專(zhuān)利名稱(chēng)：新的吡咯并[2，3-b]吡啶衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明目的是提供新化合物及其治療學(xué)上可接受的鹽，它們能抑制外因或內(nèi)因刺激的胃酸分泌，因而可以用于預(yù)防和治療胃潰瘍。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物的用途，用于抑制哺乳動(dòng)物(包括人)的胃酸分泌。更具體地講，本發(fā)明化合物可以用于預(yù)防和治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的胃腸炎性疾病和與胃酸有關(guān)的疾病，如胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、消化性食管炎和Zollinger-Ellison綜合癥。此外，本發(fā)明化合物還可用于其它需要抑制胃分泌作用的胃腸紊亂疾病，例如促胃液素瘤病人，以及急性上部胃腸道出血病人。它們還可用于手術(shù)前和手術(shù)后的加強(qiáng)護(hù)理的病人，以防止酸吸入和緊張性潰瘍。本發(fā)明還涉及含至少一種本發(fā)明化合物或其治療學(xué)上可接受的鹽作為活性成分的藥用組合物。另外，本發(fā)明涉及這些新化合物的制備方法，以及本發(fā)明活性化合物用于制備具有上述醫(yī)療作用的藥用組合物的用途。
下述文獻(xiàn)已經(jīng)公開(kāi)了某些吡咯并[2，3-b]吡啶化合物Saify Pak.J.Pharmacol.86 Vol 2(2)pp 43-36(1985)，Saify，J.Pharm.Univ.Kar.2(2)99-103(1984)，Timpe et al.J.Prakt.Chem.80 Vol 322(3)pp 517-21(1980)Ogali et al.，Indian Journal of Chemistry Vol.27B，656-651(1988).
我們已發(fā)現(xiàn)下述式Ⅰ化合物是有效的胃酸分泌抑制劑。式Ⅰ化合物是通過(guò)抑制胃腸道H+K+-ATPase酶而發(fā)揮抑制劑作用的。
本發(fā)明化合物是下述式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
式中X代表
R1代表H，低級(jí)烷基，-CH2-O-R7，鹵素，苯基或被(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)?；?、鹵素、CF3、CN、NH2、NO2或(1-6C)烷氧基羰基取代的苯基;
R2代表H、低級(jí)烷基、CH2CN，
，鹵素，O-R8，
，S-CN，CH2OH，CH2C≡CH，CF3，CH2NC，NH2;
R3代表H、低級(jí)烷基、CF3、O-R9、NH2、低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基、鹵素、CN、
、S-R10或NHCOR10;
R4和R5可以相同或不同，代表H，低級(jí)烷基、CN、鹵素、O-R11、NO2、NH2、低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基、S-R12、NHCOR13、NHCOOR14、CF3或CO-R15;
R6、R7、R8、R9、R11和R13可以相同或不同，代表H或低級(jí)烷基;
R10代表低級(jí)烷基或苯基低級(jí)烷基;
R12和R14可以相同或不同，代表低級(jí)烷基;
R15代表H、低級(jí)烷基、OH或低級(jí)烷氧基;條件是R1和R2不同時(shí)是H。
在本文中，當(dāng)“低級(jí)”一詞用于烴基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基亞硫?；⒈交榱蚧?、苯基烷基亞硫?；?、酰氨基或烷氧羰基時(shí)，它包括至多含6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烴基。
“鹵素”一詞包括氟、氯、溴和碘。
兩種純對(duì)映體、外消旋混合物以及兩種對(duì)映體的不等量混合物均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。應(yīng)該明白所有可能的非對(duì)映形式(純對(duì)映體或外消旋混合物)均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。具有式Ⅰ化合物的生物功能的式Ⅰ化合物的衍生物也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
取決于工藝條件和原料，式Ⅰ的最終產(chǎn)品以中性或鹽的形式獲得。這些最終產(chǎn)品的游離堿或游離酸以及其鹽兩者均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
按照已知方法用堿性試劑(如堿)或通過(guò)離子交換可以將新化合物的酸加成鹽轉(zhuǎn)化為游離堿。獲得的游離堿也可以與有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸形成鹽。在酸加成鹽的制備中，最好使用那些能形成治療學(xué)上可接受的適宜鹽的酸。
這些酸的例子是氫鹵酸，磺酸，磷酸，硝酸，脂族的、脂環(huán)的、芳香的或雜環(huán)的羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、乳酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、丙酮酸、對(duì)羥基苯甲酸、恩貝酸、甲磺酸、乙磺酸、羥基乙磺酸、乙烯磺酸、鹵代苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸。
新的吡咯并[2，3-b]吡啶的這些或其它的鹽(如苦味酸鹽)可以作為獲得的游離堿的純化劑。堿的鹽可以生成、從溶液中分離，然后從該鹽的新溶液中重新獲得更高純度的游離堿。
用無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸可以將本發(fā)明新化合物的堿加成鹽轉(zhuǎn)化為其酸的形式，然后再轉(zhuǎn)化為治療學(xué)上適宜的鹽，例如通過(guò)加合NaOH和KOH，分別得到鈉鹽和鉀鹽。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物是1.其中X是
或-CH2-以及R6的定義如前所述的化合物。
2.其中R1是低級(jí)烷基、可被取代的苯基、CH2OR7或鹵素和R7的定義如上所述的化合物。
3.其中R2是H、低級(jí)烷基、CH2C≡CH，CH2OH，CH2CN，
，CH2NC，NH2，
，SCN、鹵素或CF3的化合物。
4.其中R3是H、低級(jí)烷基、O-R9、NH2、低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基、C≡N、S-R10、
、鹵素、CF3或NHCOR10，R9和R10的定義如前所述的化合物。
5.其中R4和R5可以相同或不同，它們選自H、低級(jí)烷基、C≡N，鹵素O-R10、NO2、NH2、低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基、S-R12、NHCOR13、CF3或，
，R11、R12、R13和R15的定義如前所述的化合物。
更優(yōu)選的式Ⅰ化合物是1.其中X是
或-CH2-的化合物。
2.其中R1是CH3、C2H5、CH(CH3)2、CH2CH2CH3、Cl、Br或苯基的化合物。
3.其中R2是H、CH3、C2H5、CH2CN、
，F(xiàn)、Cl、Br、SCN、CH2OH、CH2C≡CH、CF3或CH2NC的化合物。
4.其中R3是H，CH3，C2H5，CH(CH3)2，CH2CH2CH3，CF3，OH，OCH3，OC2H5，OCH(CH3)2，NH2，NHCH3，NHC2H5，N(CH3)2，N(C2H5)2，F(xiàn)，Cl，Br，S-CH3，S-C2H5，S-CH2CH2
，NHCOCH3的化合物。
5.其中R4和R5可以相同或不同，它們選自H，CH3，C2H5，CH(CH3)2，F(xiàn)，Cl，Br，OH，OCH3，OC2H5，OCH(CH3)2，NO2，NH2，NHCH3，NHC2H5，N(CH3)2，N(C2H5)2，S-CH3，CF3.
的化合物。
基團(tuán)R3在式Ⅰ化合物的4位、5位或6位，優(yōu)選的是在5位或6位。
基團(tuán)R4和R5在苯環(huán)的2位、3位、4位、5位或6位。
最優(yōu)選的本發(fā)明化合物是
本發(fā)明其它的優(yōu)選化合物是
制備本發(fā)明還提供通式Ⅰ化合物的制備方法。這些化合物可以用下述方法制備A.通式Ⅱ化合物
其中R1、R2和R3的定義如前所述;
通式Ⅲ化合物
其中X、R4、R5的定義如前所述，Y離去基團(tuán)如鹵素、甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基;
將上述的通式Ⅱ化合物與通式Ⅲ化合物反應(yīng)，得到其中X、R1、R2、R3、R4和R5的定義如前所述的式Ⅰ化合物，該反應(yīng)適宜于在溶劑中進(jìn)行。反應(yīng)所使用的溶劑最好是極性溶劑如乙腈或二甲基甲酰胺或醇(例如乙醇或異丙醇)。
反應(yīng)溫度的范圍通常約為20℃至溶劑的沸點(diǎn)溫度，優(yōu)選的是約20℃-80℃。反應(yīng)時(shí)間的范圍約為0.1-96小時(shí)。
B.通過(guò)還原其中X是C＝0，R1、R2、R3、R4和R5的定義如前所述的式Ⅰ化合物，例如將其與還原劑如NaBH4、LiAlH4反應(yīng)或催化氫化，制得其中X是CHOH，R1、R2、R3、R4和R5的定義如前所述的式Ⅰ化合物。
C.將其中X、R1、R3、R4和R5的定義如前所述，R2是0(1-6C)烷基的式Ⅰ化合物與脫烷基化劑如B(Br)3或(CH3)3SiI反應(yīng)，制得其中R2是OH，X、R1、R3、R4和R5的定義如前所述的式Ⅰ化合物。
D.將其中X是CHOH，R1、R2、R3、R4和R5的定義如前所述的式Ⅰ化合物與式Ⅳ化合物反應(yīng)，制得其中X是CHO-R6，R1、R2、R3、R4和R5的定義如前所述的式Ⅰ化合物。式Ⅳ化合物為R6-Z Ⅳ其中R6的定義如前所述，Z是反應(yīng)活性的酯化羥基。
E.將其中X、R1、R2、R3和R5的定義如前所述，條件是R5與R4不同，R4是2-O(C1-C6烷基)的式Ⅰ化合物與脫烷基化劑如B(Br)3或(CH3)3SiI反應(yīng)，制得其中R4是2-OH，R5與R4不相同，X、R1、R2和R3的定義如前所述的式Ⅰ化合物。
實(shí)施例12-甲基-7-(2-苯基乙基)-吡咯并[2，3-b]吡啶的制備將85mg(0.64mmol)2-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶、140mg(0.76mmol)(2-溴乙基)苯的1ml乙腈溶液回流40小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，剩余物用醚處理。形成的固體經(jīng)過(guò)濾分離，得到188mg(62%)2-甲基-7-(2-苯基乙基)吡咯并[2，3-b]吡啶氫溴酸鹽(1H-NMR，500 MHz，CDCl3)2.78(s，3H)，3.44(t，2H)，5.40(t，2H)6.44(s，1H)，6.97(dd，2H)，7.08(dd，1H)，7.18(m，3H)，7.31(d，1H)，8.17(d，1H).
實(shí)施例23-氯-2-甲基-7-(2-苯基乙基)吡咯并[2，3-b]吡啶氫溴酸鹽將28.4mg(0.17mmol)3-氯-2-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶、36mg(0.2mmol)(2-溴乙基)苯的0.4ml二甲基甲酰胺溶液在80℃下加熱20小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)。形成的固體用乙酯處理，過(guò)濾分離，得到30mg(50%)3-氯-2-甲基-7-(2-苯基乙基)吡咯并[2，3-b]吡啶氫溴酸鹽。
(1H-NMR，500 MHz，CDCl3)2.77(s，3H)，3.45(t，2H)，5.40(t，2H)，6.95(dd，2H)，7.14(dd，1H)，7.2(m，3H)，7.28(d，1H)，8.24(d，1H).
實(shí)施例33-氰甲基-2-甲基-7-(2-苯基乙基)吡咯并[2，3-b]吡啶將130mg(0.76mmol)3-氰甲基-2-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶、150mg(0.81mmol)2-溴乙基苯的乙腈溶液回流40小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜柱層析，用乙酸乙酯∶甲醇∶水(100∶12∶4)洗脫。用少量乙醚∶石油醚(1∶1)重結(jié)晶，得到53ml(25%)3-氰甲基-2-甲基-7-(2-苯基乙基)吡咯并[2，3-b]吡啶。
(1H-NMR，500 MHz，CDCl3)2.59(s，3H)，3.34(t，2H)，3.83(s，2H)，4.84(t，2H)，6.66(dd，1H)，7.01(dd，2H)，7.07(d，1H)，7.23(m，3H)，7.94(d，1H).
實(shí)施例43-甲基-7-(2-苯基乙基)吡咯并[2，3-b]吡啶氫溴酸鹽將0.3g(2.3mmol)3-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶、0.5g(2.7mmol)(2-溴乙基)苯的10ml乙腈溶液回流72小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，形成的固體用乙醚處理，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到0.2g(27%)標(biāo)題化合物，白色固體。
(1H-NMR，300 MHz，CDCl3)2.35(s，3H)，3.45(t，2H)，5.4(t，2H)，6.9-7.0(m，2H)，7.1(t，1H)，7.2-7.3(m，3H)，7.4(dd，1H)，7.55(s，1H)，8.25(dd，1H).
實(shí)施例52-羥甲基-3-甲基-7-(2-苯基乙基)吡咯并[2，3-b]吡啶氫溴酸鹽將0.11g(0.68mmol)2-羥甲基-3-甲基吡咯并[2，3-b]、0.13g(7mmol)(2-溴乙基)苯的5ml乙腈溶液回流24小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)。用硅膠色譜柱層析，二氯甲烷和甲醇(10∶1)洗脫，得到期望的產(chǎn)品(0.3g13%)。
(1H-NMR，500 MHz，CDCl3)，2.35(s，3H)，3.4(t，2H)，4.95(s，2H)，5.1(t，2H)，6.95-7.0(m，2H)，7.05(t，1H)，7.2-7.25(m，3H)，7.35(dd，1H)，8.15(dd，2H).
實(shí)施例62-氯-3-甲基-7-(2-苯基乙基)吡咯并[2，3-b]吡啶將0.1g(0.6mmol)2-氯-3-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶、0.14g(0.78mmol)(2-溴乙基)苯的10ml乙腈溶液回流72小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)。形成的固體用乙醚和乙酸乙酯處理，過(guò)濾分離。用硅膠色譜柱層析，用二氯甲烷和甲醇(10∶1)洗脫，得到期望的產(chǎn)品(0.03g18%)。
(1H-NMR，300 MHz，CDCl3)2.3(s，3H)，3.35(t，2H)，4.8(t，2H)，6.65(t，1H)，6.95-7.0(m，2H)，7.05(dd，1H)，7.2-7.25(m，3H)，7.8(dd，1H).
實(shí)施例76-氨基-2，3-二甲基-7-(2-苯基乙基)吡咯并[2，3-b]吡啶氫溴酸鹽將6-氨基-2，3-二甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.0g，6.2mmol)苯乙基溴(1.7g，9.3mmol)的30ml乙腈溶液回流48小時(shí)。讓混合物冷卻，濾出沉淀。用硅膠色譜柱層析，用二氯甲烷和甲醇(9∶1)洗脫，得到期望的產(chǎn)品(0.1g，6%)。
(1H-NMR，500 MHz，CDCl3+CD3OD)2，10(s，3H)，2，25(s，3H)，3，20(t，2H)，4，70(t，2H)，6，60(d，1H)，7.10(dd，2H)，7，15-7，20(m，3H)，7，75(d，1H).
實(shí)施例82，3-二甲基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶將2，3-二甲基吡咯并[2，3-b]吡啶(146mg，1mmlo)、苯甲酰甲基氯(170mg，1.1mmlo)的3ml乙腈溶液回流4.5小時(shí)。讓混合物冷卻，濾出淀沉產(chǎn)品，用少量冰冷卻的CCl4洗滌，得到207mg(69%)純的標(biāo)題化合物，以鹽酸鹽的形式存在。
(1H-NMR，300 MHz，DMSO-d6)，2.29(s，3H)，2.42(s，3H)，6.66(s，2H)，7.65(m，3H)，7.80(t，1H)，8.11(d，2H)，8.47(d，1H)，8.62(d，1H)，13.5(b，1H).
實(shí)施例93-氯-2-甲基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶鹽酸鹽將200ml(1.2mmol)3-氯-2-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶、204mg(11.3mmol)的2-氯乙酰苯的10ml CH3CN溶液回流48小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷至室溫并攪拌1小時(shí)。濾出沉淀，得到260mg(67%)3-氯-2-甲基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶鹽酸鹽。
(1H-NMR，500 MHz，DMSO-d6)2.50(s，3H)，6.62(s，2H)，7.68(t，2H)，7.78(m，2H)，8.11(d，2H)，8.62(d，1H)，8.70(d，1H).
實(shí)施例102，3-二甲基-7-(對(duì)溴苯甲酰甲基)吡咯并[2，3-b]吡啶氫溴酸鹽按實(shí)施例8的方法，將2，3-二甲基吡咯并[2，3-b]吡啶與對(duì)溴苯甲酰甲基溴反應(yīng)，制得該化合物。
產(chǎn)率92%。
(1H-NMR，300 MHz，DMSO-d6)2，29(s，3H)，2.41(s，3H)，6，47(s，2H)，7.63(dd，1H)，7，92(m，2H)，8，03(m，2H)，8，43(d，1H)，8，64(d，1H)，12，8(b，1H)實(shí)施例112，3-二甲基-7-(2-苯基-2-羥基乙基)吡咯并[2，3-b]吡啶將2，3-二甲基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3]吡啶(120mg，0.4mmol.)的3ml MeOH溶液用20mg NaBH4處理兩次。將溶劑蒸發(fā)，剩余物分配在50ml CH2Cl2和25ml2.5%NaOH中。分出有機(jī)層，用10ml 2MHCl洗滌，用MgSO4干燥，將溶液蒸發(fā)得到113mg(94%)標(biāo)題化合物，以鹽酸鹽形式存在。
(1H-NMR，300 MHz，DMSO-d6).2.26(s，3H)，2.48(s，3H)，4.81(dd，1H)，4.97(dd，1H)，5.15(dd，1H)，5.91(dd，1H)，7.37(m，3H)，7.53(t，1H)，7.61(d，2H)，8.51(t，2H)，13.4(b，1H).
實(shí)施例12
3-氯-2-甲基-7-(2-苯基-2-羥基乙基)吡咯并[2，3-b]吡啶向120mg(0.37mmol)3-氯-2-甲基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶鹽酸鹽的2ml甲醇溶液中加入30mg(0.79ml)氫硼化鈉?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，剩余分配在2ml 0.2M鹽酸和2ml乙酸乙酯中。加入2M氫氧化鈉使水層堿化，用2ml二氯甲烷提取兩次。合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，將溶劑蒸發(fā)。剩余物用乙腈處理，濾出沉淀，得到20mg(19%)3-氯-2-甲基-7-(2-苯基-2-羥基乙基)吡咯并[2，3-b]吡啶(1H-NMR，500 MHz，CDCl3)2.55(s，3H)，4.76(dd，1H)，4.91(dd，1H)，5.32(dd，1H)，6.73(dd，1H)，7.20(d，1H)，7.25(m，1H)，7.28(m，4H)，7.88(d，1H).
實(shí)施例132，3-二甲基-7-(2-(對(duì)氰基苯基)-2-羥基乙基)吡咯并[2，3-b]吡啶以0.4mmol的規(guī)模，主要按實(shí)施例11的方法制得68mg(61%)純的標(biāo)題化合物，黃色固體。
(1H-NMR，300 MHz，CDCl3).2.27(s，3H)，2.51(s，3H)，4.73(dd，1H)，4.91(dd，1H)，5.36(dd，1H)，6.65(t，1H)，7.03(d，1H)，7.40(d，2H)，7.56(d，2H)，7.78(d，1H).
實(shí)施例142-甲基-7-苯甲酰甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶酸鹽將2-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.5g，3.78mmol)、苯甲酰甲基氯(0.62g，4.0mmol)和乙腈(10ml)回流12小時(shí)。濾出固體，用冷四氯化碳(2ml)洗滌。精產(chǎn)物用氯仿/乙醚(1∶1)重結(jié)晶，得到0.95g(88%)標(biāo)題化合物。
(1H-NMR，300 MHz，DMSO-d6);1.25(s，3H)，6.65(s，2H)，6.70(s，1H)，7.65(m，3H)，7.80(t，1H)，8.10(d，2H)，8.50(d，1H)，8.65(d，1H).
實(shí)施例152，3-二甲基-7-(2-三氟甲基苯甲酰甲基)-吡咯并[2，3-b]吡啶氫溴酸鹽用2，3-二甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶(438mg，3mmol)和2-三氟甲基苯甲酰甲基溴(798mg，3mmol)的乙腈(5ml)溶液，按照實(shí)施例14的方法制得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率0.44g(36%)。
(1H-NMR，300 MHz，DMSO-d6)，2.45(s，3H)，2.50(s，3H)，6.55(s，2H)，7.65(t，1H)，7.95(t，1H)，8.05(m，2H)，8.40(d，2H)，8.65(d，1H).
實(shí)施例163-溴-2-甲基-7-苯甲酰甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶氫溴酸鹽用3-溴-2-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶(250mg，1.19mmol)和苯甲酰甲基溴(200mg，1.3mmol)的乙腈(50ml)溶液，按實(shí)施例14的方法，制得標(biāo)題人物，產(chǎn)率146mg(37%)。
(1H-NMR，300 MHz，DMSO-d6)，2.5(s，3H)，6.7(s，2H)，7.65(t，1H)，7.75(m，3H)，8.1(d，2H)，8.6(m，2H).
實(shí)施例172-氯-3-甲基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶鹽酸鹽將1.2g(7.2mmol)2-氯-3-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶和1.3g(8.7mmol)苯甲酰甲基氯的50ml乙腈溶液回流48小時(shí)。冷卻，濾出產(chǎn)品，干燥，得到1.5g(65%)純的標(biāo)題化合物。
(1H-NMR，300 MHz，CDCl3)2.35(s，3H)，7.0(s，2H)，7.4(dd，1H)，7.55(t，2H)，7.65(t，1H)，7.8(d，1H)，8.2-8.3(m，3H).
實(shí)施例182-氯-3-甲基-7-(2-苯基-2羥基乙基)吡咯并[2，3-b]吡啶將0.8g(2.5mmol)2-氯-3-甲基-7-苯甲酰甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶的50ml甲醇溶液冷至0℃。然后用NaBH4分次處理，直至所有的原料反應(yīng)完全。(用薄層色譜跟蹤反應(yīng))。將溶液劑蒸發(fā)，剩余物分配在二氯甲烷和水中。分出有機(jī)層，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)掉溶劑。剩余物用醚處理，過(guò)濾分離，得到0.6g(84%)標(biāo)題化合物，白色固體。
(1H-NMR，300 MHz，CD3OD)2.3(s，3H)，4.5(dd，1H)，4.9(dd，1H)，5.25(dd，1H)，6.95(t，1H)，7.25-7.4(m，3H)，7.5(d，2H)，7.85(d，1H)，8.0(d，1H).
實(shí)施例193-甲氧基-2-甲基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶鹽酸鹽將0.75g(4.6mmol)3-甲氧基-2-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶和0.75g(4.8mmol)苯甲酰甲基氯的50ml乙腈溶液回流，14小時(shí)。按實(shí)施例17的方法，制得0.5g(34%)期望的產(chǎn)品。
(1H-NMR，300 MHz，CDCl3)2.55(s，3H)，3.95(s，3H)，7.0(s，2H)，7.35(t，1H)，7.5(t，2H)，7.6(t，1H)，7.9(d，1H)，8.25(d，2H)，8.35(d，1H).
實(shí)施例202-甲氧基甲基-3-甲基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶鹽酸鹽將0.13g(0.74mmol)2-甲氧基甲基-3-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶和0.16g(1.1mmol)苯甲酰甲基氯的20ml乙腈溶液回流15小時(shí)。按實(shí)施例17的方法，制得0.05g(20%)標(biāo)題化合物。
(1H-NMR，300 MHz，CDCl3)，2.4(s，3H)，3.45(s，3H)，4.8(s，2H)，7.05(s，2H)，7.4(dd，1H)，7.55(t，2H)，7.65(t，1H)，7.85(d，1H)，8.25(d，2H)，8.35(d，1H).
實(shí)施例212-氯-3甲基-7-(對(duì)氟苯甲酰甲基)吡咯并[2，3-b]吡啶鹽酸鹽將1.2g(7.2mmol)2-氯-3-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶和1.5g(8.7mmol)對(duì)氟苯甲酰甲基氯的50ml乙腈溶液回流48小時(shí)。讓混合物冷卻，濾出固體產(chǎn)品。該固體用乙酸乙酯處理，再過(guò)濾，得到1.4g(57%)期望的產(chǎn)品。
(1H-NMR，300 MHz，CD3OD)2.4(s，3H)，6.45(s，2H)，7.4(dd，2H)，7.65(dd，1H)，8.25(dd，2H)，8.45(cl，1H)，8.7(d，1H).
實(shí)施例222-氯-3-甲基-7-(2-(對(duì)氟苯基)-2-羥基乙基)吡咯并[2，3-b]吡啶按照實(shí)施例18的方法，用NaBH4處理1.0g(2.8mmol)2-氯-3甲基-7-(對(duì)氟苯甲酰甲基)吡咯并[2，3-b]吡啶鹽酸鹽的50ml甲醇溶液，制得0.85g(99%)標(biāo)題化合物，白色固體。
(1H-NMR，300 MHz，CD3OD)2.3(s，3H)，4.5(dd，1H)，4.9(dd，1H)，5.3(dd，1H)，6.95(t，1M)，7.1(t，2H)，7.45-7.55(m，2H)，7.8(d，1H)，8.0(d，1H).
實(shí)施例23
2-氯-3-氰甲基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶將0.66g(3.4mmol)2-氯-3-氰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶和0.65g(3.8mmol)苯甲酰甲基溴的40ml乙腈溶液回流20小時(shí)。讓混合物冷卻，濾出沉淀產(chǎn)物，用乙腈重結(jié)晶。用硅膠色譜柱層析，用乙酸乙酯洗脫，得到期望的產(chǎn)品(0.094g，9%)。
(1H-NMR，300 MHz，CDCl3)3.9(s，2H)，6.15(s，2H)，7.05(t，1H)，7.5-7.65(m，3H)，7.7(t，1H)，8.1(d，2H)，8.25(d，1H).
實(shí)施例242，3-二甲基-7-(鄰甲硫基苯甲酰甲基)吡咯并[2，3-b]吡啶氫溴酸鹽將0.2g(1.4mmol)2，3-二甲基吡咯并[2，3-b]吡啶和0.34g(1.4mmol)鄰甲硫基苯甲酰甲基溴的乙腈溶液在室溫下攪拌4小時(shí)。濾出沉淀產(chǎn)物，干燥，得到0.11g(20%)標(biāo)題化合物。
(1H-NMR，300 MHz，CDCl3)2.25(s，3H)，2.45(s，3H)，2.6(s，3H)，6.9(s，2H)，7.35-7.45(m，3H)，7.6(t，1H)，7.75(d，1H)，8.25(d，1H)，8.65(d，1H).
實(shí)施例253-羥基-2-甲基-7-苯甲酰甲基吡咯并并[2，3-b]吡啶在室溫下，向0.05g(0.16mmol)3-甲氧基-2-甲基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶的10ml二氯甲烷溶液中加入0.5ml(0.2mmol)三溴化硼的二氯甲烷(IM)溶液。反應(yīng)用薄層色譜跟蹤?；旌衔飻嚢?0小時(shí)，然后蒸發(fā)。將產(chǎn)物溶于2ml二氯甲烷/甲醇(10/1)和少量水中，該混合物用硅膠色譜柱層析，用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脫，得到油狀產(chǎn)品。該油狀物用乙醚處理，得到標(biāo)題化合物，黃色固體。
(1H-NMR，300 MHz，DMSO-d6)，2.35(s，3H)，6.45(s，2H)，7.55(bs，1H)，7.7(t，2H)，7.8(t，1H)，8.15(d，2H)，8.4(d，1H)，8.6(d，1H).
實(shí)施例262，3-二甲基-5-三氟甲基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡咯將0.1g(0.47mmol)2，3-二甲基-5-三氟甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶和0.13g(0.84mmol)2-氯乙酰苯的5ml乙腈溶液回流48小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)。用硅膠色譜柱層析，用二氯甲烷和甲醇(100∶5)洗脫，得到期望的產(chǎn)品(0.023g 15%)。
(1H-NMR，300 MHz，CDCl3)2.3(s，3H)，2.45(s，3H)，6.15(s，2H)，7.55(t，2H)，7.65(t，1H)，7.75(s，1H)，7.95(s，1H)，8.05(d，2H).
實(shí)施例272，3-二甲基-7-(對(duì)-氰基苯甲酰甲基)吡咯并[2，3-b]吡啶將2，3-二甲基吡咯并[2，3-b]吡啶(146ml，1mmol)和對(duì)氰基苯甲酰甲基溴(248mg，1.1mmol)的3ml CH3CN溶液回流1.5小時(shí)。讓混合物冷卻，濾出固體產(chǎn)品，用少量冰冷的CCl4洗滌，得到313mg(85%)純的標(biāo)題化合物氫溴酸鹽。
(1H-NMR，300 MHz;CDCl3)2.30(s，3H)，2.50(s，3H)，7.10(s，2H)，7.40(dd，1H)，7.68(d，2H)，8.00(d，1H)，8.29(d，1H)，8.39(d，2H)，13.6(b，1H).
實(shí)施例282，3-二甲基-7-(對(duì)-氟苯甲酰甲基)吡咯并[2，3-b]吡啶按實(shí)施例27的方法，按1mmol的規(guī)模，用2，3-二甲基吡咯并[2，3-b]吡啶和對(duì)氟苯甲酰甲基溴制得260mg(64%)純的標(biāo)題化合物氫溴酸鹽。
(1H-NMR，300 MHz，CDCl3)，2.28(s，3H)，2.56(s，3H)，6.99(s，2H)，7.18(m，2H)，7.38(dd，1H)，7.83(d，1H)，8.24(d，1H)，8.35(m，2H)，13.8(b，1H).
實(shí)施例292，3-二甲基-7-(對(duì)-甲氧基苯甲酰甲基)吡咯并[2，3-b]吡啶按實(shí)施例27的方法，用2，3-二甲基吡咯并[2，3-b]吡啶(120mg，0.82mmol)和對(duì)-甲氧基苯甲酰甲基溴(207mg，0.90mmol)，制得223mg(73%)純的標(biāo)題化合物的氫溴酸鹽，淡黃色固體。
(1H-NMR，300 MHz，CDCl3)2.27(s，3H)，2.58(s，3H)，3.88(s，3H)，6.91(s，2H)，7.00(m，2H)，7.37(dd，1H)，7.81(d，1H)，8.22(d，1H)，8.28(m，2H).
實(shí)施例302，3-二甲基-7-(間-甲氧基苯甲酰甲基)吡咯并[2，3-b]吡啶按照實(shí)施例27的方法，按0.9摩爾的規(guī)模，用2，3-二甲基吡咯并[2，3-b]吡啶和間-甲氧基苯甲酰甲基溴，制得228mg(20%)純的標(biāo)題化合物的氫溴酸鹽。
(1H-NMR，300 MHz，CDCl3).2.27(s，3H)，2.57(s，3H)，3.91(s，3H)，6.97(s，2H)，7.18(dd，1H)，7.37(dd，1H)，7.43(t，1H)，7.75(bt，1H)，7.79(d，1H)，7.89(d，1H)，8.22(d，1H).
實(shí)施例312，3-二甲基-7-(鄰-甲氧基苯甲酰甲基)吡咯并[2，3-b]吡啶按1mmol的規(guī)模，按實(shí)施例27的方法，用2，3-二甲吡咯并[2，3-b]吡啶和鄰-甲氧基苯甲酰甲基溴制得純的標(biāo)題化合物的氫溴酸鹽，淡黃色固體，產(chǎn)率224mg(71%)。
(1H-NMR，300 MHz，CDCl3).2.26(s，3H)，2.60(s，3H)，4.20(s，3H)，6.71(s，2H)，7.04(m，1H)，7.11(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.59(m，1H)，7.69(d，1H)，7.95(dd，1H)，8.20(d，1H).
實(shí)施例322，3-二甲基-7-(2，4-二氟苯甲酰甲基)吡咯并[2，3-b]吡啶按實(shí)施例27的方法，按1mmol的規(guī)模，用2，3-二甲基吡咯并[2，3-b]吡啶和2，4-二氟苯甲酰甲基溴制得194mg(56%)純的標(biāo)題化合物鹽酸鹽，黃色固體。
(1H-NMR，300 MHz，CDCl3)2.27(s，3H)，2.53(s，3H)，6.76(d，2H)，6.96(m overlapping signals，2H)，7.34(dd，1H)，7.80(d，1H)，8.15(m，1H)，8.22(d，1H)，14.9(b，1H).
實(shí)施例335-氯-3-氰基甲基-2-甲基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶將5-氯-3-氰甲基-2-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶(147mg，0.7mmol)和苯甲酰甲基溴(142g，7mmol)與12ml CH3CN的混合物回流22小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，收集沉淀出的標(biāo)題化合物，用少量冰冷的乙醚洗滌數(shù)次。濾液用乙醚處理，得到第二批、第三批純標(biāo)題化合物?？偖a(chǎn)率257mg(91%)，按其氫溴酸鹽計(jì)算。
(1H-NMR，300 MHz，DMSO-d6).2.53(s，3H)，4.24(s，2H)，6.50(s，2H)，7.70(t，2H)，7.83(t，1H)，8.10(d，2H)，8.90(d，1H)，9.042(s，1H).
實(shí)施例34
2，3-二甲基-7-(2-苯基-2-甲氧基乙基)吡咯并[2，3-b]吡啶將2，3-二甲基-7-(2-苯基-2-羥基乙基)吡咯并[2，3-b]吡啶(作為堿)(266mg，1.0mmol)的25ml無(wú)水四氫呋喃溶液脫氣并用(48mg，1.1mmol)油分散體處理30分鐘。加入甲基碘(62μl，1.0mmol)，讓其反應(yīng)50分鐘。將溶劑蒸發(fā)，剩余物分配在100ml CH2Cl2和20ml5%的NaOH溶液中。有機(jī)層用MgSO4干燥，將溶濟(jì)蒸發(fā)。剩余物進(jìn)行色譜分離(硅膠，NH3飽和的CH2Cl2)。將含純產(chǎn)品的餾分收集起來(lái)，蒸發(fā)掉溶劑，留下具有部分結(jié)晶的膠狀物。用乙醚研磨，得到207mg(65%)純的標(biāo)題化合物。
(1H-NMR，300 MHz，CDCl3).2.29(s，3H)，2.54(s，3H)，3.14(s，3H)，4.41(dd，1H)，4.86(dd，1H)，4.99(dd，1H)，6.64(t，1H)，7.38(overlapping signals，6H)，7.75(d，1H).
實(shí)施例352，3-二甲基-7-(鄰-硝基苯甲酰甲基)吡咯并[2，3-b]吡啶按實(shí)施例27的方法，按5摩爾的規(guī)模，用2，3-二甲基吡咯并[2，3-b]吡啶和鄰-硝基苯甲酰甲基溴制得1.3g(66%)純的標(biāo)題化合物的氫溴酸鹽，黃色固體。后處理母液得到附加的產(chǎn)物。
(1H-NMR，300 MHz，DMSO-d6).2.30(s，3H)，2.47(s，3H)，6.38(s，2H)，7.68(dd，1H)，7.97(dt，1H)，8.08(t，1H)，8.21(dt，2H)，8.37(d，1H)，8.67(d，1H)，12.9(b，1H).
實(shí)施例362，3-二甲基-7-(鄰-氨基苯甲酰甲基)吡咯并[2，3-b]吡啶將2，3-二甲基-7-(鄰-硝基苯甲酰甲基)吡咯并[2，3-b]吡啶(1.02g，2.6mmol)溶于39ml無(wú)水乙醇中，用SnCl2·2H2O(4.75g，21mmol)和13ml濃HCL80℃下處理3小時(shí)，讓反應(yīng)混合物冷卻，然后分配在500ml 2MHCl和250ml CH2CL2中。有機(jī)層用另外的150+50ml 2MHCl提取。合并水相，用400ml乙醚洗滌。將其PH值調(diào)至12，堿化的產(chǎn)品用800+400+200ml CH2Cl2提取，合并有機(jī)層，用MgSO4干燥，將溶劑蒸發(fā)，得到340mg(46%)純胺，亮黃色固體。
(1H-NMR，300 MHz，CDCl3).2.28(s，3H)，2.47(s，3H)，6.09(s，2H)，6.21(b，2H)，6.71(m，2H)，6.81(t，1H)，7.33(m，2H)，7.82(d，1H)，7.88(d，1H).
實(shí)施例372，3-二甲基-7-(對(duì)-甲基苯甲酰甲基)吡咯并[2，3-b]吡啶將2，3-二甲基吡咯并[2，3-b]吡啶(0.16g，1.1mmol)和對(duì)-甲基苯甲酰甲基溴(0.26g，1.2mmol)的4.5ml CH3CN溶液溫?zé)嶂粱亓?，它足以引起產(chǎn)品結(jié)晶成為淡黃色固體。按實(shí)施例27的方法分離出沉淀，得到0.27g(74%)純的氫溴酸鹽。
(1H-NMR，300 MHz，CDCl3).2.27(s，3H)，2.41(s，3H)，2.57(s，3H)，6.94(s，2H)，7.32(d，2H)，7.37(dd，1H)，7.80(d，1H)，8.17(d，2H)，8.23(d，1H)，13.8(b，1H).
實(shí)施例38和39(R和S)-2，3-二甲基-7-(2-苯基-2-羥基乙基)吡咯并[2，3-b]吡啶鹽酸鹽在0℃°下，將R(-)-2-甲氧基-2-苯基乙酸溶于3ml SOCl2中，然后讓其在室溫下反應(yīng)4小時(shí)。將過(guò)量的SOCl2蒸發(fā)，剩余物用2，3-二甲基-7-(2-苯基-2-羥基乙基)吡咯并[2，3-b]吡啶(按實(shí)施例11方法制備)的外消旋混合物(302ml，1.0mmol)和三乙胺的(279μl，2.0mmol)的20ml CH2Cl2溶液處理。在室溫下反應(yīng)16小時(shí)后，將混合物分配在150ml CH2Cl2和50ml 2M HCl中。收集有機(jī)層，用50ml 5%NaCO3液洗滌，用MgSO4干燥，然后蒸發(fā)。用色譜法(硅膠，NH3飽和的CH2Cl2/乙醚;1/1)分離非對(duì)映體1和2。非對(duì)映體2經(jīng)色譜層析(硅膠，NH3飽和的CH2Cl2)進(jìn)一步純化。
異物體1和2的產(chǎn)率分別為149mg(36%)和90mg(22%)。將每種異構(gòu)體(異體體1∶149mg，0.36mmol和異構(gòu)體2∶89mg，0.21mmol)溶于幾毫升甲醇中，再加入溶在幾毫升水仔的LiOH(5倍摩爾過(guò)量)，讓其在室溫下反應(yīng)1小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，將每種剩余物分配在100mlCH2Cl2和50ml 5%Na2CO3中。每種有機(jī)層用50ml 2MHCl洗滌一次，用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到100mg(92%)對(duì)映體1和52mg(82%)對(duì)映體2。
(1H-NMR，300 MHz，DMSO-d6).Cf.實(shí)施例11.
實(shí)施例402，3-二甲基-7-(鄰-羥基苯甲酰甲基)吡咯并[2，3-b]吡啶將2，3-二甲基-7-(鄰-甲氧基苯甲酰甲基)吡咯并[2，3-b]吡啶(75mg，0.2mmol)的20ml CH2Cl2冷至0℃，用IMBBr3的CH2Cl2(200μl，0.2mmol)溶液處理。反應(yīng)1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入攪拌的5% NaHCO3的溶液中。水層用50+10ml CH2Cl2提取，合并有機(jī)層，用蛋50ml 2MHCl洗滌(用10mlCH2Cl2反提取3次)。合并有機(jī)層，用MgSO4干燥，蒸發(fā)。剩余物經(jīng)色譜層析分離(硅膠，CH2Cl2/CH3OH;9/1)，得到35mg(62%)純的標(biāo)題化合物。
(1H-NMR，500 MHz，CDCl3).2.27(s，2H)，2.50(s，3H)，6.40(b，2H)，6.93(b，1H)，6.98(d，1H)，7.14(t，1H)，7.40(b，1H)，7.65(d，1H)，7.85(b，1H)，8.07(d，1H).
實(shí)施例412，3-二甲基-6-甲硫基-7-苯乙基吡咯并[2，3-b]吡啶將2，3-二甲基-6-甲硫基吡咯并[2，3-b]吡啶(100mg，0.5mmol)5ml CH3CN的溶液回流下用5份苯乙基溴(85μl，1.2mmol)處理，每次24小時(shí)，將溶劑蒸發(fā)，剩余物經(jīng)色譜層析分離(硅膠，NH3飽和的CH2Cl2/乙醚/石油醚;5/2/3)，得到20mg(13%)純的標(biāo)題化合物。
(1H-NMR，500 MHz，CDCl3).2.27(s，3H)，2.52(s，3H)，2.53(s，3H)，3.25(m，2H)，5.10(m，2H)，6.75(d，1H)，7.25(m，1H)，7.31 overlapping signals，4H)，7.68(d，1H).
實(shí)施例422，3-二甲基-7-苯乙基-6-苯基乙硫基吡咯并[2，3-b]吡啶鹽酸鹽將2，3-二甲基-6-甲硫基-吡咯并[2，3-b]吡啶(391mg，2.0mmol)的9ml CH3CN溶液回流下用5份苯乙基溴(553μl，4.0mmol)處理，每次24小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，剩余物經(jīng)色譜層析分離(硅膠，NH3飽和的CH2Cl2/乙醚/石油醚;5/2/3)。收集含純產(chǎn)物餾分，用CH2Cl2稀釋至原體積的2倍，用50ml 2MHCl洗滌。有機(jī)層用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到221mg(26%)純產(chǎn)品。
(1H-NMR，500 MHz，CDCl3).2.29(s，3H)，2.55(s，3H)，2.90(t，2H)，3.16(t，2H)，3.24(m，2H)，5.14(m，2H)，6.92(d，1H)，7.13(d，2H)，7.23(重疊信號(hào)，4H)，7.29(重疊信號(hào) 4H)，7.68(d，1H).
實(shí)施例432，3-二甲基-6-甲硫基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶將2，3-二甲基-6-甲硫基吡咯并[2，3-b]吡啶(100mg，0.5mmol)和苯甲酰甲基氯(804mg，5mmol)與3ml CH3CN的混合物回流72小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，剩余物經(jīng)色譜層析分離(硅膠，CH2Cl2/CH3OH;59/5)。收集含純產(chǎn)物的餾分，蒸發(fā)，然后溶于100ml CH2Cl2中。有機(jī)層用2ml 2MHCL洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到64mg(35%)純產(chǎn)品的鹽酸。
(1H-NMR of the free base，300 MHz，CDCl3).2.25(s，3H)，2.45(s，3H)，2.53(s，3H)，6.62(b，2H)，7.05(d，1H)，7.55(m，2H)，7.66(m，1H)，7.85(d，1H)，8.12(m，2H).
實(shí)施例442，3-二甲基-5-甲硫基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶按實(shí)施例43的方法，按0.6mmol的規(guī)模，用2，3-二甲基-5-甲硫基吡咯并[2，3-b]吡啶(按制備2，3-二甲基-6-甲硫基-吡咯并[2，3-b]吡啶的方法制備)和苯甲酰甲基氯，制得140mg(63%)純標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
(1H-NMR，500 MHz，CDCl3).2.26(s，3H)，2.57(s，3H)，2.60(s，3H)，6.95(b，2H)，7.60(m，2H)，7.69(m，2H)，8.22(s，1H)，8.30(m，2H).
實(shí)施例452，3-二甲基-5-甲基亞硫?；?7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶將2，3-二甲基-5-甲硫基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶(35mg，0.1mmol)的20ml CH2Cl2溶液冷卻至-20℃，用71%m-CPBA(27mg，0.1mmol)處理30分鐘。用CH2Cl2調(diào)節(jié)至體積為50ml，有機(jī)層用50ml 5%Na2CO3洗滌兩次，用2MHCL滌滌一次(用25ml CH2Cl2反提取3次)。有機(jī)層用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到15mg(41%)純的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(鹽酸鹽).300 MHz，CDCl3.2.31(s，3H)，2.59(s，3H)，2.95(s，3H)，7.05(s，2H)，7.54(t，2H)，7.66(t，1H)，8.16(s，1H)，8.25(d，2H)，8.36(s，1H).
實(shí)施例462，3-二甲基-7-(鄰-羧基苯乙基)吡咯并[2，3-b]吡啶將2，3-二甲基吡咯并[2，3-b]吡啶(554mg，3.8mmol)和鄰-溴苯乙基溴(1000mg，3.8mmol)的11ml CH3CN溶液回流16小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，剩余物經(jīng)色譜層析分離(硅膠，CH2Cl2/甲醇;9/1)得到546mg富集產(chǎn)品。經(jīng)第二次色譜層析分離(硅膠，NH3飽和的CH2Cl2/石油醚;7/3)，得到純的2，3-二甲基-7-(鄰-溴基苯乙基)吡咯并[2，3-b]吡啶。
將2，3-二甲基-7-(鄰-溴基苯乙基)吡咯并[2，3-b]吡啶(249mg，0.76mmol)的25ml無(wú)水THF的脫氣溶液冷卻至-78℃，然后用1.6M正丁基鋰(576μl，0.9mmol)的己烷溶液處理。3分鐘后，將CO2氣體劇烈通過(guò)該溶液。讓溶液升溫至室溫，然后加入1.5ml水。將溶劑蒸發(fā)，剩余物經(jīng)色譜層析分離(反相硅膠柱，CH3OH/H2O，6/4)得到51mg(23%)純氨基酸。
(1H-NMR鹽酸鹽，300 MHz，CDCl3).2.22(s，3H)，2.56(s，3H)，3.55(t，2H)，5.07(t，2H)，6.86(d，1H)，7.04(m，1H)，7.19(m，1H)，7.24(m，1H)，7.83(dd，1H)，7.91(d，1H)，8.09(d，1H).
實(shí)施例475-溴-2，3-二甲基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶將5-溴-2，3-二甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶(按類(lèi)似于制備6-溴-2，3-二甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶的方法制備)(200mg，0.9mmol)和苯甲酰甲基溴(200mg，1.3mmol)的15ml乙腈溶液回流16小時(shí)。讓混合物冷卻，濾出沉淀產(chǎn)品，用少量乙醚洗滌，得到243mg(72%)純標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
(1H-NMR，500 MHz，DMSO-d6).2.28(s，3H)，2.43(s，3H)，6.58(s，2H)，7.68(t，2H)，7.81(t，1H)，8.09(d，2H)，8.84(s，1H)，8.95(s，1H).
實(shí)施例485-氰基-2，3-二甲基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶將5-氰基-2，3-二甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶(77mg，0.5mmol)和苯甲酰甲基氯(650mg，4.2mmol)與12ml CH3CN的混合物回流62小時(shí)?；旌衔镉蔑柡蚇a2CO3溶液堿化，用CH2Cl2提取。有機(jī)層用MgSO4干燥，蒸發(fā)。剩物余經(jīng)色譜柱分離(硅膠，CH2Cl2/乙醚;7/3)，得到34mg(26%)純的標(biāo)題化合物。
(DI-MS，El at 70 eV)m/z 289(25)，260(15)，171(38)，170(50)，146(32)，105(100).
(1H-NMR，300 MHz，CDCl3)2.26(s，3H)，2.43(s，3H)，6.09(s，2H)，7.54(t，2H)，7.68(t，1H)，7.75(d，1H)，7.89(d，1H)，8.06(重疊信號(hào)，2H).
實(shí)施例493-氰甲基-2-甲基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶鹽酸鹽的制備將1.0g(5.8mmol)3-氰基甲基-2-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶和1.08g(7.0mmol)苯甲酰甲基氯的50ml乙腈溶液回流14小時(shí)。按實(shí)施例17的方法處理，得到0.5g(58%)的期望的標(biāo)題化合物。
(1H-NMR，300 MHz，DMSO-d6)，2.50(s，3H)，4.25(s，2H)，6.62(s，2H)，7.6-7.83(m，4H)，8.10(d，2H)，8.56(d，1H)，8.79(d，1H).
實(shí)施例503-(1-吡唑基)甲基-2-甲基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶的制備將30mg(0.14mmol)3-(1-吡唑并)甲基-2-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶和32mg(0.21mmol)苯甲酰甲基氯的1ml乙腈溶液回流10小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，粗產(chǎn)物用乙腈處理，過(guò)濾分離產(chǎn)物。將產(chǎn)物分配在二氯甲烷和飽和的碳酸氫鈉溶液中。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，將溶劑蒸發(fā)，得到18mg(39%)標(biāo)題化合物。
(1H-NMR，300 MHz，CD3OD)，xHCl，2.60(s，3H)，5.60(s，2H)，6.32(t，1H)，6.42(b，2H)，7.5-7.8(m，6H)，8.15(m，2H)，8.33(d，1H)，8.49(d，1H).
實(shí)施例513-氰甲基-2-甲基-7-(4-氟苯甲酰甲基)吡咯并[2，3-b]吡啶鹽酸鹽的制備將75mg(0.44mmol)3-氰甲基-2-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶和99mg(0.57mmol)4-氟苯甲酰甲基氯的1ml乙腈溶液回流48小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，剩余物用0.4ml乙腈處理，過(guò)濾后的固體用0.3ml甲醇和0.4ml乙腈處理，得到75mg(55%)標(biāo)題化合物。
(1H-NMR，500 MHz，DMSO-d6)，2.50(s，3H)，4.25(s，2H)，6.62(s，2H)，7.53(m，1H)，7.75(m，1H)，8.20(dd，2H)，8.55(d，1H)，8.80(d，1H).
實(shí)施例522，3-二甲基-7-(2-(2-乙酰氨基苯基)乙基)吡咯并[2，3-b]吡啶氫溴酸鹽的制備將73mg(0.5mmol)2，3-二甲基吡咯并[2，3-b]吡啶和122mg(0.5mmol)(2-溴乙基)-N-乙酰苯胺的2ml乙腈溶液回流10小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，粗產(chǎn)物用5ml石油醚∶乙醚(1∶1)處理，不溶部分用乙醚處理。將醚層與油狀剩余物分離，用乙腈結(jié)晶，得到15mg(7.7%)標(biāo)題化合物。
(1H-NMR，300 MHz，CDCl3)，2.20(s，3H)，2.38(s，3H)，2.42(s，3H)，3.38(t，2H)，5.08(t，2H)，6.48(m，1H)，6.73(m，1H)，7.08(m，1H)，7.23-7.35(m，2H)，8.09(d，1H)，8.55(m，1H)，10.1(s，1H).
實(shí)施例532，3-二甲基-7-(2，6-二氟苯甲酰甲基)吡咯并[2，3-b]吡啶氫溴酸鹽的制備將100mg(0.68mmol)2，3-二甲基吡咯并[2，3-b]吡啶和193mg(0.82mmol)2，6-二氟苯甲酰甲基溴的2ml乙腈溶液回流3小時(shí)。按實(shí)施例17的方法處理，得到145mg(54%)期望的產(chǎn)品。
(1H-NMR，300 MHz，CDCl3).2.28(s，3H)，2.62(s，3H)，6.72(s，2H)，7.07(m，2H)，7.38(m，1H)，7.58(m，1H)，7.73(d，1H)，8.24(d，1H).
實(shí)施例543-硫氰基-2-甲基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶鹽酸鹽將100mg(0.53mmol)3-硫氰基-2-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶和122mg(0.79mmol)苯甲酰甲基氯的3ml乙腈/二甲基甲酰胺(2∶1)的溶液在70℃下加熱36小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷至室溫，蒸發(fā)乙腈。向剩余物中加入10ml乙醚。濾出沉淀產(chǎn)物，用乙腈洗滌，得到37mg(23%)標(biāo)題化合物。
(1H-NMR，300 MHz，DMSO-d6).2.65(s，3H)，6.66(s，2H)，7.7(m，2H)，7.79-7.9(m，2H)，8.11(d，2H)，8.68(d，1H)，8.85(d，1H).
實(shí)施例552-(對(duì)-溴苯基)-3-甲基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶按實(shí)施例8的方法，按1.7mmol的規(guī)模，用2-(對(duì)-溴苯基)-3-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶和苯甲酰甲基溴，制得620mg(74%)標(biāo)題化合物。
(1H-NMR，500 MHz，CDCl3).2.55(s，3H)，7.35(s，2H)，7.50(t，1H)，7.60(t，2H)，7.65(d，2H)，7.70(t，1H)，7.85(m，3H)，8.35(d，2H)，8.45(d，1H).
實(shí)施例56對(duì)-[3-甲基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯按實(shí)施例8的方法，按0.4mmol的規(guī)模，用對(duì)-(3-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶)-2]基苯甲酸酯和甲苯酰甲基溴，制得70mg(46%)標(biāo)題化合物。
(1H-NMR，300 MHz，CDCl3).2.55(s，3H)，3.90(s，3H)，6.15(s，2H)，6.90(t，1H)，7.55(m，3H)，7.65(m，1H)，8.0(m，5H)，8.15(m，2H).
實(shí)施例57[對(duì)-(3-甲基-7-苯酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶)-2-基]苯甲酸異丙酯按實(shí)施例8的方法，按0.2mmol的規(guī)模，用[對(duì)-(3-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶)-2基]苯甲酸異丙酯和苯甲酰甲基溴，制得25mg(30%)標(biāo)題化合物。
(1H-NMR，300 MHz，CDCl3).1.35(s，3H)，1.40(s，3H)，2.55(s，3H)，5.25(m，1H)，6.15(s，2H)，6.85(t，1H)，7.55(m，3H)，7.65(t，1H)，8.05(m，5H)，8.15(d，2H).
實(shí)施例583-甲基-2-苯基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶按實(shí)施例8的方法，按4mmol的規(guī)模，用3-甲基-2-苯基吡咯并[2，3-b]吡啶和苯甲酰甲基溴，制得1.58g(98%)標(biāo)題化合物。
(1H-NMR，500 MHz，CDCl3).2.24(s，3H)，7.39-7.56(信號(hào)嚴(yán)重重疊，8H)，7.65(t，1H)，7.87(d，1H)，7.93(重疊，d，2H)，8.33(重疊，d，2H)，8.39(d，1H)，13.6(b，1H).
實(shí)施例59
3-甲基-2-(對(duì)-甲基苯基)-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶按實(shí)施例8的方法，按3mmol的規(guī)模，用3-甲基-2-(對(duì)-甲基苯基)-吡咯并[2，3-b]吡啶和苯甲酰甲基溴，制得1.21g(96%)標(biāo)題化合物。
(1H-NMR，500 MHz，CDCL3).2.37(s，3H)，2.52(s，3H)，7.29(d，2H)，7.37(s，2H)，7.43(dd，1H)，7.53(t，2H)，7.63(t，1H)，7.81(d，2H)，7.86(d，1H)，8.33(信號(hào)重疊，3H)，13.5(b，1H).
實(shí)施例602-(對(duì)-甲氧基苯基)-3-甲基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶按實(shí)施例8的方法，按10mmol的規(guī)模，用2-(對(duì)-甲氧基苯基)-3-甲基和吡咯并[2，3-b]吡啶苯甲酰甲基溴，制得4.02g(92%)標(biāo)題化合物。
(1H-NMR，300 MHz，CDCl3).2.50(s，3H)，3.83(s，3H)，7.00(d，2H)，7.36(s，2H)，7.42(dd，1H)，7.53(t，2H)，7.63(t，1H)，7.82(d，1H)，7.91(d，2H)，8.33(信號(hào)重疊，3H)，13.5(b，1H).
實(shí)施例612，3-二甲基-7-(2-苯基-2-甲氧基亞氨葫乙基)吡咯并[2，3-b]吡啶(E和Z異構(gòu)體)2，3-二甲基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶鹽酸鹽(301mg，1mmol)和甲氧基胺鹽酸鹽(460mg，5mmol)與3ml CH3OH和4.5ml吡啶的混合物在室溫下反應(yīng)5天。將甲醇蒸發(fā)，剩余物分配在150ml二氯甲烷50ml 2M HCl中。收集有機(jī)層，用MgSO4干燥，蒸發(fā)，色譜層析分離(硅膠，CH2Cl2/CH3OH;92.5/7.5)，分別得到179mg和74mg兩個(gè)異構(gòu)體。
將每個(gè)異構(gòu)體溶于100ml CH2Cl2中，用20ml 2MHCl洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到198mg(60%)異構(gòu)體1和70mg(21%)異構(gòu)體2。在此步，不想涉及立體化學(xué)。
(1H-NMR 異構(gòu)體 1，300 MHz，CDCl3).2.27(s，3H)，2.57(s，3H)，4.10(s，3H)，6.02(s，2H)，6.71(t，1H)，7.27(信號(hào)重疊，殘留的CHCl3，3H)，7.38(d，1H)，7.70(m，2H)，7.74(d，1H).
(1H-NMR 異構(gòu)體 2，300 MHz，CDCl3).2.22(s，3H)，2.60(s，3H)，3.86(s.3H)，6.19(s，2H)，7.13(t，1H)，7.31(m，信號(hào)重疊，殘留的CHCl3，3H)，7.77(m，2H)，7.85(d，1H)，7.98(d，1H).
實(shí)施例622-氯-3-氰甲基-7-(2-苯基-2-羥基乙基)吡咯并[2，3-b]吡啶用10mg NaBH4處理2-氯-3-氰甲基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶(15mg，0.05mmol)的3ml CH3OH溶液，并讓其在室溫下反應(yīng)30分鐘。將溶劑蒸發(fā)，剩余物分配在CH2Cl2和水中，分出有機(jī)層，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)。用硅膠柱層析分離，用乙醚洗脫，得到期望的產(chǎn)品(7mg46%)。
(1H-NMR，300 MHz，CD3OD)4.0(s，2H)，4.55(dd，1H)，4.95(s，2H)，5.3(dd，1H)，7.05(dd，1H)，7.25-7.4(m，3H)，7.5(d，2H)，7.95(d，1H)，8.2(d，1H)
實(shí)施例633-(氰甲基)-5-氟-2-甲基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶氫溴酸鹽的制備在氬氣氣氛下，將3-(氰甲基)-5-氟-2甲基吡咯并[2，3-b]吡啶(0.28g，1.5mmol)和苯甲酰甲基溴(0.32g，1.6mmol)與乙腈(5ml)的混合物回流3小時(shí)，在這一過(guò)程中，初始的溶液轉(zhuǎn)化成縣浮液。然后將懸浮液冰浴冷卻，過(guò)濾，用乙醚(2x2ml)洗滌。結(jié)晶產(chǎn)物用熱乙腈重結(jié)晶純化，得到0.52g(90%)標(biāo)題化合物。
MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)307(14，M+)，306(8)，279(10)，278(20)，105(100)，91(41)，77(97).
實(shí)施例645-溴-3-甲基-7-苯甲酰甲基-2-苯基吡咯并[2，3-b]吡啶將5-溴-3-甲基-2-苯基吡咯[2，3-b]吡啶(0.34g，1.2mmol)和苯甲酰甲基溴(0.49g，2.4mmol)與乙腈(20ml)一起回流過(guò)夜，得到透明的溶液。將冷卻了的溶液用碳酸鈉溶液(10%)堿化，用二氯甲烷提取，用MgSO4干燥，過(guò)濾，將溶劑蒸發(fā)，得到的剩余物溶于最少量的乙醇中。將結(jié)晶和母液一起于冰箱中放置幾天以保證結(jié)晶完全。將結(jié)晶體溶于熱乙醇中，然后在冰箱中冷卻過(guò)夜進(jìn)行重結(jié)晶，得到0.35g(73%)黃色結(jié)晶體。
(游離堿，1H-NMR，300 MHz，CDCl3)2.50(s，3H)，6.12(s，2H)，7.29(dt，1H，J17.5 Hz，J21Hz)，7.40(t，2H，J7 Hz)，7.52-7.60(m，3H)，7.65-7.70(m，1H)，7.86-7.89(m，2H)，8.01(d，1H，J 2 Hz)，8.12(d，2H，J 7 Hz).
實(shí)施例653-(氰甲基)-7-苯甲酰甲基-2-苯基吡咯并[2，3-b]吡啶的制備將3-(氰甲基)2-苯基吡咯并[2，3-b]吡啶(0.35g，1.5mmol)和苯甲酰甲基溴(0.36g)的乙腈(5ml)溶液回流18小時(shí)。過(guò)濾分離得到的固體產(chǎn)物，用乙醚洗滌，得到純3-(氰甲基)-7-苯甲酰甲基-2-苯基吡咯并[2，3-b]吡啶氫溴酸鹽(0.46g，70%)。
(1H-NMR，300 MHz，DMSO-d6).4.40(s，2H)，6.68(s，2H)，7.56-74(m，8H)，7.78-7.91(m，2H)，8.12(d，2H，J 7 Hz)，8.74(d，1H，J 6 Hz)，9.04(d，1H，J 8 Hz).
實(shí)施例663-(氨基甲酰基甲基)-7-苯甲酰甲基-2-苯基吡咯并[2，3-b]吡啶的制備在氬氣氣氛下，將3-(氨基甲?；谆?-2-苯基吡咯并[2，3-b]吡啶(0.35g，1.4mmol)和苯甲酰甲基溴(0.33g)的乙腈(5ml)溶液回流3小時(shí)。將產(chǎn)生的黃色懸浮液過(guò)濾分離得粗產(chǎn)物(0.4g)。將這少量的粗產(chǎn)品溶于甲醇(20ml)和二氯甲烷(480ml)的混合物中，然后裝在閃色譜柱(SiO2/二氯甲烷∶甲醇＝96∶4)上，用下述淋洗劑洗脫a)1000ml甲醇∶二氯甲烷＝2.5∶97.5;b)1000ml甲醇∶二氯甲烷＝9∶95;c)1000ml甲醇∶二氯甲烷＝1∶9，得到純的3-(氨基甲?；谆?-7-苯甲酰甲基-2-苯基吡咯并[2，3-b]吡啶，以其氫溴酸鹽(0.14g，22%)的形式分離得到。
(游離堿，1H-NMr，500 MHz，DMSO-d6)3.70(s，2H)，6.33(s，2H)，6.68-7.71(t，2H，J 7 Hz)，7.27(t，1H，J 7.5 Hz)，7.37(t，2H，J 7.5 Hz)，7.44(br s，加D2O消失))
)，7.64(t，2H，J 8 Hz)，7.77(t，1H，J 7 Hz)，7.89(d，2H，J 8 Hz)，8.01(d，1H，J 6 Hz)，8.17(D，2H，J 7.5 Hz)，8.23(d，1H，J 7.5 Hz).
實(shí)施例676-氯-3-氰甲基-2-甲基-7(2-苯基-2-羥基乙基)吡咯并[2，3-b]吡啶按實(shí)施例11的方法，按0.33mmol的規(guī)模，用5-氯-3-氰甲基-2-甲基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶(實(shí)施例33)和NaBH4制備了標(biāo)題化合物，粗產(chǎn)物經(jīng)色譜層析分離(硅膠，CH2Cl2/CH3OH;96/4)，得到45mg(42%)純產(chǎn)品。
(1H-NMR，300 MHz，CDCl3).2.54(s，3H)，3.78(s，2H)，4.67-4.90(m，2H)，5.30(m，1H)，7.32(信號(hào)剛好重合，6H)，7.95(d，1H).
實(shí)施例683-氰甲基-2-甲基-7-(2，4-二氟苯甲酰甲基)吡咯并[2，3-b]吡啶的制備按實(shí)施例8的方法，按2.3mmol的規(guī)模，用實(shí)施例Ⅲ和2-氯-2，4-二氟乙酰苯制得570mg(68%)標(biāo)題化合物。
(1H-NMR，300 MHz，DMSO-d6).2.50(s，3H)，4.25(s，2H)，6.45(m，2H)，7.40(dt，1H)，7.65(dt，1H)，7.75(t，1H)，8.10(m，1H)，8.55(d，1H)，8.80(d，1H).
實(shí)施例693-氰甲基-2-甲基-7-(2-甲氧基苯甲酰甲基)吡咯并[2，3-b]吡啶的制備按實(shí)施例8的方法，按4.2mmol的規(guī)模，用實(shí)施例Ⅲ和ω-溴-2-甲氧基乙酰苯制得0.9g(54%)標(biāo)題化合物。
(1H-NMR，300 MHz，DMSO-d6).2，50(s，3H)，4.10(s，3H)，4.25(s，2H)，6.25(s，2H)，7.15(t，1H)，7.40(d，1H)，7.75(m，2H)，7.90(dd，1H)，8.60(d，1H)，8.80(d，1H).
實(shí)施例703-氰甲基-2-甲基-7-(2-羥基苯甲酰甲基)吡咯并[2，3-b]吡啶的制備向?qū)嵤├?9化合物(3.6g，8.9mmol)的60ml CH2Cl2脫氣溶液中，滴加1M BBr3的CH2Cl2(10.6mmol)溶液。該溶液在室溫下攪拌3小時(shí)，然后倒入50ml 1M NaHCO3溶液中。水層用100mlCH2Cl2提取3次，合并有機(jī)層，用100ml 2MHCl洗滌一次。有機(jī)層用Na2SO4干燥，蒸發(fā)。剩余物用CH3CN重結(jié)晶，得到2.2g(73%)的標(biāo)題化合物。
(1H-NMR，500 MHz，DMSO-d6).2.50(s，3H)，4.25(s，2H)，6.35(s，2H)，7.00(t，1H)，7.20(d，1H)，7.60(t，1H)，7.70(t，1H)，7.85(d，1H)，8.60(d，1H)，8.75(d，1H).
下述表1給出的是本發(fā)明化合物的示范實(shí)例。
表1本發(fā)明示范實(shí)例化合物
下列實(shí)施例說(shuō)明用于制備前述實(shí)施例所例舉化合物的中間體。
實(shí)施例Ⅰ3-[(二甲氨基)甲基]-2-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶的制備將200mg(1.5mmol)2-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶、200mg(2.5mmol)二甲胺鹽酸鹽和73mg(2.5mmol)多聚甲醛的2.5ml甲醇溶液回流4天。將反應(yīng)混合物冷至室溫，減壓下將溶劑蒸發(fā)。向剩余物中加入2ml水和2ml二氯甲烷，用2M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至11。有機(jī)層用水洗滌一次，用硫酸鎂干燥，將溶劑蒸發(fā)，得到0.17g(60%)標(biāo)題化合物。
(1H-NMR;500 MHz，CDCl3).2.25(s，6H)，2.50(s，3H)，3.55(s，2H)，7.03(dd，1H)，7.92(d，1H)，8.01/dd，1H).
實(shí)施例Ⅱ
3-[(三甲氨基)甲基]吡咯并[2，3-b]吡啶的制備將163mg(0.86mmol)實(shí)施例Ⅰ產(chǎn)物和135mg(0.95mmol)甲基碘的1ml乙醇溶液在室溫下攪拌40小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物270mg(95%)，該產(chǎn)物可以直接用于下一步反應(yīng)。
(1H-NMR，500 MHz，DMSO-d6).3.10(s，9H)，3.30(s，3H)，4.62(s，2H)，7.12(dd，1H)，8.08(d，1H)，8.19(d，1H).
實(shí)施例Ⅲ3-氰甲基-2-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶的制備向270mg(0.82mmol)實(shí)施例Ⅱ產(chǎn)物的2.5ml二甲基甲酰胺中加入44mg(0.90mmol)氰化鈉，然后在100℃下加熱攪拌1.5小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷至室溫，然后分配在水和二氯甲烷中。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，將溶劑蒸發(fā)，得到130mg(98%)標(biāo)題化合物(1H-NMR，500 MHz，CDCl3).2.53(s，3H)，3.77(s，2H)，7.12(dd，1H)，7.92(dd，1H)，8.27(dd，1H).
實(shí)施例Ⅳ3-氯-2-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶的制備在室溫和攪拌條件下，向0.7g(5.3mmol)2-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶的2.5ml冰乙酸溶液中滴加0.8g(5.9mmol)磺酰氯。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，剩余物分配在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉溶液中。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，將溶劑蒸發(fā)，剩余物用乙醚∶乙酸乙酯(5∶1)結(jié)晶，得到0.45g(51%)標(biāo)題化合物。
(1H-NMR，500 MHz，CDCl3).2.50(s，3H)，7.12(dd，1H)，7.84(dd，1H)，8.25(dd，1H).
實(shí)施例Ⅴ2-羥甲基-3-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶的制備在3ml乙酸中，用等摩爾量的溴處理2，3-二甲基吡咯并[2，3-b]吡啶(0.2g，0.0014mol)，5分鐘后生成黃色沉淀。濾出固體，然后用3ml水處理60分鐘，用碳酸氫鹽將混合物調(diào)成堿性，用二氯甲烷提取，干燥有機(jī)層，蒸發(fā)，分離出油狀產(chǎn)品(0.12g，53%)。
(1H-NMR，300 MHz，CDCl3).2.2(s，3H)，4.7(s，2H)，7.0(dd，1H)，7.8(dd，1H)，8.25(dd，1H).
實(shí)施例Ⅵ2-氯-3-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶的制備0℃下，在2ml乙酸中，用等摩爾量的磺酰氯處理3-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶(0.5g，0.0038mol)5分鐘，讓混合物升溫至室溫，然后攪拌5分鐘。蒸發(fā)后將剩余物溶于二氯甲烷中，然后用碳酸氫鹽處理。分出有機(jī)層，干燥，減壓下除去溶劑。用硅膠色譜層析分離，用乙酸乙酯洗脫，得到期望的產(chǎn)品(0.18g，29%)。
(1H-NMR，300 MHz，CDCl3).2.25(s，3H)，7.05(dd，1H)，7.75(dd，1H)，8.25(dd，1H).
實(shí)施例Ⅶ2.3-二甲基-5-二氟甲基吡咯并[2，3-b]吡啶的制備將2-氯-5-三氟甲基吡啶(10g，0.055mol)和一水合肼(2.7g，0.055mol)與35ml正丙醇的混合物回流2小時(shí)，然后在室溫下攪拌20小時(shí)。向溶液中加入4.35g(0.06mol)甲基乙基酮，然后將混合物回流30分鐘。減壓除去溶劑后，將剩余物分配在二氯甲烷和碳酸氫鹽溶液中。有機(jī)層用Na2SO4干燥，蒸發(fā)。將剩余物溶于80ml二甘醇中，然后回流5小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，用CH2Cl2提取。分出有機(jī)層，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)。剩余物用溫?zé)岬氖兔?60-80℃)處理，筆出石油醚，蒸發(fā)，用硅膠色譜層析分離兩次，用(1)二氯甲烷/甲醇，(2)乙酸乙酯洗脫，得到期望的產(chǎn)品(0.2g，1.7%)。
(1H-NMR，300 MHz，CDCl3).2.3(s，3H)，2.45(s，3H)，8.0(s，1H)，8.5(s，1H).
實(shí)施例Ⅷ3-甲氧基-2-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶的制備將7.4g(68mmol)2-肼基吡啶和6.0g(68mmol)甲氧基丙酮的50ml乙醇溶液回流1小時(shí)。減壓除去溶劑。將得到油狀物溶于二甘醇中，然后回流1.5小時(shí)。讓混合物冷卻，然后倒入冰水中。用二氯甲烷提取，得到黑色油狀剩余物，該剩余物用沸騰石油醚(60-80℃)處理。筆出溶劑后，讓其冷卻，濾出沉淀產(chǎn)物，得到4.5g(41%)純標(biāo)題化合物，黃色固體。
(1H-NMR，300 MHz，CDCl3).2.45(s，3H)，3.9(s，3H)，7.0(t，1H)，7.85(d，1H)，8.15(d，1H).
實(shí)施例Ⅸ2-氯-3-氰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶0℃下，在5ml乙酸中，用等摩爾量的磺酰氯處理3-氰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶(1.55g，0.098mol)5分鐘。讓混合物升溫至室溫，攪拌5分鐘。蒸發(fā)后，將剩余物溶于二氯甲烷中，用碳酸氫鹽處理。分出有機(jī)層，用Na2SO4干燥，減壓除去溶劑。用硅膠色層分離，用乙酸乙酯洗脫，得到期望的產(chǎn)品(0.4g，21%)。
(1H-NMR，500 MHz，CDCl3).3.85(s，2H)，7.2(t，1H)，8.05(d，1H)，8.4(d，1H).
實(shí)施例Ⅹ2-甲氧基甲基-3-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶在7ml乙酸中，用等摩爾量的溴處理2，3-二甲基吡咯并[2，3-b]吡啶0.5g(0.0034mol)，5分鐘后生成黃色沉淀。濾出固體，用20ml甲醇處理。將混合物回流30分鐘。然后蒸發(fā)。將剩余物分配在二氯甲烷和碳酸氫鹽溶液中。分出有機(jī)層，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)。剩余物用沸騰的石油醚(60-80℃)處理，筆出石油醚，冷卻。濾出沉淀產(chǎn)物，得到0.13g(22%)，白色固體。
(1H-NMR，300 MHz，CDCl3).2.3(s，3H)，3.4(s，3H)，4.65(s，2H)，7.05(dd，1H)，7.85(d，1H)，8.3(d，1H).
實(shí)施例Ⅺ6-溴-2，3-二甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶的制備將2，6-二溴吡啶(47.4g，0.3mol)和一水合肼(97.2ml，2.0mol)與400ml丙醇的混合物回流19小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，將剩余物溶于1000mlC H Cl中。有機(jī)層用500ml 5%Na2CO3洗滌(用500+250+250ml二氯甲烷反提取)，合并有機(jī)層，用MgSO4干燥，蒸發(fā)。剩余物用100ml無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得到30.0g2-溴-6-肼基吡啶。處理母液，又得到2.5g產(chǎn)物。產(chǎn)率32.5(87%)。
回流下，用甲基乙基酮(20ml，0.22mol)處理2-溴-6-肼基吡啶(30.5g，0.17mol)的無(wú)水乙醇是浮液1小時(shí)。讓反應(yīng)混合物冷卻，然后再用甲基乙基酮(10+3+1ml)處理，直至所有的原料消失(根據(jù)薄層色譜)。將反應(yīng)混合物溶于150ml二甘醇中，70℃下減壓蒸發(fā)乙醇。將剩余的溶液除氣，然后加熱回流22小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，然后分配在1250ml CH2Cl2和1000ml 2M HCl中(用250mlCH2Cl2反提取。)有機(jī)層進(jìn)一步用500ml 2M HCl和500ml H2O洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)。色譜層析分離(硅膠，CH2Cl2/乙醚;95/5)得到6g 6-溴-2，3-二甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶。用120ml無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得4.2g(11%)產(chǎn)物。
(1H-NMR，500 MHz，CDCl3)2.19(s，3H)，2.42(s，3H)，7.16(d，1H)，7.59(d，1H)，9.12(b，1H).
實(shí)施例Ⅻ2，3-二甲基-6-甲硫基吡咯并[2，3-b]吡啶的制備將6-溴-2，3-二甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶(225mg，1.0mmol)的25ml無(wú)水THF的脫氣溶液冷至-78℃，然后用1.6M正丁基鋰的己烷(1.5ml，2.4mmol)溶液處理。反應(yīng)混合物升溫至0℃然后用二甲基二硫化物(444μl，5mmol)分離鋰化物。反應(yīng)5分鐘后，加入1.5mlH2O，然后將THF蒸發(fā)。剩余物溶于100ml CH2Cl250ml5%NaHCO3、50ml 2N HCl(用25ml CH2Cl2反提取兩次)，和50ml 5% NaHCO3洗滌。有機(jī)層MgSO4干燥，蒸發(fā)得到160mg(83%)純的2，3-二甲基-6-甲硫基-吡咯并[2，3-b]吡啶。
(1H-NMR，500 MHz，CDCl3)2.17(d，3H)，2.36(s，3H)，2.60(s，3H)，6.94(d，1H)，7.58(d，1H)，8.42(b，1H).
實(shí)施例ⅩⅢ3-硫氰基-2-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶的制備在5℃下，向300mg(2.36mmol)2-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶和920mg(11.3mmol)硫氰酸鈉的5ml乙酸溶液中，加入450mg(2.8mmol)溴的1ml乙酸溶液。反應(yīng)混合物在5℃下攪拌30分鐘，隨后在室溫下攪拌16小時(shí)。濾出固體，向?yàn)V液中加入20ml水。濾出沉淀產(chǎn)物，用水洗滌，得到160mf(37%)標(biāo)題化合物。
(1H-NMR 300 MHz DMSO-d6).2.55(s，3H)，7.22(dd，1H)，7.97(dd，1H)，8.28(dd，1H)，12.5(s，1H).
實(shí)施例ⅩⅣ
3-(1-吡唑基)甲基-2-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶向95mg(0.29mmol)3-[(三甲氨基)甲基]吡咯并[2，3-b]吡啶的1.0ml二甲基甲酰胺溶液中，加入24mg(0.35mmol)吡唑，在100℃下加熱攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷至室溫，然后分配在水和二氯甲烷中。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，將溶劑蒸發(fā)，得到30mg(48%)標(biāo)題化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3).2.55(s，3H)，5.45(s，2H)，6.20(m，1H)，7.03(m，1H)，7.52(m，1H)，7.62(d，1H)，7.7(m，1H)，8.21(m，1H).
實(shí)施例ⅩⅤ5-氰基-2，3-二甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶在高壓釜中，加入5-溴-2，3-二甲基吡咯并[2，3-b]吡啶(按類(lèi)似于制備6-溴-2，3-二甲基吡咯并[2，3-b]吡啶的方法制備)(247mg，1.1mmol)和CuCN(135mg，1.5mmol)。向混合物中加入足量的吡啶，然后加熱至220℃保持12小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入FeCl3·6H2O(0.9g)、濃HCl(0.5ml)和水10ml的混合物中。將混合物加熱至80℃，保持1小時(shí)，用CH2Cl2提取。有機(jī)層用2M HCl洗滌四次，用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到77mg(40%)5-氰基-2，3-二甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶。
(1H-NMR，300 MHz，DMSO-d6)2.18(s，3H)，2.35(s，3H)，8.32(d，1H)，8.45(d，1H).
實(shí)施例ⅩⅥ5-氯-3-氰甲基-2-甲基吡咯[2，3-b]吡啶將2，5-二氯吡啶(10.7g，0.07mol)和一水合肼(34.0ml，0.7mol)與140ml丙醇的混合物回流17小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，剩余物溶于500mlCH2Cl2中。有機(jī)層用200ml 5%NaHCO3溶液洗滌(用100ml CH2Cl2反提取)，用MgSO4干燥，蒸發(fā)。剩余物用17ml無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得到4.7g5-氯-2-肼基吡啶。處理母液又得到0.1g產(chǎn)物。共得產(chǎn)物4.8g(48%)。
將5-氯-2-肼基吡啶(4.9g，34mmol)和-(甲硫基)丙酮(3.5g，34mmol)與1無(wú)水乙醇的混合物加熱回流。將反應(yīng)混合物冷卻，溶于30ml二甘醇中。在70℃下減壓蒸去乙醇。將剩余的溶液脫氣，然后加熱回流1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，然后溶于500mlCH2Cl2中。有機(jī)層用400mlH2O洗滌兩次(每份100ml CH2Cl2反提取)，用MgSO4干燥，蒸發(fā)。剩余物用硅膠過(guò)濾，用CH2Cl2洗脫。收集產(chǎn)品部分，加入少量乙醇，然后蒸去CH2Cl2。收集沉淀的5-氯-2-甲基-3-甲硫基-吡咯并[2，3-b]吡啶，用少量石油醚洗滌，得到1.5g(20%)純產(chǎn)品。處理母液又得1.0g(14%)產(chǎn)品。
將5-氯-2-甲基-3-甲硫基吡咯并[2，3-b]吡啶(1.1g，5.0mmol)的45ml1，4-二惡烷的脫氣溶液加熱至70℃，然后用少量阮內(nèi)鎳處理若干次，直到原料全部消失(GC-MS跟蹤)(總反應(yīng)時(shí)間48小時(shí))。濾出催化劑，用幾份5%Na2CO3洗滌。濾液中出純的5-氯-2-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶白色沉淀，收集之。蒸發(fā)濾液后，得到第二批產(chǎn)物，將其溶于2M HCl中，用Na2CO3慢慢堿化溶液。產(chǎn)生0.6g(74%)產(chǎn)物。
將5-氯-2-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶(514mg，3.1mmol)、多聚甲醛(102mg，3.4mmol)和二甲基胺鹽酸鹽(227mg，3.4mmol)與12ml丁醇的混合物回流1.5小時(shí)。將大部分溶劑蒸發(fā)，剩余的含水剩余物用冰冷的乙醚處理。收集沉淀，干燥，得到707mg(93%)5-氯-3-二甲氨基甲基-2-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶和相應(yīng)的鹽酸鹽的1∶1混合物。
用濃HCl(1.16ml，140mmol)處理5-氯-3-二甲氨基甲基-2-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶和相應(yīng)鹽酸鹽的1∶1混合物，每次12小時(shí)，直至所有的原料消失(根據(jù)DI-MS分析)。將反應(yīng)混合物溶于200ml 5%Na2CO3溶液中，用200mlCH2Cl2提取兩次。合并有機(jī)層，用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到147mg(26%)純5-氯-3-氰甲基-2-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶。
(1H-NMR，500 MHz，CDCl3)2.51(s，3H)，3.72(s，2H)，7.87(d，1H)，8.21(d，1H)，9.16(b，1H).
實(shí)施例ⅩⅦ2-(對(duì)-溴苯基)-3-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶將2-肼基吡啶(11.1g，0.01mol)和對(duì)一溴丙?；?25g，0.12mol)與85ml95%乙醇的混合物回流12小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，得到定量的相應(yīng)的腙。
(DI-ms，EI at 70 ev)m/z 303(5)，274(70)，183(100)，155(65).
將剩余物溶于100ml二甘醇中，脫氣，在氮?dú)鈿夥罩袆×一亓?小時(shí)，讓反應(yīng)混合物冷卻，然后倒入700ml H2O中。收集沉淀產(chǎn)物，用乙醇重結(jié)晶，得到6.48g(22%)期望的產(chǎn)品。
(1H-NMR，300 MHz，CDCl3).2.45(s，3H)，7.10(dd，1H)，7.50(d，2H)，7.65(d，2H)，7.90(dd，1H)，8.25(d，1H).
實(shí)施例ⅩⅧ2-(對(duì)-羧基苯基)-3-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶將2-(對(duì)-溴苯基)-3-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶(1g，3.5mmol)溶于200ml無(wú)水THF中，脫氣，然后冷至-78℃，滴加正丁基鋰(5，19ml，8.4mmol)，然后讓混合物升溫至室溫，向溶液中通CO2氣體10分鐘。
用少量水破壞過(guò)量的正丁基鋰，將溶劑蒸發(fā)，剩余物分配在100ml CH2Cl2和100ml 5%Na2CO3溶液中。水層用2MHCl酸化至PH＝2。濾出沉淀產(chǎn)物，干燥，得到0.28g(44%)標(biāo)題化合物。
(1H-NMR，300 MHz，D2O).2.35(s，3H)，7.15(bs，1H)，7.65(d，2H)，7.95(m，3H)，8.20(bs，1H).
實(shí)施例ⅩⅨ對(duì)-[3-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-2]基-苯甲酰氯在0℃下，將2-(對(duì)-羧基苯基)-3-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶(1g，4mmol)溶于20ml亞硫酰氯中。讓溶液在室溫下反應(yīng)2小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)。剩余物用CH2Cl2蒸發(fā)兩次，以除去過(guò)量的亞硫酰氯，得到定量的標(biāo)題化合物。
(1H-NMR，300 MHz，CDCl3).2.50(s，3H)，7.40(t，1H)，7.80(d，2H)，8.20(m，3H)，8.40(d，1H).
實(shí)施例ⅩⅩ[對(duì)-(3-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶{2)基]苯甲酸甲酯將對(duì)[3-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-2]基苯甲酰氯(0.41g，1.5mmol)于硅膠柱上色譜層析分離(CH2Cl2∶CH3OH，95∶5)，得到0.28g(69%)標(biāo)題化合物。
(1H-NMR，300 MHz，CDCl3).2.50(s，3H)，3.95(s，3H)，7.10(dd，1H)，7.75(d，2H)，7.95(d，1H)，8.15(d，2H)，8.20(d，1H).
實(shí)施例ⅩⅪ[對(duì)(3-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶)-2]基苯甲酸異丙酯將對(duì)-[3-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-2]基苯甲酰氯(1.1g，4mmol)溶于20ml CH2Cl3中。然后加入2-丙醇(1.20ml，20mmol)和三乙胺(0.4g，4mmol)，讓混合物在室溫下反應(yīng)24小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，剩余物用色譜法純化(硅膠，CH2Cl2∶CH3OH，97∶3)，得到102mg(9%)標(biāo)題化合物。
(1H-NMR，300 MHz，CDCl3).1.40(s，3H)，1.45(s，3H)，2.55(s，3H)，5.35(m，1H)，7.10(dd，1H)7.85(d，2H)，7.95(d，1H)，8.20(m，3H).
實(shí)施例ⅩⅫ3-甲基-2-苯基吡咯并[2，3-b]吡啶將1-肼基吡啶(21.8g，20mmol)和丙?；?29.3g，22mmol)與160ml95%乙醇的混合物回流3小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，得到定量的相應(yīng)的腙。
(DI-MS，El at 70 eV)m/z 225(8)，196(100)，148(15).
將剩余物溶于200ml二甘醇中，脫氣，在氮?dú)鈿夥障聞×一亓?小時(shí)。讓反應(yīng)混合物冷卻過(guò)夜，然后倒入1000mlH2O中。收集沉淀產(chǎn)物，用乙醇重結(jié)晶，得到18.4g(44%)期望的產(chǎn)物。
(1H-NMR，500 MHz，CDCl3).2.49(s，3H)，7.07(dd，1H)，7.42(t，1H)，7.55(t，2H)，7.73(d，2H)，7.91(d，1H)，8.21(d，1H)，11.38(b，1H).
實(shí)施例ⅩⅩⅢ3-甲基-2-(對(duì)-甲基苯基)吡咯并[2，3-b]吡啶按實(shí)施例ⅩⅫ的方法，按10mmol的規(guī)模，制得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率0.9g(4%)。
(DI-MS，El，70 eV，腙)m/z 239(5)，210(100)，148(12).
(1H-NMR，500 MHz，CDCl3).2.45(s，3H)，2.47(s，3H)，7.08(dd，1H)，7.34(d，2H)，7.59(d，2H)，7.89(dd，1H)，8.23(dd，1H)，10.6(b，1H).
實(shí)施例ⅩⅩⅣ2-(對(duì)-甲氧基苯基)-3-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶按實(shí)施例ⅩⅫ的方法，按20mmol的規(guī)模，制得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率6.0g(13%)(DI-MS，El，70 eV，腙)m/z 255(8)，226(100)，211(12).
(1H-NMR，500 MHz，CDCl3).2.45(s，3H)，3.90(s，3H)，7.06(m，3H)，7.63(d，2H)，7.87(dd，1H)，8.12(dd，1H)，10.7(b，1H).
實(shí)施例ⅩⅩⅤ5-氟-2-肼基吡啶的制備在聚四氟乙烯容器中，將氬氣通入2-氯-5-氟吡啶(5g，0.038mol)和一水合肼(15ml，0.32mol)與正丙醇(40ml)的混合物中，然后置于不銹鋼筒中，在200℃下加熱19小時(shí)(磁攪拌)。將溶劑蒸發(fā)，真空下除去過(guò)量的一水合肼，得到固體剩余物(5.9g)，將其溶于碳酸氫鈉溶液(5%)中，用6×50ml乙酸乙酯提取。合并提取物，用無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)得到油狀物(2.9g)，該油狀難以純化，因而直接用于下一步反應(yīng)。該粗產(chǎn)物含期望的產(chǎn)品、2-氯-5-肼基吡啶和5-肼基吡啶的三元混合物。
(1H-NMR，500 MHz，DMSO-d6).6.73(dd，1H，J19 Hz，J23.5 Hz)，7.41(td，1H，J19.5 Hz，J23 Hz)，7.95(d，1H，J13 Hz)
實(shí)施例ⅩⅩⅥ5-氟-2-甲基-3-甲硫基吡咯并[2，3-b]吡啶的制備將50氟-2-肼基吡啶粗品(6.7g，最多0.053mol)和(-α-甲硫基)丙酮(6.04g，0.058mol)的乙醇(99.5%，15ml)溶液加熱回流兩三分鐘，然后減壓蒸發(fā)得到油狀物(11.5g)。在氬氣氣氛下，將該油狀物的二甘醇(50ml)溶液加熱回流8小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷至室溫，用碳酸鈉溶液(10%，200ml)稀釋?zhuān)靡颐?200ml)和二氯甲烷(2×200ml)提取。合并提取液，用無(wú)水Na2SO4干燥，真空蒸發(fā)，得到油狀物，該油狀物色譜閃層析分離(SiO2/CH3OH∶CH2Cl20，1和2%)，得到標(biāo)題化合物(0.22g，2%，兩步)。
MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)196(100，M+)，181(100)，137(58).
實(shí)施例ⅩⅩⅦ5-氟-2-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶的制備將阮內(nèi)鎳(10g濕合金，Aldrich W2，用10×50ml去離子水和5×40ml二噁烷洗滌)懸浮在5-氟-2-甲基-3-甲硫基吡咯合并[2，3-b]吡啶(0.5g，2.5mmol)的二噁烷(50ml)溶液中，反應(yīng)混合物在氫氣氣氛下攪拌43小時(shí)。再加入阮內(nèi)鎳(5g，濕的)，然后在氫氣氣氛下連續(xù)攪拌過(guò)周末(69小時(shí))。用硅藻土過(guò)濾，蒸發(fā)，得到0.24g粗產(chǎn)物。用Soxhlet提取阮內(nèi)鎳，又得到粗產(chǎn)物(0.48g)。粗產(chǎn)物不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。
MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)150(75，M+)，149(100)，122(15).
實(shí)施例ⅩⅩⅧ3-(氰甲基)-5-氟-2-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶在氬氣氣氛和攪拌條件下，將曼尼期試劑
吡啶(0.33g，2.2mmol)中。然后將含反應(yīng)混合物的燒瓶置于冰浴中，繼續(xù)攪拌，直到形成白色懸浮液。在2小時(shí)內(nèi)冰塊融化，讓其產(chǎn)生的水浴升溫至室溫。24小時(shí)后，幾乎所有的懸浮物溶解。將反應(yīng)混合物冰浴冷卻，用去離子水(8ml)稀釋?zhuān)靡颐?2×5ml)提取，以除去一些剩余的原料和副產(chǎn)物(可能是相應(yīng)的曼尼期二聚物)。將氰化鈉(1.08g，0.022mol)加入水相，我們認(rèn)為水相含3-(二甲氨基甲基)-5-氟-2-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶，將得到的溶液回流2小時(shí)，體系變成懸浮狀，過(guò)濾分離。用色譜閃層析純化(SiO2/CH2Cl2∶CH3OH 19∶1)，得到0.28g(67%，2步)3-(氰甲基)-5-氟-2-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶。
MS m/z(相對(duì)豐度)189(100，M+)，188(97)，174(83)，163(55)，162(35)，147(18)，121(19).
實(shí)施例ⅩⅩⅨ5-溴-2-肼基吡啶的制備按制備5-氯-2-肼基吡啶的方法，以2，5-二溴吡啶為原料，制得標(biāo)題化合物。
(1H-NMR，300 MHz，CDCl3).3.78(br s，2H)，5.83(br s，1H)，6.65(d，1H，J 9 Hz)，7.54(dd，1H，J19 Hz，J22.5 Hz)，8.14(d，1H，J 2.5).
實(shí)施例ⅩⅩⅩ5-溴-3-甲基-2-苯基吡咯并[2，3-b]吡啶的制備將5-溴-2-肼基吡啶(15.6g，0.083mol)和丙?；?11.1ml)在90℃下加熱(蒸汽浴)30分鐘。然后加入甲苯(100ml)，將得到的溶液回流2小時(shí)，通過(guò)共沸蒸餾(Dean Stark設(shè)備)除去水。將溶劑蒸發(fā)，得到26.4g粗產(chǎn)物，我們認(rèn)為是期望的腙。將粗品腙(3.02g)溶于二甘醇(30ml)中，在氬氣氣氛中，245℃下加熱回流24小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入碎冰中，用二氯甲烷提取。用MgSO4干燥，將溶劑蒸發(fā)，得柏油狀剩余物用乙醚研制，得到0.84g(30%)淡褐色、半結(jié)晶的產(chǎn)物。
(1H-NMR，300 MHz，DMSO-d6).2.50(s，3H)，7.41(t，1H，J 7 Hz)，7.52(t，2H，J 7 Hz)，7.71(d，2H，J 7 Hz)，8.23(m，2H).
實(shí)施例ⅩⅩⅪ2-苯基吡咯并[2，3-b]吡啶的制備將乙?；?28.2g，0.24mol)和2-肼基吡啶(25.7g，0.24mol)的混合物用蒸氣浴加熱0.5小時(shí)。加入甲苯(200ml)，得到溶液回流2小時(shí)，共沸蒸餾(Dean Stark設(shè)備)除去水。蒸發(fā)溶劑，得到55.4g粗產(chǎn)物，我們認(rèn)為是期望的腙。將粗品腙蒸餾純化(維格羅裝置)，得到黃色油狀物(38.4g，77%)。將新鮮的腙(18g，0.085mol)溶于四甘醇(180ml)中，在氬氣氣氛下回流6小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，攪拌條件下，用乙醚(250ml)和水(250ml)稀釋?zhuān)瑢上喾珠_(kāi)，水相用乙醚(200ml)反提取。合并醚相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾、蒸發(fā)，得到黑色油狀物(14.9g)，該油狀物進(jìn)一步用Kugel-rohr蒸餾、經(jīng)色譜閃層析(SiO2/CH3OH∶CH2Cl2，先是不含甲醇，然后逐步增加甲醇以增加流動(dòng)性)和重結(jié)晶(二氯甲烷)，得到1.5g純的2-苯基吡咯并[2，3-b]吡啶。
MS m/z(. )195(15，M+1)，194(100，M+)，193(20)，166(12)，139(10)，97(21)，91(18)，84(11).
實(shí)施例ⅩⅩⅫ3-(氰甲基)-2-苯基吡咯并[2，3-b]吡啶的制備將甲醛水溶液(36%，1.7ml)冷卻(冰浴)，然后加入乙酸(3ml)和二甲胺水溶液(40%，2.5ml)。將該溶液在0℃下保持30分鐘，然后在氬氣氣氛下，將其部分(2.6ml)轉(zhuǎn)移到預(yù)冷的(-78℃)含2-苯基吡咯并[2，3-b]吡啶的燒瓶中，5分鐘后溫度變?yōu)?℃(冰浴)，然后讓其在2小時(shí)內(nèi)達(dá)到室溫。將得到的懸浮液攪拌110小時(shí)。再冷至0℃，攪拌下加入去離子水(25ml)和乙醚(7ml)，將產(chǎn)生的兩相分開(kāi)。棄去有機(jī)相，因?yàn)槲覀冋J(rèn)為它含有一些未反應(yīng)的原料和一此曼尼期二聚物。
將氰化鈉(3.6g)加入水相中，我們認(rèn)為水相含3-(二甲氨基甲基)-2-苯基吡咯并[2，3-b]吡啶。將混合物回流3小時(shí)后，在薄層色譜上沒(méi)有出現(xiàn)任何變化(SiO2/CH2Cl2∶CH3OH 19∶1)，這表明曼尼期堿沒(méi)變化。用下述方法從反應(yīng)混合物中回收3-(二甲氨基甲基)-2-苯基吡啶并[2，3-b]吡啶∶加入水(25ml)，濾出固體物質(zhì)，濾液用二氯甲烷提取，用二氯甲烷反復(fù)洗滌濾餅，從中分離出大部分曼尼期堿。合并洗滌液(3×100ml)，該洗滌液中含少量可溶的曼尼期堿，干燥，蒸發(fā)直到剛好出現(xiàn)沉淀。將該飽和溶液裝在色譜柱上閃層析(SiO2/CH2Cl2，在CH2Cl2∶CH3OH 9∶1中制備)，用二氯甲烷、甲醇的混合物(500ml CH2Cl2;500ml CH3OH∶CH2Cl22∶98;500ml CH3OH∶CH2Cl24∶96;500ml CH3OH∶CH2Cl28∶92)洗脫，分離得到回收的3-(二甲氨基甲基)-2-苯基吡咯并[2，3-b]吡啶(1.26g，68%)。
將乙基碘(1.94g，0.012mol)加入回收的曼尼期堿(1.25g，5mmol)的甲醇(10ml)溶液中。該溶液在氬氣氣氛下攪拌1.5小時(shí)。然后加入氰化鉀(0.18g，0.012mol)的去離子水(1.8ml)溶液。將反應(yīng)混合物加熱回流1小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，得到的剩余物用水(10ml)稀釋?zhuān)靡宜嵋阴?3×10ml)提取，合并提取液，用MgSO4干燥，真空蒸發(fā)，得到的固體用色譜閃層析純化(SiO2/CH2Cl2，逐漸增加甲醇的量進(jìn)行洗脫，見(jiàn)上面)，得到純標(biāo)題化合物(0.85g，73%)。
(1H-NMR，300 MHz，DMSO-d6).4.18(s，2H)，7.17(q，1H;J17.5 Hz，J24.5 Hz)，7.43-7.51(m，1H)，7.54-7.60(m，2H)，7.67-7.71(m，2H)，8.14(dd，1H，J17.5 Hz，J21.5 Hz)，8.30(dd，1H，J14.5 Hz，J21.5 Hz).
實(shí)施例ⅩⅩⅩⅢ3-(氨基甲酰基甲基)-2-苯基吡咯并[2，3-b]吡啶的制備在氬氣氣氛下，將3-(氰甲基)-2-苯基吡咯并[2，3-b]吡啶(0.37g，1.39mmol)、粉狀KOH(0.82g)和正丁基醇(5ml)加熱回流3小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷至室溫，用去離子(6.5ml)稀釋?zhuān)玫匠恋?。懸浮液用二氯甲烷提取，過(guò)濾。濾餅由純標(biāo)題化合物構(gòu)成。
(1H-NMR，300 MHz，DMSO-d6).3.59(s，2H)，6.96-7.03(m，2H)，7.33-7.51(m，4H)，7.79-7.84(m，2H)，8.13(dd，1H，J17.5 Hz，J21.5 Hz)，8.30(dd，1H，J14.5 Hz，J21.5 Hz).
對(duì)于臨床使用，將本發(fā)明化合物制成藥用制劑，用于口服、腸道、非腸道或其它形式的給藥。藥用制劑含本發(fā)明化合物及藥學(xué)上可接受的載體。載體可是固體、半固體或液體稀釋劑，或膠囊。這些藥用制劑是本發(fā)明的另一目的。通常，活性化合物的量為占整個(gè)制劑重量的0.1%-95%。對(duì)于非腸道給藥而言，活性化合物的量為占制劑重量的0.2-20%，對(duì)于口服給藥而言，則占制劑重量的1-50%。對(duì)于以劑量單元形式用于口服給藥的含本發(fā)明化合物的藥用制劑，所選擇的化合物可以與固體、粉狀載體以及潤(rùn)滑劑混合。所述載體包括例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、支鏈淀粉、纖維素衍生物、明膠、或其它適宜的載體;所述潤(rùn)滑劑包括例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、十八烷基富馬酸鈉和聚乙二醇蠟。然后將混合物制成顆?；驂撼善瑒＼浢髂z膠囊劑可以這樣制備膠囊含一種或多種本發(fā)明化合物、植物油、脂肪、或其它適宜的載體、硬明膠膠囊劑可含活性化合物顆粒。硬明膠膠囊劑也可含與固體粉狀載體結(jié)合的活性化合物，所述載體包括如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、土豆淀粉、玉米淀粉、支鏈淀粉、纖維素衍生物或明膠。
對(duì)于直腸給藥的劑量單元，可以制成栓劑，所述栓劑含有與有性脂肪底物混合的活性物質(zhì);或制成直腸給藥的明膠膠囊，所述膠囊含有活性物質(zhì)與植物油、石蠟油或適宜于直腸明膠膠囊的其它載體;或制成現(xiàn)成的微量灌腸劑;或制成微量灌腸干制劑，該制劑在給藥前，與適宜的溶劑臨時(shí)重新配制。
用于口服給藥的液體制劑，可以制成糖漿或混懸液，例如，含0.2-20%(重量)的活性成分，其余由糖或糖醇和乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇組成的混合物的溶液或混懸液。必要時(shí)，這種液體制劑可含著色劑、糾味劑、糖精和羧甲基纖維素或其它增稠劑。用于口服給藥的液體制劑也可以制成干粉，在使用前與適宜的溶劑臨時(shí)調(diào)配。
用于非腸道給藥的溶液，可以制成本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的溶劑的溶液，優(yōu)選的濃度為0.1-10%(重量)。這些溶液也可以包含穩(wěn)定的單元?jiǎng)┝康陌碴澈托∑俊Ｓ糜诜悄c道給藥的溶液也可制成干粉劑，在使用前與適宜的溶劑臨時(shí)配制。
活性物質(zhì)的每天典型劑量可以在很寬的范圍內(nèi)變化，這取決于多種因素，例如每一個(gè)病人的具體需要、給藥的途徑和疾病?？偟膩?lái)講，口服和非腸道劑量的范圍一般為每天5-500mg活性物質(zhì)。
含有本發(fā)明化合物作為活性成分的藥用組合物示范于下述實(shí)施例中制劑A 糖漿用下述成分配成含1%(W/V)活性物質(zhì)的糖漿實(shí)施例49的化合物 1.0g糖粉 30.0g糖精 0.6g甘油 5.0g糾味劑 0.05g96%的乙醇 5.0g蒸餾水 加至最終體積 100ml將糖和糖精溶于60g溫水中。冷卻后，將該酸加成鹽溶于糖溶液中然后加入甘油和糾味劑的乙醇溶液。將混合物用水稀釋至最終體積。
上面給出的活性物質(zhì)可以用其它藥學(xué)上可接受的酸加合鹽代替。
制劑B 片劑用下述成分制備含50mg活性化合物的片劑Ⅰ實(shí)施例49的化合物 500g乳糖 700g
甲基纖維素 6g交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮 50g硬脂酸鎂 15g碳酸鈉 6g蒸餾水 適量Ⅱ羥丙基纖維素 36g聚乙二醇 9g色素二氧化鈦 4g純化水 313gⅠ.將粉狀的實(shí)施例49化合物與乳糖混合，然后與甲基纖維素和碳酸鈉的水溶液一起制粒。將濕的物料強(qiáng)迫過(guò)篩，然后將顆粒在烘箱中干燥。干燥后，將顆粒與聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸鎂混合。在壓片機(jī)上，用7mm直徑的沖頭將干的混合物壓制成片(10，000片)，每片含50mg活性物質(zhì)。
Ⅱ.制備羥丙基甲基纖維不和聚乙二醇的純水溶液。將二氧化鈦分散于具中之后，在Accela Cota，Manesty包衣設(shè)備中將該溶液噴在片劑Ⅰ上。得到最終重量為175mg的片劑。
制劑C 用于靜脈給藥的溶液用下述成份制備用于靜脈給藥的非腸道制劑實(shí)施例49化合物 4g用于注射的聚乙二醇400 400g磷酸氫二鈉 適量無(wú)菌水加至最終體積 1，000ml將實(shí)施例49化合物溶于聚乙二醇400中，然后加入550ml水。加入磷酸氫二鈉水溶液，將PH調(diào)至7.4，然后加水至1000ml的最終體積。溶，液用0.22μm過(guò)濾器過(guò)濾，然后立刻分裝在10ml的無(wú)菌安瓿瓶中。將安瓿瓶密封。
生物試驗(yàn)A.按Berglindh等人(1976)、Acta Physiol.scand.，97，401-414的方法測(cè)量了離體兔胃腺酸分泌的體外抑制作用。
表1中的大部分化合物的IC50值在0.2-100μM范圍內(nèi)。
B.按照下述方法，用神志清醒的雌性大鼠測(cè)出了酸分泌的體內(nèi)抑制作用選用Sprague-Dawey族雌性大鼠。將加套瘺管分別裝于它們的胃(腔)中和十二指腸的上部，用于收集胃分泌物和給予試驗(yàn)化合物。
手術(shù)后允許其有14天的恢復(fù)期，然后開(kāi)始試驗(yàn)。
在分泌試驗(yàn)前20小時(shí)，動(dòng)物禁食但不禁水。通過(guò)胃插管用自來(lái)水(37℃)反復(fù)洗胃，然后在相同條件下用6ml Ringer-Glucose洗，在3h(1.2ml/h.，相同條件下)的時(shí)間間隔內(nèi)，輸注五肽促胃液素和氨基甲酰膽堿(分別為20和100 nMol/kg.h)刺激胃酸分泌，在這段時(shí)間內(nèi)，每30分鐘收集一次胃分泌物。從開(kāi)始刺激算起，60分鐘后，試驗(yàn)化合物或賦形劑以靜脈注射或皮內(nèi)注射的方式給藥，用量為1ml/kg。用0.1 MNaOH溶液滴定胃液樣品至PH＝7.0，根據(jù)滴定的體積和濃度計(jì)算出酸總量。根據(jù)4-5只大鼠的組平均值進(jìn)一步計(jì)算。試驗(yàn)物質(zhì)或賦形劑給藥后的那段時(shí)間中，酸總量表示為分?jǐn)?shù)響應(yīng)，規(guī)定給藥前30分鐘時(shí)的酸總量為1.0。根據(jù)試驗(yàn)化合物和賦形劑產(chǎn)生的分?jǐn)?shù)響應(yīng)計(jì)算出抑制百分率。根據(jù)劑量反應(yīng)對(duì)數(shù)曲線的圖示內(nèi)推法算出ED50值，或者假設(shè)所有的劑量反應(yīng)曲線的斜率相同，從單劑試驗(yàn)估算出ED50值。結(jié)果基于藥物/賦形劑給藥后二小時(shí)期間的胃酸分泌物。皮內(nèi)注射給藥后實(shí)施例49化合物的ED50值為2μ mol/kg。
靜脈注射給藥后，實(shí)施例63化合物的ED50值為1.3μ mol/kg。
權(quán)利要求
1.式Ⅰ化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中
R代表H、低級(jí)烷基、CH2-O-R7、鹵素、苯基或被(1-6c)烷基、(1-6c)烷氧基、(1-6C)?；Ⅺu素、CF3、CN、NH2、NO2、或(1-6c)烷氧基羰基取代的苯基；R2代表H、低級(jí)烷基、CH2CN、
、鹵素、O-R8、
、S-CN、CH2OH、CH2C≡CH、CF3、CH2NC或NH2；R3代表H、低級(jí)烷基、CF3、O-R9、NH2、低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基、鹵素、CN、
、S-R10或NHCOR10；R4和R5可以相同或不同，代表H、低級(jí)烷基、CN、鹵素、O-R11、硝基、NH2、低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基、S-R12、NHCOR13、
、CF3或R15-C(O)-；R6、R7、R8、R9、R11和R13可以相同或不同，代表H或低級(jí)烷基；R10代表低級(jí)烷基或苯基低級(jí)烷基；R12，R13和R14可以相同或不同，代表低級(jí)烷基；R15代表H、低級(jí)烷基、OH或低級(jí)烷氧基；條件是R1和R2不同時(shí)是H。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X是-CO-，
，或-CH2-和R6是氫或(1-6c)烷基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是(1-6c)烷基，可取代的苯基，-CH2OR7或鹵素，其中R7是氫或(1-6c)烷基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是氫，(1-6c)烷基，-CH2C≡CH，-CH2OH，-CH2CN，-CH2CONH2，-CH2NC，-NH2，
，-SCN，囟素，或-CF3.
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是氫，(1-6c)烷基，-OR9，-NH2-，(1-6c)烷基氨基，(1-6c)二烷基氨基，-CN，-SR10，鹵素，-CF3或-NHC OR10，其中R9是氫或(1-6c)烷基，和R10是(1-6c)烷基或苯基-(1-6c)-烷基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R4和R5可相同或不同，它們選自氫，(1-6c)烷基，-CN，鹵素，-OR11，-NO2，-NH2，(1-6c)烷基氨基，(1-6c)二烷基氨基，-SR12，-NHCOR13，-CF3或-COR15，其中R11是氫或(1-6c)烷基，R12是(1-6c)烷基，R13是氫或(1-6c)烷基，和R15是氫，(1-6c)烷基，OH，或(1-6c)烷氧基。
7.按權(quán)利要求1的化合物，其中X的定義同權(quán)利要求2，R1的定義權(quán)利要求3，R2的定義同權(quán)利要求4，R3的定義同權(quán)利要求5，R4和R5的定義同權(quán)利要求6。
8.按權(quán)利要求1的化合物，其中X是-CO-，-CH(OH)-，-CH(OCH3)-，-CH(OC2H5)-，或-CH2-。
9.按權(quán)利要求1的化合物，其中R1是CH3，C2H5，CH(CH3)2，(CH2)2CH3，Cl，Br，或苯基。
10.按權(quán)利要求1的化合物，其中R2是H，CH3，C2H5，CH2CN，CH2CONH2，F(xiàn)，Cl，Br，-SCN，CH2OH，CH2C≡CH，CF3，或CH2NC。
11.按權(quán)利要求1的化合物，其中R3是H，CH3，C2H5，CH(CH3)2，(CH2)2CH3，CF3，OH，OCH3，OC2H5，OCH(CH3)2，NH2，NHCH3，NHC2H5，N(CH3)2，N(C2H5)2，F(xiàn)，Cl，Br，SCH3，SC2H5，S-CH2CH2
，或NHCOCH3.
12.按權(quán)利要求1的化合物，其中R4和R5可以相同或不同，它們選自CH，CH3，C2H5，CH(CH3)2，F(xiàn)，Cl，Br，OH，OCH3，OC2H5，OCH(CH3)2，NO2，NH2，NHCH3，NHC2H5，N(CH3)2，N(C2H5)2，SCH3，或CF3.
13.按權(quán)利要求1的化合物，其中X的定義同權(quán)利要求8;R1的定義同權(quán)利要求9;R2的定義同權(quán)利要求10;R3的定義同權(quán)利要求11;R4和R5的定義同權(quán)利要求12。
14.下式化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
15.下式化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
16.下式化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
17.下式化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
18.下式化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
19.下式化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
20.下式化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
21.下式化合物及其藥學(xué)上接受的鹽
22.下式化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
23.下式化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
24.下式化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
25.下式化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
26.下式化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
27.下式化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
28.下式化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
29.下式化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
30.下式化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
31.含有權(quán)利要求1-30中任一權(quán)項(xiàng)的化合物作為活性成分的藥用組合物。
32.用于治療的權(quán)利要求1-30中任一權(quán)項(xiàng)定義的化合物。
33.用于抑制哺乳動(dòng)物和人胃酸分泌的權(quán)利要求1-30中任一權(quán)項(xiàng)定義的化合物。
34.用于治療哺乳動(dòng)物和人的胃腸道炎性疾病的權(quán)利要求1-30中任一權(quán)項(xiàng)定義的化合物。
35.抑制哺育動(dòng)物和人胃酸分泌的方法，即將權(quán)利要求1-30中任一權(quán)項(xiàng)定義的化合物給藥施用于哺乳動(dòng)和人。
36.治療哺乳動(dòng)物和人胃腸道炎性疾病的方法，該方法將權(quán)利要求1-30中任一權(quán)項(xiàng)定義的化合物施用于哺育動(dòng)物和人。
37.將權(quán)利要注1-30中任一權(quán)項(xiàng)定義的化合物用于制備抑制哺育動(dòng)物和人胃酸分泌的藥物。
38.將權(quán)利要求1-30中任一權(quán)項(xiàng)定義的化合物用于制備治療哺乳動(dòng)物和人胃腸道炎性疾病的藥物。
39.制備權(quán)利要求1中定義的式Ⅰ化合物的方法，它包括A.將式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，式(Ⅱ)和式(Ⅲ)為
式中X，R1，R2，R3，R4，R5的定義同要權(quán)利要求1，Y是離去基團(tuán)如囟素，對(duì)甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基;B.還原其中X是CO的式(Ⅰ)化合物，以制備其中R1、R2、R3、R4和R5的定義同權(quán)利要求1和X是CHOH的式(Ⅰ)化合物;C.將其中R1、R2、R3、R4、R5和X的定義同權(quán)利要求1和R2是-O(1-6c)烷基的式(Ⅰ)化合物與去烷基化試劑反應(yīng)，制備其中R2是羥基和R1、R3、R4、R5和X的定義同權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物;D.將其中R1、R2、R3、R4和R5的定義同權(quán)利要求1，X是-CHOH的式(Ⅰ)化合物與式(Ⅳ)化合物反應(yīng)，制備其中X是-CHOR6和R1、R2、R3、R4、R5和R6的定義同權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，式(Ⅳ)為R6-Z (Ⅳ)式中的R6的定義同權(quán)利要求1和Z是反應(yīng)活性酯化的羥基;E.將其中X、R1、R2、和R3的定義同權(quán)利要求1，R4是-O(C1-C6)烷基和R5不同于R4的式(Ⅰ)化合物與去烷基化試劑反應(yīng)，制備其中X、R1、R2和R3的定義同權(quán)利要求1、R4是2位羥基、R5不同于R4的式(Ⅰ)化合物;然后，如果必要，將得到的式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)變成其藥學(xué)上可接受的鹽。
40.制備權(quán)利要求2-30中定義的化合物的權(quán)利要求39的方法。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了上式的新的治療活性化合物。
文檔編號(hào)A61K31/435GK1067892SQ92102170
公開(kāi)日1993年1月13日 申請(qǐng)日期1992年3月27日 優(yōu)先權(quán)日1991年3月27日
發(fā)明者C·布賴(lài)芬, M·埃利布林, S·卡爾松, R·卡特, T·屈勒, P·努德貝里, I·施塔克, A·施文松 申請(qǐng)人:阿斯特拉公司