專利名稱：低分子量凝血酶抑制劑的新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一定的低分子量凝血酶抑制劑的新用途。
肺間質(zhì)性疾病(ILD)是一個(gè)普通術(shù)語(yǔ)，其包括慢性肺病，最初通常表現(xiàn)為各種肺部位的炎癥，包括細(xì)支氣管、毛細(xì)支氣管，特別是肺泡的炎癥。
所述的炎癥會(huì)導(dǎo)致傷害，特別是形成各種肺部位的瘢痕(纖維化)，包括肺泡和其間隙中，和/或肺泡壁嚴(yán)重增厚區(qū)域。當(dāng)這種瘢痕和/或增厚形成，肺部的慢性硬化及肺組織輸送氧氣的能力的下降都常常會(huì)發(fā)生。這種肺部組織學(xué)的變化典型地被稱作肺纖維化(PF)。
雖然PF的過(guò)程是不可預(yù)知的，但患者通常都會(huì)經(jīng)歷各種征候，包括呼吸困難及干咳，最初常常被忽視。隨著PF的進(jìn)展，呼吸困難會(huì)變成主要問(wèn)題，導(dǎo)致患者不能做任何體力活動(dòng)，包括日常事務(wù)，如短距離的行走(特別是上樓)、穿衣甚至進(jìn)食。在該疾病的隨后的階段，患者抗感染能力下降，可能需要不斷吸氧，并會(huì)出現(xiàn)低氧、肺壓過(guò)高、心力衰竭、局部缺血性痙攣發(fā)作、肺栓塞、中風(fēng)或感染，其中的一種或幾種通常會(huì)導(dǎo)致死亡。
PF會(huì)由幾種已知的原因引起。這些包括接觸那些對(duì)肺可能有害/有刺激的物質(zhì)，如職業(yè)和/或環(huán)境原因，例如接觸粉塵和纖維(例如金屬、硅石和石棉纖維)；會(huì)導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)(例如農(nóng)夫肺)的有機(jī)物質(zhì)；或包括一定的藥物在內(nèi)(例如用于治療癌癥的化療藥)的化學(xué)物質(zhì)。而且，治療如乳腺癌的放療也可能導(dǎo)致PF。
此外，PF可能是另一些疾病的特征，如特別是肉瘤樣病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)硬化癥、硬皮病、外因性過(guò)敏性肺泡炎、重度哮喘、全身肉芽腫性結(jié)節(jié)性脈管炎和成人呼吸困難綜合征(ARDS)。
當(dāng)引起PF的原因不清楚時(shí)，該病稱為“原發(fā)性PF”(IPF)。IPF，通常也稱作起因不明的纖維化肺泡炎(CFA)，是一種不明病因的漸進(jìn)性的肺間質(zhì)疾病?，F(xiàn)在，作為一種明確的臨床疾病，IPF是以具有炎癥不嚴(yán)重的纖維增生反應(yīng)(不同于其它的由以上所列的其它原因引起的PF)為特征的，并幾乎總是引起傷害肺部的快速纖維化(參見(jiàn)特別是，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，157 1301(1998)，ibid.，161，646(2000)，Thorax，51，711(1996)和N.Eng1.J.Med.，341，1264(1999))。
當(dāng)前關(guān)于IPF的研究認(rèn)為其是由自身免疫疾病引起的，在這種情況下人體的免疫系統(tǒng)攻擊自身的組織，或因例如通過(guò)病毒的后作用感染，或吸煙。
對(duì)IPF患者的診斷和管理明顯很有挑戰(zhàn)性。對(duì)IPF的治療包括吸氧和運(yùn)動(dòng)療法。更為強(qiáng)烈的治療方法包括全肺移植手術(shù)。
當(dāng)前較為前沿的對(duì)IPF的藥物治療是以緩解炎癥并借此阻斷導(dǎo)致纖維化的異常過(guò)程。因此目前，皮質(zhì)類(lèi)固醇，例如強(qiáng)的松，用于治療。然而，也許是由于沒(méi)有可確認(rèn)的對(duì)IPF有效的明顯的抗炎成分，這些藥物是否能夠成功用于治療IPF至多也不過(guò)是不能確定的。這還未考慮到所述治療的有許多資料證明的副作用。其它藥物，例如免疫抑制劑(比如環(huán)磷酰胺(cytoxan)、硫唑嘌呤、秋水仙堿、氨甲蝶呤、青霉胺和環(huán)孢菌素)也可以使用，雖然這些治療公認(rèn)存在某些副作用，在某些情況下可能是嚴(yán)重的副作用。
因此，需要用于具有或處于PF特別是IPF風(fēng)險(xiǎn)下的患者的替代的和/或更好的治療方法。
Gray等人(參見(jiàn)Thorax(1999)54，摘要S62和AmericanJournal of Respiratory and Critical Care Medicine(1999)159，A73)已經(jīng)報(bào)告了一種直接的凝血酶抑制劑(代號(hào)為UK-156406)具有阻斷博萊霉素誘導(dǎo)的PF鼠的膠原沉積能力。經(jīng)由一滲透性微型泵連續(xù)灌輸所述抑制劑(0.5mg/kg體重/小時(shí))，觀察到可以減少經(jīng)14天后約38％博萊霉素處理的動(dòng)物的全肺膠原的刺激性。
國(guó)際專利申請(qǐng)WO93/11152披露了一組化合物，包括HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag-H(其中Cha代表環(huán)己基丙氨酸基，Pic代表(S)-2-哌啶酰基，Nag代表去甲胍基丁胺基(noragmatino))，這些化合物還被稱作inogatran(見(jiàn)WO93/11152實(shí)施例67及該文獻(xiàn)中的縮寫(xiě)詞列表)，并用作凝血酶抑制劑，并據(jù)此可作抗凝劑。這些化合物用于治療PF的用途沒(méi)有被提到。
國(guó)際專利申請(qǐng)WO94/29336披露了一組可用作絲氨酸蛋白酶，例如凝血酶和/或激肽原酶抑制劑的化合物。這些凝血酶抑制性化合物因此可以用作抗凝血?jiǎng)る脑敢种菩曰衔镆虼丝梢杂米骺寡讋?。同樣，這些化合物用于治療PF的用途沒(méi)有被提到。
在WO94/29336中特別提到一種凝血酶抑制性化合物HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H(其中Cgl代表環(huán)己基甘氨酸基，Aze代表(S)-氮雜環(huán)丁烷-2-羧基，Pab代表對(duì)-脒基芐基氨基)，這些化合物還被稱作美拉加林(melagatran)(見(jiàn)WO94/29336的實(shí)施例1，及該文獻(xiàn)中的縮寫(xiě)詞列表)。國(guó)際專利申請(qǐng)WO97/23499披露了美拉加林(melagatran)的前藥。在WO97/23499中提到的許多指示之一是放療或化療處理后的PF。但I(xiàn)PF仍沒(méi)有涉及到。
我們發(fā)現(xiàn)加林(gatran)和其衍生物可以預(yù)防在肺中膠原的沉積，并因此可以用于PF，如IPF的治療。
根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了加林(gatran)，或其藥學(xué)上可接受的衍生物，在制備PF治療藥物中的應(yīng)用。
優(yōu)選的是，當(dāng)所述藥學(xué)上可接受的衍生物是美拉加林(melagatran)的前藥，更優(yōu)選是當(dāng)加林(gatran)即是美拉加林(melagatran)時(shí)，則所治療的疾病是IPF。
術(shù)語(yǔ)“PF”可被本領(lǐng)域普通技術(shù)人員理解為包括任何以一種或多種(a)肺內(nèi)膠原沉積，(b)肺部瘢痕化(即纖維化)(包括肺泡和其中間隙)，和/或(c)部分區(qū)域肺泡壁嚴(yán)重增厚為特征的任何情形，這一種或多種情形可導(dǎo)致肺部慢性硬化和/或降低肺組織輸送氧的能力。
根據(jù)本發(fā)明的第二個(gè)方面，提供了加林(gatran)，或其藥學(xué)上可接受的衍生物在制備例如在肺部預(yù)防膠原沉積和/或治療以此為特征的疾病的藥物中的應(yīng)用。
PF可以是例如肉瘤樣病變、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)硬化癥、硬皮病、外因性過(guò)敏性小泡炎、重度哮喘、全身肉芽腫性結(jié)節(jié)性脈管炎或成人呼吸困難綜合征(ARDS)的炎癥狀況引起的繼發(fā)性的纖維化，或可以是IPF。
術(shù)語(yǔ)“IPF”可以理解為包括任何情形的不明原因引起的和/或包括在Am.J.Respir.Crit.Care Med.，161，646(2000)中的一致性陳述中提供的定義的任何形式的PF，所述文獻(xiàn)的相關(guān)內(nèi)容收入在此作為參考。
可以提及的特定的IPF形式尤其包括脫皮性間質(zhì)肺炎(DIP)，急性間質(zhì)性肺炎，(AIP)，非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)，與間質(zhì)性肺炎關(guān)聯(lián)的呼吸性支氣管炎(RBILD)，閉塞性支氣管性肺炎(BOOP)，淋巴性間質(zhì)性肺炎(LIP)和，特別是一般的間質(zhì)性肺炎(UIP)(例如，參見(jiàn)Am.J.Respit.Crit.Care Med.，157，1301(1998))。
PF的治療包括治療和預(yù)防處理。通過(guò)預(yù)防處理，阻止(或抑制)患有該病的患者的PF過(guò)程。
優(yōu)選的疾病狀態(tài)包括IPF。
術(shù)語(yǔ)“加林(gatran)”應(yīng)理解為包括inogatran和美拉加林(melagatran)。優(yōu)選的加林(gatran)s包括inogatran。
加林(gatran)的“藥學(xué)上可接受的衍生物”包括鹽(例如藥學(xué)可接受的無(wú)毒性有機(jī)或無(wú)機(jī)酸加成鹽)和溶劑化物?？梢哉J(rèn)為該術(shù)語(yǔ)進(jìn)一步包括與有關(guān)的加林(gatran)具有相同生物學(xué)功能和/或活性的衍生物。此外，為達(dá)到本發(fā)明的目的，還可以包括相關(guān)加林(gatran)的前藥。這里術(shù)語(yǔ)“前藥”包括任何經(jīng)口服或非腸道給藥，在一定的預(yù)定時(shí)間內(nèi)(例如給藥間隔6小時(shí)至24小時(shí)(即每日一次到四次))，在體內(nèi)代謝形成能夠?qū)嶒?yàn)檢測(cè)出的相關(guān)的加林(gatran)量的組合物。為避免懷疑，術(shù)語(yǔ)“非腸道給藥”包括除口服給藥以外的其它任何給藥方式。美拉加林(melagatran)的前藥包括那些在國(guó)際專利申請(qǐng)WO97/23499中一般或特別提及的那些。優(yōu)選的前藥是那些通式為R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(詳見(jiàn)WO97/23499中的縮寫(xiě)列表和以上所述)，其中R1代表C1-10的烷基或芐基，如直鏈或支鏈的C1-6的烷基(例如C1-4烷基，特別是甲基、正丙基、異丙基、叔丁基和尤其是乙基)，并且Pab的脒基的氫之一被羥基取代。
加林(gatran)及其衍生物可以用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的適當(dāng)?shù)慕o藥方式進(jìn)行全身給藥。
因此，根據(jù)本發(fā)明，加林(gatran)及其衍生物可以口服給藥、靜脈注射給藥、皮下給藥、頰內(nèi)給藥、直腸內(nèi)給藥、皮膚給藥、鼻內(nèi)給藥、氣管內(nèi)給藥、支氣管內(nèi)給藥、局部給藥、或通過(guò)其它非腸道給藥途徑給藥，或可特別采用肺吸入給藥，所述藥物制劑為包括活性成分和藥學(xué)上可接受的載體的常規(guī)藥物劑型。根據(jù)患者及所治療的疾病的不同，給藥途徑，及藥物組合物的劑量也不盡相同。
優(yōu)選的給藥方式是全身給藥。對(duì)于加林(gatran)本身，優(yōu)選的給藥方式是非腸道給藥，更優(yōu)選的是靜脈給藥、皮下給藥或吸入給藥。對(duì)于加林(gatran)的前藥，特別是美拉加林(melagatran)，優(yōu)選的給藥方式是口服給藥、靜脈給藥、皮下給藥、或吸入給藥。
在對(duì)哺乳動(dòng)物，尤其是人的治療中，加林(gatran)及其衍生物可以單獨(dú)給藥，但通常是根據(jù)所選的給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)學(xué)實(shí)踐選擇與藥學(xué)可接受的輔劑、稀釋劑、或載體以混合物的制劑形式給藥。
適合的用于服用inogatran及其衍生物的制劑在文獻(xiàn)中已有描述，如特別是在國(guó)際專利申請(qǐng)WO93/11152，WO96/14084，WO99/27912，WO99/27913和WO00/76504中，這些文獻(xiàn)的公開(kāi)內(nèi)容收入在此作為參考。
適合的用于服用美拉加林(melagatran)及其衍生物(包括前藥)的制劑在文獻(xiàn)中已有描述，例如尤其是如國(guó)際專利申請(qǐng)WO94/29336，WO96/14084，WO96/16671，WO97/23499，WO97/39770，WO97/45138，WO98/16252，WO99/27912，WO99/27913，WO0O/12043和WO00/13671，這些文獻(xiàn)的公開(kāi)內(nèi)容收入在此作為參考。
另外，適合的藥物制劑，比如活性成分的吸入給藥，可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員無(wú)需創(chuàng)造性的運(yùn)用常規(guī)技術(shù)完成給藥(例如參見(jiàn)Inhalation AerosolsPhysiological and Biological Basis forTherapy(ed.Anthony J.Hickey)，Lung Biology in Health andDisease，Volume 94.Marcel Dekker Inc.(1996)and RespiratoryDrug Delivery(ed.Peter R.Byron)，CRC Press Inc.(1990))。
加林(gatran)及其衍生物在制劑中的量取決于被治療的患者的狀況和病情的嚴(yán)重情況以及所用的化合物，但該量的確定可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員無(wú)需創(chuàng)造性地完成。
根據(jù)本發(fā)明更進(jìn)一步的方面，提供了用于治療PF的藥物制劑，包括有效量的加林(gatran)或其藥學(xué)上可接受的衍生物，與藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體混合。
在治療PF的過(guò)程中，加林(gatran)和其衍生物(包括前藥)還可以與其它已知的可用于治療PF的藥物聯(lián)合，例如，皮質(zhì)類(lèi)固醇，比如強(qiáng)的松，包括環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、秋水仙堿、氨甲蝶呤、青霉胺、環(huán)孢菌素、和干擾素γ的免疫抑制劑藥物，和/或抗纖維變性藥物，比如pirfenidone。
當(dāng)加林(gatran)及其衍生物與其它治療劑以這種方式聯(lián)合使用時(shí)，活性成分可以在同一制劑中，或也可以獨(dú)立地在不同的制劑中(同時(shí)或順序給藥)。
適當(dāng)?shù)募恿?gatran)及其衍生物在治療和/或預(yù)防處理哺乳動(dòng)物，特別是人的合適劑量可以被醫(yī)師或其它本領(lǐng)域普通技術(shù)人員常規(guī)確定，包括在以上所述的現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)中討論的各種藥物的劑量，這些文獻(xiàn)公開(kāi)的內(nèi)容都收入在此作參考。
例如，適合的治療和/或預(yù)防處理哺乳動(dòng)物尤其是人(患者)的inogatran(吸入給藥)和美拉加林(melagatran)(靜脈給藥、皮下給藥或吸入給藥)和前藥及其衍生物的劑量包括在相關(guān)狀況的治療過(guò)程中可以使活性化合物的平均血漿濃度達(dá)到10μmol/L，例如在0.001-5μmol/L(比如0.01-1μmol/L，再比如0.05-0.5μmol/L)的劑量。
無(wú)論怎樣，醫(yī)師或本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠確定不同個(gè)體的患者的最適的實(shí)際劑量，所述個(gè)體患者會(huì)隨著被治療的狀況，以及年齡、體重、性別及特定患者的治療反應(yīng)變化。以上所提到的劑量為可作示范的平均情況；當(dāng)然，根據(jù)個(gè)體的具體情況的不同，實(shí)際的應(yīng)用劑量或高些或低些，這些變化均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員還可以理解加林(gatran)或其衍生物會(huì)在“當(dāng)需要時(shí)”的基礎(chǔ)上(即需要的或希望的)采用適當(dāng)?shù)膭┝拷o藥。
根據(jù)本發(fā)明更進(jìn)一步的方面，提供了一種預(yù)防或治療PF的方法，包括給予需要這種治療的患者治療有效量的加林(gatran)或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
這里所描述的應(yīng)用和方法在治療PF，尤其是IPF方面的優(yōu)點(diǎn)在于加林(gatran)及其衍生物不存在通常所知的治療方面的缺點(diǎn)。這里所述的應(yīng)用和方法還有這樣的優(yōu)點(diǎn)，即加林(gatran)及其衍生物較之現(xiàn)有技術(shù)中用于治療PF，如IPF的已知化合物更為有效，毒性更低，有更寬的活性范圍，更有應(yīng)用潛力，產(chǎn)生的副作用更少，更容易吸收，或具有其它有用的藥理學(xué)特性。
以下實(shí)施例將用于說(shuō)明本發(fā)明，但不對(duì)本發(fā)明作任何方面的限制，其中附

圖1表示四組研究用鼠的博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化的最終的肺內(nèi)總膠原沉積情況。
實(shí)施例1對(duì)Inogatran在博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化模型中的評(píng)估四十只重量為200克的雄性Sprague Dawley鼠置于籠子中(每籠兩只)，所述籠子用帶過(guò)濾裝置的頂篷覆蓋，以防博萊霉素的致癌代謝物的擴(kuò)散。允許這些鼠自由攝取食物和水。
這些鼠被分為四組第一組8只鼠，接受0.9％的NaCl(1ml/kg)，作為對(duì)照(只有6只鼠最終被采用，另有兩只被用于其它目的)。
第二組8只鼠，用免疫性試驗(yàn)方法接受2.5mg/kg(1ml/kg)博萊霉素滴注誘導(dǎo)(15IE的注射溶液(Lundbeck))。
第三組12只鼠，接受以上所述的博萊霉素誘導(dǎo)，附加連續(xù)的靜脈內(nèi)輸注0.9％的NaCl溶液(5.0μl/h)(只有8只鼠最終被采用，其它4只被用于其它目的)。
第四組12只鼠，接受以上所述的博萊霉素誘導(dǎo)，附加連續(xù)的靜脈內(nèi)輸注inogatran(5μmol/kg/h)，所述inogatran在0.9％NaCl溶液中以200μmol/ml(88mg/ml)的濃度加載在Alzet2ML2泵內(nèi)(只有8只鼠最終被采用，其它4只被用于其它目的)。
這些鼠通過(guò)腹膜內(nèi)注射(2ml/kg)KetalarTM(50mg/ml氯胺酮；Parke-Davis)/Rompun.vetTM(20mg/ml甲苯噻嗪Bayer)(1.75ml/0.35ml)進(jìn)行麻醉。連接PE60導(dǎo)管的預(yù)裝填的微型泵插入頸靜脈中。在動(dòng)物的背部產(chǎn)生一個(gè)皮下的口袋。微型泵引入該口袋中。頸部的切口用傷口夾封住。
帶導(dǎo)管的預(yù)裝填的泵在移植前在37℃0.9％的NaCl中保溫過(guò)夜，以在手術(shù)后可以直接泵送藥物。應(yīng)注意避免在導(dǎo)管中發(fā)生塊凝現(xiàn)象。
誘導(dǎo)六天后，從第三和第四組的四只鼠中，和第一組的兩只鼠中收集血漿和細(xì)支氣管灌洗液(BAL)，為的是定量在BAL中化合物的血漿濃度和凝血酶的活性。
14天后，所有的鼠腹膜內(nèi)給藥過(guò)量的戊巴比妥。這些鼠稱重，并解剖其肺，稱重。一片肺葉置于HistofixTM(5％甲醛緩沖液)中作組織學(xué)檢測(cè)。剩余的肺在分析前先在液氮中急速冷凍并在分析前在-70℃下貯存。
以下是所要測(cè)定的參數(shù)
體重(包括在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中增加的體重)肺重量(全肺濕重)總膠原量(測(cè)定羥脯氨酸的量；根據(jù)在Stegemann-Stadler et al，Determinations of Hydroxyproline，Clin.Chim.Acta(1967)18，267-273中所描述的步驟方法定量)BAL(在第六天的BAL中的凝血酶活性)在第六天血漿中inogatran的濃度移植手術(shù)后第六天對(duì)血漿中inogatran的分析顯示了通過(guò)泵釋放的該化合物。未處理的鼠(2)和接受了經(jīng)泵傳輸藥物的鼠(4)當(dāng)所給予的該化合的血漿濃度在大約2-7μmol/L時(shí)，在血漿中未檢測(cè)到inogatran。
滴注博萊霉素的鼠與對(duì)照組相比，顯示出顯著的體重增長(zhǎng)的減緩(BWG)。
博萊霉素的滴注產(chǎn)生出明顯的總的肺重量的增加，在所有組中，每個(gè)肺的增長(zhǎng)大約在1.5-2.5g。Inogatran(4-5μmol/kg/hr)組則顯示對(duì)全肺重量無(wú)影響(指濕重量)。
對(duì)肺中羥基脯氨酸的分析顯示其對(duì)比對(duì)照組，博萊霉素組有兩倍的增加(2.59±0.27μg/mg組織，對(duì)比對(duì)照組的1.31±0.27μg/mg組織，參見(jiàn)附圖1)用inogatran處理在第十四天顯示出幾乎完全的對(duì)膠原沉積的抑制作用(1.37±0.10μg/mg組織，對(duì)比對(duì)照組的2.34±0.14μg/mg組織，P＝0.0008)。
總之，該研究顯示出在博萊霉素組所預(yù)期的對(duì)比對(duì)照組的正常鼠的體重、肺重量和羥基脯氨酸含量的變化。然而，作為用inogatran處理(參見(jiàn)Gray et al supra)的結(jié)果，有幾乎完全的膠原沉積的抑制作用。
這些數(shù)據(jù)證明了加林(gatran)化合物在治療PF方面的應(yīng)用潛力。
權(quán)利要求
1.加林(gatran)，或其藥學(xué)上可接受的衍生物，在制備肺纖維化治療藥物中的應(yīng)用。
2.加林(gatran)，或其藥學(xué)上可接受的衍生物，在制備預(yù)防肺部膠原沉積的藥物中的應(yīng)用。
3.一種治療肺纖維化的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的加林(gatran)，或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
4.一種用于治療肺纖維化的藥物制劑，該制劑包括有效量的加林(gatran)，或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
5.加林(gatran)，或其藥學(xué)上可接受的衍生物用于治療肺纖維化，是通過(guò)給予患者加林(gatran)，或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
6.加林(gatran)，或其藥學(xué)上可接受的衍生物在治療肺纖維化中的用途。
7.如權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求所述的適當(dāng)?shù)挠猛?、方法或制劑，其中加?gatran)是inogatran。
8.如權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求所述的適當(dāng)?shù)挠猛尽⒎椒ɑ蛑苿?，其中加?gatran)是美拉加林(melagatran)。
9.如權(quán)利要求8中所述的用途、方法或制劑，其中美拉加林(melagatran)的衍生物是美拉加林(melagatran)的前藥。
10.如權(quán)利要求9中所述的用途、方法或制劑，其中所述的前藥的通式為R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH，其中R1代表直鏈或支鏈的C1-6的烷基并且OH基團(tuán)取代Pab中的脒基的一個(gè)氫。
11.如權(quán)利要求10所述的用途、方法或制劑，其中R1代表甲基、乙基、正丙基、異丙基或叔丁基。
12.權(quán)利要求1或權(quán)利要求3-11中任一權(quán)利要求所述的用途、方法或制劑，其中所述的肺纖維化是繼發(fā)的肺纖維化。
13.權(quán)利要求12所述的用途、方法或制劑，其中所述的纖維化是炎癥狀況引發(fā)的。
14.權(quán)利要求13所述的用途、方法或制劑，其中所述的炎癥狀況是肉瘤樣病變、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)硬化癥、硬皮病、外因性過(guò)敏性小泡炎、重度哮喘、全身肉芽腫性結(jié)節(jié)性脈管炎或成人呼吸困難綜合癥。
15.權(quán)利要求1或權(quán)利要求3-11中任一權(quán)利要求所述的用途、方法或制劑，其中所述的肺纖維化是原發(fā)的肺纖維化。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種加林(gatran)如inogatran或美拉加林(melagatran)，或其藥學(xué)上可接受的衍生物的應(yīng)用，是用于制備肺纖維化治療藥物。
文檔編號(hào)A61P9/00GK1703234SQ02810107
公開(kāi)日2005年11月30日 申請(qǐng)日期2002年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月18日
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