫。在保護(hù)氣氛下在回流中攪拌1小時，冷卻至室溫并用乙酸乙酯稀釋。在經(jīng)過硅藻土過濾和用乙酸乙酯洗滌過濾殘留物后，用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，在硫酸鈉上方干燥并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物直接在下個反應(yīng)步驟中使用。
g)11β-[4-(1-乙氧基乙烯基)-苯基]-3，3-(亞乙二氧基)-17α-(3-羥基丙-1-炔基)-6β-甲基-雌烷-5α，17β-二醇在f)中制備的粗產(chǎn)物溶入100ml純四氫呋喃中并在0℃依次加入16g甲醇鉀和5.6ml炔丙醇。在0℃反復(fù)攪拌1小時和在室溫反復(fù)攪拌3小時后，將反應(yīng)混合物倒在飽和氯化銨溶液中并用乙酸乙酯萃取含水相。用飽和氯化鈉溶液洗滌收集到的有機相，在硫酸鈉上方干燥并在真空中濃縮。通過在硅膠上用乙酸乙酯/己烷混合物進(jìn)行色譜分離使粗產(chǎn)物純化。得到1.96g 11β-[4-(1-乙氧基乙烯基)-苯基]-3，3-(亞乙二氧基)-17α-(3-羥基丙-1-炔基)-6β-甲基-雌烷-5α，17β-二醇白色泡沫。
h)11β-(4-乙酰苯基)-5α，17β-二羥基-17α-(3-羥基丙-1-炔基)-6β-甲基-雌烷-3-酮在g)中制備的1.9g二醇溶入95ml丙酮中并在保護(hù)氣氛下加入9.5ml 4N鹽酸水溶液。在0℃攪拌2小時后，將反應(yīng)混合物倒在冷的飽和碳酸氫鈉溶液中并用二氯甲烷反復(fù)萃取含水相。在硫酸鈉上方干燥收集到的有機相并在真空中濃縮。在硅膠上用乙酸乙酯/己烷混合物色譜分離殘留物。得到1.42g 11β-(4-乙酰苯基)-5α，17β-二羥基-17α-(3-羥基丙-1-炔基)-6β-甲基-雌烷-3-酮白色泡沫。
i)11β-(4-乙酰苯基)-5α，17β-二羥基-17α-(3-羥基丙-1(z)-烯基)-6β-甲基-雌烷-3-酮在h)中制備的1.3g乙炔溶入13ml四氫呋喃中，加入1.3ml吡啶并在常壓下，在使用在硫酸鋇上的鈀(10%)作為催化劑的情況下進(jìn)行氫化。在吸收等量氫后，經(jīng)過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯反復(fù)洗滌過濾殘留物并在真空中干燥濾液。在硅膠上用己烷/乙酸乙酯混合物色譜分離殘留物，得到1.12g 11β-(4-乙酰苯基)-5α，17β-二羥基-17α-(3-羥基丙-1(z)-烯基)-6β-甲基-雌烷-3-酮白色泡沫。
j)11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥基丙-1(z)-烯基)-6β-甲基-4-雌烯-3-酮在保護(hù)氣氛下，在i)中制備的1.1g酮溶入-45ml乙醇中并加入2.2ml0.1N苛性鈉水溶液。在攪拌6小時后，向反應(yīng)混合物加入水，用4N含水鹽酸中和并用乙酸乙酯反復(fù)萃取。用飽和氯化鈉溶液洗滌收集到的有機相，在硫酸鈉上方干燥并在真空中濃縮。在硅膠上用乙酸乙酯/己烷混合物色譜分離殘留物。得到875mg白色泡沫的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]7.91(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);7.3(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);5.9(1H，d J＝1Hz，H-4);5.59-5.8(2H，m，H-20和H-21);4.26(2H，d J＝5.5Hz，H-22);3.42(1H，tr 寬 J＝5.5Hz，H-11)，2.6(3H，s，H-?；?;1.36(3H，d J＝7Hz，H-6-甲基);0.68(3H，s，H-18)實施例517β-羥基-11β-(4-乙酰苯基)-17α-(3-羥基丙-1(Z)-烯基)-6α-甲基-4-雌烯-3-酮按類似實施例1d)的規(guī)程在丙酮中用4N鹽酸水溶液處理在實施例4j)中制備的600mg11β-(4-乙酰苯基)-17β羥基-17α-(3-羥基丙-1(Z)-烯基)-6β-甲基-4-雌烯-3-酮。在處理之后，在Hypersil(ODS 5μ)用水和甲醇混合物進(jìn)行HPLC分離使粗產(chǎn)物純化。離析出385mg白色泡沫的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]7.87(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);7.55(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);5.87(1H，s H-4);5.55-5.75(2H，m，H-20和H-21);4.26(2H，d J＝5.5Hz，H-22);3.42(1H，dd 寬 J1＝5.5和J2＝11Hz，H-11)，2.58(3H，s，H-?；?;1.15(3H，d J＝5.5Hz，H-6-甲基);0.65(3H，s，H-18)實施例617β-羥基-17α-(3-羥基丙-1-炔基)-6β-甲基-11β-[4-(3-吡啶基)-苯基]-4-雌烯-3-酮a)3，3-(亞乙二氧基)-5α-羥基-6β-甲基-11β-[4-(3-吡啶基)-苯基]-雌烯-17-酮按照實施例4 e)規(guī)程制備的10g 3，3-(亞乙二氧基)-5α-羥基-6β-甲基-11β-(4-三氟甲基磺酰氧基苯基)-雌烷-17-酮溶入由80ml甲苯和35ml乙醇組成的混合物中，依次加入1g四三苯膦鈀、1.47g氯化鋰、22.5ml 2mol氯化鈉溶液和2.8g二乙基-(3-吡啶基)-甲硼烷。然后反應(yīng)混合物在110℃攪拌3小時，冷卻至室溫并加入飽和氯化鈉溶液。分離出有機相，依次用5%苛性鈉水溶液和水進(jìn)行洗滌，在硫酸鈉上方干燥并在真空中濃縮。在硅膠上用乙酸乙酯/己烷混合物色譜分離殘留物。得到7.53g 3，3(亞乙二氧基)-5α-羥基-6β-甲基-11β-[4-(3-吡啶基)-苯基]-雌烷-17-酮白色泡沫。20D＝58°(CHCl3;c＝0.52)b)3，3-(亞乙二氧基)-17α-(3-羥基丙-1-炔基)-6β-甲基-11β-[4-(3-吡啶基)-苯基]-雌烷-5α，17β-二醇將a)中制備的7g酮按類似于實施例4g)中描述的規(guī)程與甲醇鉀和炔丙醇轉(zhuǎn)變成5.83g 3，3-(亞乙二氧基)-17α-(3-羥基丙-1-炔基)-6β-甲基-11β-[4-(3-吡啶基)-苯基]-雌烷-5α，17β-二醇。離析出白色泡沫的上述物質(zhì)。
c)5α，17β-二羥基-17α-(3-羥基丙-1-炔基)-6β-甲基-11β-[4-(3-吡啶基)-苯基]-雌烷-3-酮將b)中制備的5g三醇按類似于實施例4 h)描述的規(guī)程在丙酮中于0℃與4N鹽酸水溶液轉(zhuǎn)變成4.02g 5α，17β-二羥基-17α-(3-羥基丙-1′-炔基)-6β-甲基-11β-[4-(3-吡啶基)-苯基]-雌烷-3-酮。離析出白色泡沫的上述物質(zhì)。20D＝-62°(CHCl3;c＝0.505)d)17β-羥基-17α-(3-羥基丙-1-炔基)-6β-甲基-11β-[4-(3-吡啶基)-苯基]-4-雌烯-3-酮在c)中制備的1.75g酮按類似實施例4j)描述的規(guī)程與2N苛性鈉水溶液在乙醇中進(jìn)行轉(zhuǎn)變。離析出1.45g白色泡沫的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]8.87(1H，s，寬，H-雜芳族的);8.59(1H，d J＝5Hz，H-雜芳族的);7.9(1H，dtr J1＝1.5和J2＝9H2，H-雜芳族的);7.48-7.63(4H，m，H-芳族的);7.38(1H，dd J1＝5和J2＝9Hz，H-雜芳族的);5.91(1H，d J＝1Hz，H-4);5.36(2H，s，H-22);3.46(1H，tr 寬J＝5.5Hz，H-11);1.38(3H，d，J＝6.5Hz，H-6-甲基);0.7(3H，s，H-18)實施例717β-羥基-17α-(3-羥基丙-1(z)-烯基)-6β-甲基-11β-[4-(3-吡啶基)-苯基]-4-雌烯-3-酮a)5α，17β-二羥基-17α-(3-羥基丙-1(z)-烯基)-6β-甲基-11β-[4-(3-吡啶基)-苯基]-雌烷-3-酮在實施例6c)中制備的2g酮以類似實施例4i)描述的規(guī)程進(jìn)行氫化。離析出1.68g5α，17β-二羥基-17α-(3-羥基丙-1(z)-烯基)-6β-甲基-11β-[4-(3-吡啶基)-苯基]-雌烷-3-酮白色泡沫。
b)17β-羥基-17α-(3-羥基丙-1(z)-烯基)-6β-甲基-11β-[4-(3-吡啶基)-苯基]-4-雌烯-3-酮在a)中制備的1.5g酮以類似實施例4j)描述的規(guī)程與2N苛性鈉水溶液在乙醇中進(jìn)行轉(zhuǎn)變。離析出1.15g白色泡沫的標(biāo)題化合物。20D＝62°(CHCl3;c＝0.5)1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]8.88(1H，s 寬，H-雜芳族的);8.59(1H，d J＝5Hz，H-雜芳族的);7.9(1H，dtr J1＝1.5和J2＝9Hz，H-雜芳族的);7.49-7.57(4H，m，H-芳族的);7.39(1H，dd J1＝5和J2＝9Hz，H-雜芳族的);5.9(1H，d J＝1Hz，H-4)，5.6-5.8(2H，m，H-20和H-21);5.27(2H，d J＝6Hz，H-22);3.42(1H，tr寬J＝5.5Hz，H-11);1.5(3H，d J＝6.5Hz，H-6-甲基);0.75(3H，s，H-18)實施例817β-羥基-17α-(3-羥基丙-1(Z)-烯基)-6α-甲基-11β-[4-(3-吡啶基)-苯基]-4-雌烯-3-酮在實施例7b)中制備的800mg17β-羥基-17α-(3-羥基丙-1(Z)-烯基)-6β-甲基-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-雌烯-3-酮以類似實施例1d)描述的規(guī)程在丙酮中用4N鹽酸水溶液處理。在處理之后通過在Hypersil(ODS 5μ)上用水和乙腈混合物進(jìn)行HPLC分離使粗產(chǎn)物純化。離析出463mg白色泡沫的標(biāo)題化合物。20D＝80°(CHCl3;c＝0.505)1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]8.85(1H，s 寬，H-雜芳族的);8.57(1H，d J＝5Hz，H-雜芳族的);7.9(1H，dtr J1＝1.5和J2＝9Hz，H-雜芳族的);7.45-7.57(4H，m，H-芳族的);7.38(1H，dd J1＝5和J2＝9Hz，H-雜芳族的);5.88(1H，s，H-4);5.6-5.8(2H，m，H-20和H-21);5.28(2H，d J＝5Hz，H-22);3.42(1H，tr 寬 J＝5.5Hz，H-11);1.16(3H，α J＝5.5Hz，H-6-甲基);0.73(3H，s，H-18)實施例911β-(4-二甲氨基苯基)-17β-羥基-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮a)11β-(4-二甲氨基苯基)-4-雌烯-3，17-二酮以類似實施例1d)描述的規(guī)程由10g3，3;17，17-雙(亞乙氧基)-11β-(4-二甲氨基苯基)-5-雌烯(制備見EP-A50343)獲得作為粗產(chǎn)物的6.6g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]7.27(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);6.67(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);5.88(1H，s，H-4);3.32(1H，tr，寬 J＝5.5Hz，H-11);2.94(6H，s H-NMe2);0.70(3H，s，H-18)b)11β-(4-二甲氨基苯基)-3-乙氧基-3，5-雌二烯-17-酮以類似實施例1e)描述的規(guī)程由3.75g11β-(4-二甲氨基苯基)-4-雌烯-3，17-二酮獲得作為粗產(chǎn)物的4.04g標(biāo)題化合物。
c)11β-(4-二甲氨基苯基)-3-乙氧基-17α-(丙-1-炔基)-3，5-雌二烯-17β-醇以類似實施例1f)描述的規(guī)程由4.04g11β-(4-二甲氨基苯基)-3-乙氧基-3，5-雌二烯-17-酮獲得作為白色泡沫的1.98g標(biāo)題化合物。
d)6β-溴-11β-(4-二甲氨基苯基)-17β-羥基-17α-(丙-1-炔基)-4-雌烯-3-酮和6β-溴-11β-(3-溴-4-二甲氨基苯基)-17β-羥基-17β-(丙-1-炔基)-4-雌烯-3-酮以類似實施例1g)描述的規(guī)程由1.9g11β-(4-二甲氨基苯基)-3-乙氧基-17α-(丙-1-炔基)-3，5-雌二烯-17β-醇與0.613當(dāng)量的1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲獲得1.09g和635mg淡黃色泡沫的標(biāo)題化合物。
e)11β-(4-二甲氨基苯基)-17β-羥基-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮以類似實施例1h)描述的規(guī)程由0.9g6β-溴-11β-(4-二甲氨基苯基)-17β-羥基-17α-(丙-1-炔基)-4-雌烯-3-酮獲得465mg淡黃色泡沫的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]7.25(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);6.67(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);6.2-6.33(2H，m，H-6和H-7);5.8(1H，s，H-4);3.36(1H，tr 寬 J＝6Hz，H-11);2.95(6H，s，H-靠近氮的甲基);1.88(3H，s，H-丙炔);0.67(3H，s，H-18)[α]20D＝-23°(CHCl3;c＝0.505)實施例1011β-(3-溴-4-二甲氨基苯基)-17β-羥基-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮以類似實施例1h)描述的規(guī)程由0.55g 6β-溴-11β-(3-溴-4-二甲氨基苯基)-17β-羥基-17α-(丙-1-炔基)-4-雌烯－3－酮獲得235mg淡黃色泡沫的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3);δ[ppm]7.53(1H,d J=1Hz,H-芳族的)；7.31(1H,dd J=1Hz和J1=9Hz,H-芳族的)；6.98(1H,d J1=9Hz,H-芳族的)；6.21-6.34(2H,m,H-6和H-7);5.81(1H,s,H-4);3.36(1H,tr寬 J=6Hz,H-11);2.8(6H,s，H-靠近氮的甲基)；1.88(3H,s,H-丙炔)；0.63(3H,s,H-18)[a]200=-30℃ (CHCl3;c=0.515)實施例1111β－(4－乙酰苯基)－17β－羥基－17α－(丙－1－炔基)-4，6－雌二烯－3－酮a)3,3;17,17－雙(亞乙二氧基)－11β－(4－羥基苯基)－5－雌烯在實施例1C)中制備的130g化合物溶入1.4L純二甲基甲酰胺中，加入78.1g甲烷甲硫醇鈉并將反應(yīng)混合物回流加熱3小時。在冷卻后倒在水中并用乙酸乙酯萃取含水相。用飽和氯化鈉溶液反復(fù)洗滌收集到的有機相，在硫酸鈉上方干噪和在真空中濃縮。在硅膠上用乙酸乙酯／已烷混合物色譜分離殘留物，得到76.9g3,3;17,17-雙(亞乙二氧基)－11β－(4－羥基苯基)－5－雌烯白色泡沫。
熔點＝224－225℃(二異丙醚)[a]200=+1.5°(CHCl3;c=0.505)b)3,3;17,17-雙(亞乙二氧基)－11β－(4－三氟甲基磺酰氧基苯基)－5－雌烯以類似實施例4d)描述的規(guī)程由76.1g3,3;17,17-雙(亞乙二氧基)－11β－(4－羥基苯基)－5－雌烯獲得73.5g標(biāo)題化合物白色泡沫。
c)11β－(4－三氟甲基磺酰氧基苯基)－4－雌烯－3，17－二酮以類似實施例1d)描述的規(guī)程由73g3,3;17,17-雙(亞乙二氧基)－11β－(4－三氟甲基磺酰氧基苯基)－5－雌烯獲得51.3g雛晶的標(biāo)題化合物。
d)3－乙氧基－11β－(4－三氟甲基磺酰氧基苯基)－3，5－雌二烯一17－酮以類似實施例1e)描述的規(guī)程由50g 11β-(4-三氟甲基磺酰氧基苯基)－4－雌烯－3，17－二酮獲得53.5g作為粗產(chǎn)物的標(biāo)題化合物。
e)3－乙氧基－17α－(丙－1－炔基)－11β－(4－三氟甲基磺酰氧基苯基)－3，5－雌二烯－17β一醇以類似實施例1f)描述的規(guī)程由31.7g3-乙氧基－11β－(4－三氟甲基磺酰氧基苯基)－3，5一雌二烯一17酮獲得34.1g作為粗產(chǎn)物的標(biāo)題化合物。
f)6β－溴－17β一羥基－17α－(丙－1－炔基)－11β－(4－三氟甲基磺酰氧基苯基)－4－雌烯－3－酮以類似實施例1g)描述的規(guī)程由34.1g3-乙氧基－17α－(丙－1－炔基)－11β－(4－三氟甲基磺酰氧基苯基)－3,5－雌二烯－17β一醇獲得17.2g標(biāo)題化合物白色泡沫。
熔點＝166°(二異丙基醚)200=-73°(CHCl3;c=0.505)g)17β-羥基－17α－(丙一1－炔基)－11β一(4－三氟甲基磺酰氧基苯基)－4，6一雌二烯－3－酮以類似實施例1h)描述的規(guī)程由11.3g6β－溴－17β一羥基－17α－(丙－1－炔基)一11β－(4－三氟甲基磺酰氧基苯基)－4－雌烯－3－酮獲得9.1g標(biāo)題化合物淡黃色泡沫。
熔點＝212°(二異丙基醚)[a]200＝－46°(CHCl3;c=0.5)h)11β－(4－乙酰苯基)－17β－羥基－17α－(丙－1－炔基)－4，6－雌二烯－3－酮按類似實施例4f)和h)描述的程序由1g17α－(丙－1－炔基)－11β－(4－三氟甲基磺酰氧基苯基)－4，6－雌二烯－17β－醇獲得654mg標(biāo)題化合物淡黃色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]:7.9(2H,d J=9Hz,H-芳族的)；7.53(2H,d J=9Hz,H-芳族的)；6.23-6.35(2H,m,H-6和H-7);5.83(1H,s,H-4);3.5(1H,tr 寬 J=6Hz,H-11);2.62(3H,s,H-甲酮)；1.88(3H,H-丙炔)；0.58(3H,s,H-18)熔點＝250°(分解)(二異丙基醚)［a]200=-5.4°(CHCl3;c=0.51)實施例1211β－［4－(3－呋喃基)－苯基］－17β－羥基－17α－(丙－1－炔基)－4，6－雌二烯－3－酮以類似實施例4f)描述的規(guī)程由535mg實施例11g)制備的化合物通過與0.5ml,3-三正丁基甲錫烷基呋喃偶聯(lián)獲得379mg標(biāo)題化合物淡黃色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]:7.74(1H,s 寬，H-雜芳族的)；7.49(1H,tr J=0.5Hz,H-雜芳族的)；7.42(4H,s,H-芳族的)；6.7(1H,d J=0.5Hz,H-雜芳族的)；6.24-6.34(2H,m,H-6和H-7)；5.81(1H,s,H-4);3.45(1H,tr 寬 J=6Hz,H-11);1.89(3H,s,H-丙炔)；0.65(3H,s,H-18)熔點＝200°(二異丙基醚)［a]200=7°(CHcl3;c=0.51)實施例1311β－［4－(4－氰苯基)－苯基］－17β－羥基－17α－(丙－1－炔基)－4，6－雌二烯－3－酮以類似實施例6a)描述的規(guī)程由535mg在實施例11g)中制備的化合物通過與4－氰苯基硼酸偶聯(lián)獲得471mg標(biāo)題化合物淡黃色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]:7.67-7.76(4H,m H-芳族的)；6.24-6.37(2H,m,H-6和H-7);5.82(1H,s,H-4);3.5(1H,tr 寬 J=6Hz,H-11);1.88(3H,s,-丙炔)；0.65(3H,s,H-18)熔點＝276℃(分解)(二異丙基醚)［a]200=73°(CHCl3;c=0.51)實施例1417β－羥基－11β－［4－(4－甲基苯硫基)－苯基］－17α-(丙－1－炔基)－4，6－雌二烯－3－酮以類似實施例6a)描述的規(guī)程由2g在實施例11g)中制備的化合物通過與4-甲基苯硫基硼酸偶聯(lián)獲得1.7g標(biāo)題化合物的淡黃色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]7.55(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);7.43-7.55(4H，m，H-芳族的);7.32(2H，d，J＝9Hz，H-芳族的);6.25-6.35(2H，m，H-6和H-7);5.82(1H，s，H-4);3.48(1H，tr 寬 J＝6Hz，H-11);2.53(3H，s，H-甲硫基醚);1.88(3H，s，H-丙炔);0.65(3H，s，H-18)實施例1511β-[4-(4-乙酰苯基)-苯基]-17β-羥基-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮a)17β-羥基-17α-(丙-1-炔基)-11β-(4-三正丁基苯基)-4，6-雌二烯-3-酮在實施例11g)制備的12g化合物溶入112ml純二噁烷中加入1.42g氯化鋰和0.7g四三苯膦鈀。在反復(fù)攪拌5分鐘之久后，向反應(yīng)混合物中加入16.8ml六丁基二錫，在保護(hù)氣氛下在回流中攪拌2.5小時，冷卻至室溫并用乙酸乙酯稀釋。在經(jīng)硅藻土過濾并用乙酸乙酯洗滌過濾殘留物之后，用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，在硫酸鈉上方干燥并在真空中濃縮。在硅膠上用乙酸乙酯/己烷混合物色譜分離殘留物產(chǎn)生9.1g標(biāo)題化合物的白色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]7.3-7.37(4H，m，H-芳族的);6.22-6.33(2H，m，H-6和H-7);5.81(1H，s，H-4);3.42(1H，tr，寬 J＝6Hz，H-11);1.89(3H，s，H-丙炔);0.88(9H，tr，J＝7.5Hz，H-末端甲基);0.63(3H，s，H-18)
熔點＝154℃[α]20D＝8°(CHCl3;c＝0.515)b)11β-[4-(4-乙酰苯基)-苯基]-17β-羥基-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮以類似實施例4f)描述的規(guī)程由675mg17β-羥基-17α-(丙-1-炔基)-11β-(4-三正丁基苯基)-4，6-雌二烯-3-酮獲得310mg標(biāo)題化合物的淡黃色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]8.05(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);7.7(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);7.48-7.61(4H，m，H-芳族的);6.25-6.35(2H，m，H-6和H-7);5.82(1H，s，H-4);3.49(1H，tr，寬 J＝6Hz，H-11);2.65(3H，s，H-甲基酮);1.88(3H，s，H-丙炔);0.66(3H，s，H-18)實施例1617β-羥基-17α-(丙-1-炔基)-11β-[4-(5-嘧啶基)-苯基]-4，6-雌二烯-3-酮以類似實施例4f)描述的規(guī)程由675mg17β-羥基-17α-(丙-1-炔基)-11β-(4-三正丁基苯基)-4，6-雌二烯-3-酮獲得285mg標(biāo)題化合物的淡黃色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]9.2(1H，s，H-雜芳族的);8.98(2H，s，H-雜芳族的);7.5-7.62(4H，m，H-芳族的);6.25-6.35(2H，m，H-6和H-7);5.82(1H，s，H-4);3.51(1H，tr 寬 J＝6Hz，H-11);1.89(3H，s，H-丙炔);0.65(3H，s，H-18)實施例17
11β-[4-(3-乙酰苯基)-苯基]-17β-羥基-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮以類似實施例4f)描述的規(guī)程由675mg17β-羥基-17α-(丙-1-炔基)-11β-(4-三正丁基苯基)-4，6-雌二烯-3-酮獲得301mg標(biāo)題化合物的淡黃色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]8.19(1H，tr J＝0.5Hz，H-芳族的);7.93(1H，dtr J＝0.5Hz和J1＝8Hz，H-芳族的);7.8(1H，dtr J＝0.5Hz和J1＝8Hz，H-芳族的);7.46-7.59(2H，m，H-芳族的);6.24-6.36(2H，m，H-6和H-7);5.82(1H，s，H-4);3.5(1H，tr 寬 J＝6Hz，H-11);2.67(3H，s，H-甲基酮);1.88(3H，s，H-丙炔);0.65(3H，s，H-18)實施例1817β-羥基-17α-(3-羥基丙-1-炔基)-11β-[4-(4-甲基苯硫基)-苯基]-4，6-雌二烯-3-酮a)3-乙氧基-17α-[3-(四氫呋喃-2-基氧)-丙-1-炔基]-11β-(4-三氟甲基磺酰氧基苯基)-3，5-雌二烯-3-醇在0℃，由52.5g 3-[(四氫-2H-吡喃-2-基)-氧]-1-丙炔在1300ml純四氫呋喃和丁基鋰溶解在己烷中形成的237ml 1.6mol溶液制備鋰有機化合物。接著滴入由16.5g在實施例11d)中制備的化合物溶解在300ml純四氫呋喃中形成的溶液。在0℃反復(fù)攪拌1小時，加入飽和氯化銨溶液并用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相并在硫酸鈉上方干燥，在真空中濃縮。通過在硅膠上用己烷和乙酸乙酯的混合物進(jìn)行柱色譜分離使粗產(chǎn)物純化。得到13.4g標(biāo)題化合物的白色泡沫。
b)6β-溴-17β-羥基-17α-[3-(四氫吡喃-2-基氧)-丙-1-炔基]-11β-(4-三氟甲基磺酰氧基苯基]-4-雌烯-3-酮以類似實施例1g)描述的規(guī)程由13g 3-乙氧基-17α-[3-(四氫吡喃-2-基氧)-丙-1-炔基]-11β-(4-三氟甲基磺酰氧基苯基)-3，5-雌二烯-17β-醇獲得作為粗產(chǎn)物的15.7g標(biāo)題化合物。
c)17β-羥基-17α-[3-(四氫吡喃-2-基氧)-丙-1-炔基]-11β-(4-三氟甲基磺酰氧基苯基)-4，6-雌二烯-3-酮以類似實施例1h)描述的規(guī)程由15.7g 6β-溴-17β-羥基-17α-[3-(四氫吡喃-2-基氧)-丙-1-炔基]-11β-(4-三氟甲基磺酰氧基苯基)-4-雌烯-3-酮獲得8.7g標(biāo)題化合物的淡黃色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]7.5(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);7.21(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);6.2-6.35(2H，m，H-6和H-7);5.82(1H，s，H-4);4.89(1H，m，H-乙縮醛);4.3-4.38(2H，m，H-22);3.8-3.91(1H，m，H-THP-醚);3.4-3.59(2H，m，H-11和H-THP-醚);0.58(3H，s，H-18)d)17β-羥基-11β-[4-(4-甲基苯硫基)-苯基]-17α-[3-(四氫-吡喃-2-基氧)-4，6-雌二烯-3-酮以類似實施例6a)描述的規(guī)程由1.3g 17β-羥基-17α-[3-(四氫吡喃-2-基氧)-丙-1-炔基]-11β-(4-三氟甲基磺酰氧基苯基)-4，6-雌二烯-3-酮通過與4-甲基苯硫基硼酸偶聯(lián)獲得1.05g標(biāo)題化合物的淡黃色泡沫。
e)17β-羥基-17α-(3-羥基丙-1-炔基)-11β-[4-(4-甲基苯硫基)-苯基]-4，6-雌二烯-3-酮以類似實施例4h)描述的規(guī)程由1g 17β-羥基-11β-[4-(4-甲基苯硫基)-苯基]-17α-[3-(四氫吡喃-2-基氧)-丙-1-炔基]-4，6-雌二烯-3-酮獲得690g標(biāo)題化合物的淡黃色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]7.42-7.57(6H，m，H-芳族的;7.32(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);6.22-6.34(2H，m，H-6和H-7);5.81(1H，s，H-4);4.32-4.38(2H，m，H-22);3.48(1H tr 寬J＝6Hz，H-11);2.52(3H，s，H-甲硫基醚);0.66(3H，s，H-18)實施例1917β-羥基-17α-(3-羥基丙-1(Z)-烯基)-11β-[4-(4-甲基苯硫基)-苯基]-4，6-雌二烯-3-酮以類似實施例4i)描述的規(guī)程由400mg 17β-羥基-17α-(3-羥基丙-1-炔基)-11β-[4-(4-甲基苯硫基)-苯基]-4，6-雌二烯-3-酮獲得214mg標(biāo)題化合物的淡黃色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]7.42-7.56(6H，m，H-芳族的);7.32(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);6.22-6.33(2H，m，H-6和H-7);5.6-5.88(3H，m，H-4，H-20和H-21);4.23-4.32(2H，m，H-22);3.42(1H，tr 寬 J＝6Hz，H-11);2.53(3H，s，H-甲硫基醚);0.72(3H，s，H-18)
實施例2017α-氰甲基-17β-羥基-11β-(4-羥苯基)-4，6-雌二烯-3-酮a)17α-氰甲基-3-乙氧基-11β-(4-羥苯基)-3，5-雌二烯-17β-醇在保護(hù)氣氛下29.9ml二異丙胺放入440ml純四氫呋喃中并在-30℃加入133ml 1.6mol正丁基鋰溶液(己烷)。在溶液冷卻到-70℃之前，為了充分脫去蛋白質(zhì)在0℃反復(fù)攪拌30分鐘。在滴入11.2ml乙腈后，溶液在-70℃反復(fù)攪拌1小時。接著慢慢滴入在實施例11d)中制備的13g化合物(粗產(chǎn)物)溶入65ml純四氫呋喃形成的溶液。在反復(fù)攪拌60分鐘后，將反應(yīng)混合物倒在飽和碳酸氫鈉溶液上并用乙酸乙酯萃取含水相。用飽和氯化鈉溶液洗滌收集到的有機相，在硫酸鈉上方干燥并在真空中濃縮。在硅膠上用乙酸乙酯/己烷混合物進(jìn)行色譜分離殘留物。得到11.5g標(biāo)題化合物的白色泡沫。
b)6β-溴-17α-氰甲基-17β-羥基-11β-(4-羥苯基)-4-雌烯-3-酮以類似實施例1g)描述的規(guī)程由11g17α-氰甲基-3-乙氧基-11β-(4-羥苯基)-3，5-雌二烯-17β-醇獲得5.9g作為粗產(chǎn)物的標(biāo)題化合物。
c)17α-氰甲基-17β-羥基-11β-(4-羥苯基)-4，6-雌二烯-3-酮以類似實施例1h)描述的規(guī)程由5.7g 6β-溴-17α-氰甲基-17β-羥基-11β-(4-羥苯基)-4-雌烯-3-酮獲得4.9g標(biāo)題化合物的淡黃色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]7.17(2H，d J＝9Hz，H-芳族的)6.76(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);6.21-6.3(2H，m，H-6和H-7);5.75(1H，s，H-4);3.34(1H，tr 寬 J＝6Hz，H-11);0.67(3H，s，H-18)實施例2111β-(4-乙酰苯基)-17α-氰甲基-17β-羥基-4，6-雌二烯-3-酮a)17α-氰甲基-17β-羥基-11β(4-三氟甲基磺酰氧基苯基)-4，6-雌二烯-3-酮按類似實施例4d)描述的規(guī)程由3g 17α-氰甲基-17β-羥基-11β-(4-羥苯基)-4，6-雌二烯-3-酮獲得2.2g標(biāo)題化合物的淡黃色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]7.52(2H，d J＝9Hz，H-芳族的;7.23(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);6.17-6.35(2H，m，H-6和H-7);5.83(1H，s，H-4);3.51(1H，tr 寬 J＝6Hz，H-11);2.65(1H，d J＝17.5Hz，H-20);2.52(1H，d J＝17.5Hz，H-20);0.65(3H，s，H-18)b)11β-(4-乙醚苯基)-17α-氰甲基-17β-羥基-4，6-雌二烯-3-酮以類似實施例4f)描述的規(guī)程由400mg 17α-氰甲基-17β-羥基-11β-(4-三氟甲基磺酰氧基苯基)-4，6-雌二烯-3-酮獲得230mg標(biāo)題化合物的淡黃色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]7.89(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);7.51(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);6.23-6.34(2H，m，H-6和H-7);5.82(1H，s，H-4);3.5(1H，tr 寬 J＝6Hz，H-11);2.59(3H，s，H-甲基酮);2.69(1H，d J＝17.5Hz，H-20);2.55(1H，d J＝17.5Hz，H-20);0.71(3H，s，H-18)熔點＝293°(分解)(乙酸乙酯)[α]20D＝153°(CHCl3;c＝0.54)實施例2217α-氰甲基-17β-羥基-11β-[4-(2-丙烯基)-苯基]-4，6-雌二烯-3-酮以類似實施例4f)描述的規(guī)程由400mg17α-氰甲基-17β-羥基-11β-(4-三氟甲基磺酰氧基苯基)-4，6-雌二烯-3-酮通過與烯丙基三正丁基錫偶聯(lián)獲得224mg標(biāo)題化合物的淡黃色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]7.32(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);7.1(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);6.18-6.33(2H，m，H-6和H-7);5.9-6.05(1H，m，H-烯屬的);5.8(1H，s，H-4);5.1(1H，tr J＝0.5Hz，H-烯屬的);5.03-5.07(1H，m，H-烯屬的);3.44(1H，tr 寬 J＝6Hz，H-11);3.37(2H，d J＝7.5Hz，H-芐基的);2.65(1H，d J＝17.5Hz，H-20);2.5(1H，d J＝17.5Hz，H-20);0.69(3H，s，H-18)熔點＝248℃(分解)[α]20D＝92°(CHCl3;c＝0.52)實施例23
17α-氰甲基-17β-羥基-11β-[4-(4-甲基苯硫基)-苯基]-4，6-雌二烯-3-酮以類似實施例6a)描述的規(guī)程由400mg 17α-氰甲基-17β-羥基-11β-(4-三氟甲基磺酰氧基苯基)-4，6-雌二烯-3-酮通過與4-甲基苯硫基硼酸偶聯(lián)獲得356mg標(biāo)題化合物的淡黃色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]7.43-7.57(6H，m，H-芳族的);7.33(2H，d J＝9Hz，H-芳族的);6.19-6.35(2H，m，H-6和H-7);5.81(1H，s，H-4);3.5(1H，tr 寬 J＝6Hz，H-11);2.67(1H，d J＝17.5Hz，H-20);2.53(3H，s，H-甲硫基醚);2.52(1H，d J＝17.5Hz，H-20);0.71(3H，s，H-18)熔點＝186℃[α]20D209°(CHCl3;c＝0.505)
權(quán)利要求
1.通式I的化合物，
式中X代表一個氧原子或肟基原子團(tuán)＞N-OH，R1代表一個氫原子或一個甲基，R2代表一個羥基、一個C1-C10烷氧基或C1-C10酰氧基，R3代表一個氫原子；-(CH2)nCH2Z原子團(tuán)，式中n是0、1、2、3、4或5，Z表示一個氫原子、氰基基團(tuán)或-OR5基團(tuán)，其中的R5=H、C1-C10烷基或C1-C10酰基；-(CH2)mC≡C-Y原子團(tuán)，式中m是0、1或2，Y表示一個氫原子、一個氟、氯、溴或碘原子，一個C1-C10烷氧基烷基、一個C1-C10酰氧基烷基；-(CH2)p-CH=CH-(CH2)kCH2R6原子團(tuán)，式中P是0或1，K是0、1或2，R6表示一個氫大大提高了了、一個羥基、一個C1-C4烷拉基或C1-C4酰氧基；或者R2和R3也可以共同表示一個下式的基，其中X是1或2，
R4表示一個氫原子，一個氰基，一個氯原子、氟原子、溴原子、磺原子，一個三烷基甲硅烷基，三烷基甲錫烷基，一個直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的C1-C8烷基、?；蛲檠趸榛粋€氨基
其中R7和R8表示相互獨立的一個氫原子或一個C1-C4烷基，或者R4表示一個相應(yīng)的氨基氧化物
，或者原子團(tuán)拜-OR9或者具有i=0、1、2的-S(O)iR9，其中R9表示一個氫原子，一個甲基，一個乙基，一個丙基，一個異丙基，一個甲氧基苯基，一個烯丙基或一個2-二甲氨基乙基，或者R4表示一個式Ia的雜芳基，其中A
表示一個氮、氧或硫原子，-B-C-E-表示元素序列-C-C-C-、-N-C-C-或-C-N-C-，R10表示一個氫原子、一個氰基、一個氯原子、氟原子、溴原子、磺原子、一個三烷基甲硅烷基，三烷基甲錫烷基、一個直鏈或支鏈飽和或不飽和的C1-C6烷基、酰基或烷氧基烷基、一個氨基
、或者一個相應(yīng)的氨基氧化物
，其中R7和RR8表示相互獨立的一個氫原子或一個C1-C4烷基，或者R10表示一個－OR9基團(tuán)或具有i=0、1或2的-S(O)iR9，其中R9表示一個氫原子、一個甲基、一個乙基、一個丙基、一個異丙基、一個甲氧苯基、一個烯丙基或一個2-二甲按基乙基，或者R4表示一個Iβ的雜芳基，其A表
示一個氮原子，-B-D-E-表示序列-C-C-C-、-N-C-C-、-C-N-C-或-C-C-N，-R10具有已給出的含義，或者R4表示Ir的苯基，其中R10具有已給
出的含義，當(dāng)M和Q是氫原子或一個共同附加健時，G表示一個氫原子、一個鹵素原子、一個C1-C4烷基，當(dāng)M和G是氫原子時，Q表示一個C1-C4烷基，當(dāng)Q是一個氫原子時，G和M共同表示一個亞甲基或亞乙基。
2.權(quán)利要求1的化合物，即17β-羥基-11β-(4-甲氧基苯基)-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮，17β-羥基-11β-(4-甲氧基苯基)-7β-甲基-17α-(丙-1-炔基)-4-雌烯-3-酮，17β-羥基-11β-(4-甲氧基苯基)-7α-甲基-17α-(丙-1-炔基)-4-雌烯-3-酮，11β-[4-(3-乙酰苯基)-苯基]-17β-羥基-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮，11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮，11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥基丙-1(Z)-烯基)-6β-甲基-4-雌烯-3-酮，11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥基丙-1(Z)-烯基)-6α-甲基-4-雌烯-3-酮，17β-羥基-17α-(3-羥基丙-1(Z)-烯基)-6β-甲基-11β-[4-(3-吡啶基)-苯基]-4-雌烯-3-酮，17β-羥基-17α-(3-羥基丙-1(Z)-烯基)-6α-甲基-11β-[4-(3-吡啶基)-苯基]-4-雌烯-3-酮，17β-羥基-17α-(3-羥基丙-1-烯基)-6β-甲基-11β-[4-(3-吡啶基)-苯基]-4-雌烯-3-酮，6β-溴-11β-(4-二甲氨基苯基)-17β-羥基-17α-(丙-1-炔基)-4-雌烯-3-酮，6β-溴-11β(3-溴-4-二甲氨基苯基)-17β-羥基-17α-(丙-1-炔基)-4-雌烯-3-酮，11β-(4-二甲氨基苯基)-17β-羥基-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮，11β-(4-二甲氨基苯基)-17α-乙炔基-17β-羥基-4，6-雌二烯-3-酮，11β-(3-溴-4-二甲氨基苯基)-17β-羥基-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮，11β-[4-(4-氰苯基)-苯基]-17β-羥基-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮，11β-[4-(4-氰苯基)-苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮，11β-[4-(4-氰苯基)-苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基丙-1(Z)-烯基)-4，6-雌二烯-3-酮，17β-羥基-11β-[4-(4-甲基苯硫基)-苯基]-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮，17β-羥基-17α-(3-羥基丙-1-炔基)-11β-[4-(4-甲基苯硫基)-苯基]-4，6-雌二烯-3-酮，17β-羥基-17α-(3-羥基丙-1(Z)-烯基)-11β-[4-(4-甲基苯硫基)-苯基]-4，6-雌二烯-3-酮，17β-羥基-11β-[4-(4-甲基亞硫?；交?-苯基]-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮，17β-羥基-11β-[4-(4-甲基磺?；交?-苯基]-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮，11β-[4-(4-乙酰苯基)-苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥基丙-1(Z)-烯基)-4，6-雌二烯-3-酮，17β-羥基-11β-[4-(3-呋喃基)-苯基]-6β-甲基-17α-(3-羥基丙-1(Z)-烯基)-4-雌烯-3-酮，17β-羥基-11β-[4-(3-呋喃基)-苯基-6α-甲基-17α-(3-羥基丙-1(Z)-烯基)-4-雌烯-3-酮，11β-[4-(3-呋喃基)-苯基]-17β-羥基-17α-(丙-1-炔基)-4，6-雌二烯-3-酮，17β-羥基-6β-甲基-17α-(3-羥基丙-1(Z)-烯基)-11β-[4-(3-噻吩基)-苯基]-4-雌烯-3-酮，17β-羥基-6α-甲基-17α-(3-羥基丙-1(Z)-烯基)-11β-[4-(3-噻吩基)-苯基]-4-雌烯-3-酮，17β-羥基-6β-甲基-17α-(3-羥基丙-1(Z)-烯基)-11β-[4-(2-噻唑基)-苯基]-4-雌烯-3-酮，17β-羥基-6α-甲基-17α-(3-羥基丙-1(Z)-烯基)-11β-[4-(2-噻唑基)-苯基]-4-雌烯-3-酮，17β-羥基-11β-[4-(5-嘧啶基)-苯基]-6β-甲基-17α-(3-羥基丙-1(Z)-烯基)-4-雌烯-3-酮，17β-羥基-11β-[4-(5-嘧啶基)-苯基]-6α-甲基-17α-(3-羥基丙-1(Z)-烯基)-4-雌烯-3-酮，17β-羥基-11β-[4-(5-嘧啶基)-苯基]-6β-甲基-17α-(丙-1-炔基)-4-雌烯-3-酮，17β羥基-17α-(丙-1-炔基)-11β-[4-(5-嘧啶基)-苯基]-4，6-雌二烯-3-酮，17α-氰甲基-17β-羥基-11β-(4-羥苯基)-4，6-雌二烯-3-酮，11β-(4-乙酰苯基)-17α-氰甲基-17β-羥基-4，6-雌二烯-3-酮，17α-氰甲基-17β-羥基-11β-[4-(2-丙烯基)-苯基]-4，6-雌二烯-3-酮，17α-氰甲基-17β-羥基-11β-[4-(4-甲基苯硫基)-苯基]-4，6-雌二烯-3-酮。
3.通式Ⅸ的中間產(chǎn)品，
式中，R1表示一個氫原子或一個甲基，R4′表示一個通式Ⅰ中的R4基，K表示
或一個其他的氧酮縮醇。
4.通式Ⅰ的化合物的制備方法，式中取代基
R1、R2、R3、R4、X、G、M和Q具有在權(quán)利要求1中所給出的含義，其特征在于，或者a)一種通式Ⅷ的化合物通過溴化和接著在堿性介質(zhì)中脫去溴化氫并隨后進(jìn)行酸處理轉(zhuǎn)變成具
有3-酮-二烯部分結(jié)構(gòu)的化合物Ⅰ，此后如果需要，在7位引入一個C1-C4烷基，在式ⅤⅢ中，R1、R2和R3具有在式Ⅰ中給出的含義，R4′或者具有與式Ⅰ中的R4相同的含義或者表示一個全氟烷基磺酰氧基CnF2n+1SO2O-(η＝1、2、3、4)，ALK是一個C1-C4烷基，或者b)一種通式ⅩⅢ的化合物通過堿性處理轉(zhuǎn)變
成具有3-酮-4-烯-6-烷基或鹵素部分結(jié)構(gòu)的化合物Ⅰ，并且此后如果需要，使6β-烷基立體異構(gòu)化，式中R1、R2和R3具有在式Ⅰ中給出的含義，R4′或者具有與式Ⅰ中的R4相同的含義或者表示一個全氟烷基磺酰氧基CnF2n+1SO2O-(η＝1、2、3、4)，G是一個C1-C4烷基或一個鹵素原子，并且當(dāng)通式Ⅷ或ⅩⅢ的化合物中的R4′表示一個全氟烷基磺酰氧基CnF2n+1SO2O-時，在進(jìn)行反應(yīng)步驟a)或b)之后，具有3-酮-4，6-二烯或3-酮-4-烯-6-烷基或鹵素部分結(jié)構(gòu)的相應(yīng)的全氟烷基磺酰氧基化合物，c)或者與一種通式W的化合物進(jìn)行置換反應(yīng)，式中M表示下列基團(tuán)中的一種
R4″具有與式Ⅰ中的R4相同的含義或者表示一個R4受保護(hù)的前體，或者d)進(jìn)行中間的和過渡全屬催化轉(zhuǎn)變成一種相應(yīng)的三有機基甲錫烷基，最好是三-正-(C1-C4烷基甲錫烷基)化合物，并接著與一種鹵素化合物Y進(jìn)行置換反應(yīng)，式中，R4具有式Ⅰ中給出的含義，Hal表示一個溴或碘原子，或者當(dāng)通式ⅤⅢ或ⅩⅢ中的R4′表示一個全氟烷基磺酰氧基CnF2n+1SO2O-時，首先進(jìn)行反應(yīng)步驟c)或d)并接著進(jìn)行反應(yīng)步驟a)或b)，如果需要時，解離存在的保護(hù)基，并接著在必要時在使R2和/或R3和/或R4中存在的羥基、巰基和/或氨基(n)烷基化或酰基化，必要時使一個氰化物基轉(zhuǎn)變成一個11β-芳基取代基，必要時使有可能包括在R4中的氨基或硫化物基氧化，必要時用鹽酸胲轉(zhuǎn)變成通式Ⅰ的產(chǎn)物，式Ⅰ中的Ⅹ具有肟基
含義，或者3-氧基轉(zhuǎn)變成通式Ⅰ的產(chǎn)物，式Ⅰ中的Ⅹ表示2個氫原子，以及如果需要，制成一種制藥相容的酸加成鹽。
全文摘要
本發(fā)明提出式I化合物，式中X為氧原子或肟基
文檔編號A61K31/565GK1065070SQ9111283
公開日1992年10月7日 申請日期1991年12月21日 優(yōu)先權(quán)日1990年12月22日
發(fā)明者艾科哈德·奧托, 沃爾夫?qū)な┩? 阿微德·科雷烏, 瓦爾特·艾格, 克茲陶?！な吠呃泶? 馬丁·施奈德, 烏爾利克·富爾曼 申請人:舍林股份公司